中国临床研究期刊社

《临床研究》杂志，创刊于1993年，由中华人民共和国教育部主管，西安交通大学主办，在国内外公开发行的国家级综合性医学学术期刊。国内统一刊号CN61-1502/R，国际标准刊号：ISSN2096-1278，系“中国学术期刊综合评价数据库”统计源期刊、“中国期刊数据库”全文收录期刊、“中国核心期刊（遴选）数据库”全文收录期刊。本刊以临床医学及临床教学新经验、医疗新动态、科研新成果为主旨，将其研究成果展示给读者，以促进临床医学发展为办刊宗旨。欢迎全国高等医药学院校、医药卫生系统科研、医疗单位及其相关的作者踊跃投稿。主要栏目临床医学论著、临床医学教育、实验研究、护理研究、医学荟萃、病案讨论、综述来源：医技无忧医学研究院更多资讯信息请关注 医技无忧微信公众号（yijiwuyou）

(抗击新冠肺炎)中国临床多中心研究率先发现：联合羟氯喹治疗新冠肺炎对转阴无显著帮助中新社上海5月18日电 (记者 陈静)新冠肺炎疫情全球蔓延，临床应用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的抗疟疾药物羟氯喹一度受到追捧。　　记者18日获悉，由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头，全中国16家定点收治新型冠状病毒肺炎患者的研究分中心共同参与的多中心、平行、随机对照临床研究表明，与标准治疗相比，联合羟氯喹的治疗不能带来病毒转阴的额外获益，且存在一定几率的以消化道症状为主的不良事件。　　瑞金医院感染科谢青教授当日对记者表示，试验结果不支持对轻中度新冠病毒感染的患者联合使用羟氯喹进行治疗。据悉，全世界范围内，羟氯喹治疗轻中度新冠病毒感染的多中心、随机对照的临床研究，此前未有报道。中国医学专家的研究对羟氯喹在新冠肺炎治疗的临床定位，提供了最真实和确切的依据。　　据悉，该研究在全球四大期刊之一的BMJ(British Medical Journal《英国医学杂志》)上发表。羟氯喹作为抗疟疾药物和抗炎症药物，已在感染科和风湿免疫科应用多年，对于目前席卷全球的新型冠状病毒感染，尚无临床研究验证其存在临床疗效，也缺乏此类患者的安全性数据。　　瑞金医院牵头的该项临床研究，在核酸检测确诊的新型冠状病毒肺炎患者中开展，探索高剂量羟氯喹对新型冠状病毒肺炎的疗效和安全性，包括新型冠状病毒肺炎的病毒转阴率、临床症状改善、实验室检查指标改善、预防疾病严重度增加的作用。　　该项研究将入组的核酸阳性的新型冠状病毒感染住院患者，随机分成羟氯喹联合标准治疗组和标准治疗组。在标准治疗组中，医生给予患者新型冠状病毒感染指南所推荐的标准治疗，羟氯喹联合标准治疗组则在标准治疗的基础上联合给予高剂量羟氯喹治疗。　　研究结果显示，在两组患者中，28天的核酸转阴率无显著差异，分别为85.4%和81.3%。在安全性方面，标准治疗组的不良事件发生率为8.8%，而羟氯喹联合标准治疗组为30%。据悉，最常见的羟氯喹相关不良反应为腹泻。(完)

李进教授携手秦叔逵教授共同研发出针对三线治疗晚期结直肠癌患者的新药——呋喹替尼。　芊烨　摄中新网上海6月28日电 (孙国根 李静 陈静)中国临床肿瘤学会理事长、亚洲临床肿瘤学联盟主席、同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授携手南京中医药大学附属八一医院秦叔逵教授，经多年联合攻关，终研发出针对三线治疗晚期结直肠癌患者的新药——呋喹替尼。记者28日获悉，国际医学界公认的“四大”顶尖医学期刊之一《美国医学会杂志》在线全文发表了这一重要成果。据悉，该医学期刊2018年影响因子高达47.6分。中国抗肿瘤创新药物临床研究成果“登陆”该杂志，此前未有报道。李进告诉记者，目前在中国，大约30%-40%的患者初诊时已是结直肠癌晚期。　李静 摄据悉，结直肠癌是全球高发常见的恶性肿瘤。近年来，随着人们生活方式和饮食结构的变化，其发病率也在不断攀升，尤其在一线城市北京、上海、广州等地，发病率进一步升高。据了解，中国每年新发结直肠癌患者数量众多，已成为三大常见恶性肿瘤之一，约50%的病例会发展成转移性或晚期结直肠癌。据了解，中国筛查结直肠癌比例仍然较低，能够早期发现和治愈的患者仅为少数，60%—70%的患者最终都会发展成为晚期结直肠癌。李进告诉记者，目前在中国，大约30%-40%的患者初诊时已是结直肠癌晚期。晚期结直肠癌的治疗手段主要是化疗+靶向治疗。李进指出，但由于肿瘤细胞自我更新和防御能力强，大约治疗20至25个月后，患者会出现二线化疗失败，而三线可选药物匮乏的问题，此阶段仍有约三分之二的患者体质状况较好，对接受进一步治疗的的“求生”意愿非常强烈，临床上亟需安全有效的后续治疗药物和方案。据悉，在国家食品药品监督管理总局、国家科技部和上海市政府等支持下，李进、秦叔逵主持的“呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的随机、双盲的全国III期临床试验研究”(即FRESCO)正式实施。这是国家“十二五重大新药创制”专项课题之一。这项研究由全国28家医院参与，最终416名患者被吸纳参与研究。截至2017年1月17日，所有研究数据收集完毕。研究结果显示：呋喹替尼组患者的中位总生存期为9.3个月，较对照组显著延长了2.7个月。