制药行业调研报告

（报告出品方/作者：广发证券，孔令岩、罗佳荣）一、前言全球生物制药工业开始于19世纪末，先后经历小分子化合物、重组蛋白药物（包 含多肽类、抗体类药物）等产业革命浪潮。截止目前，小分子化合物和蛋白质/抗体 仍然是医疗用途的主要药物形式和药物开发的首选形式，主要作用于蛋白质靶点， 如酶、受体、离子通道、转运体和激酶等。根据Nature Reviews Drug Discovery披露，迄今为止人类基因组中只有一小部 分被成功地用于药物治疗，目前约1.5%的基因组编码蛋白质（对应约20000个蛋白 质），和疾病相关的蛋白质只占其中的10%-15%（约2000~3000个蛋白质，由约0.2% 的基因组所编码）。目前，全球已批准的药物可以与约700种蛋白质（由约0.05%的 基因组所编码）相互作用。然而，在人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的 蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋 白质靶点。中心法则即“DNA→RNA→蛋白质”是遗传信息在细胞内的生物大分子间转移的 基本法则，RNA是连接DNA与蛋白质的桥梁。若开发出RNA靶向疗法可以大幅扩大 人类基因组中可用于治疗靶点的比例，潜在的目标靶点包括mRNA（编码无药可治 的疾病相关蛋白质或成药困难的靶点），也可靶向在基因转录后调控中起重要作用 的非编码RNA（ncRNA），包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA和miRNA等，其 在部分疾病发生与进展中起到促进作用，ncRNA则对应约70%的人类基因组。RNA靶向药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，一方面可 以针对细胞内的mRNA、ncRNA等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗 疾病的目的；另外一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗以及蛋白替代疗法，未 来潜在应用场景广阔，因此RNA靶向药物是生物制药创新的战略性前沿领域。RNA 靶向药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势， 其从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚 无药物的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病 开发出治疗药物的巨大潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第 三次浪潮。RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病 基因成为可能，有望变革药物开发范式。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重 技术优势，包括：（1）靶向特异性强；（2）高效性；（3）药物作用长效；（4） 药物设计简便，研发周期短，临床转化与研发成功率较高；（5）候选靶点丰富，适 应症分布广等，具体如下表所示。经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、 稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的 重要平台。目前，全球已有十几个ASO、siRNA等药物以及mRNA疫苗陆续获批上 市，其药物平台开发技术正在快速成熟，并拓展到更多的疾病领域。伴随着产业浪潮发展，RNA靶向药物逐渐得到了资本市场的青睐。按照药理机 制，RNA靶向疗法可分为寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子药物，基于此类别可 分析相关代表性的私营企业和上市公司的风险投资和资本化情况，如下图a、b所示。 根据《RNA therapeutics on the rise》披露，（1）开发寡核苷酸药物的上市公司的 总市值从2015年到2020年增长了94.2%；（2）2015年以来，全球三家具有代表性 的mRNA治疗公司Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac吸引了28亿美元的 私人投资。值得注意的是，Moderna在2018年创下了生物技术行业最大IPO的记录； （3）自2017年以来，与RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括开发直 接靶向RNA小分子药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得投 资2.62亿美元）和靶向转录组相关蛋白的公司（Accent、Storm、Gotham和 Twentyeight-Seven Therapeutics获得投资1.94亿美元）。目前，RNA靶向疗法已形成丰富研发管线，涉及多个疾病领域。根据《RNA therapeutics on the rise》披露，截止2020年底，全球约431个RNA 靶向药物研发项目（包括mRNA疫苗），而在这些候选药物中，约63%处于IND前期， 约32%处于早期临床试验（I期或II期），约3%处于临床III期，5种药物正在等待监管 部门的审批决定。目前，RNA靶向疗法适应症聚焦于肿瘤、神经系统与代谢疾病、 传染病、肝病等治疗领域。此外，近年来国际性大药企对RNA靶向疗法的布局也愈加重视，安进、强生、 礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始 RNA靶向药物的研发，具体详情如下表所示。鉴于资本市场对于RNA靶向疗法的关注度越来越高，本篇报告为生物药前沿研 究系列之RNA靶向药物专题，旨在通过框架性的梳理与分析来阐述RNA靶向药物开 发的原则、进展以及面临的挑战。首先，本文综述了RNA靶向药物的类型及其药理 机制，讨论了不同类型的RNA靶向药物潜在的治疗场景。此外，mRNA疫苗暂不在 本文做进一步阐述，详情请见我们此前发布的《疫苗行业专题之mRNA疫苗篇：通 用的平台型技术，未来大有可为》。其次，RNA靶向药物开发的主要技术难点在于 递送技术、稳定化学修饰和药学研究等方面，我们通过总结目前已取得的技术进展 对RNA靶向药物设计策略以及优化生产方式进行了系统性的分析，以及归纳了目前 仍面临的挑战。第三，近年来RNA靶向小分子药物的研发也成为热点方向之一，2020 年8月全球首个RNA靶向小分子药物Evrysdi（Risdiplam）获FDA批准上市，具有里 程碑意义。RNA靶向小分子药物通过直接靶向RNA或RNA-蛋白质复合物起作用，而 不是仅仅靶向与疾病有关的蛋白质，同时具备小分子药物一样的药代动力学特征， 可大幅拓宽成药靶点范围。近年来罗氏、Biogen、BMS等大型制药公司早已纷涌布 局，与领头开发药企建立了合作关系。本文针对RNA靶向小分子药物的应用前景、 设计策略以及面临的技术挑战也做了相应的讨论。最后，我们简单介绍了全球RNA靶向药物布局领先的药企，对其研发管线、技术平台等方面进行梳理与分析。二、RNA 靶向药物：有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮RNA在细胞内生物信息传递过程中处于核心位置，拥有诸多生物学功能，可在 遗传编码、翻译、调控、基因表达等过程中发挥作用。RNA可根据结构和功能的不 同分为信使RNA（mRNA）和非编码RNA（ncRNA），前者是依据DNA序列转录而 成的蛋白质合成模板，后者主要包括核糖体RNA（rRNA）、转移RNA（tRNA）、 长链非编码RNA（lncRNA）、miRNA、siRNA、piRNA、saRNA、snRNA、snoRNA 等，主要在基因表达调控方面起到重要作用。 RNA靶向药物基于寡核苷酸进行设计开发，是具有治疗或管理广泛疾病潜力的 核酸聚合物。高度特异性的先导化合物通常可以根据目标基因的一级序列来合理设 计，并通过快速筛选鉴定出候选先导化合物。相比之下，传统的小分子药物需要更 大的、经常反复的筛选努力，然后是广泛的药物化学优化。此外，寡核苷酸的使用 拓展了精确或个性化的药物研发范式，因为它们理论上可以设计成有选择地针对任 何基因，最少的或至少可预测的脱靶效应。除了通过互补碱基配对识别特定目标序 列的能力外，寡核苷酸还可以通过形成三维二级结构与蛋白质相互作用，这一特性 也被用于治疗。例如，RNA适配子结构化核酸配体可以作为拮抗剂或受体激动剂对特定蛋白质进行调控，同样如gRNA分子包含发夹结构，在结合Cas9后直接为目标 特定的基因组DNA位点进行基因编辑。 临床开发的RNA靶向药物主要包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）、 微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer），短激活RNA （saRNA）、单引导RNA（sgRNA，用于CRISPR/Cas9系统）。尽管大多数的RNA 靶向疗法专注于基因沉默，其他新药理机制如剪接调节和基因激活等RNA靶向药物 也在开发中，扩大了可能的成药靶点范围。目前，反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰 RNA（siRNA）为临床中开发的RNA靶向药物的主要形式，具体对比如下表所示。然而，与许多小分子和蛋白质药物不同，天然RNA分子是带负电荷的，且对普 遍存在的RNA酶非常敏感，会阻碍它们接近细胞内靶点。因此，RNA靶向药物开发 的主要技术难点在于递送技术、稳定化学修饰、药学研究以及安全性控制等方面， 技术的更新与迭代将有助于解决目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即药物递 送技术难题与脱靶效应控制，得以提高药物疗效与安全性、扩大治疗窗口。 经过近40年的发展进步，RNA靶向疗法的技术与临床转化经历了起伏和阶段性 发展，目前正在快速成熟，步入了第二波产业浪潮快速发展期。在未来，RNA靶向 药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，更好地应对毒副作用、减少副反应事 件的发生频率，同时进一步提升药物的疗效。近两年来RNA靶向药物呈现加速获批态势，siRNA开始登陆历史舞台。根据FDA、 EMA披露，全球首款反义核酸药物于1998年获批上市，拉开RNA靶向药物上市的序 幕；全球首款siRNA药物Patisiran于2018年获批上市，具有里程碑意义，近两年来 已有四款siRNA药物陆续获批上市。截止目前，全球已有十四款RNA靶向药物获批 上市，除Spinraza作为孤儿药在中国获批上市外，暂时尚无其他产品在国内获批上 市。全球在研的RNA靶向药物适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊 髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管 疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代 谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等。目前，已获批上市的RNA靶向药物 适应症大多集中于罕见遗传病，后续有望逐渐向肿瘤、代谢疾病等潜在适应人群基 数大的治病领域拓展，伴随着技术的发展和生产工艺的成熟，RNA靶向药物市场在 未来将有更加广阔的发展空间。 尽管技术的更新与迭代部分解决了目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即 药物递送技术与脱靶效应控制的问题，然而未来仍面临一些挑战。（1）内体逃脱仍 面临瓶颈：递送技术的进步提升了RNA药物的靶向性和传递效率，然而进入细胞后 仍面临内体逃脱的问题。根据PubMed披露，无论体外试验还是体内试验显示仅有不 足1%的RNA药物能够释放到细胞质中。虽然细胞质中一小部分RNA药物的释放足以 对靶向基因进行沉默，但解决内体逃脱瓶颈问题对于扩大药物治疗窗口具有重大意 义；（2）组织靶向性较为单一：尽管LNP和GalNAc配体的应用在临床前和临床研 究中提供了良好的肝脏递送效果，但肝脏以外的系统性递送仍需要进一步的研究、 创新和发展；（3）潜在免疫原性带来的安全性问题：虽然临床上对标准核酸修饰化 学制剂的免疫刺激特性已经有了较为深入的了解，但递送系统成分或配体结合物的 潜在免疫原性可能对安全有效的寡核苷酸药物递送提出额外的挑战。考虑到大量的 核酸化学、递送技术和治疗方式，在许多情况下不太可能进行直接的头对头比较， 人工智能和计算机建模的应用可能是解决这些问题的一种方法；（4）药物价格昂贵： 目前经批准的RNA靶向药物较为昂贵，例如Nusinersen第一年的费用为75万美元， 随后几年的费用为37.5万美元。尽管寡核苷酸药物的化学合成和纯化可以自动化生 产，然而化学修饰、递送系统等成本仍然较高，生产工艺的开发仍需进一步探索。（一）反义寡核苷酸（ASO）：当前获批上市数量最多的 RNA 靶向药物反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）是一种短的单链寡核苷酸 分子（约18~30nt），可以基于DNA、RNA或DNA与RNA的杂合单链，进入细胞后 通过序列互补与靶标mRNA结合，在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下引起mRNA 的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的翻译，实现RNA前 体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。ASO在细胞内发挥药理作用主要分为RNase H1依赖型与空间位阻型两种机制。 （1）内源性RNase H1能够特异性的识别RNA-DNA异双链底物，当DNA为基础的 寡核苷酸与同源mRNA转录本结合并催化RNA的降解或ASO结合位点的剪切导致靶 RNA的破坏，从而沉默靶基因的表达。这种方法已被广泛用作下调致病或疾病修饰 基因的手段。经典的RNase H1依赖型ASOs通常遵循Gapmer模式，即中心区域基 于DNA、侧翼区域基于经过化学修饰RNA的杂合单链寡核苷酸。 值得注意的是，RNase H1在细胞质和细胞核中都是活跃的，因此可以靶向细胞核内 转录本，例如未成熟的pre-mRNA和长非编码RNA，这可能是其他技术难以获得的。 （2）空间位阻机制的ASO可以掩盖目标转录本中的特定序列，从而干扰mRNA、 miRNA、Pre-mRNA或RNA蛋白的相互作用，即可上调基因表达也可下调基因表达。 具体机制如下：首先，空间位阻ASOs最广泛的应用是以选择性地排除或保留特定的 外显子（分别为跳脱外显子和包含外显子）；其次，ASO也可以通过 靶向并掩盖目标mRNA的AUG起始密码子，从而中断翻译起始；第三， 一些转录本包含上游开放阅读框（uORFs），调节初级开放阅读框（pORF）的翻 译活动。使用ASO靶向uORF会破坏这一调控，导致激活pORF翻译； 最后，转录本的稳定性可以通过改变剪切和聚腺苷酸化信号的使用来调节，例如针 对远端聚腺苷酸化信号的空间位阻ASO会优先使用较弱的近端聚腺苷酸化信号，由 此产生较短、更稳定的转录本。根据FDA、EMA披露，截止目前，全球已有3个RNase H1依赖型的ASO药物获 得了FDA批准上市，分别为Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen； 已有3个空间位阻机制的ASO药物已获得FDA批准，分别为Eteplirsen、Golodirsen 和Nusinersen。其中，Ionis研发的Nusinersen于2019年销售额高达20.97 亿美元，成为小核酸药物领域首款“重磅炸弹”。截至目前，全球已有9款ASO药物获得FDA、EMA等监管机构的批准上市。同 时以Ionis为代表的ASO药物研发龙头企业已经搭建起成熟的药物开发平台，形成了 丰富的研发管线且所开发的适应症范围也在不断拓展。目前，ASO药物开发的工作 重点主要集中于稳定性化学修饰，以增强体外和体内除肝脏外的组织的效力和活性， 进一步拓展治疗窗口。（二）小干扰 RNA（siRNA）：靶向特异性强且效力高，未来前景广阔小干扰RNA（siRNA）通常为含有19-23个碱基对的短双链RNA片段，可包裹在 脂质纳米颗粒中或者与GalNAc等递送配体共价缀合，特异性靶向肝脏等组织细胞内 发挥基因沉默的作用。siRNA药物主要通过RNAi（核酸干扰）机制发挥作用，即siRNA 进入细胞后，细胞质内Ago2酶将siRNA的客链（正义链）裂解，引导链（反义链） 被装载到RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过序列互补特异性与靶标mRNA结合， 引起靶基因mRNA降解，从而抑制蛋白的表达。此外，RISC和引导链可以被回收重 复利用，因此一个siRNA分子可以驱动多个靶标mRNA分子的切割，从而产生持久 高效的基因沉默。与ASO药物更有效地沉默细胞核内转录本不同，由于RISC普遍存 在于细胞质中，siRNA则更擅长于沉默细胞质中的转录本。事实上，双链siRNA可以看作为前药，siRNA的正义链起到药物输送装置的作用， 与药物（反义链）非共价结合以保护反义链不被降解，并且在反义链产生药理作用 之前必须被移除（可以在反义链上的核苷酸2’端添加核糖修饰或在5’端增加热力学不 稳定碱基对的修饰提高正义链降解效率）。然而，尽管正义链在促进与Ago2负载复 合物的相互作用方面很重要，但它并不是理想的药物传递载体，因为其阻碍了siRNA 药物的体内分布和细胞摄取，且可能有药理作用。RNA干扰现象于1998年被科学家发现，21世纪初曾风靡全球，但由于当时技术 条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因， siRNA药物风光一时后迅速沉寂，直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。 2018年8月10日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了全球首个siRNA药物Patisiran， 靶向肝脏细胞用于治疗遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多发性神经病 变，预示着siRNA药物的发展步入了新时代。截止目前，全球已有四款siRNA获得 FDA、EMA等监管机构的批准上市，分别为Alnylam的治疗hATTR的Patisiran、治 疗急性肝卟啉症的Givosiran、治疗1型原发性高草酸尿症的Lumasiran以及Alnylam 与Novartis合作开发的治疗他汀类无法有效控制或对他汀类无法耐受的原发性高胆 固醇血症的Inclisiran。近两年siRNA药物获批节奏呈现加速态势。在siRNA药物开发过程中，实现有效的、特异性的和持久的基因沉默，同时最小化脱靶效应是至关重要的。选择合适的靶位点（通常靠近编码序列中的起始密码 子）对siRNA的有效性至关重要，同时对于药物选择性和减少脱靶效应也是至关重 要的。此外，siRNA药物若在特定位置使用特定的DNA或提升整体G/C碱基对的含量， 能够同时提升稳定性和有效性。由于siRNA可能以序列无关和序列依赖的方式诱导 免疫应答，在设计siRNA时，避免免疫刺激基序（如U-rich序列）也是很重要的。此 外，与ASO药物的开发类似，化学修饰也是提高siRNA药物代谢稳定性和PK性能的 常用策略。 目前，多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应症的候选药物正处于I期、II期和III期临床 试验中，针对中枢神经系统（CNS）和其他非肝组织的实验性新药（IND）的应用 预计将在未来几年内实现。我们预计未来新发现的RNAi通路、具有更高特异性和效 力的先进递送系统或者局部给药的发展，可能会使新的突破性治疗成为可能。（三）微小 RNA（miRNA）：基于内源性 RNAi 机制的基因沉默途径微小RNA（microRNA，miRNA）属于基因组衍生的转录后基因调控的小ncRNA 超家族，1993年首次在线虫中被发现，目前已经在人类中鉴定出超过1900个miRNAs。 miRNA为单链RNA（约15~25nt），与siRNA不同，miRNA是基于内源性RNAi机制 的基因沉默路径，在基因组转录后调控方面起到重要作用，可调节细胞的分化、增 殖等过程。miRNA是内源性成分，重新引入的miRNA在细胞中可能很好的耐受。 根据作用机制的不同，基于miRNA的靶向药物可分为miRNA模拟物、Anti-miRNA、Block-miRNA三种类型。（1）miRNA模拟物是人工合成的双链RNA， 模拟自然发生的miRNA。这些miRNA模拟物可以补充缺失的miRNA功能。例如，在 某些类型的癌症中，沉默致癌基因的miRNA被下调，miRNA模拟物可以在此类病例 中发挥治疗作用；（2）Anti-miRNA是当靶标miRNAs被装载到miRISC时，靶标miRNA 的活性可以通过基于空间位阻机制的Anti-miRNA药物来抑制，该药物可以与载于 RISC复合物中的成熟miRNA结合，阻断下游基因沉默的发生；（3）Block-miRNA 是通过与靶标mRNA相互作用来屏蔽与miRNA的结合位点，阻断下游基因沉默的发 生，与Anti-miRNA起到同样的作用。由于miRNA识别靶mRNA并不需要完美的碱基配对，一个miRNA可以同时调节 多个转录本的表达。通过控制参与同一生物学过程的多个基因，许多miRNAs已被证 明在人类疾病的发病机制中发挥重要作用，包括致命癌症。虽然目前还没有单一的 miRNA药物被FDA批准用于医疗用途，但第一种siRNA药物Patisiran似乎可以模拟 上述miRNA的作用机制，即通过选择性结合TTR mRNA的3’UTR端实现基因沉默。一些肿瘤抑制的miRNA可能在癌细胞中消失，通过相应的miRNA替代治疗策略 可发挥抑制癌症进展的作用。人类miR-34a-5p是最有希望用于替代治疗的miRNAs 之一，具有良好的肿瘤抑制功能，同时在多种实体肿瘤中下调。通过有效地干扰各 种潜在的肿瘤进展和转移的癌基因，miR-34a-5p的有效性在多种类型的异种移植瘤 小鼠模型中得到了一致的证明。因此，脂质体封装的合成miR-34a模拟物MRX34成 为首个进入治疗晚期实体肿瘤（包括不可切除的肝癌）I期临床试验的miRNA。 MRX34在难治性晚期实体瘤患者中确实表现出抗肿瘤活性，为miRNA疗法的发展提 供了有价值的见解。（四）核酸适配体（Aptamer）：可通过三维结构作用于胞外或胞膜多个靶标核酸适配体（Aptamer）是指能形成一定三维结构的、序列长度较短的单链RNA 或DNA，核酸适配体药物能与包括金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质等的靶标分子特异性结合，具有与抗体类似的功能。适配体与目标蛋白结合后，表现为核酸抗体或化学抑制剂，以调节蛋白功能。与其他RNA靶向药物不同，核酸适配体可作用于胞外或胞膜多个靶标，这在一定程度上简化了这类寡核苷酸在体内递送的问题。1990年，临床上开始利用指数富集（SELEX)选择方法对配体进行系统筛选与优化，从文库中选择具有高亲和力和高特异性的小分子配体或蛋白质的适配体。