中国临床研究发表

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢编辑：tf10

来源：第一财经独家|瑞德西韦中国临床试验发表 中美为何结论相反？权威医学期刊《柳叶刀》4月29日发表了由瑞德西韦中国临床试验负责人、中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士所写的，关于全球首项关于吉利德在研抗病毒药物瑞德西韦的随机双盲对照组、多中心临床试验论文，显示瑞德西韦对于重症患者无显著疗效。同一天吉利德科学公司发布其针对397名患者的开放标签临床III期试验结果显示，瑞德西韦早期治疗效果显著，超过一半患者在两周内出院。美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇当天表示，瑞德西韦临床试验数据积极，显著缩短了病人恢复的时间，将成为新冠治疗的新标准。针对中美临床试验为何出现截然相反的结果，瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授向第一财经记者独家表示，研究终点不同导致了结果的差异，中国的研究设计更严格。中国临床试验显示瑞德西韦对重症无效《柳叶刀》最新发表的瑞德西韦首项临床试验论文的通讯作者为中日友好医院副院长曹彬教授和北京协和医学院院校长王辰院士。在对2月6日至3月12日期间招募的237名来自武汉10家医院的重症患者进行临床试验后，研究作者通过预先确定的临床试验主要终点得出结论，瑞德西韦用药与临床症状的改善关系不大。从28天死亡率来看，瑞德西韦组和对照组分别为14%和13%；两组的副作用比例分别为66%和64%。此外，临床试验结果还显示临床症状改善的风险率（HR）为1.23。论文称，尽管没有统计学显著性，但是根据预先确定的次要终点发现，与标准治疗的安慰剂组相比，接受瑞德西韦治疗的患者在出现症状后的10天内临床改善时间和有创机械通气时间缩短。“次要终点和亚组分析不能改变研究的主要结论。”曹彬教授在论文发表后对第一财经记者表示。曹彬教授向第一财经记者指出，这是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。项目执行过程非常严格，极少失访。临床试验结果表明，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可以加快住院患者的病情恢复或降低死亡率。此外，病毒学方面，与安慰剂对照组相比，未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。基于上述结论，研究作者认为，今后的研究需要确定瑞德西韦在更早期、更高剂量或与其他抗病毒药或新冠保护性抗体联合治疗重症患者是否有效。