2020年1月10日,2019年度“中国生命科学十大进展”新闻发布会在中国科技会堂召开。主办单位中国科协生命科学学会联合体秘书长王小宁教授主持发布会,中国科协生命科学学会联合体主席康乐院士,入选项目负责人饶子和院士、匡廷云院士、隋森芳院士、乔杰院士等生命科学领域专家学者,以及来自人民日报、新华社等30多家媒体的记者出席了新闻发布会。在发布会上,中国科协生命科学学会联合体有关领导介绍了“中国生命科学十大进展”评选情况及本年度评选活动亮点;本年度入选项目主要负责人介绍了各项目成果的特色、创新点和科学意义。中国科协生命科学学会联合体现向社会公布2019年度“中国生命科学十大进展”评选结果(排名不分先后)。1 破解硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜光合作用为地球上几乎所有生物的生存提供了能源和氧气。硅藻是一种重要的水生光合生物,贡献了地球每年20%的原初生产力,在全球生态变化和碳循环中起重要作用, 这与硅藻光合膜系统和捕光蛋白的结构与功能密切相关。中国科学院植物研究所沈建仁、匡廷云研究团队在国际上首次解析了硅藻捕光天线膜蛋白(FCP)1.8埃的高分辨率结构,并进一步与清华大学隋森芳研究团队合作解析了硅藻光系统II和FCP超级复合物3.0埃的电镜结构,率先破解了硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜,阐明了硅藻高效捕获蓝绿光、高效传递和转化光能以及光保护的机理,为人工模拟光合作用、指导设计新型高光效作物提供了新思路和新策略。研究成果得到国内外专家的高度评价,《科学》杂志(Science)专题评论这两项工作对于理解光合生物捕光系统的结构和功能具有里程碑意义。这两项成果均发表于《科学》杂志(Science,2019,363:eaav0365;Science,2019,365:eaax0446)。硅藻的光系统II和捕光天线蛋白FCPII超级复合体的整体结构2 反刍动物基因组进化及其对人类健康的启示包括牛、羊在内的反刍动物不仅在人类文明起源和现代食品安全中有重大意义,其独特的进化特征对人类健康也有重要启示意义。西北工业大学王文研究团队联合国内外多家单位,阐明了长期有争议的反刍动物进化历史,解析了反刍动物独特性状的遗传基础;探究了鹿角快速再生和鹿抗癌能力的遗传基础;揭示了驯鹿昼夜节律丧失、高效维生素D和钙代谢等的分子机制。该研究探索开拓了研究重大生命现象的新途径,阐明了反刍动物进化和极端环境适应的机制,对器官再生、抗肿瘤、节律紊乱和骨质疏松等健康医学的研究具有重要启示意义。该成果以三篇研究长文同时发表于《科学》杂志(Science,2019,364:eaav6446;Science,2019,364:eaav6335;Science,2019,364:eaav6312)。反刍动物适应进化的机制及其对健康医学的启示3 实现哺乳动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力人和动物的感知觉能力受到生命体自身物理化学条件限制,拓展感知的极限一直是人类追求探索的目标。哺乳动物感知光的波谱范围在390-760 nm,波长大于760nm的近红外光无法被哺乳动物感知,同时色盲也是感光光谱缺陷导致的疾病。中国科学技术大学薛天研究组与美国马塞诸塞州州立大学韩钢研究组合作,结合视觉神经生物医学与创新纳米技术,利用可吸收红外光并转化为可见光的上转换纳米材料,导入动物视网膜中使其靶向锚定在感光细胞上,首次实现动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力。该研究在加密、安全、人机交互以及视觉疾病(如色盲等)治疗和眼科药物递送等方面具有应用潜力。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2019,177:243-255)。注射了上转换纳米颗粒的小鼠获得了红外光感知和红外图像视觉能力4 单碱基基因编辑造成大量脱靶效应及其优化解决方法CRISPR/Cas9及其衍生工具单碱基编辑器已广泛应用于生命科学和医学研究。然而,基因编辑造成的脱靶风险阻碍着该类技术应用于临床。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究组与中国科学院上海生命科学研究院营养与健康研究所李亦学研究组和中国农业科学院深圳基因组研究所左二伟研究组合作,建立了新一代基因编辑工具脱靶检测技术—GOTI,并使用该技术发现之前普遍认为安全的单碱基基因编辑技术存在严重的、无法预测的DNA脱靶问题。该技术进一步将脱靶检测范围扩大至RNA水平,发现常用的两种单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶,通过对单碱基编辑工具进行改造,筛选到既保留高效的单碱基编辑活性又不会造成额外脱靶的新一代高保真单碱基编辑工具,为单碱基编辑应用于临床治疗提供了重要的基础。相关研究成果分别发表于《科学》杂志(Science,2019,364:289-292)和《自然》杂志(Nature,2019,517:275-278)。胞嘧啶单碱基编辑器的靶向效应和脱靶效应5 提高中晚期鼻咽癌疗效的新方案中国是鼻咽癌的高发区,年新发病例占全球一半,治疗效果差,五年生存率较低。亟需研究出新的治疗方案以提高患者的生存率。中山大学肿瘤防治中心马骏研究团队开展的“吉西他滨+顺铂”新方案前沿技术研究,利用吉西他滨抑制负性免疫分子、协同增强顺铂抗癌作用的能力,在放疗前患者体质较好、能顺利完成化疗的最佳时机进行治疗,建立了“吉西他滨+顺铂”两药联合化疗的新策略。马骏教授牵头全国12家分中心,通过一项前瞻性临床试验发现,该疗法可将复发风险降低49%,3年无瘤生存率提高8.8%(76.5%提高到85.3%),且未增加毒性。由此,建立了鼻咽癌高效低毒的用药新体系,形成了国际领先的前沿技术新标准。该成果发表于《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine,2019,381:1124-1135)。“吉西他滨+顺铂”两药联合化疗的新策略(可将鼻咽癌的复发风险降低49%,3年无瘤生存率提高8.8%)6 揭示抗结核新药的靶点和作用机制及潜在新药的发现结核病是由结核分枝杆菌感染而引发的一种致命性疾病,在传染性疾病中堪称“头号杀手”,因此针对结核杆菌的新药靶点研究和新药研发迫在眉睫。膜蛋白MmpL3在分枝杆菌细胞壁合成过程起关键作用,是一个抗结核新药研发的重要靶点。在饶子和院士的领导下,上海科技大学研究团队的张兵、杨海涛以及李俊等历经六年时间,率先在国际上解析了药靶MmpL3和“药靶-药物”复合物的高分辨率晶体结构,揭示了MmpL3的工作机理以及新药SQ109杀死细菌的全新分子机制。研究团队还发现一种减肥药利莫那班也是靶向MmpL3的抑制剂并阐明了其作用机制。该研究首次勾勒了小分子抑制剂如何精确靶向MmpL3及其超家族质子内流通道的三维图像,为新型抗生素的研发、解决全球日趋严重的细菌耐药问题开辟了一条全新途径,也为我国研发具有自主知识产权的抗结核新药奠定了重要的基础。研究设计的抗结核先导药物已申请PCT专利。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2019,176:636-648 e613)。药靶蛋白MmpL3处于活性(左)和抑制(右)状态的结构四种抑制剂精确靶向MmpL3的分子机制7 LincGET不对称表达引发小鼠2-细胞期胚胎细胞的命运选择在受精卵向拥有超过200种细胞类型的哺乳动物个体的发育过程中,第一次细胞命运的选择发生在什么时期?这一选择是如何发生的?这是生命科学研究的一个非常基本的问题。中国科学院动物研究所周琪研究组和李伟研究组合作发现,在小鼠2-细胞胚胎时期,卵裂球发育命运的选择就已经出现偏向性,并揭示这一偏向性来自于一个内源逆转录病毒相关的长非编码RNA(LincGET)在2-细胞期卵裂球之间的表达不均等,促使具有更高LincGET表达量的子细胞选择内细胞团(inner cell mass, ICM)命运。该工作首次将第一次细胞命运分化的选择推到了2-细胞胚胎时期,为探索早期胚胎的全能性调控以及第一次细胞命运分化机理奠定重要基础。同时,该研究也为研究早期胚胎中内源逆转录病毒序列和长非编码RNA的功能提供了新的思路。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2018,175:1887-1901)。