呋喹替尼显示出了对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好的优势。据李进介绍，试验所得结果是目前国际上此领域内所能达到的最大延长期数据。这意味着为患者争取到了可实施其他治疗策略的宝贵时间，同时也为联合其他靶向药物，尤其是免疫治疗药物打下了基础。结果还显示，对既往没有接受过抗癌转移的人群，呋喹替尼组患者的中位总生存期可延长至10.4个月，死亡风险降低32%。该研究成功地达到了预设的全部终点。目前，中国国内抗癌新药数量和效果与发达国家仍有很大差距。据了解，新药研发是一个高投入、高风险、长周期(10—15年)的过程，需要足够的人力、财力和设备的投入。统计数据显示，在2010—2014年上市的49种癌症新药中，只有6种在中国上市。截至2018年1月，在中国进行的与癌症相关的临床试验研究约为3.3万余个项目，而美国数量已超过11万，为中国的3倍多，且国内上市和在研的新药绝大多数是以仿制为主，处于仿创结合的阶段。据悉，作为自主研发的抗癌新药呋喹替尼从立项到目前的上市冲刺阶段，整个研究团队走过了12年的研发历程。李进表示，期待呋喹替尼的后期上市能带动抗癌新药的创制体系建立，加速国内医药企业从抗癌药物的仿制向创制转变。据透露，目前在东方医院南院的肿瘤药物一期临床试验中心正在开展20项肿瘤药物的临床试验。李进透露，中心将计划以每年30-35项的研发速度来推进肿瘤新药研发创制。(完)

新冠大流行威胁着全球公共卫生。为防控新冠疫情，人类迫切需要疫苗。来自中国科研团队研发了名为BBIBP-CorV的新冠灭活疫苗，已在动物实验显示出了巨大的潜力：该疫苗高效、安全，在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子和非人灵长类动物(食蟹猴猴子和恒河猴)体内均能诱导高水平的中和抗体滴度，2μg/剂便能提供针对新冠病毒的高效保护。同时，该候选疫苗是国内开发的第二个重要灭活疫苗，增加了国内的候选疫苗选择。以上成果来自当地时间6月6日国际权威学术期刊《细胞》（CELL）在线发表的重磅论文：《开发候选灭活疫苗BBIBP-CorV，对SARS-CoV-2能提供有效保护》（Development of an inactivated vaccine candidate, BBIBP-CorV, with potent protection against SARS-CoV-2）。该论文通讯作者为中科院院士、中疾控主任高福、中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川、中国疾控中心病毒病所应急技术中心主任谭文杰、清华大学教授娄智勇、中国食品药品检定研究院李长贵研究员、中国疾控中心生物安全首席专家、病毒病所党委书记武桂珍等。研究团队来自北京生物制品研究所有限责任公司、中国疾病预防控制中心传染病预防控制所、国家人类疾病动物模型资源中心、国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室、中国医学科学院医学实验动物研究所、北京协和医学院比较医学中心、新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室、清华大学等。研究者详述了SARS-CoV-2灭活候选疫苗(BBIBP-CorV)的实验性生产，该疫苗在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子和非人灵长类动物(食蟹猴猴子和恒河猴)体内均能诱导高水平的中和抗体滴度，以提供对SARS-CoV-2的保护。在恒河猴的气管内免疫接种中，研究使用2μg/剂量的BBIBP-CorV便可提供了对SARS-CoV-2的高效保护，同时没有检测到抗体依赖性增强（ADE）感染。此外，BBIBP-CorV在疫苗生产中表现出高效的生产力和良好的遗传稳定性。与SARS-CoV和MERS-CoV相比，SARS-CoV-2似乎传播更快，导致对疫苗的迫切需求。迄今为止，三种候选疫苗(包括一种灭活疫苗、一种腺病毒载体疫苗和一种DNA疫苗)被报道以不同的效果保护恒河猴对抗SARS-CoV-2。灭活疫苗广泛应用于新发传染病的预防，其研制速度较快，针对新冠病毒的预防具有较好的开发前景。值得注意的是，新出现的证据显示，SARS-CoV感染的可能存在抗体依赖性增强(ADE)，提示研制冠状病毒疫苗时应特别重视安全性评价。国内的首个灭活新冠疫苗来自国药集团中国生物。国药集团中国生物4月14日发布消息，公司旗下新型冠状病毒灭活疫苗获得临床试验后，一期临床已在河南焦作地区开展。另一方面，由军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队和中国康希诺（CanSino）公司联合开发的腺病毒5型（Ad5）载体疫苗也取得了重大进展。当地时间5月22日晚间，顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）刊发一篇论文，题为“重组腺病毒5型载体COVID-19疫苗的安全性，耐受性和免疫原性：剂量递增，开放标签，非随机，首次人类试验”。