瑞德西韦中国临床试验设计入组重症患者453名，但最终因入组样本数量不足，试验于4月16日提前终止。《柳叶刀》在发表瑞德西韦中国临床试验论文时，同时刊登了一篇由爱丁堡大学医疗数据主席约翰·诺里（John Norrie）教授撰写的题为《动力不足的临床研究的挑战》的评论文章。诺里教授指出：“缺乏足够的临床试验数据的支撑意味着试验的发现不具有结论性意义。但在大流行病的背景下，数据分享尤其重要，能够快速管理相关的数据集。”他还强调，高质量的随机试验的重要性，认为必须严格确认或者驳斥观察性数据释放出的积极信号，尤其是在疾病疗法的安全性和有效性尚未被验证的情况下。研究终点不同导致相反结论就在《柳叶刀》发表瑞德西韦中国临床数据的同一天，4月29日，吉利德科学公司向外释放积极信号，公布了两个好消息，一是来自美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验已经达到主要终点，并且数据正面；二是公布了吉利德开放标签的临床试验，显示至少一半患者接受治疗5天后临床症状改善、出院，并且接受5天用药和10天用药疗效相似。除意大利外，两组患者14天死亡率都只有7%。美国NIH对全球大约1090名患者展开的随机双盲对照临床试验显示，31%的患者在用药后症状出现改善。瑞德西韦治疗组的恢复时间为11天，对照组的恢复时间是15天；瑞德西韦组的死亡率是8%，对照组的死亡率是12%。NIAID所长福奇承认，死亡率的改善没有达到预期。针对中美临床试验的结论为何出现截然相反的结果，曹彬教授对第一财经记者表示：“我们对用药时机有要求，时间窗口在症状出现后的12天以内，但最主要的不同是研究终点的不同，美国NIH的研究终点指标过松。如果我们使用这一指标，估计也是阴性结果。”美国NIH和中国发表在《柳叶刀》的研究与设计均为双盲安慰剂对照临床（RCT），用药方案相同。“但是客观讲，中国瑞德西韦研究设计更加严格，科学性更强。”曹彬教授告诉第一财经记者。从主要终点来看，美国NIH设计的指标为临床恢复时间，中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛，包括住院，但不需要氧疗、出院（但可能仍有活动受限、需要吸氧），相当于我们的1-2级+回家吸氧。”曹彬教授表示。前美国FDA局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示：“瑞德西韦更像是新冠疾病治疗工具箱中的一部分，它不是特效药，但是如果能在患者感染的早期使用，可能会对控制疾病的发展有好处。”新冠病毒全球确诊感染人数已经超过300万，死亡人数接近22万。在疫苗研发结果仍然需要等待相当长时间前，找到有效药物对控制疫情是至关重要的。在这样的背景下，市场显然更愿意接受好消息。受吉利德宣布的临床试验结果提振，4月29日美股开盘后，吉利德在短暂停牌后，大涨近10%，吉利德近三个月股价涨幅超过30%。