迄今为止 ， 唯 一 获 批 上 市 的 RNA 适 配 体 药 物 为 Pegaptanib （ 最 初 由 NeXstar Pharmaceuticals和eyetech Pharmaceuticals共同开发，2004年上市），靶向VEGF血管内皮生长因子亚型，作为新生血管年龄相关性黄斑变性的抗血管生成治疗。其他一些适配体目前正在临床试验中进行研究。RNA适配体除了治疗潜力，也可用于递送系统以帮助其他RNA有效载体的递送如siRNA。尽管近年来新适配体药物的临床开发似乎不那么活跃，但人们对开发用于药物输送和作为诊断试剂的适配体的兴趣越来越大。（五）小激活 RNA（saRNA）：具有介导转录基因激活的作用小激活RNA（Small activating RNAs，saRNAs）是由21个核苷酸组成的双链非编码RNA。saRNAs最初装载在AGO2蛋白上，在其客链被剪切后saRNA-AGO2复合物然后进入细胞核并结合到基因的启动子区域，导致近端基因的转录激活。虽 然saRNA可以介导转录基因激活，但激活仅限于未经历功能缺失突变的靶基因。 saRNAs和siRNA在结构上是相同的，但在功能上不同。与siRNA不同的是， saRNAs只依赖于Ago2且只在细胞核中起作用，并且被设计成包含与基因启动子附 近或内部区域同源的序列。saRNA可被用来调节人体细胞内转录因子之间的平衡。例如，CCAAT/增强子 结合蛋白(CEBPA)基因被认为是正常肝功能的主调节转录因子，其在肝细胞癌（HCC） 中的表达降低，可利用saRNA药物激活CEBPA的转录增强，以减少肝癌细胞扩散和 迁移，改善治疗结果。目前，一项针对CEBPA基因的saRNA临床试验正在进行中（临 床试验编号:NCT02716012），该临床试验使用脂质体纳米颗粒包裹saRNA来激活 CEBPA基因对肝癌患者进行治疗。（六）单链引导 RNA（sgRNA）：CRISPR/Cas9 系统中的核心组件随着生物技术的不断发展，对活细胞DNA进行精准作，实现碱基或DNA片段的 插入、删除、替换等，即基因编辑成为可能。同时，运用基因编辑技术可以改变基 因的序列和功能，从而调控细胞的命运和生物特征，为遗传性疾病的治疗提供新方 法。CRISPR/Cas9基因编辑技术是继锌指核酸酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）之后出现的新一代基因组定点编辑技术。与前两代技术相比， CRISPR/Cas9 具有操作简单、快捷高效等优势，自发现之后迅速发展成为当今最 主流的基因编辑方法。CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）系统中 核酸酶Cas9蛋白能通过与sgRNA（single guide RNA）结合特异性识别靶DNA并进 行酶切反应，随后以实现引入点突变、基因插入或删除等对基因实现定点编辑，从 而纠正致病基因或引入有益的基因，达到治疗疾病的目的。CRISPR/Cas9系统可利 用同源重组（homology dependentrepair，HDR）进行单个碱基的替换，但针对单 个碱基突变的基因修正效率较低,主要原因为DNA双链断裂时，虽然同源重组能引入 精确的突变，但是其碱基替换效率仅为0.1%~5%，因而基因组DNA更倾向于利用非 同源末端修复（non-homologous end joining，HENJ）对DNA进行修复，更适用于 基因敲除。CRISPR/Cas9对目标基因进行不可逆的引入或敲除，与RNAi和mRNA治疗相比， RNAi不能完全消除基因表达，而mRNA治疗只能短暂引入功能蛋白。与其他类型的 RNA靶向疗法不同，基于CRISPR/Cas9的基因组编辑和治疗的成功，不仅依赖于外 源性sgRNA，还依赖于外源性Cas核酸酶，sgRNA和Cas9酶需要进入细胞核内形成 RNP才能实施基因组编辑。CRISPR/Cas9拥有广阔的应用前景，但现阶段仍存在诸多不足。其中最主要的 问题是CRISPR/Cas9的脱靶效应，即CRISPR/Cas9靶向非目标位点，引起非靶位 点的基因编辑。在临床上，由CRISPR/Cas9脱靶效应引发的“意外突变”可能会引 发新的疾病。因此，在CRISPR/Cas9技术从实验室走向实际应用过程中，必须要反 复试验，评估风险，规避基因组非目标位点的编辑，而如何改造Cas9提高其特异性， 最大限度地将脱靶效应降到最低，是目前CRISPR/Cas9基因编辑领域的重要研究内 容之一。此外，CRISPR/Cas9基因编辑技术引发的伦理问题也是必须考虑的，对生 殖细胞的基因编辑需要拟定边界，达成全人类的共识。 CRISPR/Cas9基因编辑技术的发展进一步推动了RNA治疗学的发展，然而临床 转化仍面临一些挑战。在实验室环境中，许多选项可供Cas9蛋白和sgRNA引入细胞 内，包括质粒、病毒转染或电穿孔，但这并不容易转化为体内的临床环境。因此， 目前最现实的方法是将经过编辑的细胞重新引入机体中，对细胞进行体外操作。CRISPR/Cas技术已被积极评估，用于开发治疗人类疾病的新疗法，包括单基 因疾病、感染和癌症。目前，临床上已经开展了多项试验来研究基于CRISPR/Cas 的治疗方法的安全性和有效性，但尚未有结果报道。第一个涉及CRISPR/Cas基因 编辑的临床试验（NCT02793856）于2016年开放，是一项关于程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1，由PDCD1基因编码）敲除的T细胞治疗所有标准治疗后进展的晚期NSCLC 患者。基于CRISPR/Cas的PD-1免疫治疗是一种对抗癌症的新策略。三、RNA 靶向药物设计策略与生产工艺优化（一）安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战基于早期RNA靶向药物的临床开发经验表明，避免药物所带来的细胞毒性是十 分必要的，安全性问题是早期RNA靶向药物研发失败的主要原因。RNA靶向疗法开 发过程中的一个关键挑战是避免非特异性毒性，细胞毒性主要有以下四个来源：（1） 细胞内先天感应器对外来双链RNA（dsRNA）的免疫原性反应；（2）递送系统及 辅料的免疫原性和非免疫原性毒性作用；（3）由于药物脱靶的而导致的非预期的生 理活动；（4）药物在非靶组织中积累影响其在靶向组织的生理活性。免疫原性的毒性。对外源性dsRNA的先天免疫反应来源于细胞内PKr、toll样受 体3（toll-like receptor 3，tLr3）和tLr7的感应，伴随着技术的发展，现在可以通过 广泛的2’-MOE修饰在很大程度上避免了这个问题。递送系统及辅料的毒性。辅料中化学物质的毒性作用已经困扰了基于纳米颗粒 递送系统的药物开发，并且可能是导致许多相关候选药物剂量限制毒性的主要原因， 临床试验表明触发因素可能直接来自辅料成分或辅料代谢分解，后者会随着时间的 推移而发生变化。此外，当细胞毒性确实发生时，难以确定确切的毒性成分可能是 另外一个主要的挑战。目前，临床中研究的关键策略可能是将辅料限制在少量的化 学成分中，这些化学成分单独验证是低毒性的，组装的纳米颗粒需要尽可能均匀， 对改善药物治疗窗口和降低毒性有密切相关性。与此同时，纳米颗粒制剂可能会随 着时间的推移而降解，并导致毒性增加，对试验药物的持续质量监测很可能有利于 未来的试验。最后，使用糖皮质激素和抗过敏药物进行预处理已经大大减轻了基于 纳米颗粒递送系统药物的输液反应。脱靶效应的毒性。虽然ASO与siRNA药物可以以特异性靶向靶基因，但非靶基 因的沉默也可能发生在药物活性成分和非靶向mRNA之间的种子区匹配中。这一问 题可以通过使用诸如Blast或者其他消除与靶基因有显著重叠的靶点等工具来筛选针 对人类基因组序列的靶点来改善。然而，确保安全性的唯一方法是通过广泛的测试， 使用与人类有大量基因组序列重叠的灵长类模型是至关重要的。即使经过广泛的测 试，一些脱靶效应可能是不可避免的，临床中的开发人员正试图通过最小化药物剂 量或使用新的碱基修改来避免这些问题。非靶组织中累积的毒性。RNA靶向药物被系统地输送到体内后，会在许多非药 物活性部位的组织中积累。如今，RNA靶向药物开发者通过选择具有高度疾病选择性的基因作为沉默的靶标，以及通过选择减少非靶标组织中积累的递送系统和给药 路径缓解这些问题。未来对RNA靶向药物的组织特异性靶向的改进可能会缓解这些 限制，促进针对其他适应症开发的进展。 RNA靶向药物研发的另一个主要挑战是药代动力学方面的难题，系统性给药后 首先在体循环中需要克服血清核糖核酸酶降解，使RNA药物跨越目标细胞的细胞膜， 随后完成内体逃脱以保证足够数量的RNA分子在进入细胞后发挥药理作用，这对于 药物的疗效影响深远。伴随着技术的发展，一方面一些化学修改可以极大地提高代 谢稳定性和PK属性，从而使得药物更为高效，目前FDA批准的所有ASO药物都进行 了大量的化学修饰，而这些药物不需要额外的辅料，可以像小分子药物一样分配到 目标细胞以达到疗效；另一方面，RNA靶向药物可以通过特定材料包封或偶联配体 以及通过病毒载体等递送系统进行给药，进而提升药物的靶向性与疗效。 此外，像所有其他类别的药物一样，RNA疗法的靶向性和安全性是剂量依赖的。 当使用更高或更大剂量的RNA靶向药物时，通常会观察到剂量受限的脱靶效应。因 此，除了设计最佳序列和使用适当的化学/自然修饰以避免或减少免疫原性和脱靶效 应外，确定正确的剂量以达到治疗效果和安全性对RNA药物的开发是至关重要的。 尽管RNA靶向药物的开发存在上述挑战，相关的研发公司和学术研究人员在吸 取了以前临床试验失败的惨痛教训基础之上，坚持在药物设计、序列选择、化学配 方和递送系统方面进行了稳步改进，这些实质性的进展结合更明智的疾病适应症选 择以及更成熟的临床开发过程，RNA靶向药物的研发步入了快速发展期。（二）稳定性化学修饰提升药物安全性与效力，大幅拓展药物治疗窗口对于RNA靶向药物而言，化学修饰（除了组织靶向配体）主要有两个基本功能： 首先，化学修饰可通过减弱细胞内源性免疫传感器对dsRNA的免疫反应，大幅提高 药物的安全性。其次，通过增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力， 大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链对RISC负载的 选择性，提高序列选择性以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能 力。通过特定的化学修饰可提高药物安全性、代谢稳定性、靶向性、结合亲和力和 沉默效果，大幅拓展了药物的治疗窗口，因此化学修饰的绝对必要性在RNA靶向药 物的临床开发早期挫折中已经得到了充分证明。迄今为止，FDA批准的所有RNA靶 向药物都是化学工程的RNA类似物，支持了化学修饰的效用。 针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似 的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。然而，每个化学类别 都是不同的，即使2’-甲氧基乙基（2’-MOE）与2’-甲氧基（2’-OMe）之间的细微修 改，也可能导致药效、药代动力学的重大变化。因此，精确定义RNA靶向药物的化 学性质是非常必要的。具体化学修饰类型及其功效如下： 2’端核糖替代策略：寡核苷酸在核糖2’端的羟基（-OH）可以被MOE、OMe、F 等取代基替代，用于降低免疫原性、增加对核酸酶抗性、改善血浆的稳定性，从而 延长了药物作用。（1）2’-甲氧基乙基（2’-MOE）：可以提高药物PK，清除半衰期 延长至2-4周，提高与靶向mRNA的结合能力以及效力，降低细胞毒性；（2）2’-甲 氧基（2’-OMe）：可以提高药物PK和稳定性，适度的提高效力与降低免疫原性；（3） 2’-氟（2’-F）：可提高药物与靶向mRNA的结合能力但不能提高稳定性与PK，更适 用于RISC机制的siRNA药物，其修饰的核苷酸代谢物存在整合宿主细胞DNA或RNA 的可能性，可导致部分核蛋白降解。在实际应用中，核糖2’端的修饰与RNase H活性不兼容，这意味着它们通常用 于空间位阻型的ASO或用于Gapmer ASO的侧翼序列（如Mipomersen、Inotersen 在侧翼序列中引入了2’-MOE修饰）。此外，2’-MOE修饰通常不被纳入siRNA设计中， Ago2的结构要求限制了可以使用的化学修饰类型，2’-MOE被证明对RNase H活性 的ASO非常有用，但不支持与Ago2结合的siRNA。5’端核酸碱基修饰策略：5’-Methylcytidine（甲基胞苷）与5’-Methyluridine（甲 基尿苷）修饰可以提高药物与靶mRNA的结合能力，降低免疫原性，但仅用于杂环 修饰。嘧啶甲基化可提高每一修饰的寡核苷酸熔解温度约0.5℃，提高药物与靶 mRNA的结合能力和稳定性，通常被应用于ASO药物中（如Ionis制药公司正在开发 的ASO药物均有所使用）。核糖骨架修饰策略：寡核苷酸的磷酸二酯键可被硫代磷酸（PS）键所替代，即 核苷酸间磷酸基的一个非桥接氧原子被硫取代，已经被广泛应用于RNA靶向药物的 开发。PS核糖骨架是一种非常有效的修饰，具有核酸酶抗性和促进与血浆蛋白质结 合的双重作用，从而减少肾脏清除率，增加药物的体内循环时间、改善药物的药代 动力学，药物的清除半衰期提升至1-3天。 PS核糖骨架支持多种作用机制的RNA靶向药物，尤其在Gapmer ASO和 GalNAc siRNAs应用中效率较高。PS核糖骨架修饰在ASO设计中易于耐受，且不破 坏RNase H活性，大部分已经上市的ASO药物中均有使用，在系统性给药后可被大 多数细胞吸收，不需要靶向配体。相比之下，在每个连锁位点上都含有PS修饰的 siRNA活性低于等效磷酸二酯（PO）siRNA，因此如果含有PS修饰的siRNA通常只 在末端被修饰（如已获批上市的Patisran）。在RNA靶向药物中增加使用PS修饰的一个缺点是，每个PS修饰都会引入一个 具有两种可能手性取向的立体中心，因此具有n个PS修饰的寡核苷酸是2n个外消旋 体的混合物。这两种取向具有明显不同的药代动力学和药效学性质，虽然Sp取向的 PS键对核酸酶裂解有更好的抵抗能力，但与Rp取向相比，它们也倾向于减少对碱基 的侧边碱基的溶解温度，降低稳定性。由于分子的异质性往往对其临床开发有害， 未来的RNA靶向药物可能会从最近开发的PS修饰寡核苷酸立体选择性合成技术中 受益，如Wave Life Sciences已经开发了一种可扩展的方法来合成在每个PS链上具 有固定立体化学的寡核苷酸，并正在开发具有固定立体化学的寡核苷酸药物用于各 种适应症。PS修饰另一个缺点是它们降低了寡核苷酸对其靶标的结合亲和力，这一 限制可以通过合并其他类型的修饰来弥补 值得注意的是，PS修饰提升药物对细胞核酸酶的耐药性，这会导致药物组织滞 留和持久的药物作用，为应对例如由于长时间基因沉默而产生的毒性等不良反应， 一个或多个PO键的结合可以通过降低其核酸酶的稳定性来调节寡核苷酸的耐久性。2’端核糖修饰以及核苷酸桥连策略：核苷酸桥接（BNAs）是通过在核苷酸的第 2和第4个碳原子之间的桥连而被限制在固定构象中，最常用桥连策略是LNA、cEt、 ENA。BNAs增强了药物对核酸酶的抗性以及对靶mRNA的亲和力（在LNA中，每个 修饰过的核苷酸的熔解温度增加3~8℃）。虽然BNA修饰的核苷酸与RNase h并不相容，然而BNA修饰可被纳入Gapmer ASO的侧翼区域或也可被用于空间位阻的ASO 中以改善靶标结合。值得注意的是，LNA修饰的RNA靶向药物在部分临床中观察到 了肝毒性与肾毒性，增加了序列相关的风险，后续需继续关注。其他修饰策略：吗啉代寡核苷酸（PMO）是一类功能强大的合成寡核苷酸类似 物，在核酸药物发展史上属于第3代反义寡核苷酸，PMO的电中性吗啉结构使其具 有结合亲和性高和抗酶解稳定性强的特点。到目前为止，已经有两种PMO修饰的药 物（Eteplirsen和Golodirsen）已经被FDA批准上市。 PMO具有高稳定性和安全性的特点，由于在生理pH值下是中性的，不支持RNase H1活性，因此它们主要用于空间位阻机制的药物。PMO修饰的一个缺点是 其缺乏与白蛋白结合能力导致较低的PK特性，这意味着可以通过肾脏排泄迅速清除 导致疗效较低，因此需加大药物剂量。值得注意的是，PMO主链包含手性中心，这 意味着PMO药物必然是外消旋的混合物。与上述PS修饰不同的是，迄今为止还没有 研究过定义PMO立体化学的影响。（三）递送系统有效提升靶向性和生物利用度，局部给药可作为可选路径 之一 不管化学修饰如何，RNA靶向药物的大小、亲水性和电荷对体循环、组织外渗、 细胞摄取和内体逃逸都对药物开发构成了另外的挑战，因为核酸药物需要进入细胞 内并完成内体逃脱才能发挥药理作用。为了克服核酸药物的细胞摄取与内体逃脱效 率低等障碍，递送系统对于提升药物靶向性和生物利用度是必要的。目前，针对RNA 靶向药物开发的递送系统主要包括脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物、核酸纳米结构、 外泌体等，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范围从相对较小的分子 （如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等Bioconjugation），配体定向 输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。 目前，递送系统是限制全球RNA靶向药物发展的主要瓶颈，脂质纳米颗粒（LNPs） 与N-乙酰基半乳糖胺（GalNAc）已经在获批上市的核酸药物中得到了验证，其他多 种递送系统的开发也在临床中正在进行验证。双刃剑，因为同样的空间屏障也抑制了LNPs与细胞膜的相互作用以及随后从内体逃 逸的效率，因此微调PEG-脂质的数量和PEG链的长度是关键。LNPs在临床应用的 缺点是其传递主要局限于肝脏和网状内皮系统，因为该组织的窦状毛细血管上皮提 供了足够大的空间，允许这些相对较大的纳米颗粒进入，此外LNPs的局部递送已被 成功地用于将siRNA递送到中枢神经系统。 LNPs可以被多肽、PEG或其他赋予细胞特异性靶向的配体进一步功能化。然而， 值得注意的是，LNPs复杂性的增加会使其制造复杂化并可能增加其毒性，这是一个 可能限制其临床应用的主要问题。例如，LNPs包裹的siRNA药物（如Patisiran）在 静脉注射以前需要用类固醇和抗组胺药进行预处理，以消除不必要的过敏反应。此 外，生物可降解的离子化脂类可能在未来2~5年内进入临床前开发阶段，有望大幅提 升药物的耐受剂量。 脂质纳米颗粒（LNPs）最初是作为siRNA药物在体内的递送系统而开发的，LNPs 是一种复杂的结构（~100 nm），也被用于在体内传递mRNA等大RNA分子。LNPs 可以包裹大量的RNA，保护RNA免受RNase降解和肾脏清除。临床上已经证明，添 加聚乙二醇（PEG）脂类可以增强其在体内的循环时间，因为它在LNP表面周围形 成空间屏障，且保护LNPs不与血浆蛋白相互作用，后者将以LNPs为靶点使其被MPS 降解，因此PEG脂类在LNPs中使用已经成为了标准。然而，PEG脂类的使用是一把除了LNPs等递送系统以外，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范 围从相对较小的分子（如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等 Bioconjugation），配体定向输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。其中，GalNAc 是核酸药物靶向肝细胞应用最为广泛的配体，目前在临床试验中大约有三分之一的 RNA靶向药物是与多价GalNAc配体结合的，靶向肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体 （ASGPRs），大幅提升了核酸药物的靶向性和生物利用度。肝实质细胞表面高水 平表达三聚体ASGPRs（每个细胞约105~106个），在中性pH下ASGPRs可以特异 性与GalNAc结合，并在酸性环境（pH值5~6）时释放GalNAc，随后释放出来的 ASGPRs可以被回收到细胞表面进行重用。因此，肝脏的适宜生理条件、ASGPRs 的独特特性、GalNAc配体的无毒性质和偶联的简便性使其成为一种接近理想的全身 核酸药物递送到肝细胞的方法。此外，GalNAc结合的寡核苷酸可以通过SC（表皮和真皮以下的脂肪组织）注 射实现高效给药。皮下注射的药物释放到体循环的速度较慢，也可以进入淋巴系统， 这给细胞受体更多的时间来调节吸收，同时皮下注射也更加快捷和容易，减少了治 疗负担。更重要的是，目前临床上GalNAc结合的寡核苷酸药物相关的皮下给药相关 局部不良事件发生率较低，而且额外安全性和耐受性将明显支持更少的每周一次给 药，这是与LNPs递送系统的比较优势。siRNA药物的末端可以潜在地连接共轭物，然而尽量避免与引导链的5’端结合， 因为该端磷酸与RNAi活性所需的Ago2中部区域侧链残基特异性接触，偶联到客链通 常是为了不妨碍引导链的靶向沉默活性，相应的也能降低客链的脱靶基因沉默潜能。 偶联Linker可以被设计成在细胞进入后可自动分解的，也可以通过使用内体中被切割 的不耐酸连接剂、细胞质中被还原的二硫键连接剂或Dicer底物型siRNA的设计来实 现。其他多种递送系统也在临床中开发中。（1）适配体：治疗性寡核苷酸与核酸适 配体的偶合也被用于增强siRNA和ASO靶向递送。适配体可以被认为是化学抗体，而且可以被设计成小的纳米 结构（约20nm），这意味着肝外传递是可能的。目前，国内景泽生物正在开发基于 DNA四面体框架核酸载体平台，用于寡核苷酸、小分子等药物的递送。除了递送系统，给药的方法和部位对RNA靶向药物的生物利用度和生物分布都 有深远的影响。临床开发中的RNA靶向药物已经通过局部吸入（肺部）、局部注射 （如眼睛、心脏或脑脊液）应用于GalNAc结合和LNP配方的ASO和siRNA药物，这 一途径避免了肝脏的首通道代谢。目前临床开发的候选药物大多针对的肝脏，然而 RNA靶向疗法正在开发使用局部给药规避全身药物分配的限制，将RNA靶向药物保 留在局部区域内以延长释放时间，这项工作目前是一个活跃的学术研究领域。（四）BERAs 代表着 RNA 靶向药物的生产工艺优化方向纯均质制剂对于RNA靶向药物在人体内的生物学活性和治疗窗口是必不可少的。 目前，RNA靶向药物主要是通过化学合成或依赖重组T7 RNA聚合酶在体外转录生产， 然而这些生产出来的RNA制剂的局限性是在天然寡核苷酸中添加了过多的人工修饰 或者缺乏必要的转录后修饰，这可能导致不同的折叠特性、生物活性和安全性。此 外，上述生产方式所获取更高数量级的siRNA或ASO材料的成本仍是昂贵的，合成 寡核苷酸的长度或大小也受到限制，因此开发更经济、更有效、可大规模化的生产 方式是必要的。大规模生物发酵生产技术（BERAs）有望提供大量具有适当折叠和自然修饰的 生物RNA制剂，这些制剂对RNA的高阶结构、稳定性、活性和安全性至关重要。原 则上，将目标RNA编码序列引入质粒，并将设计的质粒转染到在适当条件下生长的 宿主细胞中进而转录生成。然而，异质性RNA对细胞内核酸切酶非常敏感，生出的 RNA制剂可能不会积累到理想的水平，使用稳定性的RNA支架（如rRNA、tRNA）、 siRNA-binding的p19结合蛋白或在RNase III缺陷细菌中直接过表达，在这种条件下 目标RNA制剂则无法被细胞内核酸切酶降解，是提高生产效率的有效途径。生产工艺中另一重要的考量因素是递送系统及辅料的复杂性、均匀性、稳定性 和细胞毒性，如纳米颗粒、聚合物、多肽等。