LincGET在2-细胞期的两个卵裂球之间不均等表达,通过CARM1调控细胞命运选择8 小鼠早期胚胎全胚层时空转录组及三胚层细胞谱系建立的分子图谱胚胎发育起始于早期胚胎的外、中、内三个胚层,但这三个胚层的来源及其分子调控机制一直不清楚。中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究组与中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组及中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦研究组合作,通过构建小鼠早期胚胎的高分辨率时空转录组图谱,揭示了三胚层分化的细胞谱系和多能性在时间和空间上的动态变化及其调控网络;首次从分子层面揭示了内胚层(Endoderm)谱系发生的新来源,提出了外胚层(Ectoderm)和中胚层(Mesoderm)具有共同前体的新观点,建立了早期胚胎三胚层细胞谱系分化的新理论。这项工作是对经典发育生物学层级谱系理论的重大修正和补充,将极大推动早期胚胎发育和干细胞再生医学相关领域的发展。该成果发表于《自然》杂志(Nature,2019,572:528-532)。小鼠早期胚胎时空转录组及三胚层细胞谱系9 植物抗病小体的结构与功能研究作物病虫害是我国和全球农业生产的重大威胁。自从上世纪90年代植物抗病基因首次被分离鉴定以来,抗病基因如何使得植物抗病这一重大问题一直未能得到解答。清华大学柴继杰研究团队、中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民研究团队和清华大学王宏伟研究团队开展密切合作,解析了抗病蛋白ZAR1多个状态复合物三维结构,阐明了抗病蛋白在发现病原细菌信号后,如何从静息状态迅速转变为激活状态的机制;在国际上率先发现植物抗病小体这一蛋白质机器,首次揭示了抗病蛋白作为一个分子开关,在细胞膜上控制植物防卫系统的机制。研究成果获得了国内外专家的高度评价,认为是植物免疫领域的里程碑事件,为设计广谱、持久的新型抗病蛋白,发展绿色农业奠定了关键理论基础。该成果以两篇研究长文背靠背发表于《科学》杂志(Science,2019a,364:eaav5868;Science,2019b,364:eaav5870)。植物抗病蛋白ZAR1的活化模式图10 利用单细胞多组学技术解析人类胚胎着床过程北京大学汤富酬研究组与北京大学第三医院乔杰研究组合作,首次利用高精度单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构了人类胚胎着床过程,系统揭示了这一重要发育过程的核心生物学特征和关键调控机制。该研究发现在着床过程中胚胎的三个主要谱系(上胚层、原始内胚层、滋养外胚层)均逐渐呈现出各自独特的基因表达特征,提示胚胎在这一重大发育事件中启动了母胎连接预备状态;发现在着床过程中雌性胚胎启动并逐步呈现出父源或母源X染色体随机失活趋势, 而不失活的那条X染色体基因表达剂量的加倍上调在雌性和雄性胚胎细胞中均已经启动;发现三个主要细胞谱系在着床前阶段具有相似的DNA甲基化模式,而在着床过程中迅速获得了各自独特的DNA甲基化特征,表明DNA甲基化在维持特定细胞谱系的发育过程中发挥重要作用。该成果发表于《自然》杂志(Nature,2019,572:660-664)。人类胚胎着床过程的体外重构及其基因表达调控机制研究自2015年起,中国科协生命科学学会联合体以“公平、公正、公开”为原则开展年度“中国生命科学十大进展”评选工作,旨在推动生命科学研究和技术创新,充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果。目前,中国科协生命科学学会联合体已开展了5个年度的评选系列活动,得到中国科协的充分肯定和积极支持,并赢得社会各界的广泛关注。每年公布评选结果后,邀请入选项目专家编写和出版科普书籍,并举办交流会暨面向青少年的科普报告会,向公众揭示生命科学的新奥秘,为生命科学新技术的开发、医学新突破和生物经济的发展提供新的思路,极大提高了生命科学的社会影响力。2019年度,中国科协生命科学学会联合体延续了上一年度“中国生命科学十大进展”评选方法的创新,将项目成果进行知识创新类和技术创新类分类评选,希望引导生命科学领域的科技工作者认识到——研究方法和工具的创新与理论的创新同等重要。本年度项目成果经中国科协生命科学学会联合体成员学会推荐,由以两院院士为主的生命科学、生物技术和临床医学等领域同行专家评选,并经中国科协生命科学学会联合体主席团审核,最终确定7个知识创新类和3个技术创新类项目成果为2019年度“中国生命科学十大进展”。
姓名 金由辛工作单位 中科院上海生命科学研究院生化与细胞所性别 男专业名称 生物化学与分子生物学技术职务 研究员行政职务 国家重点实验室主任1966年本科毕业于南京大学生化专业1966-1978,农业部农业生物研究所从事环境保护研究1978-1981,中科院上海生化所生化专业研究生1981-2000,中科院上海生化所助研、副研、研究员、博士生导师(1994),课题组长、分子生物学国家重点实验室副主任。期间在美国USC当访问学者2年,在法国国家科学研究中心任短期访问教授。2001-现在,中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所学术委员会副主任、分子生物学国家重点实验室主任、中国生物化学与分子生物学会理事、该学会核糖核酸专业委员会负责人、上海生物化学与分子生物学会副理事长兼秘书长、生物化学与生物物理学报常务编委、中国生物化学与分子生物学报编委、美国RNA Biology杂志Editor、上海市十届政协常委。近5年来,他努力使研究生的工作与国际接轨。共培养了5名博士。他们共发表第一作者SCI论文14篇、EI论文1篇,授权发明专利1项。14篇SCI论文总IF值达37.5,平均每个学生发表论文的IF值达7.5。近5年内,他的研究生共获得各种冠名奖(中科院院长优秀奖学金、复旦大学谈家桢基金生命科学九源奖学金二或三等奖、地奥奖学金二等奖、宝洁优秀博士生奖学金、上海-联合利华奖学金)共11人次。培养的学生中,已有一位1998年博士,2002年成为基金委杰青和中科院百人计划的获得者,生化与细胞所研究员和博导。一位毕业研究生已成为世界著名制药公司(辉瑞公司)的高级科学家。研究方向核糖核酸的结构与功能研究工作近年来:1.发现了色氨酸转移核糖核酸和色氨酰转移核糖核酸合成酶的种族特异性元件,做到了核糖核酸水平上种族特异性元件的完全反转和合成酶水平的部分反转。2. 在干细胞和水稻中发现了一批具有调控功能的小分子核糖核酸,miRNA,并准备深入研究它们的具体功能。3.研究RNA技术,如反义寡脱氧核苷酸、核酶(ribozyme)、核酸配体(aptamer)、小分子干扰核糖核酸(siRNA)、叁链形成寡脱氧核苷酸(TFO)等的应用前景。获奖情况1978、1983年两次获得农业部技术改进一等奖,1989年获中科院自然科学二等奖,1995年获中科院自然科学三等奖。
工人日报客户端1月10日电 今天上午,中国科协生命科学学会联合体公布2019年度“中国生命科学十大进展”。“破解硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜”“反刍动物基因组进化及其对人类健康的启示”等研究成果入选。这一次,中国科协生命科学学会联合体延续了上一年度“中国生命科学十大进展”评选方法的创新,将项目成果进行知识创新类和技术创新类分类评选,希望引导生命科学领域的科技工作者认识到——研究方法和工具的创新与理论的创新同等重要。据介绍,本次公布的成果经中国科协生命科学学会联合体成员学会推荐,由以两院院士为主的生命科学、生物技术和临床医学等领域同行专家评选,并经中国科协生命科学学会联合体主席团审核,最终确定7个知识创新类和3个技术创新类项目成果为2019年度“中国生命科学十大进展”。(记者黄哲雯)2019年度“中国生命科学十大进展”评选结果(排名不分先后)破解硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜光合作用为地球上几乎所有生物的生存提供了能源和氧气。硅藻是一种重要的水生光合生物,贡献了地球每年20%的原初生产力,在全球生态变化和碳循环中起重要作用, 这与硅藻光合膜系统和捕光蛋白的结构与功能密切相关。