浙江大学转化医学研究院

4月8日，国际著名的《自然》杂志在线更新了本期的研究文章，一共更新了18篇文章（article）,以第一作者单位来看，中国大陆有三所高校的学者在本次发文，其中浙江大学一篇、北京航空航天大学一篇，华中农业大学一篇。以浙江大学作为第一单位发表的论文作者来自浙江大学转化医学研究院吕志民团队，论文由浙江大学、青岛大学、台湾地区中国医药大学以及美国MD安德森癌症中心合作发表。本文的通讯作者为浙江大学转化医学研究院吕志民教授和安德森癌症研究中心、台湾地区中国医药大学校长洪明奇教授。第一作者为浙江大学转化医学研究院许大千研究员。文章揭示了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制，该研究不仅阐明了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制，首次发现了糖异生代谢酶PCK1具有蛋白激酶活性，而且揭示了PCK1以GTP作为磷酸基供体对蛋白底物进行磷酸化，这有别于普遍的以ATP作为磷酸基供体的蛋白激酶。同时研究也论述了PCK1的内质网易位是肿瘤细胞协同调节糖异生降低和脂质合成激活的重要分子机制，不仅为癌症的个体化治疗提供了新的代谢标记物和分子靶点，而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重大的指导意义。

4月2日，浙江大学党委书记任少波一行来义调研。义乌市人民政府与浙江大学共同签署了关于扶持浙江大学医学院附属第四医院发展的补充协议，并共同为浙江大学国际健康医学研究院揭牌，开启校地全面合作新篇章。携手迈向更高质量、更加卓越、更受尊敬、更有梦想的新征程。签约仪式上，任少波和市委书记林毅分别讲话。浙江大学副校长、医学院党委书记周天华和市委副书记、市长王健签署协议。浙江大学医学院院长、中国工程院院士刘志红，浙江大学“一带一路”国际医学院（筹）院长、中国科学院院士黄荷凤，浙江大学党委常委、医学院常务副院长李晓明，市领导丁政、葛国庆、骆小俊等共同见证。任少波对浙大医学板块在浙中工作推进，包括浙四和其他项目的建设给予高度肯定，对义乌市大力支持表示感谢。对未来浙大医学板块发展在义乌的布局，要求进一步提高站位，打造医学新高地，以项目为支撑，推进医学和科创高地发展，完成浙大四院“三甲”评审落地；要提质增效，凸显发展新优势，扩大优质医疗资源供给，培育创新成果，强化人才引育；要继续做好改革创新，建设市校合作新样板，从国家层面、省级层面，争取更多项目落地义乌，同时在校内机制上保证义乌项目的顺利推进。林毅表示，一直以来，浙江大学非常关心、大力支持义乌各项事业发展，特别是在卫生健康领域。这不仅是立足浙中、推动高质量发展、彰显共同富裕，而且是立足“一带一路”建设、构建人类卫生健康共同体、打造“重要窗口”的高度，是从战略和全局来考量。义乌将继续全力以赴，推动国际医学院、健康研究院、双江湖院区以及床位、学生宿舍等硬件设施建设，努力打造高水平、创新型、国际化医学中心。为忠实践行“八八战略”、奋力打造“重要窗口”，义乌市政府与浙江大学在补充协议中明确，双方将各自就政策、人才、学科、财政等方面全力支持浙大四院实现跨越式发展。另外，加快推进浙大四院双江湖院区工程建设、学生宿舍项目落地。研究院作为国际医学院的科研支撑和转化医学研究平台，2020年5月率先在义乌落地，并获批首批浙江省省级新型研发机构，重点打造生殖医学、肿瘤医学、再生与衰老医学以及全科与全球卫生健康研究四大重点学科，坚持以临床科学问题为导向，开展高水平的临床转化和前沿性的多学科合作。义乌与浙江大学合作历来已久。早在上世纪80年代，义乌与浙大就建立了全面合作关系，在教育、科技、医疗等领域取得了丰硕成果。2009年，双方签订了全面合作协议。回顾这十二年，义乌和浙大的合作不断深化。2014年，浙大医学院附属第四医院在义乌开业，开创了浙江大学在杭州以外地区建设附属医院的先例；2017年，浙大医学院附属第一医院托管义乌市中心医院，极大提升了义乌市中心医院服务管理水平。2019年10月，市校合作共建浙江大学“一带一路”国际医学院、浙大四院、浙江大学国际健康研究院，形成“三位一体”发展模式，不仅是双方合作的重要标志性、里程碑成果，更日益成为新时代校地合作的标杆。2020年12月，浙江大学“一带一路”国际医学院获教育部批复，目前已开工建设。而就在刚刚发布的全国三级公立医院绩效考核中，年轻的浙大四院进入全国排名10%前列，从全国两千多家医院脱颖而出，取得A+等级好成绩；义乌市中心医院以国家监测指标排名128名的高分成绩进入A序列，是全国排名跃升最快、进步最快的医院之一。签约仪式前，任少波一行实地走访义乌双江湖区块，调研考察“一带一路”国际医学院（筹）、医学院附属第四医院双江湖院区工地，以及附属第四医院、市中心医院、浙江大学国际健康医学研究院。站在“十四五”开局、奋力开启全面建设社会主义现代化国家新征程的历史节点，义乌和浙大携手共进，勇担新时代使命，坚持科技创新、引育人才、协同发展，未来可期。来源：义乌网

图1 肿瘤中的工程化微藻（绿色）微藻是一种存在自然界中可进行光合作用的单细胞微生物，在生物燃料、食品、保健品等领域均有广泛应用。近日，浙江大学医学附属第二医院/转化医学研究院周民团队与孙毅团队合作，在工程化活性微藻的体内癌症治疗应用上取得新进展，在Science旗下综合性期刊《Science Advances》在线发表题为“Engineered algae: a novel oxygen-generating system for effective treatment of hypoxic cancer”的研究论文。该文被期刊编辑部选为rotate highlight 图片重点推广。图2 光照下的工程化微藻改善肿瘤乏氧微环境本研究经过工程化改造的活性微藻可以输送到低氧肿瘤区域，以增加局部氧气水平并使抗性癌细胞对放射治疗和光动力治疗重新获得敏感性。通过微藻介导的光合作在肿瘤原位产生氧气可显着改善肿瘤的低氧环境，从而提高了放射治疗的功效。同时微藻释放的叶绿素在激光激发下产生活性氧，进一步赋予光敏作用并增强肿瘤细胞的凋亡。