陈薇等研究人员报告了在中国健康成年人中使用的Ad5载体COVID-19疫苗在接种后28天内的1期临床数据，初步评估疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。疫苗设计和生产研究团队从3名新冠住院患者的支气管肺泡灌洗样本及咽喉拭子中分离出3株SARS-CoV-2毒株，用于建立SARS-CoV-2灭活候选疫苗的临床前体外中和攻毒动物模型。3株新冠毒株分别是：19 ncov-cdc-tan-hb02 (HB02), 19 ncov-cdc-tan-strain03 (CQ01)和19 ncov-cdc-tan-strain04 (QD01)。这3株毒株散布在系统发育树的不同位置，表明其对SARS-CoV-2具有较好的代表性。值得注意的是，所有这些毒株都是从Vero细胞中分离出来的，并已获得世界卫生组织的疫苗生产认证。这些Vero细胞通过患者的咽喉拭子感染，而不是其他细胞系，以防止在病毒培养和分离过程中可能发生的突变。高效增殖和高遗传稳定性是研制灭活疫苗的关键。他们首先发现在三种病毒株中，HB02株的88个Vero细胞复制效果最佳，产生的病毒产量最高(图1a)。因此，研究者选择HB02株进一步开发灭活SARS-CoV-2疫苗(BBIBP-CorV)。HB02株和其他从国内和国际来源的SARS CoV-2毒株的全基因组序列的比较表明：HB02毒株与其他病毒株同源，并证明了主要保护性抗原(刺突蛋白质)有100%的同源性。这说明具有广泛对抗各种SARS-CoV-2毒株的潜力(补充图1和补充图2)。为了获得适于高产的病毒培养基，研究者对HB02株进行了纯化，并在Vero细胞中传代产生了P1病毒培养基。将P1培养基在Vero细胞上进行适应性培养、传代和扩增。研究者将经过7代适应化的毒株(BJ-P-0207)作为生产疫苗的原种子(BJ-P1)。为评价遗传稳定性，研究者对其再传代3次，得到P10病毒培养基。通过深度测序分析，我们对HB02株和P10株进行了全基因组测序，结果显示它们的序列同源性大99.95%。此外，在P10原料病毒的全序列中，包括弗林分裂位点附近也没有发现氨基酸变异，这些结果表明HB02毒株具有较高的遗传稳定性，有利于进一步的发展。为了高效制造，研究者建立了基于新型篮式反应器载体的BBIBP-CorV的原料生产策略(图1b)。对Vero细胞中P7培养基的生长动力学分析显示，培养基病毒能够有效复制，在感染后48-72小时(hpi)达到最高滴度超过7.0 log10 CCID50，感染多重度(MOI)为0.01-0.3(图1c)。为了灭活病毒产生，研究者在2-8℃，以1:40的比例将丙酸内酯与收获的病毒溶液充分混合。病毒的3批灭活消除了病毒的感染性，验证了灭活过程良好的稳定性和重复性(图1d)。Western-blotting分析显示，疫苗库中含有病毒结构蛋白(保护性抗原)(图1e)。负染色的电子显微镜图像显示椭圆形病毒颗粒，直径约为100 nm(图1f)。BBIBP-CorV的免疫原性为评估BBIBP-CorV的免疫原性，研究者采用不同免疫方案和不同剂量(2、4、8μg/剂)疫苗注射BALB/c小鼠。单剂量免疫组在第0天(D0)以三种剂量腹腔给药，分别是高(8 μg/剂)、中(4μg/剂)、低剂量(2μg/剂)的BBIBP-CorV，观察注射后7、14、21、28天中和抗体(NAb)水平。结果表明，高、中、低剂量组的血清转化速率在免疫后7天都达到100%，同时免疫效果与时间相关(图2,补充表1) 。低、中剂量组的中和抗体水平在7、14和21天显示显著的变化，但21天到28天之间无显著差异。在高剂量组中，仅在7 、14天观察到显著变化(图2a)。双剂免疫组采用不同免疫方案(第0天/第7天、第0天/第14天、第0天/第21天分别进行免疫)。双剂量免疫中的高、中、低剂量组在第二次免疫后7天的血清阳性达到100%(图2 b,补充表1)。高、中剂量的双剂免疫方案的免疫原性明显高于单剂量免疫方案。采用第0天/第21天方案的第二次免疫后7天，其中和抗体水平最高。研究者还测试了三剂免疫程序的免疫原性。他们在0天、7天和时14 天在小鼠腹腔接种三种剂量的疫苗，分别是高(8μg /剂)、中(4μg /剂)或低(2μg /剂)疫苗 (图2c)。在第7、14、21、28天测定各组的中和抗体水平，在第一次免疫后第7天，三组血清转化率均达到100%(图2c，补充表1)。结果显示，三剂 (0天/7天/14天)免疫接种方案在第28天时的中和抗体水平，均高一剂免疫接种方案(图2a和2c)。此外，他们分析了单剂、双剂(0天/21天)和3剂(0天/7天/ 14天)免疫接种小鼠采用高、中、低剂量疫苗的中和抗体水平，并在第一次免疫后的28天检测中和抗体水平，以保持相同的起止点。结果显示，三剂量(0天/7天/14天)免疫接种方案的免疫原性高于单剂量和双剂量免疫接种方案(图2d)。接下来他们在兔子、豚鼠、大鼠和小鼠等不同的动物模型中测量BBIBP-CorV的免疫原性。采用单剂量(D0)免疫接种方案对动物进行高剂量(8μg/剂)、中剂量(4μg/剂))和低剂量(2μg/剂))疫苗免疫，免疫后21天测定中和抗体水平。