中华临床研究杂志

近日，《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）在线发表了中国科学院深圳先进技术研究院科研人员以A GABAergic neural circuit in the ventromedial hypothalamus mediates chronic stress-inced bone loss（《下丘脑腹内侧区GABA能神经回路介导慢性应激性骨丢失》）为题的研究长文。该研究发现一条由终纹床核（the bed nucleus of the stria terminalis, BNST）到下丘脑腹内侧核（the ventromedial hypothalamus, VMH），再到孤束核（the nucleus tractus solitaries, NTS）构成的神经环路，通过调节外周交感神经系统活动，可调节慢性压力应激诱发的骨丢失过程。随着现代社会发展与生活节奏加快，人们的压力应激显著增加。长期慢性压力应激会导致人体出现各类疾病，包括情绪障碍、骨质疏松以及代谢异常等。在70、80年代，临床研究发现，焦虑症或抑郁症的病人的骨密度低于常人，这提示压力应激导致的焦虑可能与骨丢失密切相关，但生物学机制尚不清楚。在航天医学中，传统观点认为航天员骨丢失是由于外太空环境的重力缺失引起，然而近年来研究发现航天员即使长时间锻炼后骨量仍有持续性丢失，这提示密闭隔离等特殊环境造成的慢性压力应激或加剧航天员的骨丢失。压力应激下大脑的功能状态可能通过神经系统对外周骨代谢产生持续的负面影响作用，然而，迄今为止该作用的生物学机制尚不清楚。为深入解析其生物学机制，深圳先进院与中国航天员科研训练中心合作，通过六年的潜心研究，在应激诱发骨丢失神经机制解析领域获得进展。合作研究团队在人体实验中发现，密闭隔离的空间可以导致受试者出现明显上升的焦虑情绪与骨丢失症状，确认压力应激与骨丢失的直接相关性。研究人员利用不可预测慢性轻度应激小鼠模型（Unpredictable chronic mild-stress model, UCMS），致力于解析压力应激诱发骨丢失的神经机制。实验结果显示，经过长慢性压力应激刺激的小鼠表现出明显的焦虑样行为，同时伴有骨丢失。通过结合神经环路示踪技术、光遗传/药物遗传学调控技术、电生理与骨分析手段，研究人员解析出一条由BNST核团的SOM神经元（Somatostatin, 生长抑素）与VMH核团的SF-1神经元（steroidogenic factor-1, 类固醇生成因子1）构成的神经环路，该环路通过调控孤束核NTS中的Vglut2神经元(vesicular glutamate transporter-2, Ⅱ型囊泡膜谷氨酸转运体)和外周交感神经活动来调节慢性压力应激诱导的骨丢失症状：当动物处于焦虑状态时，BNST核团SOM神经元被激活，进而抑制VMH中SF-1神经元活动；这些被抑制的SF-1神经元减弱了对下游NTS中Vglut2神经元的兴奋作用，促使外周交感神经系统活动度升高，分泌更多的去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）；这些NE通过作用于骨细胞上的β2受体来抑制成骨作用并促进破骨作用，并诱发骨丢失的发生。该研究为理解大脑调控外周脏器功能的神经机制提供新思路，并为研究密闭/隔离环境下大脑稳态对机体代谢、内分泌功能的调控机制提供新的研究视角。深圳先进院研究员杨帆、中国航天员科研训练中心研究员李莹辉与深圳先进院研究员王立平为论文共同通讯作者；杨帆与博士生刘运辉为论文共同第一作者。研究工作获得国家自然科学基金、中科院、广东省及深圳市地方项目的支持。中枢神经环路调控外周骨代谢：BNSTSOM-VMHSF-1-NTSVglut2神经环路通过调节外周交感神经活动调节慢性压力应激诱发的骨丢失过程

华夏时报（chinatimes.net.cn）记者李继远 济南报道近日，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了美国首例确诊新型冠状病毒确诊病例的诊疗过程以及临床表现。据该杂志介绍，一款名叫Remdesivir（瑞德西韦）的药物在抗新型冠状病毒时展现出较好的疗效。这一消息的发布也迅速引发了国内相关部门的高度重视，此款药物迅速获批在国内进行临床试验。据了解，瑞德西韦是由美国吉利德科学公司（Gilead Sciences Inc，下称“吉利德”）所研发。《华夏时报》记者了解到，博腾股份（300363.SZ）已成为吉利德在中国的第一梯队外包合作伙伴，而星湖科技（600866.SH）旗下子公司久凌制药则是博腾股份抗艾滋药物中间体的第一大供应商，此外，九洲药业（603456.SH）也与吉利德合作多年。瑞德西韦有望率先在中国上市2月2日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理瑞德西韦的临床试验申请。据了解，瑞德西韦最早是吉利德公司针对埃博拉病毒研发的一款药物，已经在国外完成了I期和II期临床试验。为应对目前新型冠状病毒传播的紧急情况，该款药物将在我国启动临床试验III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在确定使用瑞德西韦治疗2019-nCoV（新型冠状病毒）的安全性和有效性。据了解，此次试验将纳入270例轻、中度患者，于2月3日-4月27日在中日友好医院开展，临床负责人为中日友好医院副院长、中华医学会呼吸病学分会副主任委员曹彬。“瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。