因此，将产生氧气的微藻生物体系与放射疗法和光动力疗法相继结合，有可能创建一种新的癌症治疗策略。综上，本研究揭示了一种利用光合作用治疗肿瘤的新方法，并为藻类增强放射疗法和光动力疗法的未来发展提供了新的概念。图3 工程化微藻的程序性治疗示意图和微藻形貌由于癌细胞团在微血管周围过速生长所致，实体瘤会不可避免地会形成缺氧状态[1]。肿瘤中的局部缺氧严重阻碍癌症治疗的有效性，尤其是在涉及瘤内氧气的放射疗法（RT）[2]和光动力疗法（PDT）[3]。改善缺氧性肿瘤区域的氧合浓度并克服缺氧，可大大增强PDT/RT的疗效。因此，低氧性肿瘤的再充氧是克服基于低氧的抗性癌症治疗的有效方法[4]。针对此问题，多项研究尝试用纳米载体在肿瘤中原位产生氧气，用以增加缺氧区域的局部氧气以增强治疗功效。但此种方法临床转化价值有限，主要由于大多数给药载体会被肝脏和脾脏中的单核吞噬细胞系统（MPS）所捕获，导致仅有约0.7％给药剂量可到达肿瘤[5]。主要脏器中纳米载体的高摄取现象增加了药物全身毒性的风险，阻碍其向临床应用转化。图4 工程化微藻的程序性治疗体外实验（光照下，微藻快速产氧来改善癌细胞的乏氧状态；在X射线照射下高效破坏癌细胞的DNA，实现放射治疗增敏效果；随后释放出来的叶绿素可以实现联级光动力治疗。） 自然界中，微藻类通过亿万年的进化获得了复杂的光合作用系统，可实现高效光催化产氧[6]。微藻由于其光致合成作用已被用于多种应用领域，包括生物燃料，保健品，食品，动物饲料，有机肥料，空气净化，生物降解和生物活性化合物。小球藻（C. vulgaris）是一种单细胞绿藻，属于绿藻门四胞藻纲小球藻目，可通过光合作用过程产生氧气[7]。由于藻类资源丰富，成本低，结构均一，传统上将藻类用作新型食物来源的研究模型。值得注意的是，小球藻能够减少消化系统疾病中的内毒素血症[8]并增强宿主抵抗腹膜炎的防御能力[9]且无毒副作用。此外，C. vulgaris含有大量的叶绿素，可在宽波普范围内进行光合作用。由于在650 nm波长激光辐照下会生成活性氧（ROS），因此该功能可用于PDT[10]。藻类的主要分解产物叶绿素对哺乳动物细胞没有遗传副作用，包括染色体断裂，并且可以限制致癌物的生物利用度，而无明显的免疫反应诱导作用。图5 工程化微藻的肿瘤靶向递送和对瘤内乏氧的改善在本研究中，通过红细胞膜工程化修饰的小球藻可以有效降低免疫细胞的免疫吞噬，显著的降低了巨噬细胞的清除作用，从而将纳米药物更有效输送至肿瘤组织。采用荧光成像方式，可以动态观测到工程化小球藻在肿瘤部位的摄取量，进而选择最佳放疗时间；采用光声影像对工程化微藻在肿瘤组织的血氧含量的动态变化进行观察，实现了肿瘤乏氧的实时、动态监测；同时微藻含有的叶绿素也具有荧光特性，可实现动态荧光成像功能。输送至肿瘤组织的工程化小球藻通过光合作用在肿瘤内部原位产生氧气，可以显著缓解肿瘤乏氧状态，在X射线照射下具有更好的放疗效果。同时，研究发现小球藻本身内含叶绿素可以作为光敏剂产生活性氧，应用于光动力治疗。在前期放疗过程中导致大量的叶绿素从小球藻中释放到肿瘤组织中，再经过650 nm的激光照射，可以实现联级光动力治疗，显著抑制肿瘤的生长。因此本研究结合光声成像/荧光成像两种分子影像模态，为进一步对肿瘤进行放疗和光动力联级治疗提供了精准治疗方案。图6 工程化微藻程序性治疗乏氧肿瘤的分子通路 当前，以大分子、无机纳米和杂化纳米等材料为主要载体的生物材料被广泛应用于肿瘤的诊断和治疗研究，并取得了显著的技术成就。然而，材料的医学转化对规模化生产和生物安全性都提出了十分严格的要求，这无疑成为了各种生物材料由基础研究向临床转化的主要障碍。因此，如何设计和制备具有量产可行性、理想治疗效果和较高生物安全性的载药体系，是该领域亟待解决的重要问题。本文结果表明，天然活性微藻具有较好的生物安全性和可规模化生产的前景。因此，围绕基于天然活性微藻、具有良好生物安全性、影像监测可行性的诊疗一体化药物递送系统，通过合理化设计和针对性应用策略，设计合成高效、安全的活性微藻载药系统，用于医学影像引导下的肿瘤诊断和治疗。在此基础上，建立以天然生物活性微藻为基础的恶性肿瘤的新型治疗方案，并探索其在临床转化的可行性，提供一种新型的肿瘤治疗材料研发技术。有望获得具有临床应用前景的、成药性良好且具备自主知识产权的肿瘤诊断和治疗新技术和新产品。浙江大学转化医学研究院周民团队博士生/浙江大学附属第二医院眼科中心助理研究员乔越、浙江大学转化医学研究院孙毅团队博士生杨非、周民团队硕士生谢婷婷为论文共同第一作者。浙江大学转化医学研究院/浙江大学附属第二医院周民研究员和浙江大学转化医学研究院孙毅教授为论文的共同通讯作者。浙江大学转化医学研究院吕志民教授为论文的共同作者之一。研究工作得到了浙江大学眼科中心、恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室、现代光学仪器国家重点实验室的大力支持，该研究也得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、浙江省重点研发计划专项等项目资助。参考文献：[1] West JB. Physiological effects of chronic hypoxia. N. Engl. J. Med. 376, 1965-1971 (2017).[2] Barker HE, Paget JTE, Khan AA, Harrington KJ. The tumor microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence. Nat. Rev. Cancer 15, 409-425 (2015).[3] Casas A, Di Venosa G, Hasan T, Batlle A. Mechanisms of resistance to photodynamic therapy. Curr. Med. Chem. 18, 2486-2515 (2011).