中国科学院植物研究所沈建仁、匡廷云研究团队在国际上首次解析了硅藻捕光天线膜蛋白(FCP)1.8埃的高分辨率结构,并进一步与清华大学隋森芳研究团队合作解析了硅藻光系统II和FCP超级复合物3.0埃的电镜结构,率先破解了硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜,阐明了硅藻高效捕获蓝绿光、高效传递和转化光能以及光保护的机理,为人工模拟光合作用、指导设计新型高光效作物提供了新思路和新策略。研究成果得到国内外专家的高度评价,《科学》杂志(Science)专题评论这两项工作对于理解光合生物捕光系统的结构和功能具有里程碑意义。这两项成果均发表于《科学》杂志(Science,2019,363:eaav0365;Science,2019,365:eaax0446)。硅藻的光系统II和捕光天线蛋白FCPII超级复合体的整体结构反刍动物基因组进化及其对人类健康的启示包括牛、羊在内的反刍动物不仅在人类文明起源和现代食品安全中有重大意义,其独特的进化特征对人类健康也有重要启示意义。西北工业大学王文研究团队联合国内外多家单位,阐明了长期有争议的反刍动物进化历史,解析了反刍动物独特性状的遗传基础;探究了鹿角快速再生和鹿抗癌能力的遗传基础;揭示了驯鹿昼夜节律丧失、高效维生素D和钙代谢等的分子机制。该研究探索开拓了研究重大生命现象的新途径,阐明了反刍动物进化和极端环境适应的机制,对器官再生、抗肿瘤、节律紊乱和骨质疏松等健康医学的研究具有重要启示意义。该成果以三篇研究长文同时发表于《科学》杂志(Science,2019,364:eaav6446;Science,2019,364:eaav6335;Science,2019,364:eaav6312)。反刍动物适应进化的机制及其对健康医学的启示实现哺乳动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力人和动物的感知觉能力受到生命体自身物理化学条件限制,拓展感知的极限一直是人类追求探索的目标。哺乳动物感知光的波谱范围在390-760 nm,波长大于760nm的近红外光无法被哺乳动物感知,同时色盲也是感光光谱缺陷导致的疾病。中国科学技术大学薛天研究组与美国马塞诸塞州州立大学韩钢研究组合作,结合视觉神经生物医学与创新纳米技术,利用可吸收红外光并转化为可见光的上转换纳米材料,导入动物视网膜中使其靶向锚定在感光细胞上,首次实现动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力。该研究在加密、安全、人机交互以及视觉疾病(如色盲等)治疗和眼科药物递送等方面具有应用潜力。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2019,177:243-255)。注射了上转换纳米颗粒的小鼠获得了红外光感知和红外图像视觉能力单碱基基因编辑造成大量脱靶效应及其优化解决方法CRISPR/Cas9及其衍生工具单碱基编辑器已广泛应用于生命科学和医学研究。然而,基因编辑造成的脱靶风险阻碍着该类技术应用于临床。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究组与中国科学院上海生命科学研究院营养与健康研究所李亦学研究组和中国农业科学院深圳基因组研究所左二伟研究组合作,建立了新一代基因编辑工具脱靶检测技术—GOTI,并使用该技术发现之前普遍认为安全的单碱基基因编辑技术存在严重的、无法预测的DNA脱靶问题。该技术进一步将脱靶检测范围扩大至RNA水平,发现常用的两种单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶,通过对单碱基编辑工具进行改造,筛选到既保留高效的单碱基编辑活性又不会造成额外脱靶的新一代高保真单碱基编辑工具,为单碱基编辑应用于临床治疗提供了重要的基础。相关研究成果分别发表于《科学》杂志(Science,2019,364:289-292)和《自然》杂志(Nature,2019,517:275-278)。胞嘧啶单碱基编辑器的靶向效应和脱靶效应提高中晚期鼻咽癌疗效的新方案中国是鼻咽癌的高发区,年新发病例占全球一半,治疗效果差,五年生存率较低。亟需研究出新的治疗方案以提高患者的生存率。中山大学肿瘤防治中心马骏研究团队开展的“吉西他滨+顺铂”新方案前沿技术研究,利用吉西他滨抑制负性免疫分子、协同增强顺铂抗癌作用的能力,在放疗前患者体质较好、能顺利完成化疗的最佳时机进行治疗,建立了“吉西他滨+顺铂”两药联合化疗的新策略。马骏教授牵头全国12家分中心,通过一项前瞻性临床试验发现,该疗法可将复发风险降低49%,3年无瘤生存率提高8.8%(76.5%提高到85.3%),且未增加毒性。由此,建立了鼻咽癌高效低毒的用药新体系,形成了国际领先的前沿技术新标准。该成果发表于《新英格兰医学杂志》(TheNewEnglandJournal ofMedicine,2019,381:1124-1135)。揭示抗结核新药的靶点和作用机制及潜在新药的发现结核病是由结核分枝杆菌感染而引发的一种致命性疾病,在传染性疾病中堪称“头号杀手”,因此针对结核杆菌的新药靶点研究和新药研发迫在眉睫。膜蛋白MmpL3在分枝杆菌细胞壁合成过程起关键作用,是一个抗结核新药研发的重要靶点。在饶子和院士的领导下,上海科技大学研究团队的张兵、杨海涛以及李俊等历经六年时间,率先在国际上解析了药靶MmpL3和“药靶-药物”复合物的高分辨率晶体结构,揭示了MmpL3的工作机理以及新药SQ109杀死细菌的全新分子机制。研究团队还发现一种减肥药利莫那班也是靶向MmpL3的抑制剂并阐明了其作用机制。该研究首次勾勒了小分子抑制剂如何精确靶向MmpL3及其超家族质子内流通道的三维图像,为新型抗生素的研发、解决全球日趋严重的细菌耐药问题开辟了一条全新途径,也为我国研发具有自主知识产权的抗结核新药奠定了重要的基础。研究设计的抗结核先导药物已申请PCT专利。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2019,176:636-648 e613)。药靶蛋白MmpL3处于活性(左)和抑制(右)状态的结构四种抑制剂精确靶向MmpL3的分子机制LincGET不对称表达引发小鼠2-细胞期胚胎细胞的命运选择在受精卵向拥有超过200种细胞类型的哺乳动物个体的发育过程中,第一次细胞命运的选择发生在什么时期?这一选择是如何发生的?这是生命科学研究的一个非常基本的问题。中国科学院动物研究所周琪研究组和李伟研究组合作发现,在小鼠2-细胞胚胎时期,卵裂球发育命运的选择就已经出现偏向性,并揭示这一偏向性来自于一个内源逆转录病毒相关的长非编码RNA(LincGET)在2-细胞期卵裂球之间的表达不均等,促使具有更高LincGET表达量的子细胞选择内细胞团(inner cell mass, ICM)命运。该工作首次将第一次细胞命运分化的选择推到了2-细胞胚胎时期,为探索早期胚胎的全能性调控以及第一次细胞命运分化机理奠定重要基础。同时,该研究也为研究早期胚胎中内源逆转录病毒序列和长非编码RNA的功能提供了新的思路。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2018,175:1887-1901)。LincGET在2-细胞期的两个卵裂球之间不均等表达,通过CARM1调控细胞命运选择小鼠早期胚胎全胚层时空转录组及三胚层细胞谱系建立的分子图谱胚胎发育起始于早期胚胎的外、中、内三个胚层,但这三个胚层的来源及其分子调控机制一直不清楚。中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究组与中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组及中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦研究组合作,通过构建小鼠早期胚胎的高分辨率时空转录组图谱,揭示了三胚层分化的细胞谱系和多能性在时间和空间上的动态变化及其调控网络;首次从分子层面揭示了内胚层(Endoderm)谱系发生的新来源,提出了外胚层(Ectoderm)和中胚层(Mesoderm)具有共同前体的新观点,建立了早期胚胎三胚层细胞谱系分化的新理论。这项工作是对经典发育生物学层级谱系理论的重大修正和补充,将极大推动早期胚胎发育和干细胞再生医学相关领域的发展。该成果发表于《自然》杂志(Nature,2019,572:528-532)。