瑞德西韦是在研药物，没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下，治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求，在当地监管机构的支持下，吉利德提供了试验性药物，用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。”美国时间1月31日，吉利德科学全球首席医疗官Merdad Parsey博士代表公司发表声明。在这份刊登在公司官网的公开信中，他表示，尽管目前没有抗病毒数据显示对于2019-nCoV的活性，但在体外和动物模型中，瑞德西韦证实了对非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，且与2019-nCoV在结构上非常相似。“必须要完成足够多病例的临床才能批准上市，疫情一旦过去，就找不到足够的案例来完成III期临床了。当年的SARS之所以后来药物没有研究出来，就是因为没有足够多的病人完成III期临床。所以他们要抓紧时间，利用现在足够多的病人，赶紧完成临床。”《中国科学报》援引一家知名药企高管的话说。这名药企高管透露，以前有美国公司在研药物在欧洲、日本先上市的案例，但目前没有在中国率先上市的先例，“也许这个可以开先例”。三家上市公司与吉利德有业务往来公开资料显示，吉利德成立于1987年6月，是一家以抗病毒药物而闻名于世的生物制药公司，在过去的30多年时间里，吉利德先后上市了多种抗HIV（艾滋病病毒）和HCV（丙型肝炎病毒）药物。2015年是吉利德最为风光的一年，其营业收入首次突破320亿美元，成立不足三十年便成功成为全球药企销售额十强企业。据了解，吉利德2016年进入中国进行商业运营，总部设置在上海，截至目前，已经有八款创新药品在中国上市，覆盖乙肝、丙肝和艾滋病领域。《华夏时报》通过查询上市公司公告发现，国内有两家上市公司为其供应商。其中，为跨国制药公司和生物技术公司提供医药定制研发生产服务的 A 股上市企业博腾股份是吉利德治疗丙肝的明星产品索非布韦两个重要中间体DB100(SF-X1)和五氟苯酚的主要供应商。“公司同吉利德的战略合作关系步入正轨，双方核心体系深度介入，吉利德成为公司第二大核心客户，该客户体系为公司带来了超过2亿元的年销售收入，较2014年显著增长，同第一大客户的差距进一步缩小。”博腾股份在2015年年报中表示，博腾股份已成为吉利德在中国的第一梯队外包合作伙伴，“后续随着公司逐步参与到吉利德多个具有良好前景的临床期项目的研发之中，双方战略合作价值将进一步凸显。”值得注意的是，星湖科技旗下全资子公司久凌制药则是博腾股份的第一大供应商。资料显示，2016年至2018年上半年，博腾股份一直是久凌制药的第一大客户，销售收入占到了久凌制药销售收入的八成以上。久凌制药也主要从事医药中间体定制化生产业务，久凌制药与博腾股份已经建立了十余年的合作关系，近年来共计10个主要品类产品均系为博腾股份独家定制化生产及供应，其中艾滋病治疗药物中间体(GY05)主要销售给博腾股份，用于生产抗艾滋病药物地瑞那韦。地瑞那韦由强生公司研发生产，这款药物最终将与吉利德 Truvada（恩曲他滨 / 富马酸替诺福韦酯）组成的固定剂量复方药物。公开资料显示，这款药物分别于 2011 年的 8 月和 11 月在美国（商品名 Complera）和欧洲（商品名 Eviplera）获批上市，2014 年 Q1-Q3 的销售额达 8.8 亿美元。吉利德官方网站显示，这款中文名为达可挥的药物已经在2018年12月4日获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗HIV-1型病毒感染。“久凌制药的客户群体主要为 GMP 医药中间体及原料药的医药定制研发生产企业和 部分制药企业，如博腾股份、福安药业、莱美药业等，其产品的最终客户主要为强生、吉利德等国际大型医药企业。 ”星湖科技在公告中表示。“吉利德一直是我们长期的战略合作伙伴，我们会继续关注瑞德西韦的进展，不过目前暂时还没有可以披露的更多信息。”博腾股份证券事务代表皮薇告诉《华夏时报》记者。2月4日上午，九洲药业也在互动平台上向投资者披露称，九洲药业与吉利德于2011年开始合作，是公司战略合作伙伴，公司已为其提供多个品种的CDMO服务，双方合作紧密。《华夏时报》记者注意到，农历新年A股开市后，博腾股份已经连续两个交易日涨停；星湖科技2月3日涨停开盘，当日收盘上涨3.15%，2月4日股价剧烈震荡，盘中一度跌停，截止上午收盘股价上涨1.97%；九洲药业2月3日大涨6.01%，2月4日披露相关合作信息后，股价直线拉升一度涨停，早盘收盘涨6.08%。编辑：高艳云 主编：陈锋