脂质和聚合物纳米粒子已经广泛用于 改善RNA靶向药物的药代动力学性质，但其生产工艺较为复杂以及成品中往往有一 定程度的异质性粒子组成，使其更加难以建立有效的治疗窗口。此外，纳米颗粒在 储存期间或给药后会变得不稳定，并释放出分解产物，从而导致难以追踪的细胞毒 性，以上问题需要在后续生产工艺优化过程中进行最大程度上的解决。四、小分子 RNA 靶向药物（一）小分子 RNA 靶向药物研发仍处于早期阶段，药物设计仍在探索中具有广泛结构多样性和药物类物理化学与PK特性的传统小分子化合物是靶向 复杂结构RNA的首选实体之一，近年来也是RNA靶向药物的研发热点。与蛋白质靶 标类似，大分子RNA由于与小分子或蛋白质的相互作用而折叠成高度结构化的实体， 通过互补碱基对和其他形式的物理化学相互作用，RNA被折叠成二级（如螺旋或茎、 环和突起）、三级（如连接、假结和基序）和四级（如配合物）结构。因此，小分 子化合物有可能直接与独特的高阶结构而不是初级序列相互作用，特定的RNA结构 元件或基序如突起、环、结、假结和复合物，可以被特定的小分子识别并结合。事 实上，高度结构化的RNA往往包含一些口袋，这些口袋允许与具有特定功能基团和 静电表面的小分子进行高亲和力的结合，类似于蛋白质靶标。因此，小分子与疾病 相关RNA或RNA基序之间的相互作用可能导致RNA功能的抑制或激活或基因表达 和细胞过程的改变，以控制疾病。 天然抗生素对细菌核糖体作用机制的发现是小分子RNA靶向药物发现和开发的主要动力。rRNA组装的核糖体结构高度结构化，其中特定的裂缝和口袋可被小分子 直接阻断，导致翻译抑制。例如，天然和半合成氨基糖苷（如链霉素、帕罗霉素、 新霉素等）、四环素（如四环素、替加环素等）、大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、 特利霉素等）以及合成恶唑烷酮（如利奈唑胺等），已被批准在临床上使用。 由于编码和非编码RNA对生物学的重要性，与RNA相互作用的小分子可以作用 于转录组，从而产生不同的下游效应。按作用部位的不同，小分子RNA靶向药物主 要分为直接靶向RNA与RNA修饰酶调节两种类型，具体的生物学活性主要包括：（1） 通过直接结合调节mRNA的稳定性来改变基因表达，增强稳定性/降低稳定性；（2） 影响非编码RNA效应物，靶向调控RNA（miRNA、lncRNA等），进而影响基因转 录后调控机制；（3）影响表观转录组，靶向RNA甲基化等；（4）影响选择性剪接， 靶向剪接位点（增加有利剪接、减少有害剪接），通过小分子药物直接影响转录组， 由此可以通过调节有益或有害蛋白质的翻译来拯救疾病。全球多家公司也已建立了小分子RNA靶向药物的筛选平台，但目前这一领域的 开发仍处于早期阶段，其它在研项目鲜有进入临床。但像罗氏、Biogen、BMS等大 型制药公司早已纷涌而至，与领头开发药企建立了合作关系，也展现出国际性大药 企对小分子RNA靶向药物未来的治疗潜力和市场前景的信心。以RNA为靶点的小分子药物的开发，首要工作是识别合适的靶点结构，即在具 有高信息含量的致病RNA中，从而找到合适的配体结合袋。目前，大部分的靶向RNA 小分子药物仍处于早期的药物发现阶段，候选药物主要有以下靶标：（1）核糖体 RNA，如上文所述；（2）病毒RNA基序。病毒基因组由一些高度保守的RNA元件 组成，在基因调控和病毒复制中起着关键作用。病毒RNA基序高度结构化，已成为 开发小分子抗病毒药物的潜在靶点。HIV转录激活反应（TAR）元件位于病毒基因组 内，是研究最多的RNA元件之一；另一个深入研究的病毒RNA靶点是位于丙型肝炎 病毒（HCV）基因组5’-UTR的内部核糖体进入位点元件（IRES）；（3）核糖开关。 核糖体开关是一种广泛存在于细菌中的天然RNA受体，直接控制对生存至关重要的 基因表达。核糖开关通常位于特定mRNA的5’-UTR，由于其高度结构形成独特的配 体结合袋，并作为基因调控因子，类似于蛋白质的结构和功能选择性，已成为潜在 的治疗靶点。小分子配体与适体结构域的特异性结合触发构象变化，并刺激调控域 来调控靶基因的表达。事实上，一些小分子已经被确定可以直接与靶向的核糖开关 结合；（4）pre-mRNA。口服可生物利用的小分子也被确定可以直接与pre-mRNA 相互作用来调节剪接，这一策略似乎对治疗遗传疾病更可行，特别是那些有验证过 的RNA靶标的疾病。 目前，小分子RNA靶向药物的开发仍面临以下挑战：（1）RNA靶标的鉴定， 以确定一个药物RNA靶标以及相应的适应症。首先面临的问题是小分子化合物能否 达到RNA靶点，除了小分子的固有特性外，RNA靶标的可及性还取决于其特性，如 病变细胞中RNA靶标的丰度、小分子结合的复杂结构和功能位点的可用性等。事实 上，占细胞RNA绝大多数的RNA被折叠成功能性的结合袋和裂隙，小分子可以利用 这些结合袋和裂隙进行特异性干预，导致蛋白质翻译中断。由于致癌miRNA通常在肿瘤组织和癌细胞中过表达，miRNA前体独特的发夹结构易受Drosha或Dicer处理， 使其成为开发小分子抑制剂的理想靶点。第二个问题是细胞和体内小分子与RNA靶 点之间的相互作用能否有效控制疾病。事先了解与选定疾病的发病机制和进展相关 的RNA功能将是有帮助的，这可能已经涉及广泛的流行病学、遗传学和生化研究。 从表型开始，可以精确定位特定的RNA靶点。另一方面，随着RNA编码基因或功能 ncRNA的增加或减少，疾病的发生支持了用小分子对RNA靶标进行药理干扰，有望 达到治疗的目的，这需要在进入临床研究之前使用表型分析和动物疾病模型进行全 面的研究。（2）靶向RNA的特异性。类似于药物对相应蛋白靶点的选择性作用，新 的RNA靶向小分子药物应特异性的与RNA靶标结合，以达到靶向治疗效果，避免脱 靶不良反应。这实际上是药物开发的一个普遍原则，但对新型RNA靶向小分子模式 的发现和开发构成了巨大的挑战。由于不同的RNA靶标具有其内在特征，实现选择 性靶标的需求和策略可能不同。（二）Evrysdi：全球第一个获批上市的小分子 RNA 靶向药物2020年8月，全球一款小分子RNA靶向药物Evrysdi（Risdiplam）获得FDA批准 上市，具有里程碑意义。Evrysdi是由PTC Therapeutics、非营利组织SMA Foundation 和Roche的三方联合开发的，用于2个月及以上的小儿和成人脊髓性肌萎缩症（SMA） 患者。Evrysdi是继Biogen的Spinraza（ASO药物）和Novartis的Zolgensma（基于 AAV9的基因药物）之后，第三种被批准用于SMA的药物，而且是全球第一个被批准 作为RNA剪接修饰的小分子制剂。罗氏拥有美国外的全球开发权益，目前已在7个国 家获得批准上市，且已经向50多个如巴西、智利、中国、印度尼西亚、俄罗斯等国 的监管机构提交了临床或注册申请。 SMA是一种神经退行性疾病，是由SMN1基因突变引起的，该基因编码一种运 动神经元存活（SMN）的蛋白质，它对小核RNA和蛋白质的剪接体复合体的组装至 关重要，并催化mRNA前体的加工。Evrysdi是一种生存运动神经元2（SMN2）引导 的RNA剪接修饰剂，通过促进补偿性基因SMN2的表达而起作用，用于治疗染色体 5q突变导致SMN蛋白缺乏引起的SMA。 Evrysdi为治疗SMA的口服小分子药物，患者可每天在家里以液体形式口服或喂 食管进行给药，患者依从性较高。此外，相较于Biogen的Spinraza第一年的价格为 75万美元（第二年减半），Novartis的Zolgensma一次性定价为212.5万美元（可分 五年付清），Evrysdi的定价为每年最高34万美元，在患者可及性方面具有相对优势。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

制药设备是指化学原料药和药剂、中药饮片及中成药专用生产设备制药设备包括：粉碎机，切片机，炒药机，煎药机，压片机，制丸机，多功能提取罐，储液罐，配液罐，减压干燥箱，可倾式反应锅，胶囊灌装机，泡罩式包装机，颗粒包装机，散剂包装机，V型混合机，提升加料机等。根据中国制药装备行业协会公布数据显示，2015-2018年制药设备行业的工业总产值整体呈现增长趋势。2015年实现工业总产值213.8亿元;2018年工业总产值为284.5亿元，较2017年增加12.1%。前瞻估算2019年工业总产值为320.3亿元。制药设备行业销售收入稳定上升根据中国制药装备行业协会公布数据显示，2015-2018年制药设备行业的销售收入整体呈现增长趋势。2015年实现销售收入239亿元;2018年销售收入为337亿元，较2017年增加14.2%。前瞻估算2019年实现销售收入379.5亿元。根据中国制药装备行业协会公布数据显示，2015-2018年制药设备行业的利润总额整体呈现增长趋势。2015年实现利润总额24.9亿元，2018年利润总额为35.9亿元，较2017年增加64.7%。前瞻估算2019年实现利润总额55.89亿元。行业利润率逐步回升从利润率来看。2015-2018年制药设备行业利润率呈现先下降后上升的趋势，但是根据数据来看，近两年有逐步回升的趋势，截止到2018年制药设备行业利润率为10.6%。前瞻估算2019年制药设备行业利润率为14.7%从中国制药装备行业协会公布的数据来看，2014-2018年全国制药设备行业出口交货值整体呈现增长趋势，2015年中国制药设备行业出口交货值为17.2亿元。2018年全国制药设备行业出口交货值为24.9亿元，较2017年减少6.1%。前瞻估算2019年全国制药设备行业出口交货值为28亿元。制药设备行业发展三大趋势随着行业竞争的加剧和社会公众对用药安全关注度的提髙，制药企业对制药装备的安全性、生产效率、稳定性均提出了更高的要求。部分制药装备企业顺应市场需求，加快技术创新，扩大与国外合作，在更高层次、更大范围内提升中国制药装备的制造水平和生产能力，向集成化、自动化、智能化的趋势发展。更多行业资料敬请关注前瞻产业研究院发布的《中国制药设备行业市场需求预测与投资战略规划分析报告》，同时前瞻产业研究院提供产业大数据、产业规划、产业申报、产业园区规划、产业招商引资、IPO募投可研等解决方案。〖 前瞻产业研究院 〗本文不构成投资建议，股市有风险，投资需谨慎。

制药设备是指化学原料药和药剂、中药饮片及中成药专用生产设备制药设备包括：粉碎机，切片机，炒药机，煎药机，压片机，制丸机，多功能提取罐，储液罐，配液罐，减压干燥箱，可倾式反应锅，胶囊灌装机，泡罩式包装机，颗粒包装机，散剂包装机，V型混合机，提升加料机等。根据中国制药装备行业协会公布数据显示，2015-2018年制药设备行业的工业总产值整体呈现增长趋势。2015年实现工业总产值213.8亿元；2018年工业总产值为284.5亿元，较2017年增加12.1%。前瞻估算2019年工业总产值为320.3亿元。制药设备行业销售收入稳定上升根据中国制药装备行业协会公布数据显示，2015-2018年制药设备行业的销售收入整体呈现增长趋势。2015年实现销售收入239亿元；2018年销售收入为337亿元，较2017年增加14.2%。前瞻估算2019年实现销售收入379.5亿元。根据中国制药装备行业协会公布数据显示，2015-2018年制药设备行业的利润总额整体呈现增长趋势。2015年实现利润总额24.9亿元，2018年利润总额为35.9亿元，较2017年增加64.7%。前瞻估算2019年实现利润总额55.89亿元。行业利润率逐步回升从利润率来看。2015-2018年制药设备行业利润率呈现先下降后上升的趋势，但是根据数据来看，近两年有逐步回升的趋势，截止到2018年制药设备行业利润率为10.6%。前瞻估算2019年制药设备行业利润率为14.7%从中国制药装备行业协会公布的数据来看，2014-2018年全国制药设备行业出口交货值整体呈现增长趋势，2015年中国制药设备行业出口交货值为17.2亿元。2018年全国制药设备行业出口交货值为24.9亿元，较2017年减少6.1%。前瞻估算2019年全国制药设备行业出口交货值为28亿元。制药设备行业发展三大趋势随着行业竞争的加剧和社会公众对用药安全关注度的提髙，制药企业对制药装备的安全性、生产效率、稳定性均提出了更高的要求。部分制药装备企业顺应市场需求，加快技术创新，扩大与国外合作，在更高层次、更大范围内提升中国制药装备的制造水平和生产能力，向集成化、自动化、智能化的趋势发展。更多行业资料敬请关注前瞻产业研究院发布的《中国制药设备行业市场需求预测与投资战略规划分析报告》，同时前瞻产业研究院提供产业大数据、产业规划、产业申报、产业园区规划、产业招商引资、IPO募投可研等解决方案。（文章来源：前瞻产业研究院）

（报告出品方/作者：兴业证券，孙媛媛、徐佳熹）报告综述自身免疫及炎症药物全球销售额贡献位列第二。2020年2020年全球销售额TOP100药品的合计销售规模约3558亿美元，自身免疫及炎症 药物位列第2（约940亿美元，占比26.4%）。中国自身免疫病药物市场增长显著高于全球。全球自身免疫病药物市场预期将由2019的1169亿美元增至2030年的1638亿美元，其中生 物药的市场份额预期将由2019年的66.8%增至2030年的81.4%，受自身免疫疾病诊断技术的发展及治疗药物的可及性增加所驱动，中国 自身免疫病市场有望加速增长，整体市场规模从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元，2019-2024年CAGR 26.3%，2024-2030年 CAGR 20.9%，其中生物药市场预期将从2019年的的5亿美元增至2030年的166亿美元，市场份额从2019年的22.7%增至2030年的68.8%。自身免疫病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病。全球大约有5~8%的人口受到自身免疫病的威胁，逐年上升的致残 率与死亡率亦反映自身免疫病的诊断与治疗正面临着巨大挑战。根据AARDA，目前已发现100多种自身免疫病，常见的包括类风湿关节炎、强直 性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、支气管哮喘等。自身免疫病治疗包括两个目标， 第一是症状缓解和功能维持， 第二是延缓组 织损害进程。目前治疗药物主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、甾体抗炎药（SAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、大/小分子靶向制剂等。大/小分子靶向制剂通过阻断关键炎症细胞因子、细胞表面分子或信号传递蛋白而发挥治疗作用，因起效快、疗效确切、长期获益显著等优势而得 到快速发展，成为自身免疫病药物研发的主战场。近10年来，靶向炎症通路因子、阻断Th2通路、靶向B细胞等机制的药物层出不穷，随着对主要 自免疾病致病机理的研究逐步深入，靶向制剂朝着靶点特异性更高、生物学效应更强从而实现更优疗效、更高安全性的方向发展。未来，新靶点 药物的研发、不同靶点/通路协同性的探索、新型免疫疗法的研究将推动自身免疫病药物行业的持续发展。本报告主要分析了常见自身免疫病（包括关节脊柱炎、银屑病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、支气管哮喘等）的核心靶点，对行业未来的研发 趋势进行了展望，并选择了全球市场的3个头部玩家作为典型案例，最后讨论了国内自身免疫病领域的主要上市公司。限于篇幅，本报告并未系统 性讨论移植物抗宿主病、多发性硬化症、重症肌无力、 1型糖尿病、干燥综合征等免疫疾病。自身免疫病是国内很多创新药企业重点布局的治疗领域之一，但由于自免疾病认知及诊断率低、市场支付能力弱、新药研发起步晚等因素 影响，大部分研发管线仍是全球已上市药物的靶点，具有新靶点/机制品种、管线布局丰富、渠道优势明显的公司值得重点关注。自身免疫病：分类、患者流、机制、国内市场规模测算自身免疫病自身免疫病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病，主要包括类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、强直 性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)、幼年特发性关节炎(juvenile idipathic arthritis, JIA)、非放射学中轴型脊柱关节炎(Non-radiographic Axial Spondyloarthritis, nr-AxSpA)、银屑病(psoriasis)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)、克罗恩氏病(Crohn‘s disease, CD)、溃疡性 结肠炎(ulcerative colitis, UC) 、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)、多发性硬化 (multiple sclerosis, MS)、支气管哮喘(Asthma)等。自身免疫病的治疗包括两个目标，第一是症状缓解和功能维持，第二是延缓组织损害进程。目前，治疗自身免疫病药物主要分为非甾 体抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 、甾体抗炎药(steroid anti-inflammatory drugs，SAIDs)和改善病情抗风湿药 (disease modifyinganti-rheumatic drugs，DMARDs)三类。近十年来，以细胞因子、受体和信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂发展迅猛。自身免疫病患者规模庞大类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病(PS)、银屑病关节炎(PsA)、哮喘(Asthma) 等是国内最常见的自身免疫及炎症疾病，而 幼年特发性关节炎(JIA)、天疱疮、多发性硬化症(MS)、NMOSD等疾病在国内患病人数较少。总体来看，国内自身免疫疾病总体患者规 模巨大，考虑目前诊断率仍然较低（以IBD为例，2019年诊断率不到20%），实际患者规模更大。根据2019年发表在Lancet上的大规模CPH Study，中国我国20岁及以上人群哮喘(Asthma)患病率4.2%，患病人数达到4570万。根据2018年 发表在Lancet的中国慢性阻塞性肺病(COPD)的流行状况与危险因素研究，中国COPD患者人数约1亿。自身免疫病：传统DMARDs临床常用的传统DMARDs主要包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素A(CsA)、吗替麦考酚酯 (MMF)、他克莫司(FK506)、柳氮磺吡啶等。该类药物广泛应用于自身免疫病、移植排斥反应等治疗。虽然传统DMARDs化学结构和药理 作用机制不尽相同，但临床药理学特征相似，即起效慢，用药数周或数月后，症状和体征逐渐减轻，长时间连续服药可获得较稳定疗效。非甾体抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)：治疗关节类自身免疫病的常用药物，能有效减轻患者临床症状和体征，消 除关节局部炎症反应，但是该类药只能治标不能治本，不能控制疾病的活动及进展。NSAIDs共有的不良反应包括中枢神经系统症状、心 血管损害、胃肠道症状、造血系统改变、肝肾功能不全、哮喘和皮肤药疹等。继阿司匹林之后，众多NSAIDs被研发用于临床。 SAIDs：糖皮质激素起效快，可用于控制急性期病变，可减少T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞， 抑制白介素合成和释放，降低补体 和免疫球蛋白，是关节类、IBD、SLE、LN等基础药物，常与传统DMARDs药物联合应用。但糖皮质激素不良反应多，停药后会复发， 目前临床多主张与其他免疫抑制剂联合使用。全球自身免疫病药物市场全球自身免疫性疾病药物市场预期将由2019年的1169亿美元增加至2030年的1638亿美元。全球自身免疫性疾病市场中，生物药的市场份 额预期将由2019年的66.8%增加至2030年的81.4%。目前全球主要自免疾病市场可分为风湿、皮肤、胃肠等三类，其中类风湿性关节炎（RA）、银屑病（PS）、克罗恩病（CD）治疗领域 单一市场均已超过100亿美元，但各类自免及炎症疾病仍存在大量的未被满足的临床需求。美国自身免疫性疾病药物市场预期将由2019年的749亿美元增至2030年的979亿美元。美国自身免疫性疾病市场中，生物药的市场份额预 期将由2019年的66.8%增至2030年的83.6%。受自身免疫性疾病诊断技术的发展所驱动，中国自身免疫性疾病市场有望继续增长。整体市场规模从2019年的24亿美元增至2030年的241 亿美元，2019-2024年CAGR 26.3%，2024-2030年CAGR 20.9%，其中生物药市场预期将从2019年的的5亿美元增至2030年的166亿美元， 2019-2024年CAGR 50.0%，2024-2030年CAGR 27.9%，市场份额从2019年的22.7%增至2030年的68.8%。中国自身免疫性疾病市场中，生 物药的份额预期将由2019年的22.7%增加至2030年的68.8%。从靶点来看，目前全球自身免疫病药物市场中，TNF-α抑制剂销售额仍位居前列，总体销售额超过350亿美元，但近5年来，IL12/23、 IL17、JAK、IL4/13等新靶点药物市场规模加速放量，TNF-α市场已过峰值，未来将持续萎缩，新靶点药物将实现持续增长，市场份额 有望快速提升。从具体产品来看，2020年5款TNF-α抑制剂销售额增长呈现疲软态势，而古塞奇尤单抗（IL23p19）、依奇珠单抗（IL17）、美泊利单抗 （IL5）、贝那利珠单抗（IL5）、托珠单抗（IL6）、阿普斯特（PDE-4）等品种保持疲软阿达木单抗、2020年销售额保持32%左右增 长率，度普利尤单抗（IL4/13）凭借适应症持续拓展，实现70%以上的高速增长，而瑞莎珠单抗（IL23p19）、乌帕替尼（JAK1）等 2019年新上市产品凭借优异的疗效呈现爆发式增长，分别实现15.9亿美元、7.31亿美元的全球销售额。报告节选：（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