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢监制：陈岩编辑：徐颢哲、士心流程编辑：付善元

我国科学家在《柳叶刀》发表瑞德西韦治疗新冠肺炎的首项高证据等级临床试验结果4月29日，由我国科学家王辰、曹彬等开展的瑞德西韦治疗重症新冠肺炎的抗病毒临床试验结果在线发表于《柳叶刀》杂志。临床试验结果显示，瑞德西韦与安慰剂相比在治疗重症新冠肺炎患者方面获益有限，亦未显著加快病毒载量下降速度；安全性良好，未见明显相关的药物不良反应。据悉，这是自新冠肺炎疫情暴发以来，全球率先完成的第一项关于重症新冠肺炎治疗的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。该临床试验为全球探索新冠肺炎的抗病毒治疗提供了有力的循证医学证据，对于指导治疗具有重要临床意义。瑞德西韦具有广泛的抗病毒谱，在体外对已知的多种人和动物冠状病毒均有抑制作用，并且在中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒感染的动物模型中显示出抗病毒作用。瑞德西韦静脉给药治疗埃博拉病毒感染的研究显示，该药物具有较好的耐受性和安全性。疫情中曾通过同情用药的方式在某些国家和地区新冠病毒感染者中使用，有病例研究报告瑞德西韦治疗新冠病毒感染者可能获益。不过，由于前期研究证据等级不高，瑞德西韦对新冠肺炎的疗效和安全性尚不明确。新冠肺炎疫情暴发以来，身处抗疫一线的中日友好医院副院长曹彬以及武汉市10家参与重症新冠肺炎患者救治的医疗机构，在中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰院士指导下，于全球率先开展瑞德西韦治疗重症新冠肺炎的临床试验。此后，美国国立卫生研究院、吉利德科学和世界卫生组织分别设计和实施了有关瑞德西韦的随机对照临床试验。曹彬表示，全面描述该临床试验过程和状态，可以概括为：鉴于武汉市疫情得到有效控制，项目组依据研究方案的停止标准，遵从临床试验数据安全监查委员会的建议，适时结束本试验。王辰认为，在全球共同抗击新冠肺炎疫情之时，从让病毒无所遁形的检测工具，到与之短兵相接的临床治疗药物和技术，再到疫苗等长期防控手段，都要靠科技为人类战胜病毒提供强大助力，科研人员要始终向科学要答案、要方法。英国爱丁堡大学教授约翰·诺里（John Norrie）在《柳叶刀》杂志配发的述评中写道：“研究者必须抵制降低证据标准的诱惑，因为采用无效且可能不安全的干预措施只会带来危害，而不会使患者获益。”“这是一项设计合理的试验。此外，这项研究执行良好，严格符合方案。”三项瑞德西韦临床试验公布结果 各项研究结果不一三项利用瑞德西韦治疗新冠患者的临床试验结果在29日公布，各项研究的结果不一。美国国家卫生研究院29日公布了一项临床试验的初步结果。这项随机、对照临床试验自2月21日开始，有来自美国、欧洲、亚洲68个地点的1063名患者参与试验。这些参与临床试验的患者病情较重，有肺部感染症状。初步试验结果显示，接受瑞德西韦治疗的患者康复时间比使用安慰剂的对照组患者快31%。从康复时间中位数来看，前者为11天，后者为15天。接受瑞德西韦治疗的患者病亡率为8%，而对照组患者病亡率为11.6%。美国国家卫生研究院表示，这项临床试验由一个独立的数据和安全监测委员会负责评估。委员会27日分享了中期分析结果，认为从患者康复时间来看，瑞德西韦比安慰剂效果更好。美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇29日表示，这项临床试验数据显示瑞德西韦对于减少患者康复时间具有明显效果。瑞德西韦是美国吉利德科技公司研发的一款抗病毒药物，原计划用于治疗埃博拉出血热和中东呼吸综合征等疾病，尚未在全球任何国家获批上市。吉利德科技公司也在29日公布了其领导的另一项瑞德西韦三期临床试验结果。这项临床试验的患者分为两组，分别接受了5天和10天的瑞德西韦治疗。结果显示，在开始接受治疗后的第14天，接受5天瑞德西韦治疗的患者中有64.5%的人康复，接受10天瑞德西韦治疗的患者中有53.8%的人康复。吉利德公司表示，这项试验旨在评估用瑞德西韦治疗5天能否达到与10天同样的效果，同时评估药物不良反应及其他临床指标。该公司还表示正在进行有关瑞德西韦的其他临床试验。英国诺丁汉大学教授菲利普·巴斯评论，前述这项临床试验由于没有设置不使用瑞德西韦的对照组，从中不易得出有效性等方面的结论。英国医学期刊《柳叶刀》29日在线发表了在中国进行的一项瑞德西韦临床试验结果。根据论文，有237名成年重症患者参与了这项随机、双盲、对照试验。结果显示，瑞德西韦组的临床中位改善时间为21天，安慰剂组为23天。研究人员认为，虽有一定差异，但未达到统计学意义上的显著水平。研究人员表示需要更大规模研究来验证瑞德西韦的效果。来源：新华社