期刊简介期刊名称：临床医药文献主管单位：国家食品药品监督管理总局主办单位：中国医药科技出版社出版周期：旬刊国际刊号：2095-8242国内刊号：11-9355/R邮发代号：82-734期刊级别：国家级期刊描述：《临床医药文献》杂志创办于2014，是国家食品药品监督管理总局主管的国家重点学术期刊，国家级期刊，现被万方收录(中)等权威机构收录，临床医药文献杂志社征稿刊社简介《临床医药文献》创刊于2014年，是经国家新闻出版总署批准、由国家食品药品监督管理总局主管、中国医药科技出版社主办并出版的国家级医学期刊。期刊为月刊，国内统一刊号CN11-9355/R，国际刊号ISSN2095-8242。《临床医药文献》坚持正确的办刊方针和宗旨，围绕国家不同时期医药卫生工作的重点，结合临床实际和重大疾病防治工作需要，并抓住学术研究中的热点、难点和焦点问题，实施有前瞻性的编辑策划工作。期刊收录万方收录(中)，上海图书馆馆藏，国家图书馆馆藏，知网收录(中)，维普收录(中)，中国学术期刊（光盘版）全文收录期刊栏目设置综述、论著、临床交流、医药管理、临床护理投稿指南1、文稿应资料可靠、数据准确、具有创造性、科学性、实用性。应立论新颖、论据充分、数据可靠，文责自负（严禁抄袭），文字要精炼。2、姓名在文题下按序排列，排列应在投稿时确定。作者姓名、单位、详细地址及邮政编码务必写清楚，多作者稿署名时须征得其他作者同意，排好先后次序，接录稿通知后不再改动。3、文章要求在2000-2400字符，格式一般要包括：题目、作者及单位、邮编、内容摘要、关键词、正文、参考文献等。文章标题字符要求在20字以内。4、文章中的图表应具有典型性，尽量少而精，表格使用三线表；图要使用黑线图，绘出的线条要光滑、流畅、粗细均匀；计量单位请以近期国务院颁布的《中华人民共和国法定计量单位》为准，不得采用非法定计量单位。5、为缩短刊出周期和减少错误，来稿一律使用word格式，并请详细注明本人详细联系方式。审稿周期一般为5个工作日，作者也可来电查询，以免影响正常发表。6、编辑部对来稿有删修权，不同意删修的稿件请在来稿中声明。我刊同时被国内多家学术期刊数据库收录，不同意收录的稿件，请在来稿中声明。稿件刊登后，赠当期杂志2册。投稿邮箱：tougaoyun@163.com论文投稿网：tougaoyun.cn

9月11日，中国乳制品工业协会于北京召开以“发扬中国乳业精神、凝聚中国乳业力量”为主题的第二十六次年会。全球知名的婴幼儿营养品牌美赞臣凭借以科研为本创新配方的精神，荣获“中国乳业精神模范企业”大奖。美赞臣大中华区首席执行官睿恩达先生在会上发表“汇聚科研力量，共育未来成长”为主题的演讲，同时分享了美赞臣最新获得的临床研究成果。该研究通过临床验证的方式，进一步证实含优量水平乳脂球膜和乳铁蛋白的配方奶粉能够显著改善神经发育和免疫健康。美赞臣大中华区首席执行官睿恩达在中乳协大会上发表主题演讲据悉，上述研究成果是由上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授牵头，华东理工大学、澳大利亚昆士兰科技大学、美国加州大学旧金山分校、美国堪萨斯大学与美赞臣婴幼儿营养品研发中心共同参与，面向中国健康足月儿开展的一项历时4年的双盲随机对照实验。这项研究证实，中国婴儿出生后第一年(出生后14天至365天)喂养优量含乳脂球膜和乳铁蛋白的婴儿配方奶粉，能够显著提升婴儿的专注力、认知力、语言力、运动力，以及呼吸系统与消化系统的保护力。这项研究成果被刊发于全球知名的学术期刊《儿科学杂志》上，获得儿科学界的认可。蓝臻是美赞臣第一款含优量乳铁蛋白和乳脂球膜的婴幼儿配方奶粉。睿恩达表示，这项最新获得的临床研究成果具有里程碑意义。它具有很多值得关注的亮点，包括它是第一个在中国启动针对乳脂球膜和乳铁蛋白营养成分的临床研究，该研究证实了该配方对中国宝宝的益处;它采用了“双盲随机对照”这种非常严谨的研究方法，这意味着成本高昂且耗费时间，但却保证了结果的可信度。“2000年，美赞臣推出含有科学验证水平的DHA和ARA安婴儿Enfamil A+。从那时起，DHA与ARA营养成分逐渐成为奶粉产品的标配。我期望在不久的将来，像乳铁蛋白、乳脂球膜等被科学证实有效的营养成分也能够像DHA一样被认识，成为新的行业标准，从而成为推动行业升级的力量。”这些临床实证成果的背后，是美赞臣传承和积淀的科研实力。美赞臣拥有遍及亚洲、北美、拉美及欧洲的全球研发体系，在中国、美国、墨西哥及新加坡设立了美赞臣婴幼儿营养品研发中心。研发中心开展100多项科研项目，与100多所世界领先的学术和临床机构开展合作，共同推动婴幼儿营养产品前沿研究，将科研洞察转化为婴幼儿营养解决方案，为婴幼儿营养产品提供科学临床实证依据。根植中国27年，美赞臣将始终坚守以科研为本的初心，致力创新研发，为中国婴幼儿提供经科学验证有效的产品，给他们带来一生最好的开始，成为中国乳业精神的榜样力量。

对因“虚假广告”跌下神坛的莎普爱思而言，最致命的是对其临床有效性的质疑。医学界普遍认为莎普爱思缺少足够的临床有效性试验，而这种质疑早在22年前就存在。药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。近日，当年曾参加莎普爱思临床试验评审的专家、原中华医学会眼科学分会主任委员、国际眼科科学院院士赵家良教授在接受多家媒体采访时表示，1995年，莎普爱思提交Ⅱ期临床试验报告时，专家评审时就出现过激烈争议，相当一部分专家提出反对意见。而争议焦点是，莎普爱思临床试验评价指标中主观因素指标较多，在最能说明疗效的客观性指标——晶状体浑浊度上，没有获得较好的结果。莎普爱思的通用名是“苄达赖氨酸”（bendazaclysine），最早由Angelini制药公司在1983年研制并在意大利上市，由于中国在上世纪八九十年代手术条件不够，这个在欧洲获批的药受到国内关注。于是浙江莎普爱思开始自行研制类似药品，并于1998年获批上市。根据莎普爱思最新公开的药物临床研究数据，1995年原上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院等6家单位完成了Ⅱ期临床研究，结果显示：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障发生及改善或维持视力有一定作用。1998年由北京同仁医院牵头，北京医科大学第三医院等17家医院进行了Ⅲ期临床试验，其总有效率为73.73%，与Ⅱ期临床结论相似。