结果表明BBIBP-CorV具有良好的免疫原性，免疫后21天在所有动物模型中血清转化率达到100%,(图2 e,补充表1)。在三剂(0天 / 7天 / 14天)免疫组，食蟹猴、兔子、豚鼠、大鼠和小鼠接种高(8μg /剂量)中(4μg /剂量)或低(2μg /剂量)剂量的疫苗。免疫后21天在所有动物模型中血清转化率达到100%。第一次免疫后21天的中和抗体水平表明，在兔和豚鼠模型中三剂(0天/7天/14天)免疫程序的高、中、低剂量下，均高于单剂(0天)免疫程序 (图2 e 2 f,补充表1)。非人灵长类动物模型中的保护作用研究团队评估了BBIBP-CorV对恒河猴的免疫原性和保护作用。所有的恒河猴在第0天（D0）和第14天（D14）免疫2次。安慰剂组肌肉注射生理盐水，两组实验组肌肉注射低剂量（2μg/剂）或高剂量（8μg/剂）BBIBP-CorV（图3a）。病毒攻毒前，低剂量组和高剂量组的NAb GMT分别达到215和256(图3b)。在D24（第二次免疫后第10天），所有恒河猴在麻醉下经气管注射l06 TCID50的SARS-CoV-2。病毒感染后0 至7天，接种组和安慰剂组的体温在范围内波动（图3c，补充图4a）。另外,恒河猴在攻毒后血清生化参数保持不变（补充图3）,这一结果表明,接种BBIBP-CorV不会在血清生化参数方面显示出副作用。接下来研究团队用RT-PCR测定了恒河猴咽喉和肛门拭子的病毒载量。结果显示，所有安慰剂组恒河猴在攻毒后整个评估期间均显示并维持高病毒载量（图3d、3e，补充图4b和4c）。低剂量组恒河猴咽喉拭子病毒载量则在5dpi时达到峰值（5.33 log10拷贝/毫升），7 dpi时下降至1.12 log10拷贝/毫升，明显低于安慰剂组。值得注意的是，低剂量组的4只恒河猴中有3只在7 dpi时已无法检测病毒载量。而高剂量组4只恒河猴咽喉拭子病毒载量均为阴性。另外，高剂量组4只恒河猴中的2只肛门拭子也未检测到病毒载量。7 dpi时，研究团队对所有动物实施了安乐死，以确定肺组织中的病毒载量并进行病理检查（图3f、3g）。在低剂量和高剂量组中，所有恒河猴在任何肺叶中均未检测到病毒载量，这与安慰剂组的结果有显著差异（图3f）。安慰剂组在左肺、右肺和右副肺检测到高病毒载量，病理组织学分析为严重间质性肺炎。然而值得注意的是，在安慰剂组的7个肺叶切片中，只有3个被检测出有感染。论文指出，这可能是因为病毒在肺叶中的感染是动态变化的。总的来说，接种BBIBP-CorV疫苗后，所有恒河猴的肺均正常，少数肺叶有局部轻度组织病理学改变（图3g），这说明接种BBIBP-CorV疫苗可有效阻断猴子SARS-CoV-2感染。7dpi时，接受安慰剂治疗的恒河猴产生低水平的NAb，滴度为1:16，而高剂量组NAb水平最高可达1:2048（平均1:860），低剂量组NAb水平最高达1:1024（平均1:512）（图3b）。研究指出，这些结果表明，低剂量和高剂量的BBIBP-CorV对恒河猴SARS-CoV-2具有高效的保护作用，且没有观察到抗体依赖性增强感染。安全性研究团队首先对大鼠（Sprague-Dawley）进行了单次肌肉注射实验，以评估BBIBP-CorV的急性毒性。研究将20只大鼠分为2组（n=10, 5/性别），肌肉注射3倍剂量BBIBP-CorV （8μg/剂，24μg/大鼠），生理盐水作为对照组。接种后连续观察14天，第15天实施安乐死，评估系统解剖和观察。四组大鼠接种后连续14天内未见死亡或即将死亡，也未见明显临床症状。此外，实验组与对照组在体重和喂养状态上均无显著差异（图4a，补充图4d）。安乐死后这些大鼠无组织病理学改变。值得注意的是，大鼠单次肌肉注射的最大耐受剂量（MTD）为24μg/大鼠，相当于人体的900倍。研究团队认为，这表明BBIBP-CorV对人体有潜在的良好安全性。研究团队随后通过豚鼠肌肉注射和静脉注射评估BBIBP-CorV引起的全身过敏反应。通过临床观察和测量豚鼠体重，结果显示敏化期间未见异常反应（图4b）。阴性对照组（生理盐水）和实验组在D19、D26均未发现过敏反应症状。阳性对照组（人血白蛋白）过敏反应高度阳性（1/6只动物为阳性，3/6只动物为强阳性，2/6只动物为极强阳性）。与之形成鲜明对比的是，低、高剂量试验组D19、D26均无过敏反应，且过敏反应均为阴性。研究团队进一步评价了BBIBP-CorV对恒河猴的长期毒性。40只猕猴（20/性别）被分成4组（5/性别/组），分别肌内注射生理盐水（组1）或2μg、4μg、8μg BBIBP-CorV（组2-4）。每组分别有3只在D25解剖，其余2只在D36解剖，进行系统解剖和组织病理检查。在试验期间，组2-4没有出现死亡或即将死亡，淋巴细胞亚群分布（CD3+,CD3+CD4+,CD3+CD8+,CD20+,CD3+CD4+/CD3+CD8+）、细胞因子（TNF-αIFN-γ,IL-2，IL-4，IL-5和IL-6)、c反应蛋白、或体重观察也没有重大异常临床生理和病理指标 （图4c-4e,补充图4e）。D25和D36时各剂量组的安乐死猕猴系统解剖未见异常。D25时组2-4均出现了肉芽肿性炎症，并在恢复期（D36）结束时依然存在，但与D25相比略有改善。猕猴只表现出局部刺激，表现为轻度到重度肉芽肿性炎症，但在注射后两周没有这种反应。8μg/剂实验组表现出未观察到的不良反应水平(NOAEL)。