（报告出品方/作者：中国银河证券，孟令伟，刘晖）一、宝剑锋从磨砺出，技术突破引领新发展（一）小核酸药物发展过程曲折，历经浮沉小核酸药物作为诺贝尔奖级理论的临床实践，堪称人类疾病治疗领域的革命性技术进步，但其发展并非一帆风顺。我们认为，小核酸药物的发展历程可以概括为发现期、探索期、低 谷期、发展期。（1）发现期：1978 年哈佛大学科学家 Zamecnik等人首次提出反义核酸概念。 1998 年，FDA 批准了全球首款 ASO 药物 Vitravene 上市，用于治疗艾滋病人的眼部 CMV 病毒感染。同年，Andrew Fire 和 Craig Mello 在线虫中首次揭示了 RNAi 现象，两人也因此 荣获 2006 年诺贝尔生理学与医学奖。2001 年 Tuschl 等首次利用体外合成的 siRNA实现了哺 乳动物细胞中的基因表达调控，标志着 RNAi 拥有了从研究走向制药的潜力，同年，RNAi 技 术被 Science 杂志评为 2001 年的十大科学进展之一。（2）探索期：2004 年，OPKO公司用 于湿性老年性黄斑变性病的第一个 siRNA药物 Bevasiranib进入临床试验，之后大型制药企业 罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲、雅培等纷纷进入这一领域，投入了数十亿美元资金，小核酸药 物研发迎来快速探索期。（3）低谷期：然而，由于 siRNA在体内不稳定、以及潜在的免疫原 性等问题无法解决，小核酸药物的发展一度在 2009 年至 2013 年陷入低谷期，资本的离场让 小核酸药物研发陷入寒冬。（4）发展期：不过，以 Alnylam 为代表的创新生物技术企业一直 在潜心探索新技术，在 2013 年后，以 GalNAc 缀合技术和增强的稳定化学修饰技术为代表的 新技术出现极大地促进和推动了小核酸制药的快速复苏。2016 年，Sarepta Therapeutics 和 Ionis 研发的 2 款 ASO 药物先后被 FDA 批准上市。2018 年，Ionis 和 Alnylam 的两款治疗由 hATTR 引起的多发性神经病的孤儿药陆续获批，其中 Patisiran 成为全球第一个获批的 siRNA 类药物。2020 年，黑石宣布投资 20 亿美元于 Alnylam 公司研发 siRNA药物。目前，全球有 超过 20 余款 siRNA药物，50 余款 ASO药物处于临床研究阶段，治疗领域覆盖中枢神经系统、 心血管、抗感染和抗肿瘤等。（二）关键技术突破，小核酸产业化瓶颈问题终将解决小核酸药物开发过程中最大的难题是避免快速被降解并精准进入靶向细胞发挥治疗功能。 在药物设计与合成方面，目前国内外均有相当成熟的技术，随着基因测序技术的发展，测序成 本降低，为小核酸药物产业化提供了可能。在小核酸药物的开发过程中最大的难点是向病人注 射小核酸药物后，药物如何在体内存留足够长的时间、并精准进入靶向细胞发挥治疗功能，同 时最大程度的避免误伤正常细胞。化学修饰与递送系统的技术突破推动小核酸药物产业化进程。小核酸在血液中不稳定极 易被降解，同时可能会触发人体免疫应答反应，并且不易穿过细胞膜进入细胞。因此，小核酸 药物进入人体发挥治疗作用需要克服几个关键问题：（1）如何避免入血后被快速清除并延长 半衰期；（2）如何避免被核酸酶降解；（3）如何提高组织渗透性，靶向目标细胞并提高细胞 摄取效率；（4）如何有效地实现内涵体逃逸。随着技术突破，部分难题目前得到较好的解决 办法，其中化学修饰可以避免核酸药物被核酸酶降解并延长半衰期，高效安全的递送系统可以 使核酸药物精准的靶向目标细胞并提高细胞摄取效率，使核酸药物发挥治疗功能。1. 化学修饰技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性核酸在体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短， 同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。化学修饰技术可以较好地解决 上述问题，目前常用的核苷酸化学修饰技术包括磷酸骨架（硫代磷酸 PS）、核糖（对核糖结 构中 2 位的羟基/氢进行改造，如 2’-OME，2’-F）、核糖五元环改造（如 LNA、PNA、PMO 等）、碱基（胞嘧啶甲基化）、核苷酸练末端改造（3’端添加反式胸苷）。常见核酸药物化 学修饰技术如下图所示。2. 递送系统可提升小核酸药物胞吞效率小核酸药物从进入人体到发挥药物作用主要经历逃避核酸酶清除、靶向组织细胞、实现胞 吞、内涵体逃逸。尽管化学修饰能够解决稳定性和免疫原性的问题，但如果不能进入细胞实现 胞吞，小核酸药物依然不能发挥药物作用。这一瓶颈问题一度难以解决，阻滞小核酸药物产业 化进程。随着技术的不断进步，递送系统成为解决这一瓶颈问题的关键办法。目前应用于小核 酸药物研发的递送系统在尺寸、形状、结构、化学性质和作用机制上都不是完全相同的，这种 多样性反应了研究者们对大部分递送过程背后机制的理解仍在不断发展，展现出了小核酸递送 领域创新的巨大空间。我们主要从材料设计和递送方法方面总结具有应用前景的小核酸递送系 统。2.1 环糊精纳米聚合物（Cyclodextrin Polymer Nanoparticles, CDP）环糊精聚合物为阳离子低聚物（n≈5），是带二胺的环糊精单体和二甲基琥珀酰亚胺酯通 过聚合反应合成产生的带有脒官能团的低聚物。这些脒基的强碱性使得核酸与 CDP 在氮/磷比 例低至 3 时就可以进行高效负载。用咪唑官能团封端聚合物末端可以帮助内体逃逸，使得质粒 DNA 和 siRNA 的递送效率提高。目前的研究已经在几种与治疗相关的动物模型中评估了 CDP-siRNA递送系统。在尤文肉瘤的异种移植模型中，siRNA与 CDP 纳米颗粒结合，用以靶 向致癌的 EWS-FLI1 融合基因。这些诱导基因被沉默，并产生了抗增殖效应，并且静脉内给药 时没有产生先天性免疫反应。在小鼠皮下肿瘤模型中，靶向的 CDP 递送系统显示出针对核糖 核苷酸还原酶亚基 2的有效沉默。在食蟹猴中评估递送系统的临床可行性，证明其可以耐受的 给药剂量高达 27mg/kg。最后，通过监测 siRNA介导的 RRM2 mRNA裂解，显示出 siRNA可 沉默人黑色素瘤患者（I 期临床试验）体内的靶基因，显示出 CDP-siRNA 递送系统的临床潜 力。2.2 脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP）脂质体 siRNA制剂的活性首次于 2016 年在非人灵长类体内被证实。自此，许多脂质纳米 颗粒（LNP）RNAi 药物已进入临床试验，包括针对高胆固醇血症，转甲状腺素蛋白介导的淀 粉样变性和癌症的治疗。在用于 siRNA之前，脂质体作为基于 DNA的药物递送载体被研究数 十年，因为它们既能保护包埋的寡核苷酸免受核酸酶降解和肾清除，又能帮助促进细胞摄取和 内涵体逃逸。目前，全球的研究团队已经开发了许多不同的脂质和脂质样结构和制剂方法，产 生了各种各样的 LNP。Patisiran就是依托脂质纳米粒的一款小核酸药物，顺利通过临床Ⅲ期试 验，2018 年成为史上第一个被批准上市的 siRNA药物。2.3 缀合物递送系统（Conjugate Delivery Systems, CDS）缀合物递送系统，即通过化学键共价连接将小核酸直接连接在具有靶向功能的递送载体上 以实现递送目的，这种系统是明确的单组分系统，仅使用等摩尔量的递送材料和小核酸。第一 个在体内生效的缀合物递送系统由缀合于胆固醇的 siRNA 和其他亲脂性分子组成。还有一些 缀合物递送系统将 siRNA 连接至聚合物，肽，抗体，适体和小分子。全球研发进展处于前沿 的 CDS 主要为 DPC 和 GalNAc 缀合物。（1）动态多聚缀合物（Dynamic PolyConjugates, DPC）动态多聚缀合物于 2007 年首次得到报道，是用于响应细胞内环境的 siRNA-聚合缀合物递 送系统的研究成果。这些缀合物包含几个部分，每个部分都在递送过程中发挥特定作用（如 下图所示）。siRNA 通过可水解的二硫键连接到聚合物上；当递送系统处于血液循环中时， 聚合物的活性被 PEG侧链掩盖；通过受体介导的内吞作用诱导靶细胞摄取；PEG在内涵体的 酸性环境中脱落，暴露膜-活性聚合物并触发内涵体逃逸；二硫键在细胞溶胶的还原环境中被 切割，从递送聚合物中释放 siRNA；并且 siRNA本身受到化学修饰，以提高稳定性并减少蛋白质效应。箭头公司（Arrowhead）正在开发新一代的 DPC。原始 PBAVE 聚合物通过不受控制的聚合反应合成，导致尺寸和组成的不均匀性。新一代的 DPC聚合物采用受控自由基聚合法合成，包括原子转移自由基聚合和可逆加成—断裂链转移，生成更优化更合适的均相聚合物。为了减少毒性，可水解的键放在聚合物主链和侧链等不同位置。该公司还报告了通过使用膜活性聚合物和 PEG 屏蔽剂之间更稳定的键，开发了具有更长体内循环的 DPCs。据报道，最新一代的DPCs 在非人灵长类动物体内使用 0.2mg/kg 剂量后，可介导沉默 99％的肝脏靶基因，其药效可持续近 7 周。此外，箭头公司开创性地发明共注射策略用于治疗乙型肝炎，药物名称为ARC-520。可惜的是，该药物因毒性问题暂停于临床Ⅱ期。（2）三触角乙酰半乳糖胺-siRNA（Triantennary GalNAc-siRNA）三触角乙酰半乳糖胺-siRNA 是由化学性质稳定的 siRNA 与三价靶向配体组成的肝靶向siRNA缀合物。在该递送系统中，siRNA正义链的 3'末端通过三元间隔子与三个 GalNAc 分子连接。Alnylam 制药公司正在研究缀合物 ALN-TTRsc，ALN-PCS和 ALN-AT3，分别用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性，高胆固醇血症和血友病。Alnylam 的 GalNAc 缀合物使用具有 20-间距的三联体 GalNAc 配体，其以高亲和力与 ASGPR结合。通过将该缀合物皮下和静脉内注射相比较，发现皮下注射会使 siRNA 在肝脏中积累更多，并且沉默靶基因的效果更强因此基于这种缀合物的三种候选药物给药途径均为皮下注射。ALN-TTRsc 用于沉默甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR），从而治疗 TTR介导的 淀粉样变性，是 Alnylam 研发的临床上最先进的 GalNAc 缀合物。在非人灵长类动物中，以 2.5mg/kg 的给药剂量每日给药一周后，ALN-TTRsc 皮下注射使循环 TTR 蛋白减少 70％，循 环 TTR mRNA 水平伴随降低。通过每周给予相同剂量的药物可维持这种 TTR 表达水平，在停止治疗后血清 TTR 逐渐恢复到给药前水平。在 300mg/kg的给药剂量下没有观察到明显的细胞 因子诱导，补体活化或其他不良反应的迹象，表明这种药物具有广泛的治疗窗口。已经通过组 织学试验在小鼠中证实预期的治疗表型，外周组织中 TTR 沉积物减少。其他两种药物也正在研究中，其使用相同的 GalNAc 靶向配体将 siRNA递送至肝脏细胞。 通过改变 siRNA 序列，缀合物已被用于沉默两种循环蛋白的表达：PCSK9，作用于肝细胞对 低密度脂蛋白的摄取；抗凝血酶，其调节凝血酶并在血液凝固中起作用。ALN-PCSsc 是一种 靶向 PCSK9 的缀合物，用于治疗高胆固醇血症，在人源化小鼠中对靶基因的沉默效果表现出 剂量依赖性，半数最大有效浓度（EC50）为 0.3mg/kg。ALN-AT3 靶向抗凝血酶（AT）用于治 疗血友病和罕见出血性疾病。以 1.0mg/kg的给药剂量单次给药后，ALN-AT3 可以使非人灵长 类动物的血清 AT 蛋白水平降低 50％，并且每周剂量低至 0.5mg/kg 使血清 AT 水平稳定降低 75-80％。目前全球小核酸制药企业，包括 Ionis，Arrowhead, Dicerna, Silence, 以及国内小核酸领军企业瑞博均开发了各自的乙酰半乳糖胺系统。Patisiran据称将是 Alnylam 最后一个基于脂质纳米粒的 siRNA药物，其余均已转向乙酰半乳糖胺递送系统。乙酰半乳糖胺递送系统最大的意义是展示了配体系统递送小核酸的巨大潜力。二、特异性调控基因表达，小核酸药物堪称优秀的魔法师狭义的小核酸是指小干扰 RNA（siRNA），而广义的小核酸则包括小干扰 RNA（siRNA）、 反义寡核苷酸（ASO）、信使 RNA（mRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。与小分子化学药 和抗体药物不同，小核酸药物由核苷酸组成。目前全球范围内，主要的小核酸药物类别是 ASO、 siRNA、mRNA和 Aptamer。因此在本文中，我们着重对此四类小核酸药物进行分析。（一）ASO 反义寡核苷酸类药物ASO（antisense oligonucleotides，反义寡核苷酸）是一种单链寡核苷酸分子，单链，通常 包含 15-25 个核苷酸。ASO进入细胞后在核糖核酸酶 H1 的作用下通过碱基互补配对原则与其 互补的靶 mRNA结合，抑制靶基因的表达。具体作用机制主要包括（1）与靶基因结合后，招募核糖核酸内切酶 RNAse H，对靶基因进行降解；（2）与 mRNA的起始翻译位点结合，导 致 mRNA无法翻译，从而无法编码蛋白质；（3）与 miRNA结合抑制 miRNA功能；（4）与 pre-mRNA结合，改变剪接体的剪接位置。目前有八种反义核酸药物已获得监管机构的市场许可上市销售。Fomivirsen是由美国食品药品监督管理局（FDA）批准销售的首个反义寡核苷酸药物，由 Inois 和诺华合作研发，化学结构为具有硫代磷酸酯键的 21 位碱基的寡核苷酸（在其 5'末端附近包含 CpG基序）。其药效作用为与人巨细胞病毒（CMV）视网膜炎 IE基因的 mRNA互补， 抑制 IE-2 基因在 CMV 感染的细胞的表达，这是病毒复制所必需的基因。该药物物在细胞培 养中显示出比筛选的其他多种硫代磷酸酯寡核苷酸更有效的抗 CMV活性。随后，由于高活性 抗逆转录病毒疗法（HAART）的发展，CMV病例数急剧减少。诺华从 2002 年开始在欧洲和 2006 年在美国停止销售该药物。Mipomersen（又称为 Kynamro），是治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的第二代反义寡核苷酸药物，药理作用为抑制载脂蛋白 B（apoB）的合成。给药方式为皮下注射，每 周一次，注射 200 mg。Mipomersen 具有明显的血浆和组织末端消除半衰期，约为 30 天，每 周一次给药约 4-6 个月后即可达到稳态组织浓度。且其药代动力学（PK）特性在所有研究的 物种（包括小鼠，大鼠，猴子和人类）中通常保持一致。临床试验表明，Mipomersen 无论是 作为单一药物还是在最大程度的降脂治疗中，所有测得的含 apoB的动脉粥样硬化脂蛋白均呈 剂量依赖性显著降低。Inotersen是 2018 年由 FDA批准的第二代反义核酸药物，用于治疗遗传性甲状腺素介导的 淀粉样变性（hATTR），药效为通过 RNase H1 依赖性机制阻止转甲状腺素蛋白（TTR）的产 生。TTR 蛋白主要在肝脏中产生，形成与视网膜结合蛋白 4（RBP4）-视网膜复合物结合的四 聚体，防止其被肾脏清除，并用作几种甲状腺激素转运蛋白之一。运甲状腺素蛋白基因中的常 染色体显性突变导致蛋白质的四聚体形式变得不稳定。单体形成聚集体，沉积在包括周围神经， 心脏组织和肾脏在内的多个组织中。聚集物通常导致周围神经病变，严重的胃肠道功能障碍， 在某些情况下还引起心肌病。遗传性 TTR（hTTR）个体的平均预期寿命从症状发作开始通常 为 3-15 年。实验表明：Inotersen在培养的细胞和转基因小鼠中产生剂量依赖性的 TTR mRNA 和蛋白质减少。在转基因小鼠中，单剂量的 inotersen产生的作用持续 2 至 3 周。施用 Inotersen 的食蟹猴也表现出肝脏中 TTR RNA表达的减少 90％（循环 TTR 蛋白的主要来源），循环 TTR 蛋白减少 80％。治疗耐受性良好，未观察到有害的肝肾功能。Eteplirsen是 2016 年经 FDA加速审批通过的 ASO药物，用于治疗肌营养不良（DMD)， 药理作用为旨在肌营养不良蛋白 pre-mRNA的外显子 51结合并促进外显子 51的跳跃，而 DMD 患者在上游外显子中具有选择突变，略过外显子 51 会产生截短但部分活性的肌营养不良蛋白 产物,从而恢复一定的健康水平。临床研究表明 Eteplirsen通过肌肉内注射到短指伸肌短肌中后 活检组织中的肌营养不良蛋白表达有所增加，高剂量组的样本中肌营养不良蛋白的表达高达正 常肌营养不良蛋白表达的 32％。Nusinersen 是用于治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的 ASO 类药物，长度为 18 个核苷酸。由 于反义核酸药物不能穿越完整的血脑屏障，因此该药物通过腰椎穿刺髓鞘内注射给药。药理作用为和 SMN2 mRNA的内含子 7 结合促进外显子 7 包涵体的剂量依赖性增加，临床实验中 在表达人 SMN2 的转基因小鼠中增加了 SMN2 蛋白含量。Nusinersen 的初始临床研究针对 2 型和 3型SMA受试者，这可以评估在医学上稳定的患者群体中髓鞘内注射药物的安全性和耐 受性。结果显示：与自然情况相比，给药后观察到运动功能的改善和存活率的提高，以及药 物作用机理的生化证明。上市后 2019 年销售额达 19 亿美元，在商业上取得了成功，证明了 ASO 药物的商业潜力。Golodirsen 也是用于治疗肌营养不良（DMD）的一种 PMO 修饰的 ASO 药物，专门靶向 肌营养不良蛋白 pre-mRNA的外显子 53，从而将其从最终的 mRNA产品中排除。在具有适当 突变的 DMD患者中，外显子 53的跳过导致 mRNA阅读框的恢复，并导致部分内部缺失的肌 营养不良蛋白的 C 和 N 末端区域完整。大约 7.7％的 DMD 患者具有突变，可以跳过第 53 外 显子来恢复其阅读框架。研究表明，在接受 Golodirsen治疗48 周后，与 25 个 DMD男孩的基 线测量值相比，肌营养不良蛋白的含量有统计学上的显着增加，结果为相对于正常对照组肌营 养不良蛋白的平均百分数为 1.019％（范围 0.09–4.30％），并且平均荧光强度增加。通过免 疫荧光定量的肌营养不良蛋白阳性肌纤维百分比也显示了正确的肌膜定位。Volanesorsen 是 2019 年由 EMA批准的第二代 2′-MOE 修饰反义核酸药物。用于治疗家 族性高乳糜微粒血症（FCS）。它选择性地结合在载脂蛋白 apoC3 mRNA的 3'非翻译区域（在 489-508 的碱基位置）内。这种结合可防止 apoC3 mRNA的翻译，并允许核糖核酸酶 H1 介导 的 mRNA 降解，从而通过 LLP 依赖性途径促进甘油三酸酯清除并降低血浆甘油三酸酯水平。 这些途径包括 apoC3 抑制由 LDLR 和 LRP1 介导的肝受体介导的途径。实验结果显示： Volanesorsen在人肝癌细胞系和原代人肝细胞中以浓度依赖的方式选择性降低 apoC3 mRNA含 量。施用 Volanesorsen 与血浆中 apoC3 蛋白的剂量依赖性降低和甘油三酯（TG）水平的平行 降低呈现统计学相关。Casimersen（AMONDYS 45）是 2021 年刚由 FDA批准的治疗杜氏肌营养不良症（DMD） 的 ASO 药物。该药利用 Sarepta 专有的磷酸二酰胺吗啉代寡聚体（PMO）化学和外显子跳过 技术，跳过 DMD 基因的第 45 号外显子，允许产生一个内部截短的肌营养不良蛋白，从而治 疗 51 外显子跳跃突变 DMD患者(占 DMD人群的 13%)。临床实验结果显示，通过蛋白免疫印 迹检测，Casimersen组患者在接受治疗 48 周后，平均抗肌萎缩蛋白水平由基线的 0.925%上升 至 1.736%（p<0.001）。同时，AMONDYS 45 组患者的抗肌萎缩蛋白水平显著高于安慰剂组 （p=0.009）。Alicaforsen 是由 Atlantic Healthcare 开发的用于治疗慢性结肠袋炎的 ASO 药物，处于 III 期临床实验。慢性结肠袋炎是在手术并发症或溃疡性结肠炎期间在结肠袋内层引起的炎症。炎 症反应中 ICAM-1（细胞表面受体细胞间粘附分子 1）可将循环中的白细胞引导至炎症部位， 并增加结肠袋炎的炎症反应。而 Alicaforsen可与 ICAM-1 mRNA杂交并降低其水平。在临床 试验中，Alicaforsen治疗可减少炎症和大便次数，从而改善生活质量。内窥镜检查也显示了下 层组织的改善。Tominersen（RG6042）是由 Ionis Pharmaceuticals 开发的用于治疗亨廷顿病的 ASO药物， 正处于临床 III 期研究。亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的进行性神经退行性疾病， 病理表现为肌张力障碍，认知功能障碍和行为障碍。致病机理为相关基因 CAG 三核苷酸重复 扩增导致亨廷顿（mHTT）蛋白质具有延伸的聚谷氨酰胺束，相关 mHTT在神经元中积累最终 会影响其正常功能。Tominersen 可用于靶向 mHTT mRNA 以防止蛋白质产生。在 46例早期 HD 患者中评估的 I和 II期临床试验中，证明了 Tominersen具有改变疾病的潜力。患者接受鞘 内注射三个月的每月剂量的 Tominersen（10、30、60、90、120 mg）或安慰剂。以 90 和 120 mg 的剂量在脑脊液中观察到 mHTT蛋白平均降低 40％。该候选药物在患者中显示出良好的耐受 性，并且在高剂量下无不良反应。Tofersen 是一种用于治疗家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的在研 ASO 药物，处于临 床 III 期研究。超氧化物歧化酶（SOD1）酶在清除体内产生的自由基方面起着至关重要的作 用。SOD1 基因的突变导致功能异常的 SOD1 的产生，该 SOD1 以毒性蛋白的形式积累在细胞 中，并导致家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。而 Tofersen可用于靶向突变的 SOD1 mRNA， 以防止蛋白质产生，从而减慢 ALS的进展。一项 I和 II期双盲，随机，安慰剂对照试验显示， Tofersen治疗组的机能障碍性脑脊髓液 SOD1 浓度降低。与安慰剂对照相比，Tofersen治疗还 可以改善呼吸和肌肉功能。Tofersen由 Biogen开发，目前正在进行 III 期试验，以检查 Tofersen在 SOD1-ALS 患者中的临床疗效。（二）siRNA 小干扰核酸类药物siRNA是一种长约 21-23 个碱基对的双链 RNA，在细胞核中转录后，双链 siRNA以及相 关的蛋白质便会穿过核孔，并在核孔中由 RNase III 核酸酶裂解形成单链 siRNA，导致在 3'端 的两个核苷酸突出和在 5'端的单磷酸突出。如此形成的单链 siRNA与 Ago 等蛋白质结合，降解双链 siRNA的过客链（即有义链）并掺入引导链（即反义链），此链用于和互补 mRNA的 识别，并作为切割的模板，形成的蛋白复合物称为沉默效应复合物（RISC）。基因沉默时， 引导链保持附着于 RISC，并将复合物引导至靶 mRNA。在正确识别与引导 RNA互补的 mRNA 核苷酸序列后，切割过程通过在引导 RNA的 5'一磷酸末端上游切割 10至 11个核苷酸的 mRNA 来实现。该过程借助酶 Ago2 催化，该酶是 RISC的最重要组成部分之一。切割后的 mRNA无 法继续完成原有的生物学功能，从而完成沉默。Patisiran 是第一种由 FDA批准的 siRNA药物。用于治疗遗传性 ATTR（hATTR）淀粉样 变性病，经过 2’MOE化学修饰，以脂质纳米颗粒（LNP）靶向递送至肝细胞 TTR mRNA。 临床 I期研究显示，在 0.15、0.3 和 0.5 mg / kg 剂量的 Patisiran静脉内输下，血浆 TTR蛋白的 浓度呈现剂量依赖性降低。输注后约 7 天出现最大程度的减少（> 80％的几何平均值），并且 效果持续了一个多月。Givosiran是 2019年 11月 FDA批准的第二种 siRNA药物。由 Alnylam研发（开发 Patisiran 的同一家公司），用于治疗成人急性肝卟啉症，皮下给药且耐受性良好。与有义链结合的 GalNAc 促进了肝细胞的吸收。进入肝细胞后，它与氨基乙酰丙酸合酶 1（ALAS1）mRNA结合并使其 沉默。Lumasiran是一种皮下注射的 siRNA药物，由 Alnylam 公司开发，用于治疗 1 型原发性高 草酸尿症（PH1）。草酸是与 PH1 临床表现直接相关的有毒代谢产物，Lumasiran的药效原理 为靶向羟酸氧化酶 1 基因（HAO1; 编码乙醇酸氧化酶），通过使编码乙醇酸氧化酶的基因沉 默，阻断乙醇酸氧化酶的合成，从而抑制了草酸的合成。2020 年 11 月 19 日，Lumasiran在欧 盟获得了首个全球批准，用于治疗所有年龄段的 PH1。2020 年 11 月 23 日，Lumasiran在美国 获准用于治疗患有 PH1 的成人和儿童。Inclisiran是针对 PCSK9 蛋白的长效皮下递送 siRNA药物，与 GalNAc 缀合递送。