“视力、晶状体浑浊度、舒适度”是判断白内障药物有效性的三个指标，其中“晶状体浑浊度”是最能说明疗效的唯一客观性指标。而莎普爱思临床试验的最大问题在于，“整个药物临床试验的结果都是根据患者的主观指标得出的，而对白内障患者评价的最重要的客观指标——晶状体浑浊度，绝大部分的患者无明显变化，所以II期药物临床试验无法证明莎普爱思滴眼液能够治愈白内障。”药物临床试验行业新媒体人徐新宇曾找到了与Ⅲ期结果类似的Ⅱ期药物临床试验资料，并得出这一结论。这一判断受到了医学界的普遍认同。但也有不少专家指出，评价晶状体浑浊度变化的难点，还跟当时的“医学条件限制”有关。在莎普爱思进行临床试验的上世纪90年代，白内障药物疗效评价在国内十分困难，医院还无法用计算机技术对晶体密度变化进行定量分析，所以导致缺乏客观指标的评价。莎普爱思Ⅱ期临床试验研究组1998年发表在《中国眼耳鼻喉科杂志》上的文章也指出了这一局限性：“我们采用主诉视力及国际标准视力表视力均为主观指标，晶状体浑浊度变化虽是客观指标，但白内障是一个缓慢进展性疾病，晶状体浑浊度变化很难短期内通过裂隙等显微镜分辨。结果显示，无论是药用组、对照组，绝大部分患者晶体浑浊度无明显变化。”不过，临床试验的时代限制并不代表莎普爱思没有机会重新评定临床试验结果。事实上，在1999年国家出台药物临床试验新标准后，莎普爱思并没有及时跟踪临床疗效情况，或启动临床有效性试验。同济大学附属东方医院眼科主任崔红平，是公开质疑莎普爱思的第一人。他对界面新闻介绍称，在药物临床试验中，I期是对药物安全性的评估，II期是对药物有效性和治疗作用进行初步评估，III期是对药物的疗效进行确认性评估，一般通过III期临床试验后，药品即可拿到批文上市出售。但1999年新标准对药物上市之后提出了IV期临床试验——要求在药物大规模临床使用以后，继续进行追踪评估。“莎普爱思显然在药品上市近20年间，没有跟踪临床疗效情况，当药物临床试验标准在不断提升时，该产品故步自封了。”医药行业专家黄东临对界面新闻表示。而且，在2005年经国家药监局审查转为非处方药后，原本只能在指定的医学、药学专业刊物或专业人士之间宣传的莎普爱思，开始在大众媒体上大力投放广告，并且广告费用远高于研发费用。根据国家食药监总局的备案记录， 2011年至2017年期间，浙江莎普爱思药业一共发布了352条将莎普爱思滴眼液与治疗白内障关联的药品广告。财报数据显示，仅在2016年，莎普爱思公司的广告费用就高达2.6亿人民币，而同年的药物研发费用只有0.29亿。广告费和研发费用占营收比例有巨大悬殊：前者占26.84%，后者只占2.97%。临床试验中并不具备治愈白内障功用的莎普爱思滴眼液，在宣传中用“症状”替代“疗效”，夸大了药品疗效的宣传，利用电视广告、名人效应以及老年人害怕手术开刀的心理做营销，以致不少老年白内障患者延误治疗导致最终失明。在近期围绕莎普爱思的舆论风暴发生后，国家食品药品监督管理总局终于在6号下发通知，督促企业尽快启动临床有效性试验，并于三年内将评价结果报告总局药品审评中心。另外对它的广告也做出了要求，应当严格按照说明书适应症中规定的文字表述，不得有超出说明书适应症的文字内容。崔红平认为，当前新的药物临床试验监管体系还是完善的，反应也比较及时。而所规定的“三年时间”也比较合理，“首先临床试验需要近一年的筹备时间，包括制订试验方案、选择试验单位、招募患者等。同时，白内障病情发展慢，需要进行较长时间的观察。”实际上，莎普爱思事件并不是个例，在过去药品审批标准过低、药品研发和审批过于粗放的时期，许多品质、疗效和安全性不达标的药物都被批准上市了。在黄东临看来，莎普爱思被曝光并非“不小心撞到枪口”或“运气不好”，而是在医疗改革不断推进、医疗标准逐步提升的当下，它作为历史遗留问题更明显地暴露了出来。目前，有关“药物临床试验”、“药品一致性评价”等相关问题也已经受到行业、社会的高度关注，“未来，那些不达标的药品或通过一定方式离开这个市场，或重新启动临床有效性试验。”黄东临说。而在莎普爱思事件的影响下，国家食药监局也已进一步加强药品广告的审查监管力度。食药监总局有关司局负责人日前表示，对于浙江省食药监局未监控到“莎普爱思滴眼液”违法广告的情况，已要求该局进行复审，莎普爱思已主动全面停播产品广告。同时，食药监总局已制定《药品医疗器械保健食品特殊医学用途配方食品广告审查管理办法（送审稿）》，加强规范药品医疗器械保健食品等领域产品的广告审查，也将会同工商行政管理等部门，加快研究制订药品广告审查标准指南，督促指导各地从严审批广告。

（美国国家过敏症与传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇对瑞德西韦临床试验结果进行积极评价。（图片来源：CBS截屏））4月29日晚，多项瑞德西韦临床试验结果密集发布。中日友好医院副院长曹彬与中国医学科学院院长王辰等人在《柳叶刀》杂志发表的中国临床试验数据显示，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。而美国国立卫生研究院的初步试验结果却表明，瑞德西韦缩短了患者康复的时间，接受该药物治疗的晚期新冠肺炎患者和肺部受累住院患者的康复速度比安慰剂组患者快31%。该研究机构的负责人说，瑞德西韦在患者病程恢复时间方面有明确、积极效果。受此利好消息，拥有该药的吉利德股票一度大涨逾8%。瑞德西韦是一款尚未获批的抗病毒药，原本计划用于治疗埃博拉病毒，但在此次新冠疫情期间成为最受关注的在研疗法。但因谐音而被称为“人民的希望”的瑞德西韦，其临床试验进展和结果却如同过山车般，在“希望”与“失望”之间多次反转。