[4] Rummer JL, McKenzie DJ, Innocenti A, Supuran CT, Brauner CJ. Root Effect hemoglobin may have evolved to enhance general tissue oxygen delivery. Science 340, 1327-1329 (2013).[5] Wilhelm S, et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumors. Nat. Rev. Mater. 1, 16014 (2016).[6] Georgianna DR, Mayfield SP. Exploiting diversity and synthetic biology for the proction of algal biofuels. Nature 488, 329-335 (2012).[7] Liu J, Chen F. Biology and instrial applications of chlorella: advances and prospects. in: microalgae biotechnology (Posten C, Chen SF) (2016).[8] Bedirli A, et al. Administration of Chlorella sp. microalgae reces endotoxemia, intestinal oxidative stress and bacterial translocation in experimental biliary obstruction. Clin. Nutr. 28, 674-678 (2009).[9] Tanaka K, et al. augmentation of host defense by a unicellular green alga, Chlorella vulgaris, to Escherichia Coli infection. Infect. Immun. 53, 267-271 (1986).[10] Song BH, et al. Photodynamic therapy using chlorophyll-a in the treatment of acne vulgaris: A randomized, single-blind, split-face study. J. Am. Acad. Dermatol. 71, 764-771 (2014).

图1 肿瘤中的工程化微藻（绿色）微藻是一种存在自然界中可进行光合作用的单细胞微生物，在生物燃料、食品、保健品等领域均有广泛应用。近日，浙江大学医学附属第二医院/转化医学研究院周民团队与孙毅团队合作，在工程化活性微藻的体内癌症治疗应用上取得新进展，在Science旗下综合性期刊《Science Advances》在线发表题为“Engineered algae: a novel oxygen-generating system for effective treatment of hypoxic cancer”的研究论文。该文被期刊编辑部选为rotate highlight 图片重点推广。图2 光照下的工程化微藻改善肿瘤乏氧微环境本研究经过工程化改造的活性微藻可以输送到低氧肿瘤区域，以增加局部氧气水平并使抗性癌细胞对放射治疗和光动力治疗重新获得敏感性。通过微藻介导的光合作在肿瘤原位产生氧气可显着改善肿瘤的低氧环境，从而提高了放射治疗的功效。同时微藻释放的叶绿素在激光激发下产生活性氧，进一步赋予光敏作用并增强肿瘤细胞的凋亡。因此，将产生氧气的微藻生物体系与放射疗法和光动力疗法相继结合，有可能创建一种新的癌症治疗策略。综上，本研究揭示了一种利用光合作用治疗肿瘤的新方法，并为藻类增强放射疗法和光动力疗法的未来发展提供了新的概念。图3 工程化微藻的程序性治疗示意图和微藻形貌由于癌细胞团在微血管周围过速生长所致，实体瘤会不可避免地会形成缺氧状态[1]。肿瘤中的局部缺氧严重阻碍癌症治疗的有效性，尤其是在涉及瘤内氧气的放射疗法（RT）[2]和光动力疗法（PDT）[3]。改善缺氧性肿瘤区域的氧合浓度并克服缺氧，可大大增强PDT/RT的疗效。因此，低氧性肿瘤的再充氧是克服基于低氧的抗性癌症治疗的有效方法[4]。针对此问题，多项研究尝试用纳米载体在肿瘤中原位产生氧气，用以增加缺氧区域的局部氧气以增强治疗功效。但此种方法临床转化价值有限，主要由于大多数给药载体会被肝脏和脾脏中的单核吞噬细胞系统（MPS）所捕获，导致仅有约0.7％给药剂量可到达肿瘤[5]。主要脏器中纳米载体的高摄取现象增加了药物全身毒性的风险，阻碍其向临床应用转化。图4 工程化微藻的程序性治疗体外实验（光照下，微藻快速产氧来改善癌细胞的乏氧状态；在X射线照射下高效破坏癌细胞的DNA，实现放射治疗增敏效果；随后释放出来的叶绿素可以实现联级光动力治疗。） 自然界中，微藻类通过亿万年的进化获得了复杂的光合作用系统，可实现高效光催化产氧[6]。微藻由于其光致合成作用已被用于多种应用领域，包括生物燃料，保健品，食品，动物饲料，有机肥料，空气净化，生物降解和生物活性化合物。小球藻（C. vulgaris）是一种单细胞绿藻，属于绿藻门四胞藻纲小球藻目，可通过光合作用过程产生氧气[7]。由于藻类资源丰富，成本低，结构均一，传统上将藻类用作新型食物来源的研究模型。值得注意的是，小球藻能够减少消化系统疾病中的内毒素血症[8]并增强宿主抵抗腹膜炎的防御能力[9]且无毒副作用。此外，C. vulgaris含有大量的叶绿素，可在宽波普范围内进行光合作用。由于在650 nm波长激光辐照下会生成活性氧（ROS），因此该功能可用于PDT[10]。藻类的主要分解产物叶绿素对哺乳动物细胞没有遗传副作用，包括染色体断裂，并且可以限制致癌物的生物利用度，而无明显的免疫反应诱导作用。图5 工程化微藻的肿瘤靶向递送和对瘤内乏氧的改善在本研究中，通过红细胞膜工程化修饰的小球藻可以有效降低免疫细胞的免疫吞噬，显著的降低了巨噬细胞的清除作用，从而将纳米药物更有效输送至肿瘤组织。