小鼠早期胚胎时空转录组及三胚层细胞谱系植物抗病小体的结构与功能研究作物病虫害是我国和全球农业生产的重大威胁。自从上世纪90年代植物抗病基因首次被分离鉴定以来,抗病基因如何使得植物抗病这一重大问题一直未能得到解答。清华大学柴继杰研究团队、中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民研究团队和清华大学王宏伟研究团队开展密切合作,解析了抗病蛋白ZAR1多个状态复合物三维结构,阐明了抗病蛋白在发现病原细菌信号后,如何从静息状态迅速转变为激活状态的机制;在国际上率先发现植物抗病小体这一蛋白质机器,首次揭示了抗病蛋白作为一个分子开关,在细胞膜上控制植物防卫系统的机制。研究成果获得了国内外专家的高度评价,认为是植物免疫领域的里程碑事件,为设计广谱、持久的新型抗病蛋白,发展绿色农业奠定了关键理论基础。该成果以两篇研究长文背靠背发表于《科学》杂志(Science,2019a,364:eaav5868;Science,2019b,364:eaav5870)。植物抗病蛋白ZAR1的活化模式图利用单细胞多组学技术解析人类胚胎着床过程北京大学汤富酬研究组与北京大学第三医院乔杰研究组合作,首次利用高精度单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构了人类胚胎着床过程,系统揭示了这一重要发育过程的核心生物学特征和关键调控机制。该研究发现在着床过程中胚胎的三个主要谱系(上胚层、原始内胚层、滋养外胚层)均逐渐呈现出各自独特的基因表达特征,提示胚胎在这一重大发育事件中启动了母胎连接预备状态;发现在着床过程中雌性胚胎启动并逐步呈现出父源或母源X染色体随机失活趋势, 而不失活的那条X染色体基因表达剂量的加倍上调在雌性和雄性胚胎细胞中均已经启动;发现三个主要细胞谱系在着床前阶段具有相似的DNA甲基化模式,而在着床过程中迅速获得了各自独特的DNA甲基化特征,表明DNA甲基化在维持特定细胞谱系的发育过程中发挥重要作用。该成果发表于《自然》杂志(Nature,2019,572:660-664)。人类胚胎着床过程的体外重构及其基因表达调控机制研究
首发:4月16日《新华每日电讯》调查观察作者:新华每日电讯记者全晓书、李宓、高蓓生命离不开蛋白质。从调节生理功能的激素、参加营养代谢的酶,到输送氧气的血红蛋白、抵抗疾病的抗体,都是以蛋白质作为基本材料。如何使用和发展先进的技术手段来观测这些纳米级别的小小世界,一直是科学界聚焦的前沿领域。2011年,中国开始筹建国家蛋白质科学研究设施,清华大学作为该设施的一个重要基地,在过去十年里建成了世界上最大的冷冻电子显微镜(以下简称“冷冻电镜”)平台。借助这一优势,中国科学家在蛋白质结构研究领域取得了很多举世瞩目的成就。比如,施一公团队对细胞核内负责遗传的剪接体进行了一系列研究,成果连续登上国际顶级期刊;隋森芳院士团队将植物捕获光能的蛋白质复合体的重要结构解析出来;杨茂君团队对线粒体呼吸链复合物的三维重构为研究呼吸作用提供了新视角。↑图为清华大学高端冷冻电镜设备。新华每日电讯记者吴梦摄“人体里有几十万种不同的蛋白质、核酸以及它们所形成的复合体,它们就像一台台很小的分子机器。如果能够搞清楚它们由哪些零件组成,以及这些零件如何装配,对于理解分子机器本身怎样工作,以及如何维修故障机器,都有重要意义。”清华冷冻电镜平台主要建设者、清华大学生命科学学院院长王宏伟说。尽管冷冻电镜现在已成为蛋白质研究的主流手段,但在本世纪头十年里还是一门不被完全看好的小众技术。正是在这一时期,清华决定起步建设冷冻电镜平台,为中国生命科学的发展赢得了宝贵先机。“现在看来,这是一个非常重要的决定,对于过去十年我国在冷冻电子显微学这个领域处于世界上较为领先的地位,发挥了十分重要的作用。”王宏伟说。↑清华大学生命科学学院院长王宏伟接受新华社记者采访。新华每日电讯记者吴梦摄冷冻住生命的奥秘上世纪三十年代,世界上第一台电子显微镜问世,科学家自此可以观察到细胞内部结构。然而,在观察蛋白质大分子等天然状态的生物样本时,电子显微镜却无能为力。王宏伟解释说,生物样品含水,但电子显微镜内部一般为高真空状态,生物样品放置其中,水分会很快蒸发,其天然结构就会随之发生变化。“这就好比我们观察木乃伊,看到的并不是人体的天然状态。”上世纪七八十年代,科学家逐渐发展出冷冻电镜技术,但离成熟应用还有很大差距。结构生物学家更多使用X射线晶体学,但很多复杂大分子物质难以获得晶体,可借助这种方法进行精细结构分析的生物样品相对较少。过去十几年,冷冻电镜技术不断进步,犹如向厚重的生命迷雾投下了一束光,其“近原子级别”的分辨率让承担生命活动的蛋白质逐渐从“黑匣”中露出真容。↑冷冻电镜生物样品 新华社记者全晓书摄秘诀就在“冷冻”二字。“我们把生物大分子溶液滴在直径只有3至4毫米的金属载网上,形成一层非常薄的水膜,然后在毫秒之间把它冷冻到液氮温度(-196℃以下)。因为速度非常快,生物样本里的水分无法结晶,也来不及蒸发,而是形成一层薄冰。我们再把这样的样本保持低温放置在电子显微镜下观察,就可以获得它们的内部结构了。”王宏伟说。2017年,三位发展冷冻电镜技术的科学家被授予诺贝尔化学奖,奠定了这一技术的主流地位。新冠疫情暴发以来,科学家们凭借冷冻电镜技术对新冠病毒的一系列三维重构,让这一前沿技术更为大众所了解。清华大学王新泉和张林琦团队借助冷冻电镜,解析出新冠病毒表面刺突蛋白受体结合区一些关键氨基酸位点的突变,对于分析这些突变对新冠病毒毒性和感染能力的影响具有重要意义。“根据这些位点突变,科研人员可以评估、改造或设计药物和疫苗,使其特异性更强。长远来讲,利用已知蛋白质结构,科学家甚至有希望研发出更加广谱的抗病毒药物。”王宏伟说,服务现代生物制药,是冷冻电镜技术发展的一个重要目标。↑清华大学蛋白质研究技术中心冷冻电镜平台科研人员通过计算机处理冷冻电镜图像 新华社记者吴梦摄一辈子一次的机会回忆起十年来回国建设冷冻电镜平台的经历,王宏伟由衷感慨:自己的所得一直超出期望。2001年赴美做博士后,2009年成为耶鲁大学助理教授并组建独立实验室,王宏伟原本可以沿着既定的轨道早一步实现自己的学术梦想。2009年底,王宏伟回国探亲,在母校清华遇到了时任清华大学生命科学与医学研究院副院长施一公教授和自己的导师隋森芳院士,两位邀请他回国建设一个世界顶级冷冻电镜中心。2009年,亚洲首台冷冻电镜在清华安装落成。但这项技术的走向尚不明朗。西方同行甚至质疑,冷冻电镜设备未来有没有人用?“确确实实,我经过认真的思考。一个世界顶级的冷冻电镜中心,对我有很大的吸引力,可能是一辈子才有一次的机会。”这位从1996年进入清华读博就一直从事冷冻电镜研究的科学家回忆说。↑清华大学生命科学学院院长王宏伟在观察生物样品 清华大学蛋白质研究技术中心冷冻电镜平台供图2011年,王宏伟辞去耶鲁的工作,回到清华。告别已经开展的课题和成熟的科研团队,王宏伟回国后面对的工作千头万绪。“刚开始没人,我就从技术员到平台主管一个一个去招;跟学校协商人员设置、编制数目、待遇薪酬;去厂家选型采购冷冻电镜设备……”2014年,清华基地冷冻电镜设备基本到位,中国一跃成为这一领域的领头羊。而更令王宏伟高兴的是,恰恰就在这一时期,冷冻电镜技术从硬件到软件的多方面突破大大提升了这一技术的效率和精度。在技术革新浪潮带动下,清华冷冻电镜平台主管雷建林教授开发了一套数据自动收集软件。“之前,研究人员要坐在显微镜前一张一张手动去拍照片,每一张都要人工调好相关参数。一个项目收集一套数据,需要拍摄几百到上千张照片,科研人员在显微镜前一坐就要好几天。”王宏伟说。“现在,只要花两三个小时挑选样品、设置参数,后边的事情就可以全部交由计算机自动完成,不仅提高了效率,而且显微镜的稳定性也更强。”王宏伟说。↑清华大学第一台冷冻电镜设备。新华社记者全晓书摄花时间磨自己的刀目前,清华冷冻电镜平台共有十多台设备,包括4台300千伏的高端设备,所有设备24小时满负荷运转。每个月,平台可以完成两三百个项目的数据采集。“即使这样,还不足以满足需求。我们面对的用户从原来的结构生物学领域拓展到细胞生物学、甚至神经生物学领域,未来可能会有临床医生使用我们的设备。所以,需求会越来越大。”王宏伟说。清华冷冻电镜平台不仅面向国内用户,而且从建设之初就向全球开放,过去十年来已为来自美国、英国、日本和新加坡等世界各地的科研团队提供服务。据王宏伟介绍,美英等国的科学家从五六年前开始以清华冷冻电镜平台为参照,说服各自政府投资建设自己国家的冷冻电镜中心。“清华基地几乎每年都会组织一到两场面向全球的技术培训班或学术交流会,很多人通过我们的培训班和学术会议,对冷冻电镜技术有了更多的了解和掌握,为建设他们自己的冷冻电镜中心和更好地使用冷冻电镜技术打下了很好的基础。”