中国临床研究好发表不

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢编辑：tf10

来源：第一财经独家|瑞德西韦中国临床试验发表 中美为何结论相反？权威医学期刊《柳叶刀》4月29日发表了由瑞德西韦中国临床试验负责人、中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士所写的，关于全球首项关于吉利德在研抗病毒药物瑞德西韦的随机双盲对照组、多中心临床试验论文，显示瑞德西韦对于重症患者无显著疗效。同一天吉利德科学公司发布其针对397名患者的开放标签临床III期试验结果显示，瑞德西韦早期治疗效果显著，超过一半患者在两周内出院。美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇当天表示，瑞德西韦临床试验数据积极，显著缩短了病人恢复的时间，将成为新冠治疗的新标准。针对中美临床试验为何出现截然相反的结果，瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授向第一财经记者独家表示，研究终点不同导致了结果的差异，中国的研究设计更严格。中国临床试验显示瑞德西韦对重症无效《柳叶刀》最新发表的瑞德西韦首项临床试验论文的通讯作者为中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士。在对2月6日至3月12日期间招募的237名来自武汉10家医院的重症患者进行临床试验后，研究作者通过预先确定的临床试验主要终点得出结论，瑞德西韦用药与临床症状的改善关系不大。从28天死亡率来看，瑞德西韦组和对照组分别为14%和13%；两组的副作用比例分别为66%和64%。此外，临床试验结果还显示临床症状改善的风险率（HR）为1.23。论文称，尽管没有统计学显著性，但是根据预先确定的次要终点发现，与标准治疗的安慰剂组相比，接受瑞德西韦治疗的患者在出现症状后的10天内临床改善时间和有创机械通气时间缩短。“次要终点和亚组分析不能改变研究的主要结论。”曹彬教授在论文发表后对第一财经记者表示。曹彬教授向第一财经记者指出，这是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。项目执行过程非常严格，极少失访。临床试验结果表明，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院患者的病情恢复或降低死亡率。此外，病毒学方面，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。基于上述结论，研究作者认为，今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或新冠保护性抗体联合治疗重症患者是否有效。瑞德西韦中国临床试验设计入组重症患者453名，但最终因入组样本数量不足，试验于4月16日提前终止。《柳叶刀》在发表瑞德西韦中国临床试验论文时，同时刊登了一篇由爱丁堡大学医疗数据主席约翰·诺里（John Norrie）教授撰写的题为《动力不足的临床研究的挑战》的评论文章。诺里教授指出：“缺乏足够的临床试验数据的支撑意味着试验的发现不具有结论性意义。但在大流行病的背景下，数据分享尤其重要，能够快速管理相关的数据集。”他还强调，高质量的随机试验的重要性，认为必须严格确认或者驳斥观察性数据释放出的积极信号，尤其是在疾病疗法的安全性和有效性尚未被验证的情况下。研究终点不同导致相反结论就在《柳叶刀》发表瑞德西韦中国临床数据的同一天，4月29日，吉利德科学公司向外释放积极信号，公布了两个好消息，一是来自美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验已经达到主要终点，并且数据正面；二是公布了吉利德开放标签的临床试验，显示至少一半患者接受治疗5天后临床症状改善、出院，并且接受5天用药和10天用药疗效相似。除意大利外，两组患者14天死亡率都只有7%。美国NIH对全球大约1090名患者展开的随机双盲对照临床试验显示，31%的患者在用药后症状出现改善。瑞德西韦治疗组的恢复时间为11天，对照组的恢复时间是15天；瑞德西韦组的死亡率是8%，对照组的死亡率是12%。NIAID所长福奇承认，死亡率的改善没有达到预期。针对中美临床试验的结论为何出现截然相反的结果，曹彬教授对第一财经记者表示：“我们对用药时机有要求，时间窗口在症状出现后的12天以内，但最主要的不同是研究终点的不同，美国NIH的研究终点指标过松。