GalNAc 可与肝脏大量表达的去唾液酸糖蛋白受体结合，导致药物特异性地被肝细胞摄取。Inclisiran 通过硫代磷酸酯（PS），2'- MOE和 2'-F组合修饰，以提高分子稳定性。在涉及非人类灵长类 动物的临床前研究中，每公斤体重 3 mg以上的剂量可使血浆 PCSK9 水平降低 80％以上，并 使血清 LDL胆固醇水平降低约 60％，峰值作用持续超过 30 天后，在给药后 90 到 120 天内非 常缓慢地恢复到基线水平。这项 1 期研究评估了 LCL胆固醇水平至少为 100 mg / dl（2.60 mmol / l）的健康志愿者单次或多次皮下给予 Inclisiran 的安全性，副作用和药效学作用少数参与者 服用稳定剂量的他汀类药物联合疗法。QPI-1002 是一种由 Quark Pharmaceuticals 研发的 siRNA药物，正处于 III期临床实验，可 抑制促凋亡蛋白 p53 的表达，主要用于预防初次心血管手术后的急性肾损伤（AKI），以及预 防已故的供体肾移植后的延迟移植功能（DGF）。AKI 是一种临床上压倒性疾病，导致大约 5 ％的住院人数，并且据记录，在 AKI术后 30 天内，死亡率超过 50％。 DGF也是肾移植后立 即发生的最普遍的并发症之一，影响了 25％–40％的死者供肾移植患者。QPI-1002 已被美国食 品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）授予在肾脏移植中预防 DGF的孤儿药称 号。在 2010 年 8 月，夸克与诺华（Novartis）签署了该药物所有适应症的独家许可协议。Fitusiran 是 Alnylam Pharmaceuticals 开发的用于治疗血友病的 siRNA的药物，处于 III 期 临床实验阶段。血友病是由于凝血因子 VIII 或 IX缺乏引起的 X连锁出血性疾病。而 Fitusiran 的作用是抑制肝脏中的抗血栓（AT）mRNA。在 II 期临床试验中，每月对 25 名 A和 B 型血 友病患者给予 Fitusiran（50 mg）。实验显示，81％的 AT mRNA敲低对应于出血频率降低 49-100 ％。用 Fitusiran 治疗 13 个月后，患者的年化出血率（ABR）从 12 提高到 1.7 。（三）Aptamer 核酸适配体类药物核酸适配体（Aptamer）是折叠成独特的三维结构的短单链寡核苷酸。可利用其三维 结构特异性结合较大范围的目标，包括蛋白质，小分子，金属离子，病毒，细菌和全细胞， 其高特异性和结合亲和力可达到抗体水平。与抗体相比，核酸适配体具有许多优势，例如 体外筛选快速，可无细胞化学合成，以及体积小，具有较低免疫原性和较强组织穿透力。Aptamer 的制备通常采用指数富集的配体选择性进化（SELEX）技术。SELEX 通常 分为四个步骤：孵育，分配，回收和扩增。首先通过将初始 DNA 或 RNA 文库与目标靶 标混合而开始。一个文库通常包含最多 20–60 个核苷酸的随机序列。孵育后，靶标结合 的序列通过各种分配策略与未结合的序列分离。回收结合靶标的序列后再扩增以产生用于 随后选择循环的新文库。新的 DNA文库可通过 PCR 直接扩增，而回收的 RNA序列必须 在 PCR 扩增之前逆转录为 cDNA，并在下一个周期转录成新的 RNA文库。选择循环重复 2 至 15 次后，可使用测序分析来鉴定已在文库中富集的特定序列。为了增强目标结合序 列的富集，还可以在选择周期内通过操纵文库与目标的比例来提高选择严格性。Pegaptanib 是目前唯一获批的 Aptamer 药物。它是一种具有 29 个核苷酸的 RNA适 配体，5'末端包括一个 40kD 聚乙二醇部分，可延长组织停留时间。药理作用为抑制血管 内皮生长因子（VEGF）165，后者主要负责病理性眼部新血管形成和血管通透性，同时 保留了同工型 VEGF 121 的活性。经过十多年的发展和临床前研究，Pegaptanib 在临床试 验中显示可有效治疗与年龄相关性黄斑变性相关的脉络膜新生血管。在接受长达三年的治 疗的患者中也证实了其出色的眼部和全身安全性。对照良好的研究进一步表明，Pegaptanib 在人血浆中稳定超过 18h，而在猴子中，单次给药后 4 周在玻璃体内检测到 Pegaptanib 进入玻璃体。目前还有诸多 Aptamer 产品处于临床研究阶段。Zimura（ARC-1905）是聚乙二醇（PEG）修饰的单链寡核苷酸 Aptamer 药物，可靶 向并抑制补体因子 C5。而补体级联反应中对 C5的抑制可防止关键末端片段（C5a和 C5b-9）的形成。补体 C5b-9 参与 MAC 过程，通过细胞膜的破坏引起细胞死亡的形成。IIa 期临 床试验中对 65 例先前未曾使用抗血管内皮因子（VEGF）药物的湿性 AMD 患者进行了玻 璃体内联合 0.5 mg Ranibizumab 施用 Zimura 的安全性研究。与接受 Ranibizumab 单抗单 药治疗的患者相比，接受 Ranibizumab 单抗-Zimura 联合治疗的患者视力得到改善的百分 比更高。REG1 是一种由 Regado Biosciences 开发的抗凝系统，目前处于 II 期临床试验中。包 括 RB006，凝血因子 IXa 特异性适体及其寡核苷酸解毒剂 RB007。REG1 目前正在通过临 床实验评估为可逆性抗凝剂，用于经皮冠状动脉介入治疗。RB007 是完全 2' - O-甲基取代 的 17-mer 寡核苷酸，其与 RB006 的 5'-末端区域互补。而 RB007 则快速破坏 RB006 的结 构并抑制其抗凝功能。临床实验显示并静脉内给药后体内抗凝作用迅速开始，然后在服用 RB007 解毒剂 78 后迅速恢复至基线水平。（四）mRNA 信使核酸类药物mRNA 是机体内指导蛋白质合成的基础性 RNA 分子，理论上外源 mRNA 可补充相关蛋 白的含量，从而治疗特定的疾病。这种概念可以追溯到 1978 年，当时的第一个尝试是使用脂 质体将兔珠蛋白 mRNA递送至小鼠淋巴细胞并产生功能性蛋白质（Dimitriadis，1978）。然而， 在接下来的十年中，由于不稳定性，细胞渗透性差，免疫原性以及生产成本高等诸多问题， mRNA 并未被用作治疗剂。自 1990 年代以来，随着核酸化学的研究的推进和 mRNA 生产成 本的持续下降，mRNA 被用作潜在的免疫治疗剂。早期临床试验是用编码肿瘤特异性抗原的 mRNA转染树突状细胞（DC），以刺激细胞毒性 T淋巴细胞抵抗癌症，例如转移性前列腺肿 瘤。在过去的十年中，由于基于 mRNA 的治疗方法具有以下优点，其应用已扩展到应对多种 疾病和病症：（1）mRNA 不会修饰宿主的基因，从而避免了基因毒性。（2）可以以相对受 控的方式递送 mRNA 以调节转染效率和蛋白质表达的持续时间。（3）mRNA 的传递不需要 核定位或转录。另外，mRNA 特别适合瞬时蛋白质表达，例如基因组编辑，以最大程度地减 少脱靶效应。所有这些优点使得众多药企认为 mRNA 是一类潜在的新型治疗剂，可用于治疗 遗传性疾病，癌症，传染病，心血管疾病等病症。mRNA疗法主要包括：（1）通过外源导入 mRNA来纠正基因表达缺陷或异常；（2）将表达抗原蛋白的 mRNA制成疫苗。目前 mRNA应用主要集中在疫苗领域，优势体现在其设计速度快，低蛋白水平就可激发 人体免疫反应。且一条 mRNA可以联合用药编码多个蛋白，成本较重组蛋白更低。新冠肺炎疫情期间 mRNA 疫苗的研发与临床实验得到了全世界的关注，比较具有代表性 的是 Moderna 公司的 mRNA-1273 疫苗。该疫苗是一种脂质纳米颗粒（LNP）包裹的，基于 mRNA 的疫苗，可编码引起 Covid-19 疫情的 SARS-CoV-2 病毒的预融合稳定全长刺突蛋白， 注射入人体后可引起相应的免疫反应。临床实验表明，mRNA-1273 疫苗在预防 Covid-19 疾病 （包括严重疾病）方面显示出 94.1％的功效。除了短暂的局部和全身反应外，未发现安全隐患， 药效优秀。 除了在疫苗领域的应用，还有一些外源 mRNA补充蛋白疗法处于临床研究中。BNT111 是由 BioNTech公司开发的 mRNA药物，处于 I期临床实验，用于治疗转移性肿 瘤患者的晚期黑色素瘤，并作为肿瘤切除后的辅助治疗。它旨在引发对四种黑素瘤相关抗原的 免疫反应。首次人体剂量递增研究（MERIT 研究）评估了晚期黑色素瘤患者结内给药的安全 性和耐受性，表明该药物经过优化可诱导针对恶性黑色素瘤靶抗原的抗原特异性 CD8+和 CD4+ T细胞应答。CV8102 是一种基于非编码单链 RNA的 TLR7 / 8 / RIG-1 激动剂，旨在调节肿瘤内注射后 的肿瘤微环境，并诱导全身免疫反应，以控制注射和未注射的远处病变。目前正在对 CV8102 进行公开的 I期临床剂量递增和扩大研究，其中包括晚期黑色素瘤，皮肤鳞状细胞癌，头颈部 鳞状细胞癌或腺样囊性癌以及浅表可注射的肿瘤病变。三、小核酸产业化步入新纪元，有望成为小分子与单抗之后第三大类药物（一）政策持续鼓励创新研发，小核酸药物列入重点发展领域基因治疗与小核酸药物列为政策重点扶持领域。国际层面，FDA 相继发布 6 大指南推进 基因疗法开发，包括血友病、视网膜疾病和罕见病的人类基因治疗指南，以及 3 个基因疗法的 指南更新。目前 FDA已经审批通过 13 个小核酸药物上市，扶持力度可见一斑。国内层面，近 年来我国大力鼓励创新研发，优先审评审批、药品上市许可人等重磅政策频出，基因治疗与小 核酸药物被列出重点扶持领域。（二）小核酸优势明显，适应症范围广，应用潜力大与小分子和单抗药物相比，小核酸药物具有明显优势。小核酸药物通过上/下调靶基因的 表达，从而实现疾病治疗的目的，我们认为，小核酸药物具有如下几方面优势。（1）候选靶 点丰富。小分子药物与抗体类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而人类疾病相 关的致病蛋白约 80%不能被目前常规的小分子药物与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药 蛋白。同时，人类基因组中，只有 1.5%的基因序列编码蛋白质，和疾病相关的蛋白只占其中10-15%。而小核酸药物作用于靶基因，因此能针对难以成药的蛋白靶点实现突破，极大地扩 展靶点的作用范围。在小分子与抗体药物不可靶向、难以成药的疾病领域具有巨大的应用潜力。 （2）设计简便。小核酸药物的数字化设计使其早期研发速度远远快于其他种类药物。不同于 小分子药物开发需要大规模化合物筛选，小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因 序列进行设计及相应 RNA 片段的合成，继而开展候选化合物筛选和验证。（3）强特异性。 通过碱基互补配对以序列特异性的方式结合到靶基因 mRNA，使得小核酸药物具有精准、高 效的效果。（4）药效持久。经稳定化修饰的小核酸药物通过调控 mRNA 抑制相关蛋白的表 达，疗效持久，可实现更少的给药频次。在部分适应症中，小核酸药物已可实现半年一次的给 药频率，大幅提高患者依从性，这一特点对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值。 （5）临床开发成功率高。小核酸药物通过测定基因序列锁定疾病基因，针对性设计避免了研 发过程的盲目性，在研发成功率上达到了突破性的变革，以 Alnylam 为例，其研发项目从Ⅰ 期临床进展到Ⅲ期临床开发成功率达到 59.2%，远高于制药行业平均 5.5%的临床开发成功率。候选靶点丰富，适应症范围广，应用潜力大。小核酸药物从转录后水平治疗，候选靶点 丰富，特别针对一些蛋白靶点难以成药的基因，未来适应症范围广，应用潜力大。根据《RNA therapeutics on the rise》（Nature Reviews Drug Discovery 19, 441-442, 2020），分析全球 431 个小核酸药物在研项目，其中，63%处于 pre-IND阶段，32%处于早期临床阶段（Ⅰ期或Ⅱ期）， 3%处于Ⅲ期。研究项目覆盖多个疾病治疗领域，主要包括抗肿瘤、神经系统疾病、心脑血管、 代谢疾病、传染病、眼科疾病等。值得一提的是，小核酸疗法在治疗罕见病，尤其是神经系统 和肝脏疾病方面取得了巨大成功。在 21种处于研发后期的小核酸药物中，18种为罕见病用药。上市药品销售业绩出色。产品端来看，获批上市的小核酸药物取得了出色的销售业绩。 具代表性的是由 Ionis 公司研发的用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的药物 Nusinersen，上市后 到 2020 年前该药物总共产生了 47 亿美元的销售收入。此外由 Alnylam 研发的用于治疗遗传 性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的药物 Patisiran 在上市后第一年 2019 年也取得了 1.5 亿美元 的不错销售成绩，预计 2020 年销售额将翻一番。小核酸药物逐渐步入快速发展期，预计 2024 年全球市场规模超过 80 亿美元。随着化学 修饰与递送技术不断突破，小核酸产业化瓶颈问题逐渐得以解决，行业步入快速发展期，2019 年全球市场规模已达 19.19 亿美元。根据 Evaluate Pharma和 BCG分析，2024 年全球小核酸市 场规模将会达到 86 亿美元，预计 2018 年-2024 年 CAGR 将达到 35%。（三）资本追捧，加快小核酸产业化进程技术突破与新产品获批为小核酸产业化注入极大信心，资本追捧加快小核酸产业化进程。随着核酸修饰和递送技术的突破，曾经因技术瓶颈选择退出的资本重拾信心入场。2019 年， 制药巨头罗氏斥资共 16.7 亿美元获得了治疗慢性乙肝的药物 Dicerna的权益，该药尚处 I期临 床研究；辉瑞则以 15.5 亿美元获得了治疗心血管和代谢性疾病的药物 Akcea 的权益。2020 年 4 月 16 日，mRNA药物巨头 Moderna与美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）达成协议， 将获得最高 4.83 亿美元的资金支持，拟用于测试和生产 mRNA-1273 疫苗；其曾以 6.04 亿美 元的募资创下了生物科技公司规模最大的 IPO纪录。资本巨头黑石更是于 20 年 4 月斥巨资 20 亿美元支持 Alnylam 的 RNAi 项目，成为 biotech 行业领域最大的单笔私有投资案例。国内小核酸制药领域经过不断发展亦逐渐受到资本青睐。2020 年国内小核酸制药领军企 业瑞博生物获得了 4.7 亿元人民币的 C2 轮融资支持，由中国国有资本风险投资基金领投，中 金启德基金、高瓴创投联合领投，恒旭资本、朗玛峰创投、上海自贸区基金和弘陶资本等知名 投资机构共同跟投。本轮募集的资金拟用于支持瑞博生物在研品种的研发，促进其研发管线末 端产品早日落地产生销售收入。在此之前，公司先后获得 1.25 亿元的 A轮融资、2.7 亿元的 B 轮融资和 2.03 亿元的 C1 轮融资。目前，公司正在筹备科创板上市。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

（报告出品方/作者：中国银河证券，孟令伟、刘晖）一、中药行业发展概况中药产品主要分为中药材、中药饮片和中成药，其中中药材是初级产品，中成药和中药 饮片则是可以直接使用的终端产品。中药材是中药饮片的原料，一般指药材原植、动、矿物除 去非药用部位的商品药材；中药饮片是指在是指在中医药理论的指导下，可直接用于调配或制 剂的中药材及其中药材的加工炮制品，也是中成药的原料；中成药是用一定的配方将将中药饮 片加工或提取后制成具有一定规格，可以直接用于防病治病的一类药品。（一）受政策扶植影响，中药材种植大幅扩张由于政策大力扶持，中药材种植产业快速扩张。中药材种植扩张主要受到了农业供给侧 改革和扶贫政策的支持。从 2016 年开始，中药材种植成为大宗农产品供给侧改革的方式之一， 向全国扩散。2017 年 11 月，国家农业部与国家中医药管理局、国务院扶贫办、工业和信息化 部、农发行联合发布《关于印发中药材产业扶贫行动计划(2017-2020 年)的通知》，致使中药 材产业扶贫走上产业化道路。中药材之所以会成为各地政府扶贫的热门选择，一是因为中药材 绿色、健康的特征，十分符合各地产业结构调整大主题；二是因为我国中药材分布范围较广， 适应性强，适合不同地区“因地制宜”发挥地域特色；三是因为中药材种植，利于与当地旅游、 养生和医药工业等产业链深度对接。近年来，中药材种植业扩张有加速趋势。自 2011 年至 2019 年，中药材播种面积从 1382.49 千公顷猛增到 2607.51 千公顷，种植面积增加到 1.89 倍。自 2017 年以后，重要种植扩张加速， 仅 2017 至 2019 年三年中药材播种面积就增加了 675.07 千公顷，增加的播种面积超过 2011 至 2016 年的增加总量。中药材种植大幅扩张也导致了部分品种的产能过剩。尤其是药农容易受 短暂的涨价行情诱惑，一拥而上种植，最后导致产能过剩价格下跌。（二）中成药市场增速放缓，特色中药饮片景气度高中成药受政策限制较多，中药饮片发展环境较好。长期以来，国家大力扶持中药饮片产 业，中药饮片应用上不受诸多医改政策限制，发展势头好于中成药。反观中成药受到“零加成” 和药占比限制，医生开药动力受到抑制，部分中药大品种也被纳入地方性“辅助用药”管理， 受到更严格的用量限制。此外，很多疗效不佳且具有副作用的中药注射剂也逐步退出市场，多 重政策压力导致中成药增速放缓，发展势头不如中药饮片。以中药配方颗粒为代表的特色中药饮片是中药发展方向之一。中药配方颗粒是用符合炮 制规范的传统中药饮片作为原料，经现代制药技术提取、浓缩、分离、干燥、制粒、包装精制 而成的纯中药产品系列。相比于传统中药汤剂，配方颗粒有更多的优势：首先是携带和保存更 加方便，相对于传统中药大包小裹的体积，免煎中药更加适合旅行和出差人员的保健和治疗； 与容易发霉的草药相比，免煎中药包装严密、防霉变、防虫蛀鼠咬，所以保质期比较长；其次， 配方颗粒的安全性和疗效更有保证——免煎中药在半成品和成品的质量控制方面比较严格，重 金属含量、农药残留、微生物、化学污染等指标检测非常严密，所以安全性比较高，同样疗效 也更加有保证。中药配方颗粒发展较快，政策进一步放开。中药配方颗粒作为一种特殊的中药饮片，也不受“药占比”和“零加成”等政策的限制，发展环境较为宽松。自 2011 年至 2018 年，我国 中药配方颗粒销售收入从约 22 亿元增长至约 165 亿元，增速远超同期的普通中药饮片和中成 药。2021 年 2 月 10 日，国家药监局、中医药局、卫健委、医保局发布《关于结束中药配方颗 粒试点工作的公告》，自 11 月起施行，意味着中药配方颗粒将全面放开。后续中药配方颗粒 品种将实施备案管理，不实施批准文号管理，在上市前由生产企业报所在地省级药品监督管理 部门备案。随着中药配方颗粒彻底放开，预计其市场规模将迎来新一波增长。除配方颗粒外，还有纳米中药和超微中药等特色中药饮片。纳米中药是指运用纳米技术 在 100nm 粒径范围制造的有效成分、有效部位、原药及其复方制剂，纳米中药饮片只是其一 部分。分子大小通常在微米级，纳米中药实际上是将药材粉碎至分子或原子以下，原子的重排、 分子结构的改变必将产生新的物质，进而引起药物的生物活性和药理性质改变。由此既可能出 现原中药材无法比拟的功效（包括新功效），也可能产生新的毒副作用。由于纳米中药的安全 隐患和成分、功效不确定性限制了它的应用；其次，纳米颗粒制备设备复杂，成本过高，中药 材纳米化后将失去中药价廉的优势，难以推广。超微中药是将传统饮片加工成粒径为微米级的 新型中药饮片，服用方便，只需 80℃开水冲泡几分钟即可使用。其特点是将药材粉碎至 1～75 μm，多在 15μm 左右。在此粒径范围恰好将细胞壁破碎而又不改变分子结构，又不会改变 药材原子或分子的排列，因而不会引起饮片药效物质基础的变化，还大大增加了药物的吸收和 利用，减少中药的用量。不过，超微中药制备设备门槛及制造成本仍高于配方颗粒。（三）中药类进口不断攀升，对新兴市场出口增长快中药类商品进口增幅高于出口，出口对新兴市场增幅较大。据中国海关总署数据显示， 2017-2019 年，我国中药类商品出口贸易总额从 36.40 亿美元增长到 40.19 亿美元，区间增幅 10.41%；进口贸易总额从 15.57 亿美元增长到 21.55 亿美元，区间增幅 38.41%。中药类商品进口贸易总额增长幅度高于出口增长幅度。2019 年，我国中药类商品出口市场排名前十的国家/ 地区中，对其中 5 个国家/地区的出口金额呈现了双位数增长。排名前三的国家分别是越南、 印度和马来西亚，我国对其出口中药商品金额的增幅分别为 69.26%、34.05%和 24.55%，均为 新兴市场国家。二、医改节奏加快，中医药将面临更大控费压力（一）医改进入深水区，医保支付改革系重中之重以“三医联动”为核心，分级诊疗、医保支付改革将持续成为改革重心。三医联动指的 是卫生体制改革、医保体制改革与药品流通体制改革联动，通俗的说即是:医疗、医保、医药 改革联动。其中卫生体制改革以分级诊疗制度建设为突破口，配合有关部门加快医疗服务体系 改革，推行家庭医生签约服务，提升基层医疗机构服务能力，稳步推进医疗卫生资源优化配置。 其中医保体制改革增强了医保基金的议价能力。医保作为最大的支付方，通过医保统筹和医保 支付改革发挥了控制医疗费用不合理增长的作用，客观上削弱了医药行业各环节的议价能力。超级医保局集采购、定价和支付功能于一身，议价能力强大，推动行业价值链结构重塑。 组建国家医疗保障局并负责制定和监督实施药品和医用耗材的招标采购政策是本次机构改革 针对医药医疗领域的最大变动。这将从根本上解决此前制度下招标采购由省卫计委开展、支付 方不参与定价的情况，强化支付端议价能力，有望形成以医保部门为主导的医保支付体系，医 保支付方式改革将继续深化。我们认为其影响主要体现在以下两个方面：（1）医保局的成立 将加速推进医保控费，使其更易于制度化、规范化和流程化。医保控费的推进将加速医疗行业 深化、结构化发展，辅助用药和安全性、有效性存疑的品种将进一步承压，而临床效果明确的 治疗性产品、满足临床实际需求的创新产品、质量疗效安全可控的进口替代产品和物美价廉的 低价药产品将获得市场发展良机。这一改变将继续利好真正具有临床需求的药品，尤其利好创 新药企和通过一致性评价的优质仿制药企，且进口替代过程有望进一步加速。（2）医保管理 部门的统一使得监管更加有效，破除“以药养医”传统。专家认为新医保部门有望对医药价格 与医疗行为实现更加有效的直接管治，现实中存在的过度医疗、重复检验、大处方乃至医患合 谋侵蚀医保基金的现象将得到有效遏制。这一改变将在短期内利好具有消费属性、自费支付， 不受医保支付端议价能力增强影响的药企。同时我们也认为新医保部门有望延续过去人社部对 医保支付方式改革的探索，深入探索以破除“以药养医”的传统模式，加大医疗服务费的收费 权重，利好专科医院等社会办医服务行业。医改政策密集落地，带量集采标志医药控费进入新阶段。2016 年至今为改革政策密集落 地期，随着公立医院改革推进、药监体系改革推进，行业内部分化进一步加剧。2017 年是政 策落实年，各省招标推进，两票制全面落地，新版医保目录推出，药监体系继续推进一致性评 价及评审审批各项改革等。2017 年 10 月 8 日，中办和国办联合发布的《关于深化审评审批制 度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》为近年来药监体系改革集大成之政策，政策是前期多个 药审改革政策的汇总，最终导向为鼓励药械创新及与国际接轨。可以预见未来医药行业环境得 到净化，行业的发展进入新的轨道。2018 年是医药创新政策全面落地之年。新版医保目录导 入逐步落地，各省招标集采工作基本完成，两票制在全国全面推开，抗癌药进口关税取消、增 值税大幅降至 3%。同时，成立药品监督管理总局、卫健委。