不过,王宏伟很清楚,想要保持创新的优势和活力,仅靠增加几台设备是不行的,还需要克服一个重大短板——中国目前还没有能力生产自己的冷冻电镜设备。↑清华大学王宏伟团队研发出新型石墨烯支撑膜用于制备冷冻电镜样品,大大提高了样品性能 清华大学蛋白质研究技术中心冷冻电镜平台供图一台冷冻电镜设备,大大小小零部件加起来有上万件,而中国所有科研单位使用的冷冻电镜设备,小到一个螺丝钉,大到最复杂的电子枪元件,全部来自国外厂家。“这也是我们一直在思考的问题。”王宏伟指出,研发建设具有自主知识产权的冷冻电镜工具和方法,应该成为下一步布局的重点。我国在“十四五”规划和2035年远景目标纲要中强调创新在现代化建设全局的核心地位,并要求把科技自立自强作为国家发展的战略支撑。“作为基础研究的工具,冷冻电镜必将在推动科技创新方面发挥非常重要的作用。”王宏伟说,他的团队一直在研究开发原创性的冷冻电镜技术和方法,包括创新型的仪器和设备。“以前,我们从别人那儿买刀,砍柴的成果很明显。现在,我们要花时间磨自己的刀,去砍更多的柴、更好的柴。”王宏伟说。(陈昊佺、吴梦对此文亦有贡献)新华全媒+丨精装变“惊装” 验收即维权 住房装修市场的水有多深?孩子厌学失眠沉迷网游,毛病其实是“心病”“假官司”数量逐年攀升,民间借贷领域高发新华全媒+|"轻质循环油加工非标油"乱象:含硫量超国标1700倍墓地价格越来越贵,还买得起吗?长春“名校环城”:学校批售牌子,房企赚足票子
近日,中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队在Nature Biotechnology杂志上发表了题为“Comprehensive profiling of circular RNAs with nanopore sequencing and CIRI-long” 的文章。该团队开发了一种高效测定环形RNA全长转录本的实验和计算方法:利用随机引物对环形RNA进行的滚环反转录扩增后,使用纳米孔测序技术对环形RNA的全长序列进行直接测序,并开发了CIRI-long 算法,实现对长测序读段中的环形RNA序列进行识别和全长重构。实验结果表明,与传统的环形RNA二代测序技术相比,该方法将环形RNA检测灵敏度提升了20倍,并可实现对不同长度(<100bp - 5kb)的环形RNA全长序列的无偏识别,大幅提升了环形转录本的重构能力,为其功能研究提供了重要的实验方法和计算工具。环形RNA是一类在真核生物中广泛存在的具有特殊环状结构的RNA分子。目前研究表明,在生物体内,环形RNA主要通过其序列特征,发挥miRNA海绵、RBP海绵以及翻译短肽等重要的生物学功能。因此,确定环形RNA的全长序列,是进行环形RNA功能研究的重要基础。由于环形RNA的内部序列与线性mRNA分子高度相似,在数据中很难区分来自环形RNA和线性RNA分子的读段。因此,目前研究方法对于环形RNA结构的识别能力主要被二代测序的读长所限制,对于长度较长(>500bp)的环形RNA分子,仍然缺少有效的全长重构手段。在此基础上,赵方庆团队构建并优化了环形RNA建库流程,使用随机引物对环形RNA进行滚环反转录扩增,结合片段长度筛选 (~1kb),针对长度更长的目标cDNA片段进行富集,最后使用纳米孔测序技术,实现了对目标环形RNA的全长序列进行直接测定。同时,研究人员进一步开发了CIRI-long算法,对纳米孔测序数据中的环形RNA结构进行了识别,并使用偏序比对算法,对纳米孔测序带来的测序错误进行了校正。随后,CIRI-long基于基因注释和剪接信号信息,提供单一样本内和多样本间结果的整合与校正方法,实现了环形RNA的准确识别和全长重构。图1,环形RNA全长重构的实验与计算流程。为了评估CIRI-long方法的准确性和效率,研究人员利用模拟数据和多次实验重复,对CIRI-long结果进行了综合评估,发现该方法具有较高的灵敏度,并且与实验结果保持了高度的一致性。同时,结合二代测序结果以及公共数据库的全面分析表明,CIRI-long可以有效地对高表达环形RNA进行识别,且与二代测序方法相比,CIRI-long对环形RNA的检测效率有着近20倍的提升,对表达丰度较低的环形RNA有着更好的识别效果,同时可以识别到长度更长的环形RNA分子,大幅提升了环形RNA全长的检测能力。图2,基于Nanopore测序的环形RNA实验技术。利用该方法,研究人员进一步发现了一类由内含子自连形成的新型环形RNA分子(Intronic self-ligated circRNA)。这类环形RNA具有特殊的剪接位点内侧的GT-AG信号和较高的两侧序列保守性,在之前的工作中缺乏普遍的研究。此外,研究人员在小鼠不同组织中,对内含子自连型环形RNA的表达模式进行了进一步探究,并发现了Tpm1基因可以产生一个长度为767 bp的内含子自连型环形RNA ——circTpm1。与Tpm1基因的其他内含子相比,该分子成环区域具有相对较高的保守性,并且与线性mRNA在组织间具有截然不同的表达模式,说明circTpm1并非其母本基因转录的副产物,可能具有一定的生物学功能。图3,基于纳米孔测序全面揭示环形RNA的多样性。综上,研究人员开发了基于纳米孔测序技术的环形RNA全长识别流程CIRI-long,通过结合滚环反转录扩增和纳米孔长读长测序技术,可以直接测定环形RNA的全长序列,实现了对环形RNA的高灵敏度检测和内部结构重构。与传统的二代测序方法相比,CIRI-long大幅提升了环形RNA全长重构能力,并可实现与二代测序相近的分析成本。同时,CIRI-long提供了样本间整合分析的工具,并针对纳米孔测序的高错误率建立了有效校正方法,为环形RNA的功能研究提供了重要的方法学工具,具有很高的应用价值。该研究由中科院北京生命科学研究院赵方庆研究员团队完成,并获得了国家自然科学基金委杰出青年基金、科技部重点研发计划及中国科学院的经费支持。赵方庆团队在前期的工作中建立了环形RNA识别、可变剪接检测及定量等一系列方法,相关研究发表在Nature Biotechnology (2021)、Nature Communications (2016, 2020)、Genome Biology (2015, 2020)、Briefings in Bioinformatics (2018)、Trends in Genetics (2018)、Genome Medicine (2019)、Cell Reports (2019)和Bioinformatics (2020)。这些研究丰富了我们对环形RNA的组成及结构的认识,为深入了解这一类特殊的RNA分子提供了重要工具和数据支持。相关论文信息:https://dx.doi.org/10.1038/s41587-021-00842-6
中国山东网-感知山东1月15日讯 (记者 陈新雨 通讯员 赵忠宇) 1月15日,由菏泽高新区、菏泽学院、睿鹰集团共同发起成立的菏泽市生命科学研究院,在菏泽高新区了未元大健康产业园揭牌成立。菏泽市副市长曹升灵、菏泽学院院长姜同松、睿鹰集团总裁彭继先等出席仪式,高新区党工委副书记、管委会常务主任冯艳丽主持仪式。曹升灵指出,菏泽市生命科学研究院的揭牌,是助推我市打造“一港四园”生物医药现代化产业体系的里程碑。研究院将重点聚焦国家生命健康及公共卫生两大领域,充分发挥体制优势和必要的公共服务职能,建立有效的科研力量配置和资源共享机制,实现以企业为主体的产学研创新联合体,打造成为全市生物医药产品研发、药号申请、产权保护、智能制造的共享平台和生命健康产业发展的重大支撑。曹升灵要求,市直有关部门和高新区要强化服务意识和效率意识,积极对接、主动服务、大力支持;菏泽学院和睿鹰集团要利用各自优势,整合资源要素,推进研究院快速发展;研究院要积极构建生物医药产业发展研究院、高端智库、省级公共卫生防护材料创新创业共同体、中药大健康“一人一方”北京离岸研究中心、产业基金五大功能板块,助力我市打造成为国内一流、国际知名的生物医药创新策源地和高端生物医药产业集群。据悉,“菏泽市生命科学研究院”将充分发挥体制优势和必要公共服务职能,推进资本、人才、高质量项目等加速向生物医药国家战略新兴产业汇聚,为菏泽和高新区生物医药产业发展和科技创新激发新活力、再添新动能。市直有关部门、菏泽学院、菏泽高新区、睿鹰制药集团等有关负责人参加活动。