如果我们使用这一指标，估计也是阴性结果。”美国NIH和中国发表在《柳叶刀》的研究与设计均为双盲安慰剂对照临床（RCT），用药方案相同。“但是客观讲，中国瑞德西韦研究设计更加严格，科学性更强。”曹彬教授告诉第一财经记者。从主要终点来看，美国NIH设计的指标为临床恢复时间，中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛，包括住院，但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧），相当于我们的1-2级+回家吸氧。”曹彬教授表示。前美国FDA局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示：“瑞德西韦更像是新冠疾病治疗工具箱中的一部分，它不是特效药，但是如果能在患者感染的早期使用，可能会对控制疾病的发展有好处。”新冠病毒全球确诊感染人数已经超过300万，死亡人数接近22万。在疫苗研发结果仍然需要等待相当长时间前，找到有效药物对控制疫情是至关重要的。在这样的背景下，市场显然更愿意接受好消息。受吉利德宣布的临床试验结果提振，4月29日美股开盘后，吉利德在短暂停牌后，大涨近10%，吉利德近三个月股价涨幅超过30%。

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢监制：陈岩编辑：徐颢哲、士心流程编辑：付善元

瑞德西韦在中国的临床试验从开始到结束，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。4月29日，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬就整个实验过程及结果做了详细解读，他表示，王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行，试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的。今天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。文中透露，“因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验……研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效。”同时也表示，该试验的结果不意味瑞德西韦失去了研究价值，且“在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。”该署名文章称，2020年1月初，中国快速确认了新型冠状病毒为此次疫情的病原，为疫情防控指明了方向。基于当时已有的临床数据，研究者发现该病毒的致病能力较强。患者的临床救治、降低危重症率和挽救患者生命，是最为迫切的任务。由于当时尚无针对新冠肺炎确切有效的治疗方法，课题组通过系统检索文献发现吉利德公司开发的瑞德西韦（一种小分子核苷酸类似物）在SARS-CoV-1、MERS-CoV和人感染冠状病毒的体外实验均表现出较强的抗病毒活性，动物实验亦证实瑞德西韦可以明显减轻感染小鼠肺损伤和肺部前述病毒滴度。当时，该药物已完成I期临床试验，并具有埃博拉治疗的II/III期临床试验数据，安全性良好。后来，国内外陆续开展的动物实验亦证实瑞德西韦针对新型冠状病毒具有抗病毒作用。鉴于我国当时疫情较为严重，寻找有效的治疗手段是极为迫切的需求。经过严格的方案设计和充分的论证，经国家药监局药品审评中心批准，课题组启动瑞德西韦新冠肺炎适应症的药物临床试验。课题组由中日友好医院、中国医学科学院呼吸病学研究院和中国医学科学院药物研究所的研究小组，联合武汉市金银潭医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、武汉市中心医院、武汉市肺科医院、武汉大学中南医院、武汉大学人民医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等10家医疗机构研究团队组成。研究题目是一项评价瑞德西韦联合标准疗法治疗成人重症新型冠状病毒肺炎患者的有效性和安全性III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。