组建医保局，标志着未来我国药 品定价、采购和与医保支付端的统筹规划，叠加三保合一将显著提升医保基金运营管理效率， 将加速推进医改纵深进行。2018 年底，以国家《4+7 城市药品集中采购》试点工作为标志， 医药行业进入集中带量采购新阶段。自“4+7”试点工作开展至今，医药行业已经历 4次全国 性药品集中带量采购和 1 次高值耗材集中带量采购，以及多次省级招标降价，降价幅度令众多 产品竞争格局较差的厂商承担巨大压力。（二）医保控费措施全面推广，中医药将面临更大控费压力中医药将面临更多控费措施。到目前为止，面向中成药和中药饮片出台的控费措施较少， 但这一局面将被打破。2020 年 7 月，国家医保局有关司室召开座谈会，就生物制品（含胰岛 素）和中成药集中采购工作听取专家意见和建议，研究完善相关领域采购政策，推进采购方式 改革。这个举动表明未来中成药也将纳入全国性药品带量集采范畴。此外，部分地方已开始试 点中成药带量采购。2019 年 10 月，国务院在《关于促进中医药传承创新发展的意见》中指出 要研究中药饮片取消加成相关工作。随着医改持续推进，预计未来医保控费措施将涵盖中医药 全领域，纳入到医保支付体系中的中成药和中药饮片都将面临更大的控费压力。辅助用药监控等措施将持续施压非治疗性用药。虽然目前全国性的辅助用药目录尚未纳 入中成药，但是部分地方已率先出台包含中成药的地方性辅助用药目录。我国药企创新能力较 弱，用药结构与国际差异较大。前些年，以药养医的制度导致抗生素、辅助用药、中药注射剂 等品种畅销。辅助用药监控措施旨在加强医疗机构辅助用药临床应用管理，规范辅助用药临床 应用行为，促进临床合理用药。我们认为，辅助用药目录的制定将会使辅助用药大品种收到更 为严格的监控，无论是使用量上还是医保支付上都会有更为严格的约束。随着医保支出继续“腾 笼换鸟”，我们预计未来非治疗性用药的空间将会被更严厉的压缩，部分疗效不明的中药品种 （尤其是部分难以证实安全性和经济性的中药注射剂大品种）市场份额将进一步萎缩。三、国务院出台重要措施，中医药产业有望加速转型国务院近期印发《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》（以下简称《措施》）， 指出中医药仍然一定程度存在高质量供给不够、人才总量不足、创新体系不完善、发展特色不 突出等问题，提出要遵循中医药发展规律，认真总结中医药防治新冠肺炎经验做法，破解存在 的问题，更好发挥中医药特色和比较优势，推动中医药和西医药相互补充、协调发展。结合文 件中措施，中医药企业转型步伐有望加快，有望在中医药领域内开辟多种转型路径。中医药医保控费标准或对标西药。《措施》提出要大力支持将疗效和成本有优势的中医 医疗服务项目纳入基本医疗保险支付范围，按规定合理确定目录甲乙分类，鼓励实行中西医同 病同效同价，加强纳入基本医疗保险支付范围的中医药服务和费用监管。被纳入医保管理的中 药品种势必会面临降价压力。大部分中药的成本要高于同病同效的化药，若实行中西医同病同 效同价，则中药利润将会受到严重挤压。医保控费压力将倒逼中药企业加速转型。应对医保控费压力，中药企业有如下三种转型 策略：（1）转型创新型中药，研发疗效显著且竞品较少的中成药，缓解竞争降价压力；（2） 转型“医保免疫”的普通消费品，直接回避医保控费压力；（3）转型高质量低成本的中药材 生产商，控制成本，向上游传导降价压力。（一）结合循证医学，转型创新型中药中医药创新力量薄弱，需要建立适应中医药体系的创新机制。中医药研发长期以来面临 作用机理不明、有效成分不清的困难。相比于成分清晰、作用机制明确的化药和生物药，中药 创新难度更大。近年来，国内新药注册受理中成药数量远少于化药和生物制品，中药创新研发 周期长，审核不确定性大制约了中药创新热情。因此，加快中药注册审批流程，建立适合中医 药理论体系的评价标准，成为促进中药创新发展必不可少的配套措施。优化中药审评审批管理，有望加快中药新药审批速度。《措施》中指出，要提升中药注 册申请技术指导水平和注册服务能力，建立科技、医疗、中医药等部门推荐符合条件的中药新 药进入快速审评审批通道的有效机制，探索授予第三方中医药研究平台专业资质、承担国家级中医药技术评估工作，增加第三方中药新药注册检验机构数量。上述措施有望加速中药新药审 批，创新型中药获批数量有望增加。完善中药分类注册管理，有望减轻中药新药研发难度。《措施》指出，要优化具有人用 经验的中药新药审评审批，对符合条件的中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方、同名 同方药等，研究依法依规实施豁免非临床安全性研究及部分临床试验的管理机制，建立中医药 理论、人用经验、临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系，积极探索建立中药真实世界 研究证据体系。上述措施旨在建立适合中医药理论体系的试验评价标准，有望减轻中药新药过 评难度。结合循证医学体系研发和证明中药疗效将是中医药长期发展方向。长期以来，许多中药 品种疗效缺乏现代医学证据支撑，也未经现代医学试验验证，即存在疗效不明确而仓促投入使 用的风险，也存在具有疗效但由于缺乏实验证据支撑而使用受限的可能。缺乏规范的实验验证 导致中医药行业药品疗效宣传和应用时常出现乱像，例如部分疗效未经实验论证且有副作用的 中药注射剂已逐步退出市场。随着医保控费措施加大对疗效不明或疗效未经科学验证的用药限 制，大量现存中药品种势必补充疗效验证试验，中药创新研发也将面临更加规范的试验验证。（二）规避医保压力，转型“医保免疫”的普通消费品部分中药企业或将转型“医保免疫”的普通消费品。面对激烈的医保控费降价压力，中 药企业要么选择研发具有竞争力的创新型中药，要么开拓不受医保限制的其他消费品。对于缺 乏创新药研发经验的中药企业，结合现有中药成分开发普通消费品也不失为一种选择。普通消 费品作为非诊疗消费，审批比药品更容易，且和医保无关。在普通消费品中结合中药成分，既 可以发挥企业自身优势，也可以避开医保限制。中医药消费本就具有较强的普通消费属性。根 据艾媒咨询的调查，大约一半消费者购买中药材目的是滋补养生和作为食材这样的普通消费领 域。转型具有刚需属性的日用消费品能够获得抗通胀的收入来源。刚需的特点是消费需求受 价格影响小，这种产品往往有很好的提价潜力，涨价速度至少跑赢通胀。随着时间推移，经济 和社会结构的变化还可能导致部分刚需消费群体的增加，此类刚需则有量价齐升的潜力。高端 快消品和大众快消品需求均对价格不敏感，具有部分刚需属性。对于高端快消品，虽然价格较 高，但高端消费者的高收入也决定了高端群体并不在乎产品的价格。对于大众快消品，本来价 格就不高，生活中往往多次使用且单次耗用量很少，平摊到每次耗用的成本就更低，即使是低 收入群体往往也不会在乎这点微薄的耗用成本。大众快消品常见例子有调味品、洗漱用品、个 人卫生用品等。（三）重视成本控制，转型高质量低成本的中药材生产商中药制造企业时常面临中药材价格波动和供应不稳定的风险。近几年，中药材价格相关 新闻层出不穷。植物类中药材一般会受到气象条件和自然灾害的影响，价格时有波动；动物类 中药材则长期处于供不应求状态，价格不断上行；更有部分人工种植技术尚未攻克的野生中药 材，经历了无节制的滥采后，野生资源已十分稀缺。中药材价格涨跌互现，不同品种供需状况 差异较大。可种植的中药材往往因为种植户一拥而上供过于求，导致价格下跌；无法种植的野 生中药材资源日渐匮乏，价格不断上涨。中药行业迫切需要确保高质量、低成本且供应稳定的中药材生厂商。很多中成药生产企 业尝试建立自有种植基地来应对供应风险，或者提前与药农签署合作协议，但也无法保证所有 品类中药材的供应。即使供应充足，中药材多由小型种植户提供，也面临质量参差不齐的风险。 中药制造企业迫切需要标准化、规模化的中药材生产基地。针对可人工种植或繁衍的中药材， 需要用规模化生产代替个体户劳作；针对无法培育的野生资源，需要研发人工培育方式；对于 部分供不应求极端稀缺的中药材，需要摸索人工合成有效成分来替代自然资源。对于部分受中 成药销量萎缩影响的中药材，降低成本提高竞争力能更好的应对市场总量萎缩的风险。加强中药材生产基地建设，支持大规模中药材生产商发展。《措施》指出，加强道地药 材良种繁育基地和生产基地建设，推进中药材规范化种植，鼓励发展中药材种植专业合作社和 联合社，推动建设一批标准化、集约化、规模化和产品信息可追溯的现代中药材物流基地，引 导医疗机构、制药企业、中药饮片厂采购有质量保证、可溯源的中药材，深入实施中药标准化 项目。上述措施有望催生一批高质量、标准化的中药材生产基地，规模化生产也便于进一步降 低中药材成本。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

（报告出品方/作者：东吴证券，朱国广、周新明）报告综述为什么未来全球最大 CXO 公司一定出现在中国？中国具备造就全球最 大的 CXO 的天时、地利、人和的土壤：天时方面，中国和全球都迎来 了创新药研发热潮，中国公司企业能力得到极大提升，软硬实力兼备； 地利方面，MAH 政策激发国内 Biotech 公司研发投入、国内具备全球作 为完善的工业产业链、旺盛的内生需求、便利的融资途径，助力国内 CXO 公司发展壮大；人和方面，中国具备工程师红利，过去 20 年的留 学人员归国创业潮为中国 CXO 行业注入更多活力。我们测算了中国 CXO 领域几大细分龙头，19-29 年各家公司有 8~12 倍的收入增幅，药明生物、药明康德届时很可能成为全球最大的 CXO 公司。中国特色的 CXO 成长之路在哪里？目前处于哪个阶段？通过复盘海外 CXO 巨头，我们发现产业链延伸、重资产投入、深度绑定客户需求是 CXO 公司发展壮大的必然选择，这三个方面也是中国企业的优势所在。 与欧美和印度企业对比，中国企业的产能、效率、技术、成本四方面综 合得分更高。从发展阶段来看，中国 CXO 公司已进入单纯依赖低人力 成本发展的尾声，目前处于产业链完善、一体化优势、重资产投入导致 的规模效应三个因素带来竞争优势的第二阶段，未来中国企业依靠对医 药研发的理解、合成发酵技术的领先进入第三个阶段，中国特色 CXO 成长之路极为明晰。如何理解中国 CXO 公司的高估值？中国 CXO 企业中普遍在 70X-150X 的估值区间，显著高于海外资本市场。我们认为，中国 CXO 板块的高 估值是上文所讨论的产业、政策、人才三者共振下行业高景气的必然结 果，其本质则是当今中国和欧美发达国家在医药产业链上的不同位置造 成的。长期看中国 CXO 企业的发展空间巨大，行业天花板较高；短期 看，CXO 标的的确定性、成长性和平台性使其仍极具极高投资价值，创 新因素或将进一步推动行业景气度向上。1. 国际视野，复盘全球龙头，海外 CXO 龙头公司如何炼成的CXO 产业起源于 20 世纪 70 年代的美国，早期以公立或私立研究机构为主要形式， 规模较小，只能为药企提供有限的药物分析服务。20 世纪 80 年代，随着 FDA 对药品管 理法规的不断完善，药物研发流程逐渐复杂，越来越多的药企开始将部分工作转移给 CXO 公司完成，产业进入成长期。20 世纪 90 年代，大型跨国药企研发投入增长与研发 回报率的降低催生了更多外包需求，欧美 CXO 产业开始蓬勃发展。放眼全球，我们选取全球临床前、临床阶段、CDMO 三大龙头 CXO 公司，即 Charles River（美国）、IQVIA（美国）与 Lonza（瑞士），希望通过复盘海外 CXO 龙头的发展历程对国内 CXO 企业的发展现状与成长路径产生一定启示。1.1. Charles River：重资产投入的全球安评龙头，外延式扩张选择上游发现查尔斯河（Charles River）成立于 1947 年，最初是由 Henry Foster 博士在波士顿建 立的育种实验室，此后近 40 年发展中，公司主要经营实验动物繁育、动物模型及部分 诊断业务。直至 1998 年，公司才确定以生物制药服务为主营业务，并提供全方位的生物安全和分析测试。在收购了非人灵长类毒理学测试公司 Sierra Biomedical 后，公司 2000 年在纽交所上市，目前是全球前四大药物发现和最大（市占率 30%）的安评 CRO 公司。1.2. IQVIA：临床 CRO+咨询相辅相成，下游药品商业化团队独树一帜艾昆玮（IQVIA）由昆泰（Quintiles）与医药健康产业咨询服务商艾美仕（IMS Health） 于 2016 年合并而来。昆泰成立于 1982 年，早先从事生物统计分析业务，早在 20 年前 已是全球最大的 CRO 公司，是 IQVIA 临床 CRO 业务的主心骨。2019 年，IQVIA 的临 床 CRO 业务实现收入 57.88 亿美元，占据全球龙头地位。公司 2003 年私有化并于 2013 年重新上市后业绩稳步增长，除 2017 年因新税法实施确认 9.77 亿美元临时递延所得税 收益导致净利润暴增外，整体较为平稳。2019 年公司实现净利润 1.9 亿美元，较 18 年有一定下滑，主要原因为税费调整及其他收入影响，经营性利润 7.77 亿美元较去年增长 5%。股价方面，昆泰 2013 年重新上市以来，业绩推动下上涨较为平稳，2016 年与 IMS 合并为资本市场看好。2020 年初新冠疫情对公司股价影响较大，后续随着美股大盘回暖 公司股价已重回上涨，当前较 2013 年上市股价已翻 3.5 倍。1.3. Lonza：小分子向大分子转型，百年老店终成全球 CDMO 龙头龙沙（Lonza）集团 1897 年成立于瑞士小镇 Gampel，最初从事水力发电及化学肥 料生产等。1965 年公司确定医药中间体、农药、染料、粘合剂等几大业务板块，成为一 家精细化工企业。随着制药业的逐步崛起，公司加大了医药业务投入，1971 年公司开始 生产烟酸（B 族维生素），1980 年公司开始大力发展生物技术业务。进入 21 世纪，Lonza 已完全定位 CDMO 企业，前期主要业绩驱动力为小分子业务， 相关业务逐渐增长乏力的压力下，2010 年前后公司开始加速布局大分子及细胞与基因 治疗领域。包括在中国广州建立工厂生产 L-肉碱、烟酰胺等；收购病毒和载体生产商 Vivante GMP Solutions、收购微生物防治公司 Arch Chemicals；先后投资 2400 万和 1400 万瑞士法郎增强其瑞士 Visp 生产基地的细胞毒素和 ADC 药物生产能力等。2010-2013 年公司的营业收入由 26.8 亿瑞士法郎增至 35.84 亿瑞士法郎，但 EBITDA 增长甚微（6.43 亿瑞士法郎至 7.11 亿瑞士法郎），扣非归母净利润则由 3.91 亿瑞士法郎下滑到 1.3 亿瑞 士法郎，主要原因是公司大量的收购及投资扩产前期增收不增利。同时海外资本市场对 CDMO 企业业绩下滑的低容忍度体现在了股价的低迷上，Lonza 只能选择大幅压缩资本 性支出。尽管如此 2010-2013 年的一系 M&A 与资产剥离使得公司更加聚焦生物大分子 CDMO 业务。2014 年后随着全球生物创新药的崛起，相应 CDMO 外包市场迅速扩大， 公司前期的一系列布局开始兑现业绩，股价也转而走高。2019 年，公司营业收入达 59.2 亿瑞士法郎，是全球 CDMO 绝对龙头。2. 产业趋势，中国特色的 CXO 成长之路2.1. 天时地利人和，中国 CXO 产业的最强驱动力Charles River、IQVIA 和 Lonza 的发展路径展示了欧美龙头 CXO 公司的崛起过程。 我们注意到，尽管海外部分 CXO 公司成立已久，但近十年才是其业绩普遍提速的区间：CXO 公司的基本价值是解决临床高需要的新药需求与逐渐增加的研发成本之间的矛盾， 高景气的新药研发环境是催生医药外包产业链的“因”，也是外包产业链蓬勃发展的“果”。从行业跟踪指标入手，CXO 市场空间取决于下游客户的研发投入和外包渗透率，为 新药研发的强β变量。对 Big pharma 来说，研发投入由企业研发意愿和过往销售收入决 定，跟踪变量包括药企研发支出、PIPELINE 数量等。Biotech 公司因不具备生产工厂、 设备等，相对药企外包意愿更强，主要行业跟踪变量为其融资金额。分析上述指标，我 们进一步拆解产业发展趋势，认为中国 CXO 产业尽管起步落后于欧美 20-30 年，但却 享受“天时、地利、人和”的优势，处于快速成长阶段，其背后是资本加持下的产业趋势、行业政策与人才素质三者共振的结果。我们认为中国 CXO 正拥抱其特色的黄金时 代，并且这种行业性的高景气度是可持续的，未来势必赶超欧美而成为诞生一批全球性 CXO 龙头企业的沃土。2.1.1. 当今药物研发环境较过往有何不同？对比 10 年前，全球新药研发环境发生了剧烈的变化。研发外包由可选模式逐步成为制药公司和生物科技公司所倚赖的合作伙伴。我们认为 CXO 企业的价值当下更易被 发掘，此所谓“天时”，这主要是因为：1.全球新药研发支出稳定增长，医药健康领域融资热情持续高涨：根据 Frost & Sullivan，全球药物研发支出 2019 年达到 1824 亿美元，增长稳健，其中 21%为药物发 现，11%为临床前，68%为临床，临床阶段是药物研发中成本最高的环节。2015-2019 年 研发支出 CAGR 为 5%，而 2019-2024 预计 CAGR 为 4.5%，新药研发各阶段的支出规 模增速基本一致。融资方面，近 10 年全球医疗健康领域融资额屡创新高。根据动脉网 数据，2020 年全球医疗健康融资事件有 2199 起，对应融资额 5169 亿元，2010-2020 年 CAGR 高达 33.57%，主要系新技术的涌现与新兴 Biotech 的崛起。2.在研 PIPELINE 数量近年来逐渐提速，商业化 IND 申请数量占据上风：2019 年 全球新药在研管线数量达 16181 个，2001-2019 年复合增速为 5.7%，而分阶段看，在研 管线数量近年来明显提速，2013-2019 年 CAGR 达 7.51%。从 FDA 收到的 IND 数量与 处于活动的 IND 数量（IND with activity）看，近年总体较为稳定，但商业 IND（即企业 而非研究机构或医生提交的）无论是存量还是增量均已逐渐超越研究性 IND。充足的 PIPELINE 数量为 CXO 企业挖掘业务深度提供更多机会。3.Biotech 企业逐渐引领新药研发，生物药及创新疗法提供新增长点：全球药物在研管线除了数量逐年攀升外，结构也在发生调整。根据 pharmaprojects 数据，全球前 25 药企的在研管线数量在 2011 年占比达 18%以上，而 2020 年占比已下降到 10%以下。相应仅有一种或两种药物公司（多为 biotech）的 PIPELINE 占比则由 2011 年的 15%提升至 19%（根据 IQVIA 数据，Biotech 公司引领的全球 PIPELINE 数量占比在 2018 年已攀升至 72%）。而从化药与生物药的角度看，生物大分子在研发管线中的占比由 1995 年的 15%提升至 2020 年的 40.4%。Biotech 与生物大分子领域研发引领的创新风暴为全球新药注入了更多活力，也使得 CXO 企业更易实现横向业务扩张，进入更多研发外包领域。4.专利悬崖接踵而至，创新药研发成本不断上升，其间矛盾是 CXO 行业主要驱动力：对于创新药企业而言，药品生命周期管理异常重要，专利悬崖使得药企必须保持高 效的研发活力。据 EvaluatePharma 估计，2013-2030 年间，全球共有 1666 个药品化合物 专利到期，2020-2024 年间具有到期风险的专利药则呈现急剧增加的趋势，合计市场规 模达 1590 亿元。然而由于新靶点的开发、专利布局、临床招募等难度攀升，新药研发 成本在过去数十年间陡然上升。据德勤估计，新药上市平均成本已由 2010 年的 11.88 亿 美元上升到 2019 年的 19.81 亿美元，药物研发内部回报率则由 10.1%降低到 2019 年的 1.8%。在此背景下，CXO 通过专业化分工形成的优势被大幅放大。根据普华永道对 25 家 MNC 药企的采访，在 225 个因素中，成本、CXO 企业的执行力以及与客户的关系被 认为是选择临床外包的三个最重要的关键因素。2.1.2. 中国相较海外为何更适合 CXO 产业的成长？创新药产业链兴于欧美但未来未必盛于欧美。对比海内外，我们认为中国是当今最适合 CXO 产业成长的土壤，即所谓中国 CXO 企业的“地利”，主要原因包括：1.国内政策鼓励创新，MAH 制度解绑研发与生产。对于医药产业，国家政策的整体方向是鼓励创新与国际化，近年来的仿制药一致性评价配合集采等政策正逐步实现医保控费，腾笼换鸟的目的，CXO 企业受此驱动将显著受益。根据 Frost & Sullivan，2019 年中国创新药与仿制药/生物仿制药市场规模分别为 1325 亿美元与 1039 亿美元，占医药市场总额的 56%与 44%，同期全球创新药与仿制药市场占总额的比分别为 67%与 33%。 中国创新药市场份额较海外仍有较大差距，但增速上 2019-2024 年有望达 8.8%，领先全球 5%的均值，在政策鼓励下中国创新药市场的崛起为 CXO 行业提供更多内生支持。对中国 CXO 产业影响更为直接的则是 MAH（上市许可持有人）制度。MAH 制度 实现了药品所有权与生产权的分离，允许药品生产企业、研发机构或科研人员成为独立的药品上市许可持有人，自行或委托其他药品生产企业生产药品，并对生产、销售的药 品质量承担主要法律责任。国内 CDMO/CMO 企业在 MAH 制度下能够承接更多的药物 研发生产订单，也极大调动了创新型药物研发机构的动力，避免只能“卖青苗”的被动 局面，未来来自国内的药物研发生产订单将显著增加。2.完善的工业产业链是中国 CXO 企业的坚强后盾。相较海外国家，我国拥有完整的工业体系和全球最丰富最复杂的产业链条。对于 CXO 产业，尤其是对 CDMO/CMO 而言，成熟基础化工体系意味着更低的上游原材料成本与更稳定的产业链供给，是保证行业稳健发展的先决条件。此次新冠疫情正是对全球工业产业链的一次良好的压力测试， 在积极的抗疫政策下，中国 CXO 行业恢复迅速，CDMO/CMO 企业也因为快速复工复产获得了一定的海外订单转移。截止 2020 年 12 月，中国累计新冠确诊 9.4 万例，而海外主要医药制造业国家同期累计确诊大都在百万以上，中国在疫情中证明了自身可靠成熟的工业体系，可以为全球制药工业所倚赖。3.本土创新药企业崛起，内生需求逐步旺盛。2019 年中国新药研发支出达 211 亿美元，2015-2019 年 CAGR 达 19.1%，其中药物发现阶段 CAGR 达 26.8%远高于其他阶段增速。据 Frost & Sullivan 估计 2019-2024 年中国新药研发支出复合增速为 17.7%，远高于全球平均水平；从投融资额看，2020 年中国医疗健康产业融资事件共 767 起，对应总融资额 1627 亿元，创历史新高。2011-2020 年中国医疗健康产业融资额复合增速达 32.9%， 同样远高于全球平均水平；从国内 I 类化药的 IND 与 NDA 申请数量看，越来越多的国产药物进入临床和商业化阶段，以上种种皆体现出国内新药研发的方兴未艾。本土药企创新研发投入的加大和投融资规模上升代表了国内旺盛的内生需求，进一步推动行业景气度向上。2.1.3. 中国 CXO 产业的核心竞争力在哪里？相较海外，我们认为中国 CXO 更为核心的优势则体现在人员素质与制度支持上， 即所谓“人和”，主要体现包括：1.人口红利与工程师红利，高素质低成本的人员是中国 CXO 产业发展的独特驱动力。中国拥有庞大的人口基数，每年理工科毕业生人数与海外留学归国人员较多，使得 中国同样具有数量众多的高素质人才。2018 年中国科学家与工程师人数总和已超过 110 万，为世界之最。工程师红利使得国内 CXO 企业能够以较低成本雇佣高素质的科研人 员，驱动 CXO 产业发展，尤其表现在离岸属性强的药物发现及 CDMO 领域。在岸属性 较强的临床 CRO 方面，同样受益于我国高人口基数，各类病患人群较多，因此中国临 床试验患者招募成本与各类临床前试验成本同样低于西方发达国家。