延伸阅读：《抗击新冠肺炎疫情的中国行动》白皮书发布6月7日上午，国务院新闻办公室发布《抗击新冠肺炎疫情的中国行动》白皮书，并举行新闻发布会，介绍白皮书有关情况，回答记者提问。白皮书是真实记录中国抗疫艰辛历程的重要文献，约3.7万字。白皮书指出，中国本着依法、公开、透明、负责任态度，第一时间向国际社会通报疫情信息，毫无保留同各方分享防控和救治经验。截至5月31日，中国境内新冠肺炎确诊病例累计治愈率94.3%，病亡率5.6%。5种疫苗获批开展临床试验白皮书指出，中国组织全国优势力量开展疫情防控科技攻关，加速推进科技研发和应用，部署启动83个应急攻关项目。目前，已有4种灭活疫苗和1种腺病毒载体疫苗获批开展临床试验，总体研发进度与国外持平，部分技术路线进展处于国际领先。中国推动磷酸氯喹、恢复期血浆、托珠单抗和中医药方剂、中成药等10种药物或治疗手段进入诊疗方案，获得4项临床批件，形成5项指导意见或专家共识。新冠疫苗使用时间提前？钟南山带来好消息！疫苗到底最快何时能使用呢？最近一个月，钟南山、张文宏和高福都相继给出判断。其中，钟南山给出的时间点最早。近日，钟南山院士在一场直播中，对新冠疫苗何时能投入使用进行了判断。钟南山表示，自然免疫要一个国家60-70%的人感染以后，大概会造成3000-4000万人死亡，代价太大。所以疫情解决还是要靠大规模疫苗接种，新冠疫苗最早在今年秋天或年底可作为应急使用。据钟南山介绍，中国大陆已有6种疫苗在临床试验。几天前，钟南山还表示，中国疫苗研究进度在世界第一梯队，我们不会比其他国家落后。一般来说，疫苗是解决群体免疫的主要方法。对于新冠病毒的疫苗，张文宏曾在5月下旬时表示，预计明年3月可能可以看到第一个成功的疫苗。来源：综合观察者网、北京晚报、@人民日报、@央视新闻流程编辑：TF017

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢监制：陈岩编辑：徐颢哲、士心流程编辑：付善元

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢编辑：tf10

瑞德西韦在中国的临床试验从开始到结束，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。4月29日，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬就整个实验过程及结果做了详细解读，他表示，王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行，试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的。今天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。文中透露，“因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验……研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效。”同时也表示，该试验的结果不意味瑞德西韦失去了研究价值，且“在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。”该署名文章称，2020年1月初，中国快速确认了新型冠状病毒为此次疫情的病原，为疫情防控指明了方向。基于当时已有的临床数据，研究者发现该病毒的致病能力较强。患者的临床救治、降低危重症率和挽救患者生命，是最为迫切的任务。由于当时尚无针对新冠肺炎确切有效的治疗方法，课题组通过系统检索文献发现吉利德公司开发的瑞德西韦（一种小分子核苷酸类似物）在SARS-CoV-1、MERS-CoV和人感染冠状病毒的体外实验均表现出较强的抗病毒活性，动物实验亦证实瑞德西韦可以明显减轻感染小鼠肺损伤和肺部前述病毒滴度。当时，该药物已完成I期临床试验，并具有埃博拉治疗的II/III期临床试验数据，安全性良好。后来，国内外陆续开展的动物实验亦证实瑞德西韦针对新型冠状病毒具有抗病毒作用。鉴于我国当时疫情较为严重，寻找有效的治疗手段是极为迫切的需求。经过严格的方案设计和充分的论证，经国家药监局药品审评中心批准，课题组启动瑞德西韦新冠肺炎适应症的药物临床试验。课题组由中日友好医院、中国医学科学院呼吸病学研究院和中国医学科学院药物研究所的研究小组，联合武汉市金银潭医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、武汉市中心医院、武汉市肺科医院、武汉大学中南医院、武汉大学人民医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等10家医疗机构研究团队组成。研究题目是一项评价瑞德西韦联合标准疗法治疗成人重症新型冠状病毒肺炎患者的有效性和安全性III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。研究计划入组453例，实际入组237例，纳入分析236例（其中1例入组后撤回知情同意书），其中瑞德西韦组158例，安慰剂对照组78例。