中国临床试验结果显示无疗效中国是最早启动瑞德西韦临床试验的国家，早至今年2月初，中国就启动了两项分别针对重症和轻/中症患者的III期临床试验，计划招募700多名受试者。其中自2月6日开始，在湖北省武汉市10家医院启动了其针对重症患者的临床试验，这是瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计的临床试验。3月12日后，再未筛选到合格的受试者。4月15日，全球最大临床试验注册库更新的消息显示，中国开展的瑞德西韦针对重症患者的临床试验已于3月30日“终止”，而有关轻症和中症患者的临床试验，最新状态则为“暂停”。该数据库指出，由于中国新冠疫情得到控制，试验已经无法招募到合格患者。4月末，到了中国临床试验揭盲的时候。4月23日，据美国医疗行业媒体STAT报道，世界卫生组织（WHO）官网当日发布了一项研究摘要，透露在中国的临床试验结果显示瑞德西韦没有治疗效果——237名受试患者中，使用瑞德西韦的患者有13.9%死亡，而对照治疗组这一数字为12.8%。随后，这一研究摘要被删除。吉利德对此回应称，因为研究人员并未许可公布结果。4月29日，该研究结果正式发表于知名医学期刊《柳叶刀》。在2月6日至3月12日期间，237名受试患者被随机分配为两个组，其中158人使用瑞德西韦治疗，79人使用安慰剂。然而，与曾在WHO网站“闪现”的研究摘要一致，瑞德西韦并未带来有统计学意义的疗效。瑞德西韦组中位临床改善时间为21天，安慰剂组为23天。在安全性方面，治疗组与对照组的不良反应发生率分别为66%与64%。试验开始后，共有22名患者因不良反应提前退出试验，其中瑞德西韦组18人，安慰剂组4人。在国外，有关瑞德西韦的消息却多为积极的。国外首个有关瑞德西韦疗效的正式报道来自4月11日于《新英格兰医学杂志》发布的结果。同情用药情况下的数据显示，使用瑞德西韦后，53名来自全球的重症和危重症新冠患者中，36名（68%）患者症状得到缓解，7人死亡，病死率为13%。尤其是在需要接受机械通气的危重患者中，瑞德西韦的治疗将死亡率控制在18%。2月26日，吉利德公司在全球启动两项瑞德西韦临床试验，在美国、亚洲和欧洲的新冠疫情高发地区，建立了180个临床中心，均为随机、开放标签、标准治疗对照的临床试验。4月16日，据STAT报道，芝加哥大学瑞德西韦临床试验中，125名受试患者大部分在治疗6天内出院。这些患者中有113名重症患者，只有两人死亡。受此消息影响，吉利德股价一度飙升12%，而且带动了美国整个股市的大幅上涨。北京时间4月29日晚，吉利德公布了一项由其牵头的名为SIMPLE的随机开放标签临床试验，该试验纳入397名血氧水平降低但不需要机械通气的重症患者，结果显示瑞德西韦5天和10天给药治疗方案显示出相似的临床改善效果。具体来说，5天疗程组的临床改善的中位时间是10天，10天疗程组临床改善的中位时间为11天；两组死亡率分别为8%和11%。同时，在两个治疗组中，瑞德西韦普遍耐受良好。 不过，上述几项试验均为非对照试验。“若不设置对照组，我们无法得知患者病情的改变是由于瑞德西韦本身的疗效，还是新冠疾病本身自然转归的作用或瑞德西韦的安慰作用。”曹彬团队曾作出上述评论，并指出该问题有待在未来的随机双盲对照研究中得到解答。4月30日凌晨，美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所（NIAID）公布了一项纳入1063例患者的随机、对照、双盲试验的初步结果，显示与安慰剂组相比，瑞德西韦明显缩短了患者临床症状恢复所需要的时间，从15天减少到11天，下降比例为31%，差异显著；同时，患者在使用瑞德西韦后，死亡率也有所降低，从8%减少到5%，但未达到显著差异。这项研究由NIAID资助，从2月21日开始招募来自美国、欧洲和亚洲68个地点的受试者。负责监督试验的独立数据和安全监视委员会于4月27日举行会议，通知研究人员瑞德西韦比安慰剂更有效。NIAID所长安东尼·福奇的态度比较乐观，他认为这是一个重要的概念验证，表示瑞德西韦具有阻断新冠病毒复制的能力。不过他也提醒，这一结果需要进行恰当的同行评审。他说，瑞德西韦将成为一个标准治疗，但这只是开始，后续会在瑞德西韦的基础上，加上其他治疗药物。中美临床试验结果不同源于标准不同美国杜克大学医学中心教授埃里克·彼得森认为，中国的研究入组人数太少，不过如果瑞德西韦是特效药，也应该在此研究中显示出来。斯坦福大学全球卫生专家米歇尔·巴里表示，中国研究有样本不足的缺陷，不过如果在研究中使用高剂量或更早给药，可能会有不一样的结果。曹彬等人在论文中也提出，由于入组患者不足，研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。为了更好地了解瑞德西韦是否能提供显著的临床疗效，需要更多来自正在进行的临床试验的证据。英国爱丁堡大学医学统计学教授、临床研究中心主任约翰·诺里同日在《柳叶刀》上对曹彬等人的研究发表评论指出，该试验双盲、安慰剂对照、多中心、随机的研究设计良好，且试验执行得较好。但试验提前结束，导致研究支持力度不足，无法给出确定性的结论。“既不能确认瑞德西韦至少能产生一定的临床受益，也无法排除瑞德西韦的有效性。”对于这些相互矛盾的结果，《科学》杂志认为，无论是由于设计还是试验中止原因，目前发表的研究都没有NIAID的这项研究更有说服力，中国的研究因为缺乏足够的新入组受试者而不能对药物进行恰当评估。不过，美国NIAID的这项研究能否将药物的疗效与其对病毒的直接作用联系起来还有待观察。“尽管公众会觉得中美双方的临床试验产生了不同的结果，但我个人认为它们基本是一致的，并且我对美国NIAID提供的结果不觉得意外。总的来说，瑞德西韦并不是一种特效药。”