研究计划入组453例，实际入组237例，纳入分析236例（其中1例入组后撤回知情同意书），其中瑞德西韦组158例，安慰剂对照组78例。后因疫情快速控制，无符合入组标准新病例纳入，依据临床试验方案试验终止标准和独立数据和安全监察委员会（DSMB）建议，3月29日研究者终止了本项临床试验，与研究团队一起进行试验数据的统计分析，并组织国内知名临床、药学和统计专家对分析结果进行论证。结论如下：按照研究设计的给药方式，与安慰剂相比，瑞德西韦对重症新型冠状病毒肺炎的主要疗效指标差异无统计学意义。也未见明显不良反应，安全性良好。此外，另一项关于瑞德西韦在轻—中症新型冠状病毒肺炎的试验，待商讨后决定下一步计划。课题组始终把人民群众生命安全和身体健康放第一位，秉持严谨求实的科学态度评价具有潜在治疗价值的新药，严格按照临床试验管理规范（GCP）的要求对新药瑞德西韦的有效性和安全性进行了验证。文中就社会各界关注的问题做出回应：问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。最终，该项试验共入组237例受试者。3月31日揭盲，并进行了深入细致的统计分析、试验总结。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。一个新药有效性的确定需要在不同阶段开展多个临床试验，也就是说不同的研究团队在相似或相同的情况下进行研究，并得到相似或相同的结果，才能确认瑞德西韦是有效还是无效。我们的研究结果对后续或正在开展的临床试验具有重要的参考和借鉴价值。目前，其他国家也正在开展多项瑞德西韦的临床试验。此外，阴性结果并不等于研究失败，研究者的主要责任就是客观评价一个药物。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。目前，中国疫情已经得到良好控制，当前没有符合条件的患者入组，无论是重症患者临床试验还是轻度和中度患者的临床试验，都因此不得不终止。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，近来发表的新型冠状病毒动物模型也证实早期使用瑞德西韦具有一定的获益。因此，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量（第一天200mg静脉点滴，第2-10天每天100mg静脉点滴），而患者罹患重症新冠肺炎的情况下，对瑞德西韦的药代动力学可能发生变化，并导致药物浓度不达标。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），这也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。在抗击新冠肺炎的严峻形势中，我国秉持严谨负责的态度，克服种种困难，高质高效地完成了瑞德西韦的临床试验，为新冠肺炎的临床诊治提供了科学依据和宝贵经验。这也是中国对全球新冠肺炎防疫做出的一项重要贡献。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。这些终点评价指标的选择更为客观、全面地评价了瑞德西韦的作用。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。研究者在临床试验过程中，始终将受试者的利益放在第一位，切实保护受试者的权益。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，不论是MERS，Ebola，还是Lassa fever。我们开展的瑞德西韦临床试验也不例外，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。针对排除其他抗病毒药物的患者，在这里想澄清一下，我们只是排除参加其它药物临床试验的患者，并不排除接受标准治疗但未参加其他临床试验项目的受试者。也就是说，我们坚持的原则是同一个患者不能同时参加两个临床试验，这是基于GCP和伦理学考虑。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源 北京日报客户端 | 记者 刘欢编辑：徐慧瑶流程编辑 刘伟利