后因疫情快速控制，无符合入组标准新病例纳入，依据临床试验方案试验终止标准和独立数据和安全监察委员会（DSMB）建议，3月29日研究者终止了本项临床试验，与研究团队一起进行试验数据的统计分析，并组织国内知名临床、药学和统计专家对分析结果进行论证。结论如下：按照研究设计的给药方式，与安慰剂相比，瑞德西韦对重症新型冠状病毒肺炎的主要疗效指标差异无统计学意义。也未见明显不良反应，安全性良好。此外，另一项关于瑞德西韦在轻—中症新型冠状病毒肺炎的试验，待商讨后决定下一步计划。课题组始终把人民群众生命安全和身体健康放第一位，秉持严谨求实的科学态度评价具有潜在治疗价值的新药，严格按照临床试验管理规范（GCP）的要求对新药瑞德西韦的有效性和安全性进行了验证。文中就社会各界关注的问题做出回应：问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。最终，该项试验共入组237例受试者。3月31日揭盲，并进行了深入细致的统计分析、试验总结。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。一个新药有效性的确定需要在不同阶段开展多个临床试验，也就是说不同的研究团队在相似或相同的情况下进行研究，并得到相似或相同的结果，才能确认瑞德西韦是有效还是无效。我们的研究结果对后续或正在开展的临床试验具有重要的参考和借鉴价值。目前，其他国家也正在开展多项瑞德西韦的临床试验。此外，阴性结果并不等于研究失败，研究者的主要责任就是客观评价一个药物。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。目前，中国疫情已经得到良好控制，当前没有符合条件的患者入组，无论是重症患者临床试验还是轻度和中度患者的临床试验，都因此不得不终止。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，近来发表的新型冠状病毒动物模型也证实早期使用瑞德西韦具有一定的获益。因此，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量（第一天200mg静脉点滴，第2-10天每天100mg静脉点滴），而患者罹患重症新冠肺炎的情况下，对瑞德西韦的药代动力学可能发生变化，并导致药物浓度不达标。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），这也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。在抗击新冠肺炎的严峻形势中，我国秉持严谨负责的态度，克服种种困难，高质高效地完成了瑞德西韦的临床试验，为新冠肺炎的临床诊治提供了科学依据和宝贵经验。这也是中国对全球新冠肺炎防疫做出的一项重要贡献。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。这些终点评价指标的选择更为客观、全面地评价了瑞德西韦的作用。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。研究者在临床试验过程中，始终将受试者的利益放在第一位，切实保护受试者的权益。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，不论是MERS，Ebola，还是Lassa fever。我们开展的瑞德西韦临床试验也不例外，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。针对排除其他抗病毒药物的患者，在这里想澄清一下，我们只是排除参加其它药物临床试验的患者，并不排除接受标准治疗但未参加其他临床试验项目的受试者。也就是说，我们坚持的原则是同一个患者不能同时参加两个临床试验，这是基于GCP和伦理学考虑。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源 北京日报客户端 | 记者 刘欢编辑：徐慧瑶流程编辑 刘伟利

在科研创新能力上，深睿研究院(Deepwise AI Lab)一直处于行业领先地位，是目前行业内规模最大的专注于人工智能医疗领域的研究机构之一，从成立以来一直致力于医疗前沿科技的探索，通过科技与临床的结合，产生了众多兼具临床价值和科技创新性的科研成果，陆续被国际顶级期刊和会议收录。截止到目前为止，深睿研究院在人工智能与机器学习顶级期刊及会议(如TPAMI、TCyb、ICML、CVPR、ICCV、ECCV、AAAI等)上发表论文三十余篇，其中涵盖了计算机视觉和模式识别领域三大顶级国际会议，尤其是连续两年在备受瞩目的顶级会议CVPR(谷歌2019学术榜Top 10)上均有学术成果发表，在国内人工智能领域的科技公司中处于前列;同时，在医学影像计算与分析领域，如IPMI、MICCAI、ISBI、RSNA、ECR等顶级会议上，发表论文近二十篇。 近期，深睿研究院又有两篇科研成果被刊登在国际顶级学术期刊上，体现了深睿研究院的持续创新能力。