清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜告诉《中国新闻周刊》，这一点，可以从双方的研究中，受试者死亡率均无产生明显改变可以看出。他进一步解释说，对于试验结果的解读是基于附加条件的，任何一种药物所谓的临床效果并不是一个绝对的判断，其影响因素包括如何定义临床终点、如何选择入组人群定义等等。曹彬在接受媒体采访时也强调，他们的研究与NIAID的研究两者在本质上是不同的，原因是评价指标的差异，比如，NIAID将住院无需吸氧即可作为康复标准之一，这个标准则不适用于中国。曹彬认为，“我们的结局评价是一个综合指标，打个比方就像考大学要看综合表现一样，更全面、更充分。”中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明是该研究的第一作者，他告诉《中国新闻周刊》，重症呼吸道病毒感染性疾病的结局评价，一直以来没有达成共识。病死率是个硬指标，大家都承认，但是重症呼吸道病毒感染患者病死率不高，新冠肺炎也是如此，所以不太适用；患者临床症状缓解一般是轻症患者才采用的终点。在病死率没那么高但需要入院的人群中，尽管美国FDA建议主要终点应该包括症状、体征、住院时间、临床恢复时间，呼吸支持和病死率多个方面的复合终点，但结局指标到目前为止都没有统一。在入组标准上，比如，中国试验要求入组患者出现症状12天内，且30天内未接受其他试验性药物治疗，美国国立卫生研究院则对此无要求。丁胜说，病人入组时间越晚，病毒感染之后自行复制会引起越多的下游机体产生免疫反应，病情就会越复杂。因此，单一地去阻断病毒复制，药物的作用可能发挥得越小。关于中国临床试验对受试者的要求是否严苛，王业明解释说，他们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文及后续的研究均显示，患者从发病到加重为重症或危重症大概在10～12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。在3月12日后，他们无法招募到合适受试者。当时，武汉较多患者已处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，这将对药物临床试验的结果评价造成困难。针对排除其他抗病毒药物的患者，王业明澄清说，他们只是排除参加其他药物临床试验的患者，并不排除接受标准治疗但未参加其他临床试验项目的受试者。同一个患者不能同时参加两个临床试验。“总的来说，在‘老药新用’方面，目前还未找到特别有效的方法。瑞德西韦的情况也基本如此，毕竟老药不是针对性开发的药物。”丁胜说，接下来将有越来越多关于瑞德西韦临床研究的结果发布，这些结果能够帮助我们了解如何更好地去认知这种药物，包括在细分人群中的有效性，是否可以和其他药物组合使用等等。比如，尽管没有明显疗效，但是曹彬等人的文章也发现，对于发病在 10天及以内的患者，瑞德西韦组的临床起效时间表现要优于安慰剂组。王业明等人撰文指出，试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。“为了应对这个疾病，药物达到这种水平的疗效不能够满足新冠疾病治疗的最迫切的需求，去找到更优异的、更有针对性的药物，依然是必须的。”丁胜说。

湖南日报·新湖南客户端10月27日讯（通讯员 罗钟玲 严丽 记者 段涵敏）近日，中南大学湘雅医院皮肤科、皮肤肿瘤与银屑病湖南省重点实验室、皮肤健康与疾病湖南省工程研究中心陈翔教授、印明柱教授团队在顶级杂志《治疗诊断学》(IF=8.579）发表BET抑制剂（NHWD-870）研究性封面论文。论文标题为“BET抑制剂通过非经典NF-kB/SPP1通路抑制黑素瘤进展”。湘雅医院邓广通及曾芙蓉博士后为论文第一作者，陈翔教授、印明柱教授为论文通讯作者，湘雅医院为第一作者及第一通讯单位。今年4月，由陈翔教授、印明柱教授团队发表在Nature Communications期刊上的研究结果显示：自主研发的新型BET抑制剂NHWD-870通过阻断肿瘤-巨噬细胞互作机制抑制肿瘤细胞的增殖。此次研究揭示了BET抑制剂可以通过NFKB2直接抑制黑素瘤中促癌基因SPP1的表达，从而阻碍黑素瘤的进展。该研究为临床阻断表观遗传新靶点BRD4有效治疗黑素瘤为代表的实体瘤进一步提供了理论依据，也为接下来由中南大学湘雅医院皮肤科陈翔教授、印明柱教授团队与宁波文达医药科技有限公司联合开发的1类创新药NHWD-870 HCl片的1期临床试验提供了一个临床筛选疗效新靶标。据悉，由陈翔教授领衔的黑素瘤团队长期致力于皮肤肿瘤的基础研究与临床诊疗，牵头组建了中华医学会皮肤性病学分会皮肤肿瘤研究中心和中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤专业委员会。印明柱教授自2009年至今主要从事临床转化相关科学问题研究，在肿瘤-巨噬细胞相互作用的机制探索、肿瘤表观遗传治疗新靶点的发现和新药研发等方面，做了大量具有理论和实际意义的开拓性工作，研究成果得到了国际同行的广泛认可，为提高肿瘤治疗的有效性、开发新型抗肿瘤药物提供了新的策略和思路。[责编:姚茜琼][来源:湖南日报·新湖南客户端]