采用荧光成像方式，可以动态观测到工程化小球藻在肿瘤部位的摄取量，进而选择最佳放疗时间；采用光声影像对工程化微藻在肿瘤组织的血氧含量的动态变化进行观察，实现了肿瘤乏氧的实时、动态监测；同时微藻含有的叶绿素也具有荧光特性，可实现动态荧光成像功能。输送至肿瘤组织的工程化小球藻通过光合作用在肿瘤内部原位产生氧气，可以显著缓解肿瘤乏氧状态，在X射线照射下具有更好的放疗效果。同时，研究发现小球藻本身内含叶绿素可以作为光敏剂产生活性氧，应用于光动力治疗。在前期放疗过程中导致大量的叶绿素从小球藻中释放到肿瘤组织中，再经过650 nm的激光照射，可以实现联级光动力治疗，显著抑制肿瘤的生长。因此本研究结合光声成像/荧光成像两种分子影像模态，为进一步对肿瘤进行放疗和光动力联级治疗提供了精准治疗方案。图6 工程化微藻程序性治疗乏氧肿瘤的分子通路 当前，以大分子、无机纳米和杂化纳米等材料为主要载体的生物材料被广泛应用于肿瘤的诊断和治疗研究，并取得了显著的技术成就。然而，材料的医学转化对规模化生产和生物安全性都提出了十分严格的要求，这无疑成为了各种生物材料由基础研究向临床转化的主要障碍。因此，如何设计和制备具有量产可行性、理想治疗效果和较高生物安全性的载药体系，是该领域亟待解决的重要问题。本文结果表明，天然活性微藻具有较好的生物安全性和可规模化生产的前景。因此，围绕基于天然活性微藻、具有良好生物安全性、影像监测可行性的诊疗一体化药物递送系统，通过合理化设计和针对性应用策略，设计合成高效、安全的活性微藻载药系统，用于医学影像引导下的肿瘤诊断和治疗。在此基础上，建立以天然生物活性微藻为基础的恶性肿瘤的新型治疗方案，并探索其在临床转化的可行性，提供一种新型的肿瘤治疗材料研发技术。有望获得具有临床应用前景的、成药性良好且具备自主知识产权的肿瘤诊断和治疗新技术和新产品。浙江大学转化医学研究院周民团队博士生/浙江大学附属第二医院眼科中心助理研究员乔越、浙江大学转化医学研究院孙毅团队博士生杨非、周民团队硕士生谢婷婷为论文共同第一作者。浙江大学转化医学研究院/浙江大学附属第二医院周民研究员和浙江大学转化医学研究院孙毅教授为论文的共同通讯作者。浙江大学转化医学研究院吕志民教授为论文的共同作者之一。研究工作得到了浙江大学眼科中心、恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室、现代光学仪器国家重点实验室的大力支持，该研究也得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、浙江省重点研发计划专项等项目资助。参考文献：[1] West JB. Physiological effects of chronic hypoxia. N. Engl. J. Med. 376, 1965-1971 (2017).[2] Barker HE, Paget JTE, Khan AA, Harrington KJ. The tumor microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence. Nat. Rev. Cancer 15, 409-425 (2015).[3] Casas A, Di Venosa G, Hasan T, Batlle A. Mechanisms of resistance to photodynamic therapy. Curr. Med. Chem. 18, 2486-2515 (2011).[4] Rummer JL, McKenzie DJ, Innocenti A, Supuran CT, Brauner CJ. Root Effect hemoglobin may have evolved to enhance general tissue oxygen delivery. Science 340, 1327-1329 (2013).[5] Wilhelm S, et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumors. Nat. Rev. Mater. 1, 16014 (2016).[6] Georgianna DR, Mayfield SP. Exploiting diversity and synthetic biology for the proction of algal biofuels. Nature 488, 329-335 (2012).[7] Liu J, Chen F. Biology and instrial applications of chlorella: advances and prospects. in: microalgae biotechnology (Posten C, Chen SF) (2016).[8] Bedirli A, et al. Administration of Chlorella sp. microalgae reces endotoxemia, intestinal oxidative stress and bacterial translocation in experimental biliary obstruction. Clin. Nutr. 28, 674-678 (2009).[9] Tanaka K, et al. augmentation of host defense by a unicellular green alga, Chlorella vulgaris, to Escherichia Coli infection. Infect. Immun. 53, 267-271 (1986).[10] Song BH, et al. Photodynamic therapy using chlorophyll-a in the treatment of acne vulgaris: A randomized, single-blind, split-face study. J. Am. Acad. Dermatol. 71, 764-771 (2014).