瑞德西韦在中国的临床试验从开始到结束，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。4月29日，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬就整个实验过程及结果做了详细解读，他表示，王辰院士全程指导参与了这项试验设计与进行，试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的。今天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。文中透露，“因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验……研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效。”同时也表示，该试验的结果不意味瑞德西韦失去了研究价值，且“在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。”该署名文章称，2020年1月初，中国快速确认了新型冠状病毒为此次疫情的病原，为疫情防控指明了方向。基于当时已有的临床数据，研究者发现该病毒的致病能力较强。患者的临床救治、降低危重症率和挽救患者生命，是最为迫切的任务。由于当时尚无针对新冠肺炎确切有效的治疗方法，课题组通过系统检索文献发现吉利德公司开发的瑞德西韦（一种小分子核苷酸类似物）在SARS-CoV-1、MERS-CoV和人感染冠状病毒的体外实验均表现出较强的抗病毒活性，动物实验亦证实瑞德西韦可以明显减轻感染小鼠肺损伤和肺部前述病毒滴度。当时，该药物已完成I期临床试验，并具有埃博拉治疗的II/III期临床试验数据，安全性良好。后来，国内外陆续开展的动物实验亦证实瑞德西韦针对新型冠状病毒具有抗病毒作用。鉴于我国当时疫情较为严重，寻找有效的治疗手段是极为迫切的需求。经过严格的方案设计和充分的论证，经国家药监局药品审评中心批准，课题组启动瑞德西韦新冠肺炎适应症的药物临床试验。课题组由中日友好医院、中国医学科学院呼吸病学研究院和中国医学科学院药物研究所的研究小组，联合武汉市金银潭医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、武汉市中心医院、武汉市肺科医院、武汉大学中南医院、武汉大学人民医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等10家医疗机构研究团队组成。研究题目是一项评价瑞德西韦联合标准疗法治疗成人重症新型冠状病毒肺炎患者的有效性和安全性III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。研究计划入组453例，实际入组237例，纳入分析236例（其中1例入组后撤回知情同意书），其中瑞德西韦组158例，安慰剂对照组78例。后因疫情快速控制，无符合入组标准新病例纳入，依据临床试验方案试验终止标准和独立数据和安全监察委员会（DSMB）建议，3月29日研究者终止了本项临床试验，与研究团队一起进行试验数据的统计分析，并组织国内知名临床、药学和统计专家对分析结果进行论证。结论如下：按照研究设计的给药方式，与安慰剂相比，瑞德西韦对重症新型冠状病毒肺炎的主要疗效指标差异无统计学意义。也未见明显不良反应，安全性良好。此外，另一项关于瑞德西韦在轻—中症新型冠状病毒肺炎的试验，待商讨后决定下一步计划。课题组始终把人民群众生命安全和身体健康放第一位，秉持严谨求实的科学态度评价具有潜在治疗价值的新药，严格按照临床试验管理规范（GCP）的要求对新药瑞德西韦的有效性和安全性进行了验证。文中就社会各界关注的问题做出回应：问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。最终，该项试验共入组237例受试者。3月31日揭盲，并进行了深入细致的统计分析、试验总结。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。一个新药有效性的确定需要在不同阶段开展多个临床试验，也就是说不同的研究团队在相似或相同的情况下进行研究，并得到相似或相同的结果，才能确认瑞德西韦是有效还是无效。我们的研究结果对后续或正在开展的临床试验具有重要的参考和借鉴价值。目前，其他国家也正在开展多项瑞德西韦的临床试验。此外，阴性结果并不等于研究失败，研究者的主要责任就是客观评价一个药物。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。目前，中国疫情已经得到良好控制，当前没有符合条件的患者入组，无论是重症患者临床试验还是轻度和中度患者的临床试验，都因此不得不终止。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，近来发表的新型冠状病毒动物模型也证实早期使用瑞德西韦具有一定的获益。因此，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量（第一天200mg静脉点滴，第2-10天每天100mg静脉点滴），而患者罹患重症新冠肺炎的情况下，对瑞德西韦的药代动力学可能发生变化，并导致药物浓度不达标。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），这也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。在抗击新冠肺炎的严峻形势中，我国秉持严谨负责的态度，克服种种困难，高质高效地完成了瑞德西韦的临床试验，为新冠肺炎的临床诊治提供了科学依据和宝贵经验。这也是中国对全球新冠肺炎防疫做出的一项重要贡献。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。这些终点评价指标的选择更为客观、全面地评价了瑞德西韦的作用。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。研究者在临床试验过程中，始终将受试者的利益放在第一位，切实保护受试者的权益。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，不论是MERS，Ebola，还是Lassa fever。我们开展的瑞德西韦临床试验也不例外，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。针对排除其他抗病毒药物的患者，在这里想澄清一下，我们只是排除参加其它药物临床试验的患者，并不排除接受标准治疗但未参加其他临床试验项目的受试者。也就是说，我们坚持的原则是同一个患者不能同时参加两个临床试验，这是基于GCP和伦理学考虑。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源 北京日报客户端 | 记者 刘欢编辑：徐慧瑶流程编辑 刘伟利