2020年1月10日上午,2019年度“中国生命科学十大进展”新闻发布会在中国科技会堂召开。主办单位中国科协生命科学学会联合体秘书长王小宁教授主持发布会,中国科协生命科学学会联合体主席康乐院士,入选项目负责人饶子和院士、匡廷云院士、隋森芳院士、乔杰院士等生命科学领域专家学者,以及来自新华社、人民日报等30多家媒体的记者出席新闻发布会。发布会上,中国科协生命科学学会联合体有关领导介绍了“中国生命科学十大进展”评选情况及本年度评选活动亮点;本年度入选项目主要负责人介绍了各项目成果的特色、创新点和科学意义。为推动生命科学研究和技术创新,充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果,自2015年起,中国科协生命科学学会联合体每年以“公平、公正、公开”为原则开展年度“中国生命科学十大进展”评选工作。目前,中国科协生命科学学会联合体已开展了5个年度的评选系列活动,得到中国科协的充分肯定和积极支持,引起社会各界的广泛关注。每年评选结果后,邀请入选项目专家编写和出版科普书籍,并举办交流会暨面向青少年的科普报告会,向公众揭示生命科学的新奥秘,为生命科学新技术的开发、医学新突破和生物经济的发展提供新的思路,极大提高了生命科学的社会影响力。2019年度,中国科协生命科学学会联合体延续了上一年度“中国生命科学十大进展”评选方法的创新,将项目成果进行知识创新类和技术创新类分类评选,希望引导生命科学领域的科技工作者认识到——研究方法和工具的创新与理论的创新同等重要。本年度项目成果经中国科协生命科学学会联合体成员学会推荐,由以两院院士为主的生命科学、生物技术和临床医学等领域同行专家评选,并经中国科协生命科学学会联合体主席团审核,最终确定7个知识创新类和3个技术创新类项目成果为2019年度“中国生命科学十大进展”。由中国科协生命科学学会联合体在新闻发布会上向社会公布的2019年度“中国生命科学十大进展”评选结果如下(排名不分先后)。1破解硅藻光合膜蛋白超分子结构和功能之谜光合作用为地球上几乎所有生物的生存提供了能源和氧气。硅藻是一种重要的水生光合生物,贡献了地球每年20%的原初生产力,在全球生态变化和碳循环中起重要作用, 这与硅藻光合膜系统和捕光蛋白的结构与功能密切相关。中国科学院植物研究所沈建仁、匡廷云研究团队在国际上首次解析了硅藻捕光天线膜蛋白(FCP)1.8埃的高分辨率结构,并进一步与清华大学隋森芳研究团队合作解析了硅藻光系统II和FCP超级复合物3.0埃的电镜结构,率先破解了硅藻光合膜蛋白超分子的结构和功能之谜,阐明了硅藻高效捕获蓝绿光、高效传递和转化光能以及光保护的机理,为人工模拟光合作用、指导设计新型高光效作物提供了新思路和新策略。研究成果得到国内外专家的高度评价,《科学》杂志(Science)专题评论这两项工作对于理解光合生物捕光系统的结构和功能具有里程碑意义。这两项成果均发表于《科学》杂志(Science,2019,363:eaav0365;Science,2019,365:eaax0446)。硅藻的光系统II和捕光天线蛋白FCPII超级复合体的整体结构2反刍动物基因组进化及其对人类健康的启示包括牛、羊在内的反刍动物不仅在人类文明起源和现代食品安全中有重大意义,其独特的进化特征对人类健康也有重要启示意义。西北工业大学王文研究团队联合国内外多家单位,阐明了长期有争议的反刍动物进化历史,解析了反刍动物独特性状的遗传基础;探究了鹿角快速再生和鹿抗癌能力的遗传基础;揭示了驯鹿昼夜节律丧失、高效维生素D和钙代谢等的分子机制。该研究探索开拓了研究重大生命现象的新途径,阐明了反刍动物进化和极端环境适应的机制,对器官再生、抗肿瘤、节律紊乱和骨质疏松等健康医学的研究具有重要启示意义。该成果以三篇研究长文同时发表于《科学》杂志(Science,2019,364:eaav6446;Science,2019,364:eaav6335;Science,2019,364:eaav6312)。反刍动物适应进化的机制及其对健康医学的启示3实现哺乳动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力人和动物的感知觉能力受到生命体自身物理化学条件限制,拓展感知的极限一直是人类追求探索的目标。哺乳动物感知光的波谱范围在390-760 nm,波长大于760nm的近红外光无法被哺乳动物感知,同时色盲也是感光光谱缺陷导致的疾病。中国科学技术大学薛天研究组与美国马塞诸塞州州立大学韩钢研究组合作,结合视觉神经生物医学与创新纳米技术,利用可吸收红外光并转化为可见光的上转换纳米材料,导入动物视网膜中使其靶向锚定在感光细胞上,首次实现动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力。该研究在加密、安全、人机交互以及视觉疾病(如色盲等)治疗和眼科药物递送等方面具有应用潜力。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2019,177:243-255)。注射了上转换纳米颗粒的小鼠获得了红外光感知和红外图像视觉能力4单碱基基因编辑造成大量脱靶效应及其优化解决方法CRISPR/Cas9及其衍生工具单碱基编辑器已广泛应用于生命科学和医学研究。然而,基因编辑造成的脱靶风险阻碍着该类技术应用于临床。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究组与中国科学院上海生命科学研究院营养与健康研究所李亦学研究组和中国农业科学院深圳基因组研究所左二伟研究组合作,建立了新一代基因编辑工具脱靶检测技术—GOTI,并使用该技术发现之前普遍认为安全的单碱基基因编辑技术存在严重的、无法预测的DNA脱靶问题。该技术进一步将脱靶检测范围扩大至RNA水平,发现常用的两种单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶,通过对单碱基编辑工具进行改造,筛选到既保留高效的单碱基编辑活性又不会造成额外脱靶的新一代高保真单碱基编辑工具,为单碱基编辑应用于临床治疗提供了重要的基础。相关研究成果分别发表于《科学》杂志(Science,2019,364:289-292)和《自然》杂志(Nature,2019,517:275-278)。胞嘧啶单碱基编辑器的靶向效应和脱靶效应5提高中晚期鼻咽癌疗效的新方案中国是鼻咽癌的高发区,年新发病例占全球一半,治疗效果差,五年生存率较低。亟需研究出新的治疗方案以提高患者的生存率。中山大学肿瘤防治中心马骏研究团队开展的“吉西他滨+顺铂”新方案前沿技术研究,利用吉西他滨抑制负性免疫分子、协同增强顺铂抗癌作用的能力,在放疗前患者体质较好、能顺利完成化疗的最佳时机进行治疗,建立了“吉西他滨+顺铂”两药联合化疗的新策略。马骏教授牵头全国12家分中心,通过一项前瞻性临床试验发现,该疗法可将复发风险降低49%,3年无瘤生存率提高8.8%(76.5%提高到85.3%),且未增加毒性。由此,建立了鼻咽癌高效低毒的用药新体系,形成了国际领先的前沿技术新标准。该成果发表于《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine,2019,381:1124-1135)。“吉西他滨+顺铂”两药联合化疗的新策略(可将鼻咽癌的复发风险降低49%,3年无瘤生存率提高8.8%)6揭示抗结核新药的靶点和作用机制及潜在新药的发现结核病是由结核分枝杆菌感染而引发的一种致命性疾病,在传染性疾病中堪称“头号杀手”,因此针对结核杆菌的新药靶点研究和新药研发迫在眉睫。膜蛋白MmpL3在分枝杆菌细胞壁合成过程起关键作用,是一个抗结核新药研发的重要靶点。在饶子和院士的领导下,上海科技大学研究团队的张兵、杨海涛以及李俊等历经六年时间,率先在国际上解析了药靶MmpL3和“药靶-药物”复合物的高分辨率晶体结构,揭示了MmpL3的工作机理以及新药SQ109杀死细菌的全新分子机制。研究团队还发现一种减肥药利莫那班也是靶向MmpL3的抑制剂并阐明了其作用机制。该研究首次勾勒了小分子抑制剂如何精确靶向MmpL3及其超家族质子内流通道的三维图像,为新型抗生素的研发、解决全球日趋严重的细菌耐药问题开辟了一条全新途径,也为我国研发具有自主知识产权的抗结核新药奠定了重要的基础。研究设计的抗结核先导药物已申请PCT专利。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2019,176:636-648 e613)。药靶蛋白MmpL3处于活性(左)和抑制(右)状态的结构四种抑制剂精确靶向MmpL3的分子机制7LincGET不对称表达引发小鼠2-细胞期胚胎细胞的命运选择在受精卵向拥有超过200种细胞类型的哺乳动物个体的发育过程中,第一次细胞命运的选择发生在什么时期?