据上海医药研究中 心数据，我国临床试验成本仅为西方发达国家的 30%-60%，临床前试验成本则为 30%左 右。人口红利与工程师红利的加持未来仍将是中国 CXO 企业在国际竞争中取胜的关键。2.企业家精神，高学历人才归国创业潮推动 CXO 国际化。目前中国 CXO 龙头公司 中，董事长及创始人有众多博士学历的海归人才，公司管理层中也有众多高学历海归高管。过去 20 年的留学人员归国创业潮为中国 CXO 行业注入更多活力，一方面助力 CXO 企业蓬勃发展，另一方面也使得企业管理体系与技术平台自建立便具有广阔的国际化视 野。3.资本市场支持，融资渠道放开与药物研发模式创新共推行业前进。2018 年香港开放生物科技板块，2019 年中国大陆开设科创板后，越来越多的 Biotech 与 CXO 公司登陆港交所或科创板，丰富了企业融资渠道。据麦肯锡统计，2020 年截至 11 月 10 日， 已有 18 家中国创新性 Biotech 或 CXO 公司登陆美国纳斯达克、港交所或科创板市场， 总募资达 2170 亿美元，远远超过以前年度。资本市场投融资服务加强的背后实际上是 对医药研发 VIC（VC+IP+CXO）模式的认可，使得 CXO 公司更加深刻地融入医药研发 与创新的浪潮中，提升企业价值并获取利润。2.2. 打开黑匣子，中国 CXO 的能力与位置黄金年代中，中国 CXO 公司的位置在哪里？与海外公司能力对比如何？从企业规 模看，中国 CXO 龙头当属药明康德，2019 年实现营业收入 129 亿元，拥有员工近 2.2 万人，但其绝对体量较全球 CXO 龙头 IQVIA、Covance、Charles River 等仍有不小的差 距。然而从盈利能力看，国内 CXO 公司的毛利率普遍高于海外（35%-50% vs 25%-40%）， 这一方面源于国内行业增速更高，蛋糕足够大而竞争格局较海外更为宽松，另一方面也 是因为国内企业能够提供更为低价高效的服务。具体细分板块看，中国 CXO 龙头企业在药物发现与 CDMO 领域布局更多，相较之下海外 CXO 公司在临床 CRO 领域出现更多全球性龙头企业。主要原因一是临床 CRO 本身市场规模更大，另外临床实验承接 IND 与 NDA 申报，过程较为繁琐，受本地化政 策法规影响更大，导致在岸属性更强。海外药企研发费用更多（19 年国内药企研发费用 约占全球的 11.6%），渗透率更高，造就了更多临床 CRO 龙头企业。同时临床 CRO企业核心能力之一是临床资源的整合，外资企业积累相对丰富，先发优势更为明显。无论是 CRO 还是 CDMO，CXO 作为药企研发生产的服务商，其能力可以用“多快好省”地满足客户研发外包需求来概括，即要求 CXO 公司的产能充足、订单完成高 效、技术与专利保护能力出众、成本相对可接受。在交接订单过程中，CXO 企业类似一 个“黑匣子”，我们从上述维度入手将其打开，对 CXO 企业能力进行剖析，并比较欧美、 印度和中国 CXO 企业上述能力。2.2.1. 高人效，符合全球质量体系要求的稳定产能才是真产能CXO，尤其是 CRO 是典型的人力密集型行业，其产能可视为人员数量与人均创收的拆分。2019 年，中国 CXO 企业的人均创收普遍在 40-60 万元区间，海外 CXO 企业 人均创收则普遍在 120-200 万元区间，主要是因为海外企业成本更高相对订单金额更大。 从人均创利看，中国 CXO 企业受益低成本，盈利能力普遍高于海外（2019 年人均创利 均值 13.43 万元/年，海外剔除偏离均值过大的三星生物后均值为 11.97 万元/年）。其中 CDMO 企业由于重资产属性，人均创收与创利显著高于 CRO 企业，其产能直接反应在反应釜体积、车间数量、工厂面积等指标上。然而对 CDMO 而言，相较仿制药企业依靠较为粗放的产能释放扩大企业规模，创新药的生产贯穿药物发现到商业化生产的全流程，对工艺优化和稳定生产的要求更高。对于临床前早期阶段，CMC(化学、制造和控制)是新药 IND 申报材料中非常重要的组成 部分，包括原料药、制剂的组成、生产工艺、稳定性、杂质研究、安慰剂信息等。CMC 研究需解决化合物工艺开发、工艺放大、符合 GMP 标准的原料药合成和相应质量保证 体系，连接药物研发、临床与商业化过程，相应订单级别则从克级（实验室）逐渐放大 到公斤级（临床），到吨级（验证批及商业化生产），此时的产能对质量体系要求极高。我们以 FDA 药品制造场所目录（Drug Manufacturing Site Catalog）所载数量代表产 能，2019 年美国本土、印度和中国拥有的符合 cGMP 生产场所分别为 1793、505 和 379 座，对应占比分别为 42%、12%与 9%，为该目录前三名，由此可见在符合 FDA 的 cGMP 产能（包括 API 与制剂）方面中国目前仅次于美国与印度。在大分子产能方面，根据 ContractPharma 统计，北美与欧洲仍有绝对优势，设施数与平均产能均高于中印，中国 的设施数高于印度而平均产能低于印度，每座设施所具备的总反应釜能力在 4000L 左 右。总体而言，中国与印度在 cGMP 产能上落后于欧美，但具备有较大潜力，小分子产能中国落后印度，大分子两者能力相当。过渡到临床商业化阶段后，伴随着下游制剂放量，相对绝对的低成本生产，药企在选择合同外包生产企业时更加注重供应的稳定性。我们以 FDA 警告信数量体现企业稳 定生产的能力。生产企业在接受 FDA 检查后结果可分为 NAI（等同于零缺陷）、VAI（视为发放 483 表格，如果回复不及时或不被接受会受到警告信）、OAI（会被发放警告信， 如果警告信回复不被接受将会受到进口警示，拒绝入境）。FDA 警告信中超 50%发放给 美国本土企业，而海外企业中由于中、印 cGMP 设施更多同样受到了更多警告信。2016 年 FDA 加强海外检查力度后，中国企业收到的 FDA 警告信超过印度，而 2019 年大幅 回落，已低于印度（15 个 vs 16 个），反映出中国企业合规性与稳定生产能力不断加强。 从警告信的类型看，中国企业涉及的缺陷项较为平均。而得益于其深厚的制药工业基础， 印度收到的警告信中物料、设施与设备及实验室引用项较少，但在 FDA 近年来更加注 重的质量系统与记录报告方面，印度企业暴露出更多问题。综上，我们认为中国 CXO 企业的人效与符合 cGMP 的产能较欧美企业还有提升空 间，但盈利能力更强。质量体系与稳定性生产方面，印度的制药工业基础更好，但近年来中国企业正在快速赶超，在大分子领域中国 CXO 企业已具备一定竞争力。2.2.2. 同样具备低成本优势，中国与印度直接 PK 中胜在哪里？印度是全球仿制药工厂，拥有极强的制药工业基础，尤其在供应美国市场方面，印 度在仿制药制剂与原料药出口方面具有全球性优势。从美国 DMF 持有人分布看印度 2016 年拥有的 DMF 持有人已超过 300 个，远超其他国家（包括中国和美国自身），每 年新增申请也远超其他国家，仅 2020 年上半年新增 DMF 申请者就有 155 家来自印度。 然而印度的 CXO 产业并没有诞生世界级龙头，依托其 API 工艺与制药产业基础转型较 为突出的企业也仅有 Jubilant Life Sciences 一家企业进入 CDMO 企业规模世界前十。那 么中国与印度比较 CXO 产业孰强孰弱？中国 CXO 企业相较印度的竞争力在何处？首先，打铁还需自身硬，中国的基础工业与高学历人才相对印度更为扎实。我们以 每年生物科技领域发表的文献数量代表一国生物制药领域的人才储备，或“工程师红利”。 目前中国已成为全球仅次于美国的第二大生物科技领域论文“原产国”，印度在生物科 技科研领域人才储备方面相对中国落后。同时中国的基础化工强大，印度大量的医药中 间体与部分原料药尚依赖从中国进口。据中国医药保健品进出口商会统计，2019 年我国 出口印度原料药共 80.79 万吨，出口总额 56.5 亿美元。第二，印度制药工业的崛起从仿制药开始，是世界“药厂”，部分原因是受益其专利体系较为宽松。但这对仿制药发展是好事，对创新药与专利药 CXO 却是顾虑。对于药物，拟用作或能够用作食品，药品或药物的物质，或通过化学方法生产的物质，1970 年颁布的首部《专利法》规定印度专利仅授予此类物质的生产过程，而不授予其本身专 利。因此，根据该法律，药物分子不能获得专利保护。尽管加入 WHO 后，印度的专利 保护法规逐步健全，2005 年对《专利法》的修改开始对药品实施专利保护，但出于药品 可及性考量仍保留了药品强制许可等制度。因此对创新药企业而言，外包其核心研发或 生产流程至印度仍存在一定顾虑。而中国在药品专利体系方面与国际接轨较好，使得中 国承接 CXO 产业转移更有优势。最后，中国本土创新药浪潮先于印度一步开启。来自本土创新药企业的订单将为中 国 CXO 企业贡献业绩，而印度相对来说创新药发展较为落后，需要更多依靠欧美产业 链的转移。2.2.3. 榜样就在身边：一体化平台做大漏斗入口，端到端提升药物研发流程效率建设一体化、端到端的药物研发与生产平台是全球 CXO 企业提升效率的有效措施， 也是 CXO 企业发展趋势。其主要优势是跟踪药物研发全流程，提升平台服务效率，并 通过各业务板块间协同形成规模效应，增强企业的盈利能力。而展望全球，药明康德与药明生物分别是目前全球小分子与大分子平台化建设最为领先的企业。临床 CRO、药 物发现和 CDMO 的横向拓展壁垒较高，海外企业多依靠并购完成一体化布局。而药明 康德与药明生物自建立就分别定位小分子与大分子的药物研发生产平台，较海外企业战 略定位更为清晰。2019 年药明康德依托其一体化平台服务于全球 12%的临床阶段小分 子创新药，756 个临床前与临床 I 期项目有效向下游导流。药明生物则承接 121 个临床 前项目，通过不断扩大项目漏斗口，提升平台化能力与效率。综上，对比欧美、印度与中国 CXO 产业的能力，我们认为中国在产能、人效潜力 和成本控制方面优于欧美的同时，生物制药领域人员素质、技术水平及专利保护能力强 于印度，拥有更高的“综合实力评分”，未来全球 CXO 产业中心向中国转移势在必行。2.3. 比较优势下中国 CXO 的成长路径通过参考欧美 CXO 龙头的发展路径，分析中国 CXO 产业的驱动力、并与欧美及印 度 CXO 企业对比，我们认为当今中国 CXO 产业正处于高速发展的黄金时期。参考美国 CXO 产业崛起的 90 年代，这一过程可能会持续 5-10 年，而在比较优势的推动下，中国 CXO 产业的发展，未来空间将有望超越欧美。从发展阶段看，我们认为中国 CXO 企业的特色成长路径分三段：第一，起步期。此时国内 CXO 企业主要依靠低人力成本获取订单，完成客户资源、 项目经验、企业实力的原始积累。这一阶段行业内企业数量迅速增加，各细分领域呈现 百花齐放的态势。充足的项目需求与产业链转移趋势使得多数国内企业已渡过这一时期。第二，快速扩张期。此时国内 CXO 企业依靠产业链完善、一体化优势及重资产投 入导致的规模效应，不断精进自身能力，进入更多高附加值领域，快速做大规模。同时 行业内并购整合盛行，战略合作不断，龙头企业优势凸显，行业集中度迅速提升。第三，稳步成长期。此时一批全球性 CXO 龙头有望逐步涌现，它们的特征是拥有 较大的企业规模与产能、良好的业界口碑、出色的技术平台、高素质的人才团队、优秀 的项目管理经验、敏锐的产业与商业嗅觉，并能通过灵活的商业模式和全产业链资源赋 能全球各式各样的创新型医药研发公司。拥有稳定供应能力与差异化竞争优势的细分龙 头同样占有一席之地。我们认为，目前我国 CXO 产业已步入到快速扩张的第二阶段，应当积极看待 CXO 企业在这一过程中的横向、纵向扩张进度及服务与供应能力的升级。2.4. 中国 CXO 企业的空间测算如前所述，CXO 产业的空间主要来自全球创新药研发投入与医药健康领域融资规 模，以及外包渗透率的提升。根据当前全球新药研发产业链各环节的外包渗透率，临床 前安评与小分子 CDMO 已具备较高渗透率，而 API 研发、药物发现、制剂开发等领域 渗透率仍然较低，上述子领域受益双因素驱动有望实现更快增长。参考 Frost & Sullivan 的行业数据，2019 年国内主要 CRO 公司在各自的目标市场中 全球市占率都很低，除了药明生物以外，市占率均低于 3%。我们认为 CXO 行业受益创 新药高景气度，各子领域未来都将蓬勃发展。其中大分子 CDMO、药物发现与临床 CRO 受益渗透率的提升增速将高于平均水平。至 2029 年各子领域增速将回落至 5%-10%左 右，同时我们假设至 2029 年各国内 CXO 公司的收入增速，则中国各家 CXO 公司有 8~12 倍的收入提升空间。按市占率看药明康德全球市占率有望达 8%，而药明生物在大 分子 CDMO 领域市占率将达 20%，中国其他各细分 CXO 龙头也有望在其各自细分领域占据全球 5%以上的市场份额。3. 行业红利，理解中国 CXO 的高估值并发掘 21 年投资机会我们选取 A 股上市公司中的药明康德、康龙化成、泰格医药、美迪西、睿智医药、 凯莱英、博腾股份、昭衍新药、九洲药业、药石科技与成都先导（博济医药因市盈率波 动过大剔除）及 H 股中的药明生物、方达控股及维亚生物的市盈率（TTM，剔除负值）作为中国 CXO 企业估值参考；选取 Charles River、Labcorp、Syneos、ICON、PPD、PRA Health、IQVIA、Catalent、Medpace、Jubilant、Lonza 和 SAMSUNG Biologics 为海外 CXO 企业估值参考。中国 CXO 企业中有众多公司当前估值在 100 倍以上，普遍在 70X-150X 的估值区间，而海外企业中除大分子 CDMO 公司三星生物，大多数公司估值在 100 倍 以下，普遍处于 30-60 倍的估值区间。中国 CXO 企业的估值水平显著高于海外资本市 场，如何理解这种高估值？我们认为，中国 CXO 板块的高估值是上文所讨论的产业趋势、行业政策、人才素质三者共振下行业高景气的必然结果，其本质则是当今中国和欧美发达国家在医药产业链上的不同位置造成的。长期看中国 CXO 企业的发展空间巨大，行业天花板较高；短 期看，CXO 标的的确定性、成长性和灵活性使其仍极具投资价值，另外创新因素或将进 一步推动行业景气度向上。3.1. 从药明美股退市说起，产业链差异造就中美 CXO 板块估值的不同药明康德成立于 2000 年，是中国 CXO 产业的拓荒者和领军者。公司起家于海外的 小分子研发服务，并通过内生与外延增长逐步搭建一体化、端到端的药物研发平台。2019 年，公司实现营业收入 128.72 亿元、扣非后归母净利润 19.14 亿元，从规模看，目前药 明康德是国内 CXO 的绝对龙头，全球 CXO 企业规模排名前十。2007 年药明康德赴美上市，此时公司已是打通药物发现、临床前 CRO、CMC 和 CDMO 的平台型公司，然而其美股股价表现平平。2015 年公司董事会选择私有化退市， 2007-2015 年 8 年间公司总市值由上市初期的约 120 亿元增长至约 200 亿元，期间市盈 率在 10X-30X 区间波动。2018 年，公司登陆上交所和香港联交所，市值经短暂调整后 一路高歌，至 2021 年 1 月 29 日已破 4000 亿人民币，市盈率（TTM）166 倍，如果算上 2016 年分拆的药明生物则两家公司当前合计市值已破 8000 亿元。基本面方面，药明康德近 10 年来收入端增长稳健，扣非归母净利润在 2015 年受退 市、重组和合全药业挂牌新三板等影响表现不佳外，17 年后公司业绩显著提速，主要系 公司一体化布局下各业务板块的协同效应显现，同时公司大力向临床 CRO 拓展逐步增 厚业绩，并完善一体化平台布局。基本面方面，药明康德近 10 年来收入端增长稳健，扣非归母净利润在 2015 年受退市、重组和合全药业挂牌新三板等影响表现不佳外，17 年后公司业绩显著提速，主要系公司一体化布局下各业务板块的协同效应显现，同时公司大力向临床 CRO 拓展逐步增厚业绩，并完善一体化平台布局。估值方面，药明康德 A 股/H 股优异的股价表现相对美股则体现出 A 股/H 股与美股对 CXO 企业估值的不同，但中美两方市场对 CXO 企业的估值则基本同样锚定各自市场创新型药企的估值。我们认为在当今全球医药创新中心仍聚焦在欧美的情况下，欧 美与中国在创新药研发产业链中的相对位置与比较优势的不同也造成了中美资本市场 对 CXO 企业价值认知的差异。当前美股中大型药企辉瑞、默沙东、礼来的市值可达 2000 亿美元左右，PE（TTM）在 20-30 倍，而 CXO 公司中专精临床的 ICON 估值较低，临 床前与药物发现 CRO 龙头 Charles River 估值在 40 倍以上，小分子及大分子 CDMO 龙 头之一的 Catalent 则拥有 60 倍以上的估值。美股对 CXO 企业的估值基本锚定药企，溢 价更多体现在 CXO 企业一体化布局与未来成长空间上。而选取中国代表性的 CXO 企 业药明康德、泰格医药和凯莱英，其估值同样锚定创新型药企龙头如恒瑞医药、贝达药 业和中国生物制药，但估值溢价可能更甚。我们认为一方面这体现出中国 CXO 企业估 值的合理性，另一方面也是由于中国 CXO 企业普遍上市较晚，相关标的具备一定稀缺 性。而 CXO 企业资产的三个属性使其中长期仍具有较高投资价值。3.2. 紧抓核心指标，CXO 资产的三个属性造就其市场稀缺性从公司指标看，我们认为 CXO 公司具备的三个属性是 CXO 标的稀缺性的关键。即 在医保控费和创新药研发投资回报率降低背景下的企业业绩确定性，在中国创新药崛起 及全球医药产业链转移背景下的企业成长性，以及立足国际化及纵向一体化背景下的企 业扩张的灵活性。上述特性可由企业所处产业链中的众多指标追踪，是把握 CXO 企业 核心资产的关键。3.2.1. 中国 CXO 企业未来 5 年具备极强的业绩确定性受益于新药研发需求端的旺盛，我们认为 CXO 企业在未来 5-10 年业绩将有较高确定性，从以下维度可以追踪公司未来业绩兑现：首先，CXO 企业的直接收入来源于订单交付，因此在手订单金额、订单结构；服务 客户的数量与服务客户的结构；企业财务指标中的预收账款、应收账款等对公司业绩有 一定提示价值。从财务指标入手，我们发现 2017-2019 年 CXO 公司中，应收账款及应 收票据与预收账款及合同负债普遍增幅较大，分别代表着被下游客户占据和占据下游客 户的金额大幅增长。部分头部企业如药明康德 2020 上半年应收账款及票据与预收账款 及合同负债两项指标已超过 2019 年全年，体现出公司业绩不断边际向好的变化。在手订单方面，当前 CXO 公司普遍订单饱满。如国内大分子 CDMO 龙头药明生物 截止 2020 年上半年在手订单金额已达 94.6 亿元，较 2019 年末大幅增长 85%，是其 2019 年营业收入的两倍有余。昭衍新药、康龙化成等 CXO 企业近年来在手订单同样大幅增 长，九洲药业等 CDMO 公司订单更是已经排到一年后。充足的在手订单体现了中国 CXO 企业日益增长的 BD 与订单承接能力，是 CXO 企业业绩增长的有效保障。而从客户结构看，一方面国内 CXO 与海外制药巨头的关系不断加深，如九洲药业 承接诺华重磅炸弹产品诺欣妥的商业化生产；另一方面凯莱英、药明康德等龙头企业正 依托长尾客户战略不断承接国内及海外中小客户的订单，如凯莱英海外 Big Pharma 的 客户（主要来源于辉瑞、默沙东、艾伯维、礼来和 BMS 五大核心客户）收入占比由 2018 年的 79.58%下降到 2020 年上半年的 73.94%，对应国内制药公司客户收入占比则由 4.19% 提升到 10.96%。未来 Biotech 公司引领的创新药研发项目的增加以及国内创新药的崛起 将不断增厚 CXO 公司业绩，进一步加强产业内龙头公司的业绩确定性。 另外，国内 CXO 公司近年来频繁推出股权激励计划，并设置业绩考核目标。股权 激励有利于绑定企业核心员工利益，彰显企业业绩信心，也是 CXO 企业业绩确定性的 体现。3.2.2. 中国 CXO 企业具备较强的成长性CXO 企业的先导指标之一是人员数量，尤其对 CRO 公司，人员规模是公司扩张的 基础。从人员总数看，近三年中国 CXO 企业普遍处于扩张期，药明康德、康龙化成等 行业龙头也引领了行业内的“人才大战”。其中药明康德不仅人员扩张迅猛，而且员工学 历水平较高，截止 2019 年药明康德博士员工数量已有 1022 人，远超国内其他 CXO 企 业。除员工数量外，对于 CXO 公司而言，固定资产的扩张则也是反映企业成长性的另 一良好指标，尤其对于 CDMO 公司营收增长与固定资产增长间相关系数更高。我们用 企业在建工程/固定资产表示公司扩产规模与扩建意愿。自 2017 年-2020 年上半年，药 明康德、睿智医药、昭衍新药、凯莱英与药石科技均处于大幅扩产期，药石科技的在建 工程与固定资产的比在 2020 年上半年甚至突破 100%。在订单饱满需求饱和的情况下， 利用固定资产的扩张横向拓宽业务宽度，增加企业产能，之后通过产能释放提高企业研 发与生产服务的供应能力，使得 CXO 公司走上企业扩张的正循环。在建工程之外，我们同样注意到国内 CXO 公司利用可转债、定增等方式募资，募 投项目普遍为扩大产能。典型如药明康德（合全药业）、凯莱英和九洲药业在 20 年先后 公布的定增募资计划均用于旗下 CDMO 工厂的扩产。3.2.3. 更深刻地融入医药创新，CXO 龙头具备灵活变现的能力随着 CXO 公司更加深入地融入医药创新产业链，其参与医药创新的方式也在发生 变化。除 VIC 模式的盛行外，以药明康德为例，国内 CXO 龙头公司可通过投资参与构建医药健康生态圈，保持行业先行优势。药明康德通过成立合营企业和风险投资基金， 依托产业资源，对多个前沿科学领域进行选择性投资，以持续跟踪行业前沿科学技术， 并早于竞争对手进行布局。目前公司所投资领域主要包括创新生物技术、人工智能、变 革性技术、医药健康信息技术、医药健康服务五大板块，所投资企业均为细分领域内技 术和研发领先的创新型公司，其中，Unity Biotechnology 和华领医药分别在美国纳斯达 克和香港证交所上市。通过上述投资，不仅公司获得了良好的投资回报，同时使得各业 务板块间协同效应加强，利于公司把握最新产业动向，加强行业领导地位。3.3. 创新性的 X 因素或将进一步推动行业景气度药物研发是技术驱动的行业，新技术的出现为行业发展带来不确定性，但更有可能 极大提升应用创新性技术的 CXO 企业的效率。以 AI（人工智能）技术为例，其可作用 于药物研发中的药物发现、临床前研究、临床试验、药品生产和销售推广五个阶段，主 要应用于靶点发现、化合物合成、新适应症发现、化合物筛选、晶型预测、患者招募、 优化临床试验设计、药品检查、学术推广等九大场景，通过利用自然语言处理、深度学习、机器学习和图像识别等 AI 技术，来提升药物研发、生产和销售推广效率。 海外大型药企如 BMS、艾伯维、辉瑞、阿斯利康等均已开展和 AI 技术公司的合作， 而国内 CXO 公司如药明康德和 Insilico Medicine 在化合物筛选，博腾股份与晶泰科技在药物结晶技术和工艺研究开发、药物智能开发平台等领域的合作已经走到了行业前列。类似 AI 技术等创新性的未知“X”因素或将为持有开放态度的中国 CXO 行业注入更多活力，推动行业景气度进一步向上。4. 详解 CXO 公司的α来自哪里通过拆解行业性的β变量，我们指出国内 CXO 行业的高景气度与资产特性，那么 CXO 行业未来集中度是否会提升？CXO 标的的α又来自何处？我们认为其主要来自 以下三个方面：第一，专业性。在医药研发高度分工的背景下，龙头公司有着更为深厚的客户资源 和人才优势，可以更为效率地精进自身能力，帮助药企在研发过程中减少费用和加快进 度。当前，不仅 Big Pharma 更加愿意和长期战略 CXO 公司合作，而且中小 biotech 公司 由于更加专注于企业研发环节，也倾向于找龙头 CXO 公司。因此，龙头公司的订单整 体比较饱和，一方面保障了企业的高增速，另一方面，CXO 龙头公司可以选取承接利润 更为丰厚的订单，提升自身盈利性。