其中与中国医学科学院肿瘤医院共同完成的“Long-term follow-up of persistent pulmonary pure ground-glass noles with deep learning”(https://doi.org/10.1007/s00330-019-06344-z)被国际顶级放射学杂志European Radiology收录并发表。European Radiology是欧洲放射学会的会刊，创刊于1991年，在行业具有广泛影响力和不可或缺的学术地位，是放射学领域专家学者们不可或缺的信息来源，代表了最前沿的放射学科学，在综合类影像期刊中居第2位。当前，肺癌已经成为中国发病率和致死率第一的癌症，而在国内通过人工智能技术辅助肺癌筛查已经得到了广泛的应用，但目前普遍停留在利用深度学习进行肺结节检测研究上。然而，对于肺结节的生长评估鲜有研究，尤其是对亚实性结节(纯磨玻璃结节和部分实性结节)的长期管理在临床上具有重要意义。其中管理长期存在的纯磨玻璃结节pGGN(Pure Ground Glass Nole)存在着更多的争议。为了解决这些争议，有必要研究长期存在的pGGN的生长进展，精确测量其生长速度，并识别出影响其进展的风险因素。这篇论文的研究工作正是利用深度学习技术对肺部pGGN进行自动分割，并基于随访数据开展上述研究，为临床上量化评估肺结节提供给更为精准的依据。本研究中，pGGN的自动检出和分割由来自深睿医疗的Dr. Wise AI肺结节辅助诊断系统实现，综合利用递归神经网络(Recurrent Neural Network, RNN)和卷积神经网络(Convolution Neural Network, CNN)，超过目前任何单一分割方法的效果。基于Dr. Wise AI肺结节辅助诊断系统对基线以及所有随访的胸部CT影像数据进行肺结节自动检出和分割，自动计算出pGGN的直径、密度、体积、质量、VDT(体积倍增时间)和MDT(质量倍增时间)，并通过以上量化指标探究肺pGGN的自然生长规律，准确测量pGGN的生长速度，并评估影响pGGN生长的危险因素，为临床上管理pGGN提供了重要的参考。本研究的结果表明，深度学习技术可辅助揭示pGGN的自然生长规律;其中长期存在的pGGN表现为惰性生长;有分叶征和较大基线直径、体积和质量的pGGN随访过程中更容易出现生长。图1. 分叶状征、初始平均直径、初始体积和初始质量是预测pGGN是否进展的关键指标同时，深睿研究院与北京理工大学合作完成的论文“A deep network for tissue microstructure estimation using modified LSTM units”(https://doi.org/10.1016/j.media.2019.04.006)被刊登在Medical Image Analysis(MIA)。MIA是国际医学图像计算和计算机辅助干预会议MICCAI的官方期刊，创刊于1996年，关注将计算机视觉、虚拟现实和机器人技术应用于医学影像领域的科研成果，其影响因子逐年上升，2018年达8.88，行业内知名专家学者关注度极高，被誉为高质量论文的衡量标尺。本论文基于改进的长短时记忆(Long-Short Term Memory，LSTM)单元提出了一种用于估计组织微观结构的通用深度网络MESC-Net，提升了弥散磁共振成像 (Diffusion Magnetic Resonance Imaging，dMRI)质量。dMRI为非侵入式评估组织的微观结构提供了一种独特的工具，但由于模型较为复杂，通常需要带有大量弥散梯度的扫描序列来提升图像质量，而这导致了扫描时间的延长。在使用较少的弥散梯度时，用复杂信号模型来精确描述组织的微观结构具有一定的挑战性。所以，如何基于较少的弥散梯度得到较好的dMRI图像质量是科研上持续探索的一个难题。本文提出的MESC-Net网络在弥散梯度减少的情况下可以提升图像质量，对于临床扫描上的价值则是可以缩短扫描时间，提升临床效率。另外，本研究提出的网络结构是一种通用的估计微观组织结构的网络，而不只是局限于某一种模型，为了验证该算法的通用性，实验还评估了基于三种信号模型NODDI(neurite orientation dispersion and density imaging)、 SMT(spherical mean technique)、 EAP(ensemble average propagator)估计得到的组织微观结构结果。实验结果表明MESC-Net可成功地应用于三种不同的模型，该方法可以作为组织微观结构估计的通用方法，拥有广泛的临床应用前景。图2. 基于NODDI模型用MESC-Net计算得到的vic/viso/OD的横截面示意图，AMICO/MLP/MEDN/MEDN+/m-MEDN+均为对比方法深睿医疗是一家注重前沿科技探索的公司，作为AI医疗领域的引领者，始终坚持将最先进的人工智能技术应用到医疗领域，以俞益洲教授(ACM 杰出科学家/IEEE Fellow)为核心的深睿研究院，一直致力于探索前沿的人工智能科技在医学领域的应用，通过Dr.Wise 多模态科研平台的助力，不断深化与医院、高校在临床问题上的科研合作，提升科研效率，产出高质量的科研论文，并促进成果转化，让前沿人工智能技术和研究更加贴近临床需求，让AI真正落地到实际临床场景，助力国家智慧医疗建设。进入2019年，深睿研究院有8篇论文入选人工智能顶级会议CVPR2019，实现了图像识别与医学影像分析等技术的创新性突破，跻身中国论文发布数量排名前列的科技公司之一。在今年10月召开的医学影像分析顶级国际会议MICCAI和11月召开的国际计算机视觉顶级会议ICCV上，深睿研究院又有10篇关于医疗人工智能领域的科研论文被收录。截止到目前为止，深睿研究院已发表50余篇顶级学术论文，累积影响因子超过80，论文接收率超过50%，彰显出深睿研究院强大的科研能力。来源：消费日报网