来源：健康时报原标题：国务院整顿新冠临床研究乱象，43个项目已主动撤销（人民日报健康客户端记者 王月明）截至4月10日9时5分，新型冠状病毒肺炎相关临床试验共有586项，其中43项已主动撤回。4月3日，科技部印发《国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组关于抓好<关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知>落实工作的函》称，临床研究须经医疗机构审核立项，医疗机构应与临床研究负责人签订临床研究项目任务书，并在3个工作日内向核发其医疗机构执业许可证的卫生健康行政部门进行临床研究备案，在医学研究登记备案信息系统上传有关信息。这也就意味着，4月9日是我国新冠肺炎临床试验的立项备案的最后时间，逾期未完成的医疗机构，不得继续开展临床研究工作。新冠病毒项目增至586项 ，43项已主动撤回人民日报健康客户端记者梳理中国临床试验注册中心梳理新冠肺炎研究项目的详单发现，目前共有586项临床研究申报。早在3月份，人民日报健康客户端记者就曾在中国临床试验注册中心梳理新冠肺炎研究项目的详单发现，截至3月5日11时，新冠肺炎相关临床试验注册数量就已达320例。4月10日再次查阅时发现项目数量已从320项升至586项，这也就意味着，在短短一个月的时间内，研发新冠肺炎的申报临床项目增加了266个。而在此次公布的586个临床试验中，发现已有43个临床试验显示已主动撤回。其中包括脐血间充质干细胞方案、人文关怀方案等。临床试验一拥而上，入组患者不足重庆医科大学附属第一医院感染科主任黄文祥接受人民日报健康客户端记者采访时曾表示，“由于试验样本不足，所以撤销了新冠肺炎临床试验。”“武汉新冠肺炎的确临床试验太多，临床医生有时候真是觉得为难。药物太多，不知道用哪个药好。”北京一位援鄂医疗专家表示。瑞德西韦临床试验牵头人、中日友好医院曹彬也曾表示，太多研究挤兑了试验资源，临床项目招募病人变难了。《中华流行病学杂志》2 月 24 日发表的《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》提出，项目众多，而患者数量已经不能满足研究要求，这会导致研究难以获得预期结论。如果样本量不足，对照组的选择不合理，临床研究就难以提供高质量的有效性和安全性证据，使得受试患者、研究者和管理部门的努力付诸东流。按照《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》要求，医疗救治组组织专家研究提出相关药品是否纳入诊疗方案进一步试用的意见。未纳入诊疗方案的“老药”，不宜涉及直接在临床大规模使用。而对违反《通知》、《传染病防治法》、《药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《干细胞临床研究管理办法》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等相关规定和要求的，以及有明显毒副作用或无明确治疗效果的临床研究，科研攻关组应及时要求医疗机构终止研究。

据科技部网站4月3日消息，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组发布通知要求，新冠药物临床研究3日内须完成立项，逾期叫停。截至4月16日，我国有598项新冠病毒临床试验通过了项目立项，最多的一天有32项。同时，有40多个项目被撤销。其中，4月15日，被誉为“人民的希望”的瑞德西韦在中国的两项临床试验“暂停”，原因显示为：“当前，新冠肺炎疫情已得到良好控制，没有符合条件的患者入组”。从全球看，据世卫组织统计，截至4月7日，新冠病毒临床试验共立项927项。其中，中国（截至当日为581项）占比近2/3。对此，有人质疑，我国上马的新冠临床试验是否过多？40多个项目撤销背后有何隐情？接下来的研究要考虑哪些方面？就此，国家卫健委高级别专家组组长、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任钟南山接受了《中国科学报》专访。《中国科学报》：截至4月7日，全球新冠病毒临床试验共立项927项，中国占比近2/3。您如何看待这些数据？中国有近600项研究，多吗？钟南山：中国占全球2/3并不奇怪。中国最早发现的病毒，对它的研究最早，应该看到这里。我的看法首先是积极的。17年前我们应对“非典”时，很少去考虑做一些研究，我们真正进行的科研设计或是申报做的研究都很少，包括我自己也就发表了3篇（文章）。为什么？那个时候全部的力量都放在了医疗上，总结了不少医疗经验。但那时候没有一个很强的概念，除了临床医疗，还要总结经验、形成论文，要在国内和国际上起到引领作用，或者对别人有点启发。