除了行业龙头之外，CXO 企业通过高研发投入可形成自身较为特色竞争领域，利用 专业性服务能力构建护城河。目前 A 股上市的 CXO 公司中，研发投入占营业收入比重最高的是成都先导，34.62%的研发支出占比远高于其他同类公司；排名第二的是药石科 技。成都先导与药石科技均是药物发现 CRO 企业中，拥有独特技术平台的典范（DEL 库与小分子砌块库），建立起较高竞争壁垒，面对的竞争环境较为宽松。因此，两家公司 的毛利率、净利率、人均创造收入和人均创造净利润几项指标都位于行业前列。第二，规模优势。CRO 是人力密集型行业，在企业做大后，往往面临管理边界扩大的人员管理难题，人均创收不一定向好。同时由于 CRO 贯穿新药研发全流程，各细分板块间有较强独立性，因此企业更多依靠收购进入新的业务领域。此时平台型公司业务间可形成协同效应，业务拓展的天花板更高，更能体现规模优势。相反，CDMO 公司可在生产交付订单的过程中不断优化工艺，从而一方面扩大产能， 另一方面获取更多高附加值的订单，体现了 CDMO 企业与单纯专利药合同生产企业 （CMO）的区别。我们以营收/固定资产回归系数体现企业的资产利用效率，CDMO 第一梯队龙头凯莱英与合全药业明显高于九洲药业与博腾股份，主要原因就是龙头公司更为强大的研发能力和规模化生产优势。按照规模优势的从高到底，我们认为 CXO 中各细分子版块的排序为 CDMO>临床前 CRO>药物发现>临床 CRO。第三，龙头公司在平台化下商业模式的多样性。CXO 在新药研发生产中，对服务药 品和客户往往具备更深的理解，在龙头公司可以衍生出较多的商业模式。比如说，药明 康德 DDSU 业务部门，其商业模式的创新改善单纯订单获取、交付模式下的利润获取， 平滑企业业绩。药明康德的国内新药研发部（DDSU）专注于包括抗肿瘤、免疫、抗感 染、代谢及老年病等在内的中国亟待满足临床需求的疾病领域，提供包括靶点验证、药 物设计、药物化学、药效学、药代动力学、毒理学等临床前研究开发服务平台，是药明康德自美股回归后着重发展的部门之一。针对我国创新药发展热潮兴起，创新药企业没 有充足的现金流来支付高昂研发费用的情况下，DDSU 对计费方式进行了革新，即药企 无需在新药还未带来足够收益时便付清研发费用，而是通过里程碑收入和新药上市销售分成的方式支付。对创新药企而言，DDSU 减轻了药企在创新药发展初期的经济负担， 为国内创新药企赋能。对药明康德而言，DDSU 则将项目现金流入分摊到新药的整个生 命周期，公司在短期内单个项目收入可能有所下降，但是随着参与的新药项目的数量增 加，后期收入将不易受制于订单的数量从而实现长期稳健的增长，也给企业的盈利带来 了更大的弹性。5. 细分板块，透视子领域的投资机会5.1. 大分子 CDMO：皇冠上的钻石，中国市场药明生物一家独大大分子 CDMO 服务于生物药的研发与生产，相较于小分子化学药物，生物药物研 发难度大、周期长，研发种类覆盖了多肽、胰岛素、重组蛋白、单克隆抗体、核酸类产 品和细胞因子等，研发的集中方向主要在肿瘤、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、冠 心病等。根据 Frost & Sullivan，大分子 CDMO 是 CXO 行业中未来 5-10 年增长最快的 子领域，可谓“皇冠上的钻石”。生物药市场规模的不断扩大，是大分子 CDMO 兴起的基础。根据 Frost & Sullivan， 2019 年全球生物药市场规模约为 2867 亿美元，2014-2018 年生物药市场复合增速为 7.73%，高于小分子化药 4.37%的增速，占全球药物市场的份额也由 2014 年的 18.65%提 升至 2018 年的 20.64%。细分来看，引领生物药市场增长的主要是单克隆抗体和生物类 似物，该细分市场 2019 年市场规模约为 1290 亿美元，占全部生物药的 45%，近 5 年复 合增速为 9.5%。相比小分子药物，生物药更有希望成为超级重磅品种的预期，也是各药企大力投入研发的另一个核心驱动力，为大分子 CDMO 未来商业化品种放量铺平道路。根据 EvaluatePharma 的数据统计和预测，全球药品销售额 Top100 产品中，生物药占比提升 明显，从 2010 年 32%到 2017 的 49%，2024 年有望进一步提升到 52%。2019 年全球销 售额排名 TOP20 的药品中更是有 12 个是生物药，销售额合计占比 65%。同时根据 Evaluate Pharma 预计，至 2024 年销售额超过百亿美元的 4 个品种中将有 3 个是单抗， 销售额排名 TOP10 的产品中将有一半是生物制剂。这使得未来创新药企在生物药领域 的研发意愿更强，大分子 CDMO 企业承接的项目进入商业化阶段后也有望更快放量。2019 年，全球大分子 CDMO 市场规模约为 78 亿美元，2014-2018 年 CAGR 约为 20%，同期中国大分子 CDMO 市场规模约为 11 亿美元，2014-2018 年 CAGR 高达 41%， 增速显著高于全球。从竞争格局看，全球大分子 CDMO 龙头 Lonza 市占率 7.1%，药明 生物市占率 5.1%为全球第三。国内方面，药明生物是绝对龙头，与第二梯队之间拉开了较大差距。近年来康龙化成、凯莱英、博腾股份等小分子 CDMO 企业通过自建工厂或 并购的方式逐步向大分子 CDMO 拓展，但小分子与大分子在研发流程、工艺设计等方 面差别较大。我们认为药明生物先发优势明显，短期内国内仍将保持药明生物一家独大 的局面。 从平台布局看，药明生物较其他海外大分子 CDMO 企业在生物药发现领域有一定 优势，是少有的端到端服务于大分子研发生产的 CDMO 企业。在最新的双抗和 ADC 药 物领域，药明生物同样形成了领先全球的技术优势，未来有望为公司业绩提供爆发点， 巩固公司行业地位：在双抗领域，药明生物提供技术平台 WuxiBody，一体化技术平台也提供了较大的 灵活性，能使用客户提供的单抗直接从双特异性抗体工程开始项目。双抗开发的难点在 于提升其体内的稳定性、解决错配问题，同时保证工艺生产的稳定性。药明生物双抗技术的亮点在于其平台技术具有良好的通用性，可以通过利用 TCR 恒定区取代重链恒定 区 CH1 和轻链恒定区，避免重链与轻链的错配，相较于常用的 common light chain（通 用轻链，CLC）等技术来说，流程更加简单和独立，研发效率更高。在 ADC 药物领域，药明生物利用及整合内部抗体发现、毒素及偶联子开发、合成 及偶联技术，为客户提供理想的先导 ADC 分子，其 ADC 一体化服务平台可提供从早期 研发到工艺放大、新药申报及临床试验样品生产的一站式服务，赋能合作伙伴在不到 18 个月的时间内完成从 DNA 到 IND 申报工作。5.2. 小分子 CDMO：跟踪 D 能力及 M 产能释放，关注原料药转型企业尽管小分子 CDMO 行业增速低于大分子，但由于生物制剂的高价值、高利润属性 及专有细胞株制造过程中的 IP 保护问题，过去十年 Top25 药企对生物制剂 API 研发生 产投资超 1000 亿美元，远高于外包服务支出，外包意愿相对小分子更低。根据 Results Healthcare 估计，至 2023 年，生物制剂 API 外包渗透率将由 2019 年的 12%下降至 11%， 相应的小分子化合物 API 外包渗透率将由 2019 年的 34%提升至 2023 年的 37%，贡献 CDMO 行业 2019-2023 年市场规模绝对增量的 50%。小分子化合物领域仍是国内 CDMO 企业未来角逐竞争的主战场。对于小分子 CDMO 企业而言，D（研发）与 M（产能）能力同等重要，目前国内一 梯队企业包括药明康德旗下合全药业及凯莱英。准一线企业则包括博腾股份与九洲药业。 奥翔药业、美诺华等从原料药 CMO 向 CDMO 转型的企业则有一定差距。我们以研发人 员数量、研发投入两项代表 CDMO 企业研发能力，以订单数量及其中商业化订单占比、 企业披露产能及 FDA 检查结果代表企业生产能力。可见凯莱英与合全药业在研发能力 上遥遥领先，而订单数量及合规产能领先相对较小。近年来，国内众多特色原料药企业向 CDMO/CMO 转型，切入创新药/专利药商业化阶段打开成长空间。特色原料药企业的核心竞争力是低成本，稳定、高质量的生产供 应能力，依靠丰富的工艺优化经验成为理想的医药外包生产承接企业。根据研发能力、 生产能力、质量管理能力及注册能力等水平的不同，CDMO/CMO 企业可提供的服务可 分为简单受托加工、普通技术转移和新技术开发和运用，提供服务层次的不同使得企业 所面临的竞争环境及利润空间也存在较大差异。对于能够在满足 GMP 认证的标准前提 下，为制药公司提供工艺研发及定制生产服务的 CDMO 供应商，能够获得较大的利润 空间，竞争程度也相对较低。我们认为除转型较为成功的九洲药业外，应当关注具备工 艺优化经验及相关技术平台的奥翔药业、美诺华、天宇股份、普洛药业等公司，注意其 CDMO/CMO 业务转型带来的业绩拐点。5.3. 药物发现：平台建设能力至关重要，全平台布局与利基市场共存药物发现是医药产业链中最前端的环节，也是技术难度和经济价值最高的环节。它以新药开发想法的产生为起点，以拟进行临床前试验并进入临床研究的活性化合物（候 选药物）的确定为结束。为了发现一种新药物，通常需要筛选数以万计甚至数以亿计的 化学物质，并且，随着新颖结构药物的化学合成难度增加，以及可供筛选的物质的匮乏， 这一环节的成本也越来越高。2019 年，全球与我国药物发现 CRO 市场规模分别为 129 亿美元与 14 亿美元，2015-2019 年 CAGR 分别为 10.8%与 33.4%。药物发现 CRO 通过合同的形式向制药企业提供新药研发服务、涵盖新药研发全程 的不同阶段，主要负责提供建立药物筛选模型（化合物库的建立和药物筛选）、苗头/先 导化合物的发现、先导化合物优化等工作。其服务流程主要如下：建立化合物库：根据客户给定的靶点或靶点群特性，设计和合成针对性的化合 物库（包含大型的化合物库和聚焦的化合物库），或者直接根据客户指定的结 构合成相应化合物。化合物筛选：建立筛选方法，对指定的化合物库进行筛选（可以高通量筛选或 DNA 编码化合物库的筛选等），得到苗头化合物。先导化合物优化：基于前期化合物筛选结果，进行构效关系分析与分子设计、 化合物合成、生物学评价，逐步迭代优化得到先导化合物。目前，在药物发现领域的主要筛选方法包括传统的基于已知活性化合物的研究、高通量筛选（HTS）方法，基于结构化的药物筛选（SBDD）、基于片段化结构的筛选（FBDD）、 DNA 编码化合物库（DELT）和计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台（CADD）等。根据 2018 年在药物化学期刊 Journal of Medicinal Chemistry 发表文献统计的 2016-2017 年 发表在该杂志上的 66 个临床候选化合物的发现策略，已知活性化合物研究以及 HTS 仍然是新药研发的主流策略，前者普遍应用于当前制药工业，后者一般只在全球大型药企公司内部使用，目前能够提供大规模（百万级）高通量筛选研发服务的 CRO 公司非常少，一般用于靶点纯化的活性蛋白或特定的可大量获取的细胞筛选。目前除 DNA 编码化合物库筛选技术仅产生数个临床药物外，其他药物发现平台技术均已有药物成功上市的案例。在药物发现平台布局方面，我们认为应当关注以药明康德为代表的全平台布局以及以成都先导为代表的布局高壁垒、广阔前景的 DEL 库等领域的两种模式。药明康德在 高通量筛选、基于结构的药物设计等平台等已具备较长时间开发经验，同时在 2014 与 2018 年，公司分别打造 PROTAC 与 DEL 技术平台，一方面丰富自身平台化能力，满足 更多客户需求，另一方面也可对冲项目集中于单一技术平台产生的研发进度不及预期的 风险。目前药明康德是全球药物发现 CRO 龙头，众多技术平台可有效赋能中小 Biotech 公司，通过长尾客户战略进一步打开企业成长的天花板。相较药明康德，成都先导专注于 DEL 库开发，并在这一利基领域形成较大优势。 截止 2019 年 8 月，成都先导 DEL 库分子结构数量约 4000 亿个，对外公开的合作数量 32 个，远超同期的药明康德。DEL 库利用组合化学思想，解决了 NME 发现中筛选、合 成效率低，以及筛选信号解读困难的问题，目前全球 20 大药企大部分已开始布局 DEL 技术，具有较大发展前景。同时成都先导的 DEL 库具有自主知识产权，可通过 IP 转让 以及里程碑付费等方式灵活变现，后续成长潜力较大。5.4. 临床前 CRO：安评是主要板块，认证资质与实验房面积是硬指标临床前研究服务包括安全性评价研究、药代动力学、药理毒理学、动物模型等，这 一阶段主要是在实验室条件下，对先导化合物进行实验室研究和活体动物研究，以观察 其对目标疾病的生物活性，并为药物提供安全性、药物毒理等评估。此外临床前 CRO 企 业也提供除研发外的化学合成外包生产服务，以满足临床试验需要大量药品的需求，包 括药物的合成工艺、分离提纯、剂型选择、处方筛选、检验方法等内容。2019 年，全球 与我国临床前 CRO 市场规模分别为 91 亿美元与 18 亿美元，2015-2019 年 CAGR 分别 为 7.9%与 20.3%。临床前 CRO 市场中非临床安评研究是最大的细分市场，其包括安全药理学试验、 单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、毒代动力学试验、生殖毒性试验、遗传毒性试 验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验等评价试验。其中毒性实验方案通过观察 实验动物在较长时间内对药物的反应，并对实验过程采集的样品进行检测、对动物标本 的病理学检查，从而获得该受试药物的毒性特征。药代动力学实验工艺方案则是通过单 次或多次给予受试动物药物，然后在一系列时间点采集受试动物的血样，检测血样中药物浓度，并对检测结果加以计算而确定该受试药物的药代动力学特征。目前国内安评市场中主要包括三类玩家：1、专注于非临床安全性评价的地方性研究所，比如成都华西海圻（国家成都新药 安全性评价中心）和上海益诺思（国家上海新药安全评价研究中心），其国内外的认证和 资质较齐全，项目经验丰富。2、侧重于非临床安全性评价的已上市临床前 CRO 公司，如昭衍新药和美迪西。3、综合性的临床前 CRO 公司，其非临床安全性评价的业务往往占比较小，如药 明康德、康龙化成等。由于开展安全性评价需要极强的技术专业性，同时受到严格的 GLP 法规要求，因 此只能在具备 GLP 和实验动物资质的机构展开。而实验动物资质方面最权威的认证则 是 AAALAC，因此上述认证资质成为国内安评企业必须通过的硬性考核。目前国内通 过中国 GLP 认证的安评中心共 69 个，其中同时通过 FDA /OECD GLP 认证的中心仅有 6 个，而以安评为主要业务的昭衍新药与美迪西认证资格最为齐全，是其顺利开展安评业务的基础和良好口碑的体现。从事药物临床前研究活动主要通过动物实验进行，故动物房产能和实验动物的繁殖、 饲养能力是考量临床前 CRO 公司的第二项硬指标。以昭衍新药为例，其具有 32000 平 米已投入使用的动物房，动物饲养管理设施和功能实验室合计面积超 70000 平方米。同时 公司苏州、广州、重庆基地仍在建设或扩产（21 年预计苏州基地额外新建 2 万平米实验房）， 并通过自建梧州食蟹猴基地等方式把控上游实验动物来源，进一步巩固细分龙头地位。我们 认为临床前 CRO 业务相对药物发现等其他早期项目较为独立，昭衍新药深耕安评领域，其 发展路径可参考 Charles River，有望通过产业链上下游延伸、参与安评项目深度与广度的拓 展和海外市场开拓打开成长空间。5.5. 临床 CRO：国际多中心试验盛行，预计行业集中度提升临床 CRO 是整个 CRO 行业中市场规模最大的细分领域。2019 年中国临床合同研 究机构市场规模为 37 亿美元，占中国药品合同研究机构市场总额的 54.4%。据 Frost & Sulliva 预计 2019 年至 2024 年，临床 CRO 增速将达 30%，高于整体 CRO 市场的 26.5%。按临床阶段看，III 期临床由于招募的患者数量众多，市场规模远高于其他阶段。细分来看，中国临床 CRO 最大的细分市场为临床试验运作，2019 年其市场规模达 19 亿美元，占临床 CRO 整体市场份额超 50%。而增速最快的细分市场则为临床试验现 场管理（SMO）市场。临床 CRO 市场的驱动力除了受国内创新药研发高景气度外，也 受到国际多中心临床试验的盛行。2017 年中国正式加入 ICH 后，吸引越来越多的海外 药企在中国进行国际多中心临床试验，此举一方面加快海外药品进入中国市场，另一方 面使海外药企可以享有中国更低的临床试验成本。中国的国际多中心临床试验数量从 2015 年 46 项增加至 2019 年 156 项，其中由中国药企发起的国际多临床试验数量由 2015 年的 4 项，增加至 2019 年的 60 项。由于临床试验较强的在岸属性，来自跨境机会的增 加是临床 CRO 企业业绩的另一大增长点。竞争格局方面，全球临床 CRO 行业市场集中度较高，出现了诸如 IQVIA、Covance、 PPD、LabCorp、Parexel 等行业巨头。根据 Frost & Sullivan，2019 年临床 CRO 市场集中 度 CR10 为 64.9%，泰格医药是唯一进入 Top10 的中国企业，全球市场份额为 0.8%。国内市场方面，泰格医药具有较大领先优势，较国内龙二药明康德已拉开差距，也是少 数具有国际多中心试验服务能力的内资临床 CRO 企业。我们认为临床 CRO 企业的主要 竞争力来自：（1）专业及经验丰富的人才；（2）广泛的治疗领域专业知识；（3）项目管 理能力；（4）对监管环境的了解；（5）高质量高效率的数统；（6）国际化服务能力；（7） 综合和多元化服务提供能力；（8）广泛的服务与网点；（9）掌握先进的技术等。泰格医 药作为国内临床 CRO 龙头，已建立中国最广泛的临床试验中心网络，拥有忠实的客户 群和优质的口碑，预计未来依托横向扩张有望进一步巩固其头部优势，未来中国临床 CRO 市场将有望进一步向国内龙头集中。（详见报告原文）。……（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

中商情报网讯：技术创新是医药经济持续增长的引擎，也守护着人类生命与健康。从全球药品销售额来看，创新药占80%，且在未来相当长的时间里，创新药的价值也将继续主导全球药品市场。经历了代理、仿制、追赶阶段的中国制药在2019年迎来了令人欣喜的“创新”崭新纪元。受2020年新冠疫情的影响，创新药又继续在我国有了新的发展。市场规模由于药品创新研发具有投入多、周期长及风险高等特点，过去，中国药企多以生产仿制药为主，研发意识与创新能力均显薄弱。伴随相关部门在加强临床试验数据核查、加快创新药审评审批等方面出台支持政策，中国创新药行业逐步发展起来。数据显示，2015年-2019年，中国创新药行业市场规模从1137亿美元增长到1325亿美元，年复合增长率为17.9%。中商产业研究院预计，2021年创新药的市场规模将达到1467亿美元。数据来源：中商产业研究院整理未来发展趋势1.医药服务外包行业的兴起中国创新药生产企业长期面临研发实力不足、营销能力有限以及流通成本居高不下等困境，限制了其长远发展。医药外包组织（包括医药CRO、医药CMO及医药CSO）有助于解决上述痛点，促进中国创新药行业良性发展。2.干细胞治疗持续发力作为世界前沿科技，干细胞治疗是一项颠覆性技术创新，为多种重大疾病提供了新的治疗方案，如糖尿病（足）、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫性疾病等，具有巨大的市场价值，干细胞治疗已是国家重点鼓励的创新药领域。截至到2019年6月，中国相继有7款干细胞新药被CFDA正式受理，其中，有3款干细胞新药IND获得临床默示许可。未来，中国干细胞治疗领域研究进展加速推进，审评效率不断提升，监管路径逐渐清晰，干细胞治疗临床转化将迎来发展的黄金时期。3.DTP药房或将下游终端的主力军“医药分开”是医药卫生体制改革（简称“新医改”）的核心内容之一，是改变以药养医现状的重要举措。“医药分开”的目的是建立药品流通竞争机制，切断医院、医务人员与药品营销商之间的经济利益关系，建立诊疗和用药分开运行的体制机制。DTP药房的出现为处方药提供了流通渠道，同样也是医院压力的泄洪通道。相较普通零售药店，DTP药房能够给予持处方患者更专业的指导意见，利于患者病症的治愈，同时DTP药房承担了部分慢病管理职能，为医院提供了一定附加价值。未来，伴随“零加成”、医药分开及两票制等系列政策层层推进，DTP药房利用其固有优势不断扩张，提高服务能力，DTP药房或将取代公立医疗机构成为创新药的主要销售终端。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国创新药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

中国医药行业竞争格局——企业竞争格局从新成立企业来看，根据企查猫的数据显示，自2013年，我国医药行业新成立企业呈现快速攀升的趋势。到2019年，中国医药行业新成立企业有19.8万家；由于新冠肺炎疫情的影响，2020年，中国医药行业新成立企业数量有22.6万家。截止2021年1月29日，医药行业新成立企业有8326家。——地区竞争格局根据企查猫的数据显示，截止到2021年1月29日，第一阶梯为广东和山东两省，其在业的医药企业超过了10万家；而第二阶梯则是在业数在5万家到10万家的省份有河南、江苏、浙江等6个省市区；第三阶梯则是在业数在1万家到5万家的省份有辽宁、安徽、广西等20个省市区；第四阶梯则是在业数在1万家以下的省份有宁夏、青海和西藏三个省份。特别注意的是，第一阶梯的2个省市区中，注册资产在5000万以上的在业企业比重没有一个省市区超过2%；而北京虽然在业企业数有21162家，但是其注册资金在5千万以上的新成立在业企业数有727家，占比达到了3.44%。中国医药产业结构据中国医药工业信息中心在2020年6月发布的《2019年中国医药工业经济运行报告》指出2018年我国76%的制药企业年主营业务收入不足2000万元，但百强制药企业的贡献度不断增加，规模企业市场集中度明显提高。Top100主营业务收入规模达到8395.5亿元，年均增速11.8%。百强制药企业主营业务收入超百亿元的有22家，占整个行业比重32.5%，同比提升7.3个百分点，基本达到《医药工业发展规划指南》提出的较2015年提高10个百分点的“十三五”规划目标。在百强制药企业的龙头带动作用下，医药企业集约化经营水平提高，发展动能更加充足，行业集聚效应突出。围绕“京津冀协同发展战略”“长三角一体化和长江经济带发展战略”《粤港澳大湾区发展规划纲要》等形成的医药产业集聚区，在引领医药创新、国际化方面发挥了巨大作用。其中，北京中关村国家自主创新示范区、上海张江药谷、苏州生物纳米园、武汉光谷生物城、广州国际生物岛和成都天府生命科技园等成为国内生物医药产业高质量集群发展的重要引擎。中国医药行业运行景气指数据中国医药保健品进出口商会的数据显示，2019前三季度中国医药上市公司景气指数预估为138.67，整体较为景气，但为五年来最低水平。在宏观形势景气度下降的情况下，医药行业遇到了诸多创新竞争和转型升级的挑战，现金流指数较高，盈利指数较低，企业发展趋于保守。分行业来看，化学制药行业景气度最为稳定，医药研发作为新兴领域稳定性较低；医疗器械景气度较高，中药景气度偏低。分区域来看，东北地区景气变异性较大，呈下降趋势；华北地区变异性较小，呈上升趋势；华东地区抗下行能力较强，西部地区表现相对低迷。当前，医药企业较多选择保守方式应对变化，华东、华北地区医药工业基础水平较强，区域产业结构调整先行，表现出较好的景气度。（文章来源：前瞻产业研究院）