尽管瑞德西韦中国的临床试验已经停止，但重症组已经收集到有效数据，相关的结果有望于近期公布。吉利德表示，期待这些数据的发表和对结果的深入评审。(第一财经)来源: 同花顺金融研究中心

来源：一财网由于病人入组人数低，4月15日，瑞德西韦在中国的两项临床试验已正式提前结束。瑞德西韦药物由吉利德科学公司拥有，是一种在研药物，尚没有得到任何监管机构的批准。吉利德当天股价收盘大跌4%。针对中国两项临床试验的最新进展，吉利德方面4月16日中午在一份独家回应第一财经记者的声明中称：“我们被告知，由于入组人数低，由中国研究机构牵头的瑞德西韦（remdesivir）针对新型冠状病毒肺炎重症患者和轻中症患者的两项临床研究已提前终止。”吉利德公司还表示：“我们期待着这些数据的发表和对结果的深入评审。”第一财经记者从多方了解到，尽管瑞德西韦中国的临床试验宣布停止，但是重症组已经收集到有效数据，相关的结果有望于近期公布。负责瑞德西韦中国临床试验的中日友好医院副院长曹彬教授本人也在本周早些时候公开表示：“正在对瑞德西韦重症组的数据进行分析研究。”吉利德方面目前正在备足产能准备大规模生产这种尚未批准上市，却被给予巨大希望的新冠治疗药物。吉利德公司预计，瑞德西韦短期产能可以达到150万剂，能够满足14万个疗程患者的用药，到今年年底前，产能将满足100万个疗程的患者用药。吉利德公司称正在无偿提供现有的药品用于新冠重症患者的治疗。吉利德公司的最新声明还表示：“找到新型冠状病毒肺炎的治疗方法对于患者、医护人员和社区抗击这种病毒非常重要。我们正在通过多项正在进行的研究，快速而审慎地确定瑞德西韦的安全性和有效性。”吉利德预计，在未来几周内将获得由吉利德发起的三期临床试验的数据。“我们的目标是迅速增加关于瑞德西韦的应用数据，并在适当的情况下，努力使这种在研药物在最需要的患者中得到更广泛的应用。这些数据可能有助于我们理解瑞德西韦作为新型冠状病毒肺炎治疗药物的潜力。”吉利德在声明中表示。此内容为第一财经原创，著作权归第一财经所有。未经第一财经书面授权，不得以任何方式加以使用，包括转载、摘编、复制或建立镜像。第一财经保留追究侵权者法律责任的权利。 如需获得授权请联系第一财经版权部：021-22002972或021-22002335；banquan@yicai.com。文章作者钱童心

针对中美临床试验为何出现截然相反的结果，瑞德西韦中国临床试验负责人曹彬教授向记者表示，研究终点不同导致了结果的差异，中国的研究设计更严格。(第一财经)来源: 同花顺金融研究中心

来源：央视原标题：《柳叶刀》杂志发表中国科学家新冠疫苗I期临床试验结果：安全 能诱导免疫反应 全球重要医学学术期刊《柳叶刀》杂志22日发表了中国21名科学家就新型冠状病毒疫苗I期试验结果的论文，结论是：中国团队研究的全球首个重组腺病毒5型载体新冠疫苗通过安全性测试，并且能够诱导人体产生免疫反应。论文说，在2020年3月16日至3月27日期间，研究团队筛选了195个人的资格，从中招募了108名参与者（男性51%，女性49%；平均年龄36.3岁），并分成三组每组36人进行了低剂量、中剂量、或高剂量疫苗接种，并将所有登记参与者反应列入分析结果。试验中，低剂量组中有30人、中等剂量组30人、高剂量组27人报告了疫苗接种后的前7天内至少有一种不良反应，包括注射部位疼痛、发烧、疲劳、头痛和肌肉疼痛等；但所有剂量组报告的大多数不良反应为轻度或中度。接种后28天内未发现严重不良反应。在接种后第14天，中和抗体显著增加，并在接种后28天达到峰值；特异性T细胞反应在接种后第14天达到峰值。因此，论文结论认为，Ad5载体新冠疫苗在健康成年人中具有耐受性和免疫原性（即，能引起免疫应答）。 疫苗接种后第28天，针对SARS-CoV-2的特异性体液反应达到高峰；注射一剂疫苗后的第14天开始出现快速、特异性的T细胞反应。研究结果使进一步研究Ad5载体的新冠疫苗、以控制新冠疫情的蔓延成为可能。在中国正在进行的第II期试验（NCT04341389）将提供有关Ad5载体新冠疫苗的安全性和免疫原性的更多信息。《柳叶刀》杂志主编理查德·霍顿通过社交媒体分享了这一进展，称全球首个对新冠疫苗进行的临床试验发现，它是安全的、耐受性良好并能诱导快速的免疫反应。“这些研究结果代表着一个重要的里程碑”。（总台记者 田晓春）