近日，浙江大学转化医学研究院陆燕团队和上海师范大学潘小青团队，在JAMA Network Open在线发表题为Epidemiological Assessment of Imported Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Cases in the Most Affected City Outside of Hubei Province, Wenzhou, China的研究论文，报道了新冠肺炎疫情在温州市传播的流行病学特征，并定量分析了隔离密切接触者和收治确诊病例等措施对控制疾病传播的作用。陆燕团队收集了温州市的482例（截至2020年2月15日）新冠肺炎确诊病例的临床信息。在武汉居住的温州COVID-19患者的中位年龄为45岁，比非居住在武汉的患者低5岁（P <.001）。发病与诊断之间的时间范围为0-23天，中位数为6天。多数患者在疾病发作时出现咳嗽（65.8％）和发烧（48.1％）。与非武汉居民相比，武汉居民的发冷（9.7％vs 4.4％，P = .022）和咽喉痛（16.2％vs 6.7％，P = .001）明显更高。之后团队计算了基本传染系数R0。在温州，SARS-CoV-2患者的基本繁殖数R0估计为2.9（95％置信区间为1.8-4.5），这表明一个病例如果不采取任何干预措施，平均将在易感人群中产生2.9次继发病例。然后，团队使用SEIQJR传染病模型来模拟新冠肺炎在温州的传播，SEIQJR分别代表易感者、处于潜伏期的感染者、已经发病的感染者、感染但无症状且被隔离的密切接触者、有症状且被收治的患者和痊愈或因病死亡的移出者。现实中的抗疫措施是在一段时间内逐步实施的，但团队把一系列措施简化为在2月3日产生效果，并改变参数，由此得到的结果显示模型能较好地模拟实际病例的增长趋势。团队还用该模型模拟了武汉市的每日新增确诊人数，由于2月12日武汉采用临床诊断标准，确诊了13436例，团队认为基本清理了之前的积压病例，之后的每日新增确诊都是准确的，因此研究了2月13日及之后的数据，结果表明模型同样能较好地模拟实际数据增长。之后团队定量分析了四种抗疫措施对遏制COVID-19流行的实施效果，这四种抗疫措施分别是降低已经发病的感染者的传播性、降低处于潜伏期的感染者的传播性、提高无症状密切接触者的隔离率和提高有症状感染者的收治率。分别对应了模型中的四种参数，团队固定三种参数然后变动一种参数，并观察6个月后的累计感染人数，发现降低已经发病的感染者的传播性是最有效的防疫措施，提高无症状密切接触者的隔离率和提高有症状感染者的收治率在控制疫情传播方面的作用基本相同。现实中，建议民众戴口罩、少聚集等措施可以降低新冠肺炎的传播性，有效控制疫情发展；对于医疗资源紧缺、收治确诊病例能力有限的国家，可以加强流行病调查，提高对密切接触者的隔离率，对疫情防控也能起到巨大的作用。团队还研究了采取措施时间的早晚对疫情发展的影响：如果温州在首例病例确诊后第5天采取措施，6个月后将会导致15576人感染新冠肺炎，如果第10天采取措施，6个月后将激增至12倍，达186959人感染，这表明早行动对防控疫情能起到至关重要的作用。浙江大学转化医学研究院陆燕教授和上海师范大学数学系潘小青教授为本文的共同通讯作者，浙江大学转化医学研究院的博士生韩毅、刘艺和周莉媛为该文共同第一作者，其他作者包括医学院附属邵逸夫医院陈恩国主任和转化院刘鹏渊教授。

浙江大学博导孔令宏招募“内丹修炼者”参与科学研究的课题已被悄然叫停。澎湃新闻（www.thepaper.cn）近日发现，尽管孔令宏在4月初接受媒体采访时称已招募到7名高水平的内丹修炼者，但由于涉及到人体实验，该课题在申报过程中未通过伦理审查。“年前曾有过讨论，但是没通过伦理审查，现在已经停了。”4月11日，孔令宏课题合作方、浙大求是高等研究院的一名工作人员回应澎湃新闻时说。但他未披露具体是哪里的伦理委员会予以否决。“（需要考量）被试者的健康是否风险、是否受益，以及风险和受益的可测量和可评价，每一个伦理委员会的成员都是独立的，他们有权否决。”从事医学伦理学研究的浙大公共卫生学院副教授施卫星向澎湃新闻表示。澎湃新闻注意到，在4月初媒体聚焦此事后，孔令宏已删除招募修炼者的文章，对于是否会继续这场研究，他表示“不知道”。4月10日，浙江大学方面向澎湃新闻表示，暂时不再针对此事接受媒体采访。西溪校区图书馆的顶楼是浙大道教文化研究中心的办公室受国外禅定神经机制实验研究启发浙江大学佛教、道教文化研究中心的办公室位于西溪校区拥有百年历史的图书馆5楼，办公室仿古木门上拴挂着一把铜锁。很多第一次“误闯”的学生都会惊讶：在巨大的圆形镂空雕花隔断之外，青石板和仿古式厢房门让人顿生“穿越时空”之感。浙大人文学院哲学系教授孔令宏的办公室在长廊北侧的第一间，他也是浙大道教文化研究中心的主任。因最近发招募道教内丹修炼者参与“冥想神经机制实验”研究，他被置于舆论的聚光灯下。根据浙大人文学院官网介绍，毕业于中山大学哲学系的孔令宏于1998年任职复旦大学哲学博士后流动站，是中国第一个博士后研究人员，次年9月受聘为浙大哲学系教授、博士生导师。孔令宏发表过《道教新探》《从道家到道教》《儒道关系视野中的朱熹哲学》等专著。2018年2月3日晚间，孔令宏在其微信朋友圈转发了一篇发布在“道教与数术”公众号上的文章《招募内丹修炼者参与科学研究》，署名浙大道教中心。根据该招募令，实验将在核磁共振仪器所在的浙大华家池校区进行。据文章，“冥想神经机制实验”由浙江大学道教文化研究中心和浙江大学求是高等研究院一同发起，对于被试者的要求方面，除了体内无金属（金属假牙、骨钉、支架等），非孕妇，无纹身、幽闭恐惧症、发热等症状，无既往精神病史及脑外伤，是右利手外，还要求被试者是“具有丰富经验且有较高修为的内丹修炼者”。