这一选择是如何发生的?这是生命科学研究的一个非常基本的问题。中国科学院动物研究所周琪研究组和李伟研究组合作发现,在小鼠2-细胞胚胎时期,卵裂球发育命运的选择就已经出现偏向性,并揭示这一偏向性来自于一个内源逆转录病毒相关的长非编码RNA(LincGET)在2-细胞期卵裂球之间的表达不均等,促使具有更高LincGET表达量的子细胞选择内细胞团(inner cell mass, ICM)命运。该工作首次将第一次细胞命运分化的选择推到了2-细胞胚胎时期,为探索早期胚胎的全能性调控以及第一次细胞命运分化机理奠定重要基础。同时,该研究也为研究早期胚胎中内源逆转录病毒序列和长非编码RNA的功能提供了新的思路。该成果发表于《细胞》杂志(Cell,2018,175:1887-1901)。LincGET在2-细胞期的两个卵裂球之间不均等表达,通过CARM1调控细胞命运选择8小鼠早期胚胎全胚层时空转录组及三胚层细胞谱系建立的分子图谱胚胎发育起始于早期胚胎的外、中、内三个胚层,但这三个胚层的来源及其分子调控机制一直不清楚。中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究组与中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所韩敬东研究组及中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦研究组合作,通过构建小鼠早期胚胎的高分辨率时空转录组图谱,揭示了三胚层分化的细胞谱系和多能性在时间和空间上的动态变化及其调控网络;首次从分子层面揭示了内胚层(Endoderm)谱系发生的新来源,提出了外胚层(Ectoderm)和中胚层(Mesoderm)具有共同前体的新观点,建立了早期胚胎三胚层细胞谱系分化的新理论。这项工作是对经典发育生物学层级谱系理论的重大修正和补充,将极大推动早期胚胎发育和干细胞再生医学相关领域的发展。该成果发表于《自然》杂志(Nature,2019,572:528-532)。小鼠早期胚胎时空转录组及三胚层细胞谱系9植物抗病小体的结构与功能研究作物病虫害是我国和全球农业生产的重大威胁。自从上世纪90年代植物抗病基因首次被分离鉴定以来,抗病基因如何使得植物抗病这一重大问题一直未能得到解答。清华大学柴继杰研究团队、中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民研究团队和清华大学王宏伟研究团队开展密切合作,解析了抗病蛋白ZAR1多个状态复合物三维结构,阐明了抗病蛋白在发现病原细菌信号后,如何从静息状态迅速转变为激活状态的机制;在国际上率先发现植物抗病小体这一蛋白质机器,首次揭示了抗病蛋白作为一个分子开关,在细胞膜上控制植物防卫系统的机制。研究成果获得了国内外专家的高度评价,认为是植物免疫领域的里程碑事件,为设计广谱、持久的新型抗病蛋白,发展绿色农业奠定了关键理论基础。该成果以两篇研究长文背靠背发表于《科学》杂志(Science,2019a,364:eaav5868;Science,2019b,364:eaav5870)。植物抗病蛋白ZAR1的活化模式图10利用单细胞多组学技术解析人类胚胎着床过程北京大学汤富酬研究组与北京大学第三医院乔杰研究组合作,首次利用高精度单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构了人类胚胎着床过程,系统揭示了这一重要发育过程的核心生物学特征和关键调控机制。该研究发现在着床过程中胚胎的三个主要谱系(上胚层、原始内胚层、滋养外胚层)均逐渐呈现出各自独特的基因表达特征,提示胚胎在这一重大发育事件中启动了母胎连接预备状态;发现在着床过程中雌性胚胎启动并逐步呈现出父源或母源X染色体随机失活趋势, 而不失活的那条X染色体基因表达剂量的加倍上调在雌性和雄性胚胎细胞中均已经启动;发现三个主要细胞谱系在着床前阶段具有相似的DNA甲基化模式,而在着床过程中迅速获得了各自独特的DNA甲基化特征,表明DNA甲基化在维持特定细胞谱系的发育过程中发挥重要作用。该成果发表于《自然》杂志(Nature,2019,572:660-664)。人类胚胎着床过程的体外重构及其基因表达调控机制研究文/科协改革进行时 编辑整理
11月21日,青欧生命科学高等研究院第一届理事会在青岛自贸片区·中德生态园召开,并举行了首次开学典礼,首批10名博士研究生获颁入学通知书,这也标志着青岛自贸片区首个国际化高水平产学研孵化平台的正式启用。青欧生命科学高等研究院坐落于青岛自贸片区·中德生态园,是依托深圳华大生命科学研究院、青岛华大基因研究院的优势平台成立的非盈利性事业单位。该院以“为青岛乃至全国,培养输送生命科学尖端技术与人才”为目标,融合华大基因国际合作与生命科学“一带一路”优势资源,打造国际一流科研创新团队,助推未来生命科学技术的研发与产业孵化。该研究院的学术科研力量可以称得上大咖云集:青岛大学教授王斌为名誉院长,深圳华大生命科学研究院Lars再生医学研究所所长、中国科学院大学博士生导师罗永伦为研究院院长,青岛华大基因研究院执行院长刘姗姗为执行院长。七国院士杨焕明被聘为该学院专家学术委员会主任委员,国家级重点人才工程专家、欧洲科学院院士张友明等14位业界学术泰斗为专家学术委员会委员。此外,丹麦奥胡斯大学教授Lars Bolund(中国科学院荣誉教授,中国国家友谊奖得主)和丹麦自然科学院院士Karsten Kristiansen则担任首席科学家。依托西海岸新区和青岛华大的平台优势,青欧研究院将与丹麦哥本哈根大学、奥胡斯大学和卡罗林斯卡医学院等欧洲顶尖科研院所合作。未来,研究院将作为青岛自贸片区首个国际化、开放型、高水平的“产学研”一体化创新平台,有效发挥引领作用,全面促进全球生命科学科研要素的流动,助力青岛自贸片区在人才培养、产业集聚以及国际合作等方面不断实现制度创新,推动自贸区的快速、健康发展。开学典礼后,研究院分别与中国海洋大学、中国动物卫生与流行病学中心和青岛大学附属医院进行了科研合作项目的集中签约,将在海洋药物的筛选及功能挖掘、非洲猪瘟演化特征、肠道菌群对痛风发生及尿酸调控的影响等科研领域进行系列研究和探索。(大众报业·大众日报客户端记者 张忠德 报道)
DeepTech 在22日上海举行的 DeepTech 2019 生命科学论坛中,公布了十位“ DeepTech 2019生命科学领域创新人物”。DeepTech 联合创始人陈序表示,此次 DeepTech 选出2019创新人物,主要着眼点在于这十位科学家、创业家在未来生命科学领域颠覆性、变革性技术热点趋势中所作出的关键贡献与成就。陈序表示,这份榜单要凸显的不只是科学家、创业家的成就,DeeTech 同样希望通过创新人物的呈现,更具像地描绘、更精确地定位出未来生命科学领域发展的可能路径。将 CRISPR 基因编辑技术带到人类基因世界的青年科学家丛乐、首次将基因魔剪 CRISPR/Cas 系统升级为基因编辑“瑞士军刀”CRISPR-dCas 的斯坦福大学生物工程学副教授亓磊、创建世界首例单染色体真核细胞的中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所博士后邵洋洋等十人获此殊荣,十位获奖人物分别就 2019年生命科学领域十大技术趋势分享自己的看法,邵洋洋、王艳丽等人并在论坛现场分享了各自领域的创新工作成果。从基因魔剪、单碱基编辑的基因橡皮擦,到如今的基因编辑“瑞士军刀”,近年来基因编辑领域花样翻新、天翻地覆。对于 2019 生命科学领域十大技术趋势之一的 CRISPR 工具包,亓磊认为,“在基于细菌的来源的 CRISPR 基因编辑系统中,我们通过增强相应蛋白的功能和活性,获取并丰富了这个工具包,实现更安全、更有效的基因调控。这些工具的出现,不仅为未来基因工程和治疗提供了全新的方案,也为基因的全面研究及其在生命中的重要性探索提供了强大的工具。我们十分期待 CRISPR 工具包无论在研究工具还是治疗应用方面都能不断创造奇迹,造福人类。”图 | 邵洋洋博士(来源:DeepTech)世界首例仅含单条染色体真核细胞的创建,标志着中国实现合成生物学里程碑式突破!作为这一重磅成就的实施者,邵洋洋博士在主题演讲中提到,酵母细胞的十六条染色体融合为一条后染色体的三维结构发生了巨变,但细胞的转录组和表型组却变化不大,这颠覆了染色体三维结构影响基因表达这一传统观念。这也是首次通过合成生物学的方法探索高等生物进化和染色体结构和功能的关系。