科技日报记者 张佳星“临床医生在临床实践中有发现、发明以及心得，愿意和别人分享，发表论文是最好的分享方式，这就是为什么我们在繁忙的临床工作之余还努力地撰写论文。”在中国医学科学院主办的首期“由心讲堂”上，中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长宁光表示，临床医生做的研究应该是临床需求驱动性的研究。搞科研？还是做临床？这个以前对于临床医生地两难选择，追本溯源而言变成了一回事。“论文和专利变成治病救人的需求，整体而言就是诊断和治疗水平的创新。”宁光说。当天，中国医学科学院发布中国医院科技量值（STEM）对全国1660家三甲医院和110家医学院校（学科）的科技量值进行计算，发布了权威排行榜。搞科研？还是做临床？这个排行榜说了：不矛盾！STEM重点选取如期刊论文及引用、专利及转化、标准和指南等9个直接指标考量科技活动的质量、贡献与影响。“我们希望发挥医学科技评价导向作用，导引医学的研究方向。”中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰院士说。尊重临床，让临床医生有发论文分享经验的“欲望”来自全球创新指数的数据显示，中国的创新质量整体不断提升，2019年的创新质量指数从2018年的全球排名17位上升到15位。“目前，我国的科技体量已经完成唯数量的原始积累，评价体系亟待实现向质的转变过渡。”王辰说。让更多的临床医生愿意通过论文的方式分享临床发现和心得，同时让论文发生从量到质的转变，是STEM希望引导的方向。套用那句“源于生活、高于生活”，医学科技创新工作应“源于临床，高于临床”。中国医院STEM旨在形成激励医学科技创新的正确导向，鼓励临床研究，促进医学科技成果向临床应用转化，为高医疗质量理供更有力的科技支撑。STEM指标坚持临床导向。“如果一项扎实的临床研究改变了临床实践指南，并被国际认可和引用，那么是真正体现临床实践价值。”王辰认为，某项研究的重大社会效益和经济效益难以作为临床导向的重要依据。为此，STEM在权重上突出体现了被国际权威指南引用的论文和中国临床指南的研究工作，不仅引导中国临床研究更加符合国际规范，而且充分体现了临床研究对临床实践的指导。澄明医学科技环境，维护良好学术生态医学科技评价是指导医学科技创新与学科发展的风向标。当前医学科技环境对评价工作的开展提出了新的要求——2018年10月，国家科技部、教育部、人力资源和社会保障部、中国工程院等多部门发文开展清理“唯论文、唯职称、唯学历、唯奖项”专项行动。2018年7月，《关于深化项目评审、人才评价、机构评估改革的意见》指出，使人才称号回归学术性、荣誉性本质。王辰表示，科技评价工作的开展须与国家导向一致，防止人才“标签化”，引导学界打破“四唯”释放人才的创新力。STEM淡化了人才“帽子”的指标权重，注重以科技产出的“原始材料”作为测算依据，降低了人才“帽子”等间接指标权重，纳入高被引科学家和高被引学者作为直接指标。“在实际排行计算时，长江学者、杰青等称号保留加分，但大大减低了比重，而高被引学者的则增加了分值比重。”王辰说。高被引学者是指一定时期内所发表的论文在全球范围内被引用频次高的学者，所发表论文一般都具有很强的原创性、颠覆性。同行的引用次数即是对其学术贡献的“用脚投票”。这类学术研究对其他研究也扮演了“甘做阶梯”角色。对于国家常抓不懈的科研诚信建设，STEM也在评价方法的改进上有所体现。“我们将Retraction Watch数据库公布的撤稿论文，以及国家自然科学基金委员会公布的处罚决定纳入考量范围，对学术不端期刊论文和科研项目实施5倍减分处理。”王辰介绍，例如某个论文或者项目本来可以加5分，但如果出现学术不端，那么就会给这个机构减扣25分。2018年度中国医院、医学院校科技量值 (STEM)排行榜2018年度中国医院STEM覆盖全国1660家医院，此次发布综合了29个学科前100位医院排名。综合排名前10位的医院分别是：四川大学华西医院中国人民解放军总医院中国医学科学院北京协和医院浙江大学医学院附属第一医院上海交通大学医学院附属瑞金医院复旦大学附属中山医院华中科技大学同济医学院附属同济医院北京大学人民医院南京医科大学第一附属医院北京大学第三医院在以往发布的医院STEM的基础上，今年首次发布的中国医学院校STEM对全国110所独立医学院校和设立医学学科的综合大学科技量值进行测算，并在指标体系中增加了与高等院校相关的科技指标。综合排名位列前10位的医学院校是：北京协和医学院北京大学医学部上海交通大学医学院复旦大学上海医学院首都医科大学浙江大学（医学学科）四川大学华西医学中心中山大学（医学学科）华中科技大学同济医学院海军军医大学来源：科技日报 文中图片由作者提供编辑：刘义阳审核：朱丽