澎湃新闻注意到，转发该链接仅10分钟后，孔又在下面补充评论：“这个实验重在神经生理学的研究”。根据孔令宏此前向媒体的描述，研究项目将通过核磁共振系统来测试脑电波，以找到内丹修炼对大脑神经网络结构的变化影响，而实验的启发则来自于国外学者对于佛教禅定功夫的神经科学研究。对于“内丹”，他解释，简单来说，“内丹”就是一个高能量的气团。中医领域中讲人的真气，“内丹”就是真气组成的一个团，能量比较高。仿古式建筑风格，孔令宏的办公室在左边第一间“此次实验结合了最先进的核磁共振技术，目前全国只有这一台（核磁共振系统），价格超过200万。”孔令宏此前接受媒体采访时表示，为了把这台仪器运到华家池校区，费了很大功夫。孔令宏的同事、浙大人文学院哲学系教授李恒威也曾对相关话题有过关注，他告诉澎湃新闻，西方哲学家、心理学家、认知神经科学家对东方“心学”（包括宋明理学、儒道思想）的研究并不陌生，在19世纪末便有了面对面的议题对话。李恒威说，目前来看，最充实、有效、有影响力的议题研究出现在超个人心理学、神经科学与东方佛教传统（如禅宗、密宗、唯识学、南传佛教等）之间，并且已经有一些成果发表。较近的一次研究成果，是2015年发表于《细胞》杂志的一篇题为《重建和解构自我：冥想练习中的认知机制》的文章，由威斯康星大学麦迪逊分校理查德戴维（Richard J.Davidson）、法国国家健康和医疗中心研究人员安托万卢茨（Antoine Lutz）等一同署名，他们都是冥想科学领域的带头人。上述实验开始于2000年，15年间，100多名佛教人士，以及大量冥想初学者参与了威斯康星大学麦迪逊分校等大学的科学实验。通过对比资深冥想者、初学者和非冥想者的大脑扫描，研究者发现冥想带给人们脑部的变化——大脑某些区域的体积会变大。科学家们基于这一结果开始解释为何冥想有可能增强人们的认知能力，并带来情感上的好处。上述研究认为，特定的冥想机制有治疗不良自我体验（抑郁症、疼痛）以及提高幸福感的可能性。孔令宏团队发布在道教与数术微信号上的招募文章，该文现已删除。报名者修为高低如何衡量？支持者表示，国外对于佛教禅定的研究已经开展多年，国内也应该进行类似的研究，学术研究就应包罗万象。美国威斯康星大学是这方面的前驱：该校麦迪逊分校研究团队从2000年开始对佛教禅定冥想机制进行神经科学的研究，发现冥想会使得大脑某些区域的体积变大，并科学地解释了冥想有可能增强人们的认知能力，并带来情感上的好处。这项成果2015年发表于《细胞》杂志。反对者则认为，“内丹修炼”是神秘主义行为，登堂入室成了高等学府的研究对象，颇有些不可思议。陕西省社科院宗教研究员潘存娟向澎湃新闻解释，目前学界对于内丹的研究大多在典籍研究上，涉及到具体修炼的并不多，从大的方向上来说，道教的修炼讲究“外在能量的摄取和内在精神的升华”，“外在的摄取就是通过吃（丹药），内在的精神升华可能与佛教禅定颇有类似”。一位不愿具名的医生对澎湃新闻说，一些道教人士结庐炼丹，伴有汞、铅等影响人体健康的重金属摄入，“在神经科学介入之前，先从消化科学研究起吧”。孔令宏的实验能否将内丹的修炼与外丹的摄入隔离开呢？多名相关学者认为，可能修炼者在外丹和内丹上各有侧重，但是根据道教典籍所言，大部分是同时进行的。“丹药的辅助加上内功的修炼，道教的终极追求是成仙。” 浙大人文学院哲学系教授李恒威介绍说。今年4月6日，在接受南方都市报记者采访时，孔令宏称，在前期报名的50多人中已筛选出7名修为较高的修炼者，7人大致属于炼气化神结束、炼神还虚刚刚开始的阶段（道家内丹修炼共五个阶段，分别是筑基、炼精化气、炼气化神、炼神还虚、炼虚得道）。还有道教人士发声，认为浙大仅通过告示来招募内丹修炼者，难以对其“修为”高低进行评判。公开发声的“网红道士”“全真教龙门派玄裔弟子”梁兴扬对此事表达了批评态度。“我很惊讶于孔教授说已经通过微信文章招募到7位达到‘炼气化神’结丹期的高人。”梁兴扬向澎湃新闻表示，据他所知，从全国范围内看，能练到这一层次的修炼者都很少，“即使真的有这样的高人存在，也不会浪费时间参与实验，更不会主动通过微信号去报名参与”。梁兴扬称，道教内部一直有内丹修炼的传统，但是直至今日并没有一个较为统一的衡量标准，很难不让人质疑，作为学者的孔令宏如何区分报名者的修为高低？梁兴扬还担心，浙大教授进行的玄学研究，可能会让伪科学借机招摇撞骗。孔令宏曾在接受媒体采访时解释了筛选过程：让有意向的报名者填写表格，根据表格的详细情形进行筛选。“因为我们长期做类似的研究，通过他的信息，大致可以判断他达到了什么程度。”前述公众号发表招募文章后，曾有网友也对此问题提出质疑，对此公号作者的回复是：“以前判别修为是由张天师来做的，现在确实不知道哪个是权威的了。”该文章目前已被删除。对于实验招致外界诸多质疑，浙大人文学院何善蒙教授承认，“是个麻烦的事”，“道教的传授着重经验论，而科学实验是以量化为标准的，在实际的实验中如何去客观描述需要严格的实验方法”。不过，另一名浙大哲学系教授王志成则认为，研究尚未开始就进行指责，这会给研究带来了很多不必要的麻烦。“作为博士生导师，他（孔令宏）没有发论文的压力，研究什么是他的兴趣，为什么不能研究呢，我也曾经研究过很多奇怪的东西，你让他研究去，能不能研究出来到时候就知道了……”发起伙伴称项目已停止澎湃新闻注意到，2017年12月24日，求是高等研究院认证微信公号发布曾发布文章《“冥想与脑活动探测”项目研讨会顺利召开》。此次研讨会的报告内容包括：如何运用科学手段客观地阐述禅修在大脑内产生的变化、冥想的脑科学基础及神经调控技术背景调研、高频功能核磁共振揭示冥想状态中的频率特异性活动研究等。研讨会结束两个月后，具有道教文化研究背景的孔令宏和求是高等研究院合作，一同招募内丹修炼者参与研究。