这个理念我们必须加强。所以，这是好现象。另一方面，新冠疫情是一场遭遇战，我们面对的情况是不知道什么药有用。做一些密切的临床观察，允许多一些研究，这是对的。所以，对近600项临床试验不要完全贬读。这本身说明大家对探讨一些新的治疗药物和方法具有很高的积极性，这在十几年前根本不可想象。不管是国家药监局，或是科技部、卫健委，都鼓励进行临床观察、临床药物研发以及一些临床技术的研发。现在比较强调科研要总结。在讨论我们的成绩的时候，要是完全没有总结，没有研究，没有论文，怎么算成绩呢？这也是大家集中申报的一个动力，所以要辩证地看。《中国科学报》：申报数量多了，一些临床试验的设计会不会降低标准？钟南山：在（最近）相对一段时间内，甚至是全世界临床医学领域4个顶级期刊——《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》《美国医学会杂志》《英国医学期刊》，发表关于（新冠）治疗的研究论文时，其设计要求都降低了。不可能设计对照组，病人要生要死的，你还设对照组，根本不理智。病人都不知道用什么药来治疗，怎么对照？只能够与自然对照。更谈不上双盲，怎么双盲？不过，现在的情况已经不允许再像最初“遭遇战”时那样了。因此，继续接受临床申报会严格化。那么，我们申报的项目多，都是好的？那也未必。很多项目一个是可重复性少，另一个是协作得少。现在在中国，我们协作是相当困难，这是我自己的体会。同一个地方，一个事情，要互相协作对吧？但这是个大问题，也是课题比较多的其中一个原因。《中国科学报》：协作难，是不是因为发表论文的排序等一些因素牵扯在内？钟南山：当然有发表论文的因素，还有各个单位发表论文的比较等等，这些方面都是一个“指挥棒”。所以，全国一盘棋针对一些最要害的问题来协作，表面上都可以，但实际上有些是不行的。我自己体会到，有些项目大家在协作方面还是有一些困难。当然，总体还是做了不少，这是肯定的，但还是有这个问题。所以就出现申报时各报各的。《中国科学报》：在中国临床试验注册登记信息中，和艾滋病治疗药物利托那韦相关的试验有16项，和洛匹那韦相关的有11项。还有一些治疗流感的药物如阿比多尔和奥司他韦，以及一些干扰素和激素药物。对于这类“老药”，会不会建立更严格的审批制度甄别其疗效？钟南山：对，会的。现在看，很多相似的药物看起来（效果）都不是太好，比如阿比多尔、匹洛那韦。对于这些类似的药物就要建立起更严格的审批制度。《中国科学报》：截至4月14日，有40多项相关临床研究被撤销。这背后有什么原因吗？钟南山：很多研究被撤销，是因为大概谁都想不到中国会那么快控制住疫情。现在要在中国进行大规模的临床药物或是治疗的研究，已经没这个机会了。第一波疫情已经过去了，第二波我们现在控制得相对比较好，特别是在很严格的群防群控的框架下。我想强调的是，武汉年初出现的暴发，说成中国暴发这个概念是错误的。一般地说，一个国家暴发是在一国内的多数地方、在较大过程当中的暴发。我们这么大的国家只是一个地方高，其他的地方并不高。第二个是广东，到现在累计也就是1500例左右，浙江是1200例，不算高。准确地说，新冠肺炎是在中国武汉地区高发，有了这个出发点，才能够制定一个正确的战略。所以后来实施了两个战略，一个大疫区的重点防控，第二个非大疫区的群防群控。正因为这样，中国从1月23日开始，在两周之内就把（疫情）上升的势头遏制住了。又用了两周，就让感染病例恢复到最初的水平，总共就用了一个月。当时申报的五六百项研究，大都是对它的病情观察、用药什么的。现在病人都没有了，怎么观察？所以，现在很多怎么生存、怎么分组的治疗方案就撤销了，因为根本没法做。撤掉的话，可能经费就逐渐会收上去。不过，不要再回过头来说投入（不对）。确实有一些重复的，或者是相近的药物，但比较少。《中国科学报》：您说现在我们有一些新问题要考虑，主要是什么？钟南山：当前遇到的是一些新问题。首先，无症状患者的感染以及传染的可能性，仍然缺乏大数据。一些项目仍然在进行相关追踪。其次，在这次的新冠肺炎课题中，疫苗的研制是放在一起的。全国有二十多个地方进行了申报，目前已经批准了3个疫苗在做临床试验。在这个问题上，如何研制和测试疫苗进行防控？如何做国际上的引领者？都要考虑。此外，中国如果继续引领，就要引导关注病患治愈后存在的一些问题，追踪观察其康复情况，不管是复阳，还是各方面的一些异常。还要研究如何更好地治疗、如何更快地诊断。这些基本上都是新的课题。所以，你问我们的课题是不是太多了？会浪费？我想不见得是。截至记者发稿前，据WHO网站4月15日更新的最新统计，全球临床试验已由4月7日的927项增至1135项。我国相关临床试验全球占比已从一周前的近2/3，降至近1/2。（作者：冯丽妃）