不仅如此,十六条染色体逐步融合为一条过程中构建的一系列染色体数目依次减少的酵母菌无疑是研究端粒相关的衰老和癌症的珍贵材料。图 | 孔令杰副教授(来源:DeepTech)清华大学精密仪器副教授孔令杰在主题演讲中,对脑科学进行了解析。他表示,脑科学当前还面临着很多挑战,在脑皮层领域,迫切需要提升现有成象技术,追求追求更广、更深和更快的成像技术。孔令杰团队发展出深层组织成象技术和三维高速显微成象技术,并且最近与清华大学的戴琼海院士合作,实现大尺度、高分辨、实时动态成像。利用研究的新型的技术手段运用到科学当中,可以观测在特定行为模式下神经活动,推断出神经原的功能连接和结构连接,统计分析脑神经网络信息处理机制,将上述信息应用到发展新型的人工智能技术,推动人工智能的发展。2019生命科学领域创新人物(按姓氏拼字首字母排序)1. 丛乐,麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所研究员作为将 CRISPR 基因编辑技术带到人类基因世界的创新科学家之一,丛乐首次使用 CRISPR/Cas9 系统作用于人类和鼠类细胞基因,并揭示了相关技术在基因治疗,特别是心脑血管疾病和癌症治疗中的应用潜力。目前,丛乐专注于单细胞测序、基因组学及系统生物学的研究,并与基因编辑技术相结合来探究癌症免疫学机理和针对癌症免疫调控的疗法开发。2. 韩璧丞,BrainCo 公司与 BrainRobotics 公司创始人兼 CEO作为将脑机接口技术投入商业应用的创新企业家之一,韩璧丞在哈佛大学脑科学中心攻读脑科学博士期间,创立了脑机接口技术公司 BrainCo。他创立的为残疾人制造智能假肢的半公益项目 BrainRobotics,开发的产品可以帮助残疾人通过意念控制假肢和手指,实现灵活运动。同时,BrainCo 的团队正在研发世界上第一款结合人工智能算法的脑信息处理芯片。3. 何霆,艺妙神州医药科技创始人兼 CEO作为致力于将 CAR-T 技术和基因细胞药物应用于恶性肿瘤治疗的创新企业家之一,何霆创立了北京艺妙神州医药科技有限公司。该公司的候选 CAR-T 新药产品 IM19 已在早期临床研究中表现出令人激动的疗效,有望极大改善晚期血液肿瘤的治疗现状。4. 孔令杰,清华大学精密仪器系副教授作为专注于神经成像领域的方法创新、系统设计和集成等多个方面的创新科学家之一,孔令杰设计研制了三维高速双光子荧光显微成像系统,发展了基于自适应光学的深层组织显微系统,参与研发了全球首台具备视频帧率、厘米级视场、亚微米级分辨率的十亿像素成像系统。孔令杰的研究从“认识脑”到“模拟脑”,不仅是未来中国“脑计划”的重要技术支撑,更是脑科学与人工智能转化之间的关键纽带。5. 李腾,北京蓝晶微生物科技有限公司创始人兼 CEO作为将合成生物学技术应用于对生命系统进行优化、开发新微生物产品以解决生态问题的创新企业家之一,李腾发现了一种在新疆艾丁湖的耐盐耐碱细菌,大大降低了可降解生物塑料聚羟基脂肪酸酯(PHA)的生产成本。此外,其领导团队开发了全新的数据管理系统 Holog,提升了研发流程的数据化与自动化水平,建立了软硬一体实验室,极大提升了微生物合成的工程化水平。6. 亓磊,斯坦福大学生物工程学副教授作为 CRISPR 基因编辑技术中国和欧盟专利的共同发明人之一,亓磊首次将基因魔剪 CRISPR/Cas 系统升级为基因编辑“瑞士军刀”CRISPR-dCas,并以此为基础拓展应用,先后发明了基于 CRISPR 的基因开关(CRISPRi/a),使在不引入突变的情况下精准开启或关闭特定基因表达。亓磊发明的一系列 CRISPR 技术大大扩展了“基因工程”,进而改变了对“基因工程”的定义。7. 邵洋洋,中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所博士后作为首次通过合成生物学“工程化”方法探索解析真核细胞染色体起源与进化的创新科学家之一,邵洋洋参与创建了世界首例单染色体的真核细胞,实现“人造生命”里程碑式的重大突破。邵洋洋的研究为探索高等生物染色体结构和功能的关系提供了新的思路,为研究端粒相关的衰老和癌症提供了有用的模型。8. 王艳丽,中科院生物物理所研究员、中国科学院大学教授作为在 CRISPR/Cas 机制研究领域接连取得重大突破的创新科学家之一,王艳丽研究工作主要集中在 CRISPR/Cas 系统的作用机理,以及 RNA 干扰(RNA interference,RNA)相关蛋白的结构与功能研究。自 2014 年至 2018 年,王艳丽团队不断在以上研究领域取得重大突破,为 CRISPR/Cas 系统的机制阐明做出了原创性的突出贡献。9. 谢丹,四川大学生物治疗国家重点实验室研究员作为致力于开发高通量高解析度的单细胞多组学复合测序技术、利用单细胞测序技术研究肿瘤发生、开发和转化无创液体活检诊断技术的创新科学家之一,谢丹在多组学数据以及生物信息学研究领域,结合迅速发展的测序技术以及机器学习方法,系统地研究了多种基因调控机制和基因组间表观遗传谱的差异,揭示了基因调控导致性状差异的分子层面机理,以及人体多组学和疾病之间的对应关系。10. 邹昊,清影医疗创始人兼 CEO作为将“进阶版”人工智能技术引进医学领域、以小规模数据集训练出高灵敏性、高稳定性医疗数据分析系统的创新企业家之一,清华“姚班”出身的邹昊致力于开拓人工智能在医疗影像和大数据健康等领域的深度应用。其所创办的清影医疗在短短一年多的成长过程中与多家中国顶级临床医院进行密切合作,成为初创企业中医疗产业与人工智能技术跨界交融的创新范例。
饶议科学发声道林可胜几乎被遗忘是一个简单的、令人惋惜的事实。即使在今天,大多数中国生命科学的老师、学生,包括大部分海内外生命科学方面的科学家、顶尖科学家,都不知道林可胜,是一个比较可惜的事实。努力发掘、介绍我国历史上为数不多的科学家,既是对他们的纪念,也是对我们的鞭策。因为看到艰苦时代就有做出优秀研究和教育的科学家,对我们和我们的后辈都是激励。对于林可胜,因为多种原因,最重要的是他离开中国的时间较长,只有生理学内部的老前辈知道,这些前辈一般现在都九十多岁了,写过林可胜介绍的科学家,大部分已经去世,所以对他的介绍,在生理学之外,非常少是事实。介绍林可胜的文章,刊登在2001年的刊物上。今天即使电子版流行,因为不知道其人,所以绝大多数人也不会去查那些专门刊物。介绍历史上的科学家,不是为了彰显介绍者懂什么,而是彰显被介绍的科学家。要懂历史更要尊重历史。“中国生命科学之父”需要有四个条件:1)在中国从事生命科学的研究时间很早。2)在中国研究水平达到世界顶尖,对中国有带动作用。3)建立了团队和体系。4)培养了后辈重要科学家。中国的生命科学研究者,符合所有四个条件的,只有两人:林可胜和吴宪。林可胜是生理学家,主要是从事功能性研究。吴宪是生物化学家,主要是进行生物学的分子及其特征的研究。两人相得益彰,可以说是中国生命科学之父和之母(如果允许幽默的话)。林可胜是中国最早从事生命科学研究的科学家之一。而有实验研究背景的蔡翘先生,与林可胜同代,而且在美国念研究生期间做出了出类拔萃的研究(发现我们今天称之为VTA的区域,实际这一区域的名称应该是VTAT,后面的T是蔡Tsai,因为是他首先发现的,我在微信有简单介绍)。但是,因为多种原因,早期回国的生物学家极少满足第二个条件。在中国生命科学范围做研究达到这一水平的科学家,早在20、30年代,只有林可胜和吴宪。其中林可胜于1942年成为美国科学院第一位华人外籍院士。林可胜对协和的基础教育起了很重要的作用。他建立了中国生理学会、创办了英文的《中国生理学杂志》。这一学术刊物被国际重要科学家包括得到诺奖得主Bernard Katz认可并积极推荐,其学术价值其高,就是今天也领先于国内大多数学术刊,可见林可胜在中国建立的体系,也非常突出。林可胜培养的学生遍布中国生命科学主要机构。他的学生冯德培,是第二位成为美国科学院外籍院士的中国生理学家,林可胜率先倡导并建立、后由冯德培主持的中央研究院医学研究所筹备处,既后来的中国科学院上海生理生化研究所,直至发展成为今天的中国科学院上海生命科学研究院。从1950年至2000年,它是中国生命科学最重要的研究机构。林可胜不仅自己主导1920年至1940年中国生命科学研究方面最重要的协和医学院生理系(他也曾为协和医学院三人领导小组成员),而且他的学生创立了1950-2000期间中国最重要的生命科学研究机构。协和生理和药理的一部分人,对于中国的军事医学科学院,北京大学医学院,也有重要影响,部分人在1950年之后参与后两个机构的工作。所以,林可胜留下的影响,很少人能企及。因此,林可胜当之无愧是中国生命科学之父。