兢兢业业、热忱专注、敢于开拓、执着求索，黄威教授攀登了一个又一个医学高峰。——序言十月是大自然收获的季节，济南显微外科医院又迎来高光的时刻。黄威教授撰写的《3D打印技术在拇指及手指全形再造中心的应用》论文在2020年10月的《中华显微外科杂志》中荣誉刊登。据了解，该期刊创刊于1978年，是经国家新闻出版总局批准正式发行的我国唯一的显微外科专业性刊物，也是中华医学会显微外科学会的学术性期刊，全面反映了我国显微外科水平和发展方向。此次黄威教授论文的顺利发表，代表着其研发的3D全形手指再造术在临床应用上又迈上一个新台阶，在行业内也将产生深远影响。显微镜下显技术，毫厘之间现真情记我院手指再造中心黄威教授显微外科医生做手术，既是一个技术活，又是一个体力活，更是一个感情活。如果仅仅投入技术，手术台永远是冰冷的、无情的、冷酷的;如果注入感情，手术台就会有故事、有细节、有温度。黄威教授就是这样一位为患者带来温暖和希望的人。黄威现任济南显微外科医院院长，3D全形手指再造首席专家、国内首家手指再造中心创始人、国际显微外科杂志(IMJ)编委。从事手指再造及显微外科临床工作20余年，擅长3D全形手指再造、断指(肢、趾)再植、手功能缺失重建、周围神经损伤、关节损伤及肢体严重创伤修复、手部整形美容、复杂手外伤救治等相关疾病的手术与治疗。特别是3D打印技术的应用，使手指缺损患者告别了残疾，创造了断指再造领域无失败案例，手术水准已达到国际先进水平。潜心研究，不断探索显微镜下手指再造显技术黄威教授一直非常关注学科前沿的技术和知识，并勇于去学习和实践学科领域的新技术、新知识。伴随这种好学求新精神，黄威教授在手指再造技术方面不断改良创新。先后参与了山东省第一例异位寄生再植术、领衔开展全国第二批手指全形再造术、改进原有全形手指再造手术、独创使用3D打印技术与全形手指再造相结合应用。“因为各类新技术层出不穷，做我们这一行不仅需要一个好的心理素质和强大的抗压能力，更要有持之以恒的精神和一颗永远的敬畏之心，不断学习、不断沉淀、不断寻求突破和创新。”黄威教授这样说。而正是这种潜心研究、不断探索的精神，2019年6月，黄威教授在国际显微组织(IMC)发布一例配合3D打印技术设计的保留足趾的长指全形再造案例，引发100多个国家与会专家的强烈轰动，荣获2019年国际显微外科手指再造“最佳案例奖”。“在现代国际医学领域，中国的显微外科成为了并不多见能赢得世界赞誉和普遍认可的医学门类，我们有责任将这种认可延续下去。”黄威一直有这个使命感。精准手术，医者仁心人文关怀毫厘之间显真情2019年，“为三指缺损(食指、中指、无名指)的17岁男生再造食指的案例”轰动一时。黄威教授采用其研发的3D全形手指再造术，对患者缺损的手指进行修复再造，手术过程中要处理近百个细节问题。历时14个小时，手术后患者的食指已经接近正常形态，感觉和运动功能良好，该项手术一举摘得2020年国际显微外科组织“最佳案例”。【3D全形手指再造术】这可以算得上外科领域最令人惊异的技艺，能够成功地再造出因事故被机器切断或在交通事故中离断的拇指、食指、中指、无名指、小指。黄威教授在这一领域一直处于国际领先水平，大量高难度的手术，需要细致、耐心和体力，要求手术医生不仅具有扎实的医学知识、熟练的手术技巧，更重要的是顽强的意志和极端负责的敬业精神。黄威教授在给患者做再植、再造手术时经常汗如雨下，通常是经历复杂的关节重建、血管吻合、神经吻合、肌腱吻合之后，手术就已经进行到了第七八个小时了，此时已近乎达到人体力的极限，但必须还得靠一种意志力和不服输的精神坚持到最后。而只有当手术结束，才发现双腿发软已经站不起来。可即使这样，看到手术室外一直焦急等候的家属，他还是习惯地走上去轻轻地说一句：“完事了，休息去吧，大家都不容易，让我们共渡难关。”忙碌，是大家对黄威教授的最初印象，接待病人、安排手术、科研教学，他几乎没有一点空闲的时间。作为一名医生，他时时刻刻准备着救死扶伤，只为手指缺失的患者多做一点贡献。截至目前，黄威教授已运用3D全形手指再造术，为上千名患者复原手指，弥补缺憾。他说，手指再造是非常精细的手术，它是用一种显微的观点，在一个放大的环境下，去对各种不同程度的手部缺损进行治疗。因此无论在哪一台手术上，黄威教授都会全身心地投入，在患者手指上精雕细琢。少有惊天动地的生死救援，更多的是在显微镜下无声的缝合。对于同行，他是一位有风度的专家;对于患者，他是一位有温度的医者。黄威教授在手外科领域勇攀高峰、技术精湛、敢为人先，他是一位有深度的学者，也是一名坚守在显微镜下的手指再造医生。壹点号手指再造黄威本文内容由壹点号作者发布，不代表齐鲁壹点立场。

心力衰竭发病率高、病死率高，是21世纪最重要的心血管疾病之一，心衰患者5年生存率与某些恶性肿瘤相当1。做好心衰管理相当于守住心血管病的最后一道防线。全新的口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂——Vericiguat，为心衰患者的药物治疗提供了新思路。结合当前召开的2020年欧洲心脏病学会（ESC）年会上发布的前沿研究，我们从药物作用机制（MOA）来探寻Vericiguat的临床获益。作者：金玮 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师2020ESC年会虚拟会场Vericiguat刺激sGC，改善心衰患者预后Burkert Pieske教授结合今年备受瞩目的VICTORIA试验，深度剖析了Vericiguat的MOA，见图1。图1 Vericiguat作用机制示意图心衰患者体内的氧化应激和内皮功能障碍降低了NO的生物利用度和sGC活性，使得NO-sGC-cGMP信号通路受阻，导致患者发生心肌功能障碍和心肌重构。而新型sGC激动剂Vericiguat可独立于内源性NO直接刺激sGC，也可以与内源性NO协同作用，在心衰患者NO生成相对不足的情况下，双重机制刺激sGC产生大量cGMP，从而改善心肌僵硬度、降低心肌肥厚、对抗心室重构，实现对心脏、血管等多个靶器官的保护2-9。