来源：每日经济新闻临床试验注册网站ClinicalTrials.gov信息显示，瑞德西韦在中国进行的针对轻型、普通型 COVID-19 患者的临床研究因「入组率低」被暂停。在 ClinicalTrials.gov 网站上可查询到，目前该项研究的招募状态为「Suspended」。ClinicalTrials.gov网站截图此前几天，瑞德西韦在中国进行的针对重症COVID-19患者的临床试验由于入组率低而“暂停”，而最新状态已经更新为“终止”，意味着临床试验提前结束，将不会重新开始。ClinicalTrials.gov网站截图对于两项临床试验提前停止的解释，研究人员在原因说明中写道：“新冠病毒疫情目前已经被较好地控制，无法招募到符合要求的病人。”瑞德西韦在中国的两项COVID-19研究于2月初启动，分别针对轻型、普通型患者（NCT04252664）以及重型患者（NCT04257656），各自拟入组308和453例患者。上述两项临床试验宣布停止后，吉利德科学股价随即大跌近4%。因看好瑞德西韦药物的前景，近三个月来，吉利德科学股价已经累计上涨超过16%。每日经济新闻

财联社4月24日讯，关于瑞德西韦针对新型冠状病毒肺炎重症患者在中国的研究数据，吉利德发布声明称，WHO网站上过早地发布了中国第一个临床研究的信息(目前这一信息已被删除)，该研究评估了瑞德西韦在新型冠状病毒肺炎重症患者中的使用，但研究的数据不足以支撑有统计意义的结论。吉利德声明中透露，预期在本月底发布针对瑞德西韦用于新型冠状病毒肺炎重症患者的开放标签研究的结果。以下为吉利德声明原文：关于吉利德科学关于瑞德西韦针对新型冠状病毒肺炎重症患者在中国的研究数据的回应，吉利德科学的声明如下:美国时间2020年4月23日，吉利德科学全球首席医疗官Merdad Parsey博士代表公司发布如下声明：“今天，世界卫生组织(WHO)网站上过早地发布了中国第一个临床研究的信息，该研究评估了在研抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)在新型冠状病毒肺炎重症患者中的使用。这一信息已经被删除，因为研究人员并未许可公布结果。此外，我们认为那篇文章包含了对研究的不恰当描述。由于入组率低，该研究被提前终止，因此，它的数据不足以支撑有统计意义的结论。就其本身而言，该研究结果是非结论性的，尽管数据的趋势提示了瑞德西韦的潜在受益，尤其是在早期接受治疗的患者中。我们获悉现有的数据已经提交用于经同行评审的发布，近期将会看到这项研究的更详细的信息。这项在中国进行的试验的结果，以及4月10日发表的对危重患者的同情用药队列研究的结果，为瑞德西韦提供了越来越多但仍非结论性的数据。瑞德西韦是一种未经批准的在研药物，其治疗新型冠状病毒肺炎的安全性和有效性尚不明确。多个正在进行中的三期研究将提供额外的数据，以确定瑞德西韦作为新型冠状病毒肺炎治疗药物的潜力。这些研究将有助于明确使用瑞德西韦的治疗对象、治疗的启动时间以及持续时间。这些研究有的已经完成初级分析所需的全部入组，有的按照计划即将完成入组。我们预期在本月底发布我们针对瑞德西韦用于新型冠状病毒肺炎重症患者的开放标签研究的结果。这是一项随机的临床试验，已经完成全部的患者入组，研究将比较使用瑞德西韦5天或10天后的治疗结果和安全性。我们预期在五月底获得对中症患者的开放标签研究数据，该研究将对比患者使用瑞德西韦5天、10天以及接受标准治疗的结果。我们预计，五月底还可以获得美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)对不同严重程度的患者进行的瑞德西韦双盲、安慰剂对照研究的数据。我们感谢中国研究人员所做的工作，感谢我们在世界各地的同事和合作伙伴的持续努力，帮助我们了解瑞德西韦作为这一破坏性疾病治疗药物的潜力。全球卫生界在应对新型冠状病毒肺炎中达成的巨大合作使我们可以迅速产生数据，推动了我们对新型冠状病毒肺炎感染的自然史的认知，并加深了我们对瑞德西韦对这种疾病治疗的潜在作用的了解。”

关于瑞德西韦针对新型冠状病毒肺炎重症患者在中国的研究数据，吉利德发布声明称，WHO网站上过早地发布了中国第一个临床研究的信息（目前这一信息已被删除），该研究评估了瑞德西韦在新型冠状病毒肺炎重症患者中的使用，但研究的数据不足以支撑有统计意义的结论。吉利德声明中透露，预期在本月底发布针对瑞德西韦用于新型冠状病毒肺炎重症患者的开放标签研究的结果。（财联社）