4月11日，澎湃新闻记者来到核磁共振仪器所在的华家池校区中心大楼北楼一楼，这幢挂有“转化医学研究院”牌子的大楼由于涉及医学研究，所有大门均装有门禁，与开放的南楼截然不同。实验地点、核磁共振仪位于浙大华家池校区转化医学研究院楼一楼一名门卫说，求是高等研究院的核磁共振机器就在一楼西侧，但必须要有预约才能入内。据求是高等研究院英文官网介绍，该研究院是浙江大学的直属科研机构，于2006年在查济民名誉博士的支持下创立。研究院目前有三个研究所，分别涉及脑机接口、神经科学与技术，以及生物材料和生物通路。4月11日，澎湃新闻致电求是高等研究院，一名工作人员介绍，学院曾对相关研究话题进行讨论，但是在课题申报过程中被伦理委员会驳回了，“目前我们已经停止了这个项目，不会再做了”。对此说法，孔令宏于4月14日以“不知道”简短回复澎湃新闻，同时他还表示，媒体前期的报道给了很多压力，“令我们很多正常的工作无法开展”。从事神经内科研究的华中科技大学教授张珞颖对澎湃新闻说，自己对于道教内丹研究并无了解，但从伦理审查角度考虑，实验是否对被试者的健康有害是很重要的部分。“据我所知，佛教的禅定冥想对健康无害，（因此可以进行实验），但是道教内丹修炼是否有害尚不知道，如果是可能有害的话，那么我认为实验便不适合进行。”张珞颖说。从事医学伦理学研究的浙大公共卫生学院副教授施卫星则向澎湃新闻表示，临床医学实验因伦理审查驳回的案例很多，确切的原因很难一一追究，但从根本上来讲，“伦理审查以被试者（或病人）的利益至上，考察实验的科学性和伦理性”。施卫星说：“（需要考量）被试者的健康是否（面对）风险、是否受益，以及风险和受益的可测量和可评价，每一个伦理委员会的成员都是独立的，他们有权否决，具体是哪一点无需追究。”

今天，浙江大学“创新2030计划”又有新动作。面向新一轮科技革命的兴起，服务国家创新驱动发展战略，瞄准科技创新2030重点领域，聚焦未来会聚型学科方向布局，继双脑计划、设计育种计划、生态文明计划、量子计划后，学校全面启动四个新的专项计划：智慧海洋会聚研究计划（简称“智慧海洋计划”）精准医学会聚研究计划（简称“精准医学计划”）超重力场会聚研究计划（简称“超重力计划”）新物质创制会聚研究计划（简称“天工计划”）项目启动会现场这次的四个计划有何特别之处？小编带你一起来看~01上九天揽月，下五洋捉鳖“智慧海洋计划”提供浙大方案先秦时期，一批批岭南先民率先在南海乃至南太平洋沿岸及其岛屿开始了通过海洋的贸易探索，早期的“海上丝绸之路”初见雏形。1405年，航海家郑和率领庞大舟师七下西洋，拉开了中华民族走向远洋的历史序幕，更留下了弥足珍贵的中国印记。海洋是高质量发展战略要地，党的十八以来，建设海洋强国被提升至国家发展战略的新高度。研究背景和方向随着全球气候变化和陆地资源、环境、能源与人口矛盾的加剧，人类探索海洋、开发海洋、经略海洋的步伐正逐步加快。与机械化、电气化、数字化、智能化四次技术革命相呼应的海洋智能化技术革命4.0——“智慧海洋”也正孕育着蓬勃生机。“智慧海洋”将新一代信息技术与海洋环境、海洋装备、人类活动和管理主体四大板块信息深度融合，是海洋信息化的深度发展，也是信息与物理融合的海洋科技发展新方向。浙江大学“智慧海洋计划”将聚焦未来海洋环境安全和深海装备领域的国家重大需求，围绕海洋环境感知、智能海洋装备、海洋安全保障等主攻方向进行布局，推动大跨度、多学科力量集聚和交互探索，创新融合信息学、人工智能和大数据方法，突破核心共性关键技术，构建“空天-陆地-海面-水下-海底”一体化“智慧海洋”示范系统，形成“智慧海洋”领域的“浙大方案”。前期研究基础 2015年9月，国家海洋局与浙江大学签署共同建设“浙江大学海洋研究院”合作协议。局校双方将共同努力，将研究院建设成为国家海洋科技创新体系建设的重要组成部分。2019年10月，获批海洋感知技术与装备教育部工程研究中心。共建浙江大学海南研究院签约仪式现场2019年11月，在海口举办的海南省人民政府与浙江大学全面战略合作协议签署仪式上，浙江大学与三亚市人民政府、招商局海南开发投资有限公司签署三方合作协议，共建浙江大学海南研究院。2019年12月，获批浙江省大湾区（智慧海洋）创新发展中心。浙江大学与海洋二所共建，由省发改委和自然资源厅联合授牌。计划首席科学家说 浙江大学海洋研究院潘德炉院士表示，“智慧海洋计划”将服务国家海洋强国的建设和浙江海洋事业的发展，发挥浙江大学学科综合优势，与自然资源部海洋二所等涉海企事业单位深度合作，加快构建优异的海洋科研生态系统，打造国际一流的核心团队，实现多学科的会聚造峰，为浙江大学“双一流”建设做出贡献。02为解决医学与健康问题带来全新契机“精准医学计划”助力健康中国2020年伊始，一场新冠肺炎疫情席卷全球。疫情的不断蔓延和变化，牵动着亿万中华儿女的心。党的十九大报告提出了“健康中国”的发展战略，要把人民健康放在优先发展的战略地位。对健康的渴望和对医疗水平的进步提升一直以来都是社会民众最强烈的呼声。面对疫情引发的健康与公共卫生、国家与社会治理等重大挑战，一流大学责无旁贷应当贡献智慧和力量。研究背景和方向精准医学以临床重大需求为导向，聚焦重点攻关疾病，打通疾病精准诊疗的技术路线，为多层次精准解析疾病提供理论基础，并带动重大慢性疾病发病机制研究的突破及诊疗范式的变革。精准医学已经成为世界各国新一轮生命健康领域科技竞争的战略必争点，同时描绘了全民健康保障的美好未来前景。“精准医学计划”将瞄准国家战略目标和国际科学前沿，聚焦疾病分子诊断分型与多组学支撑、精准诊疗技术创新及转化两大领域，依托浙江大学医学中心，推进医工信会聚融合，打造集基因诊断、分子分型、细胞和基因治疗、干细胞与类器官体系及其临床转化于一体的创新平台，形成疾病诊断新路径、治疗新模式和健康新体系，引领精准医学理论研究和工程实践技术体系构建。