VICTORIA研究结果验证了Vericiguat在心衰治疗中的巨大潜力。VICTORIA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的III期临床研究，共纳入5050名年龄≥18岁、NYHA II-IV级、LVEF<45%的HFrEF患者，并且在6月内发生过心衰住院或静脉利尿剂注射。研究结果发现，在标准治疗基础上加用Vericiguat可显著降低心衰患者心血管死亡和心衰住院复合终点达10%，绝对风险降低为4.2/100患者年10。Vericiguat适用于多病共患和多药联合治疗的慢性心衰恶化患者Corina Becker教授等通过观察28个I期临床研究中超过650例Vericiguat患者的综合临床药理学方案，发现Vericiguat的平均半衰期约为24小时，可通过多途径代谢、排泄，其中53%的代谢物质通过尿液排出，45%通过粪便排出。此外，Vericiguat与阿司匹林、华法林、沙库巴曲/缬沙坦或硝酸盐没有临床相关的药效动力学（PD）和药物相互作用（DDI），见图2。图2 其他药物对Vericiguat的影响与此同时，内在因素对Vericiguat药代动力学（PK）的影响也相对较小，见图3。研究结果支持多病共患和多药联合治疗的慢性心衰恶化患者使用Vericiguat11。图3 单次给药后内在因素对Vericiguat PK的影响与UGT1A9/UGT1A1抑制剂共同使用时，Vericiguat受DDI影响较低Sebastian Frechen教授等通过建立Vericiguat的PBPK模型，采用相对活性因子法和体外化学抑制法，就UGT1A9（甲苯那酸、阿塔扎那韦和达格列净）和UGT1A1（拉替拉韦）对Vericiguat葡萄糖醛酸化反应的贡献进行了体外评价。研究发现UGT1A9-DDI模拟结果与临床研究结果一致，未观察到健康受试者体内Vericiguat暴露量的临床相关增加。前瞻性的UGT1A1-DDI模拟结果表明，当与UGT1A1抑制剂共同使用时，Vericiguat受DDI影响较低12，见图4。图4 PBPK研究的所有DDI模拟总结 Vericiguat是一种全新的口服sGC激动剂，可直接增强NO-sGC-cGMP通路活性，适用于多病共患和多药联合治疗的慢性心衰恶化患者。Vericiguat为心衰治疗提供了新途径，也为心血管疾病的未来探索开辟了新道路！参考文献：1. 国家卫生计生委合理用药专家委员会, 等. 心力衰竭合理用药指南(第2版)[J]. 中国医学前沿杂志(电子版). 2019; 11(7): 1-75.2. Gheorghiade M, et al. Heart Fail Rev. 2013; 18: 123–134.3. Mann DL et al. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier/Saunders; 2015.4. Boerrigter G, et al. Handb Exp Pharmacol. 2009; 191: 485–506.5. Breitenstein S, et al. Handb Exp Pharmacol. 2017; 243: 225–247.6. Felker G & Mann D. Heart Failure: A Companion to Braunwald’s Heart Disease. Elsevier; 2020.7. Armstrong PW, et al. JACC Heart Fail. 2018; 6: 96–104.8. Follmann M, et al. J Med Chem. 2017; 60: 5146–5165.9. Mathar I, et al. Circulation. 2018; 138: A15553.10. Armstrong PW, et al. The VICTORIA(Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reced EjectionFraction) Trial. ACC 2020. Oral Presentations. 402-08.11. Presented at the European Society of Cardiology - The Digital Experience , 29 Aug-01 Sept 2020.12. Presented at the European Society of Cardiology - The Digital Experience 2020.专家简介金玮 教授上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师，博士生导师中华医学会心血管病分会心力衰竭学组全国委员中国医促会精准心血管病分会常务委员中国医师协会体外生命支持专业委员会委员担任《中华心血管病杂志》，《中华心力衰竭和心肌病杂志》、《中国分子心脏病学杂志》编委。心力衰竭及心肌病的诊疗为其临床特色，担任“中国心衰中心建设单位”瑞金医院项目的负责人、“中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组合作示范基地：瑞金医院心力衰竭/心肌病精准诊疗中心”项目负责人。近年来，参与了包括VICTORIA研究在内的多项国际临床研究；以第一/通信作者在J Clin Invest等国际学术期刊发表论著多篇，主持国家自然科学基金4项，是上海市卫生系统优秀学科带头人、上海市优秀青年医学人才、上海市青年科技启明星，曾获上海市卫生系统“银蛇奖”。