前期研究基础 浙江大学医学体系完整，涵盖了临床医学、基础医学、公共卫生、药学等学科，在教育部第四轮学科评估中表现优异，临床医学为A+学科、基础医学和药学被评为A类学科。2019年9月，国家卫健委和浙江省政府签约共建8个国家医学中心和区域医疗中心，其中7个由浙江大学牵头建设。浙江大学医学中心入驻2019年12月，浙江大学医学中心举行入驻仪式，启动首批公共平台建设。中心将面向未来医学发展，发挥浙江大学学科综合优势，通过基础临床贯通和医工信融合，打造一流的国际化研究型高水平医学中心。郭国骥教授团队在《自然》上发表了世界首个人类细胞图谱2020年3月，浙江大学医学院郭国骥教授团队在《自然》上发表了世界首个人类细胞图谱。该团队自主研发了先进的高通量单细胞分析平台，曾于2018年在国际顶级期刊《细胞》上发表了世界首个小鼠细胞图谱。计划首席科学家说 浙江大学医学院刘志红院士表示，精准是医学自身发展的追求，也是全民健康保障的需要。浙江大学实施“精准医学计划”，将依托一流的医学中心，推进疾病精准诊疗技术创新和范式变革，强化基础医学、临床医学与转化医学的交叉会聚，推进医工信多学科融合创新，培育重大原创成果和颠覆性技术，打造精准医学前沿研究和临床转化的全链条创新生态系统，为健康保障和民生工程提供有力支持，最终造福人类社会和文明进步。03当穿越时空不再是梦“超重力计划”为你实现南朝梁任昉的《述异记》里，有这样一个故事，王质在石室山中砍树，看到童子在下棋，看得入迷了，等到他离开的时候才发现斧头都烂掉了。原来他在山上误入了仙境，在山上过了一天，世上已经过了千年。在现实的生活里，我们也许没法穿越时空笑看沧海桑田，不过在实验室里，模拟“一眼万年、一步千里”的时空压缩倒并非不可能。研究背景和方向自然界多相物质演变受重力场支配，超重力的“时空压缩”效应、“相分离加速”效应有效提高了人类对自然现象本质的认识，为人类发现物质运动新规律新现象提供了新条件。超重力场研究孕育着许多具有深远影响的科技突破，在重大工程防灾减灾、深地深海资源开发、地下空间利用、新材料研制、地质过程研究等领域均有重要应用前景，为相关学科领域的创新发展提供了变革性工具。依托“超重力离心模拟与实验装置”国家重大科技基础设施建设，浙江大学“超重力计划”将在多相物质超重力效应、岩土体超重力相演变及环境岩土力学、地质过程超重力实验及实验地球科学、超重力材料科学与工程等领域进行深入探索，努力服务国家重大工程建设、综合防灾减灾、“一带一路”建设等战略需求，打造引领国际超重力科学与技术研究的创新基地，有力支撑经济社会发展。前期基础研究 超重力离心模拟与实验装置建设研讨会与启动仪式00:19新闻联播报道2018年初，经国家发展改革委正式批复，浙江大学将牵头建设国家重大科技基础设施“超重力离心模拟与实验装置”，这也是浙江省建设的首个国家重大科技基础设施项目。2019年初，国家重大科技基础设施“超重力离心模拟与实验装置”项目可行性研究报告获国家发展和改革委员会批复。2019年11月，国家重大科技基础设施“超重力离心模拟与实验装置”建设研讨会与启动仪式在杭州举行。2019年11月，获批国家自然科学基金委“多相介质超重力相演变”基础科学中心。计划首席科学家说 浙江大学建筑工程学院陈云敏院士表示，超重力科学与技术为人类获知物质世界提供了新途径，“超重力计划”将聚焦岩土、材料、地科、化工、环境、生命等学科深度融合会聚，努力实现基础理论和技术研发的重大突破，汇聚和培养高水平的科技领军人才，产出原创性重大科学成果，引领全球多相物质超重力科学与应用研究。04有望引领科学技术突破和工业革命“天工计划”带你探索新物质创制青霉素的生产挽救了无数人的生命，将人类的平均寿命整整提高了十五岁。合成氨催化剂的出现为人类解决了粮食问题，大大减少了人类因粮食不足导致的战争与死亡。单晶硅的大规模制备使晶体管计算机成为了可能，引发了计算机技术的革命。每一种新物质的发现、发明和利用，都将对社会生活产生重大变革，推进人类文明的进步。研究背景和方向新物质创制是推动科学原始创新、引领技术颠覆性突破的核心动力，将为科学突破和工业革命提供不可或缺的物质支撑，改变世界和人类文明进程。新物质创制涵盖了未知物质的发现、已知物质新功能的发掘、物质制备的创新发展等领域，基于大数据、人工智能的研究新范式为物质科学基础研究提供了新的方法论和发展途径，将为物质科学的革命性发展带来强劲动力和广阔前景。“天工计划”将围绕新物质创制的科学与技术问题，深化物质科学和信息科学两大领域交叉融合，通过研究范式、基础理论和应用研究等方面的会聚创新，实现新物质合成、表征、制备、应用的全方位突破，有力支撑未来智造、合成生物、智能药物等领域的创新发展，为我国重大科学工程和关键产业革新提供核心战略物质保障。前期研究基础 “天工计划”的研究和实施将充分发挥浙大多学科优势，依托浙江大学杭州国际科创中心，会聚包括化学、化工、材料、生物、医学、药学、计算机等一流学科力量，开展新物质创制研究和应用开发。2016年5月，浙江大学化工学院邢华斌课题组在《科学》杂志发文，采用杂化多孔材料精准分离乙炔和乙烯，并兼具高分离选择性与高吸附容量，这一研究被认为是气体吸附分离技术领域的一大突破。共建浙江大学杭州国际科创中心签约仪式2019年2月，浙江省杭州市与浙江大学在杭州国际博览中心签署协议，共建“浙江大学杭州国际科创中心”。中心将聚焦物质科学、信息科学和生命科学三大板块的交叉会聚和跨界融合，构建面向国家区域重大战略和国际科技前沿的创新生态圈，成为我国知识和技术创新的国际策源地。肖丰收教授团队在《科学》发文2020年1月，浙江大学化学系肖丰收团队在《科学》发文，设计了一种甲烷氧化制备甲醇非均相催化剂体系，在温和温度（70°C）下原位生成H2O2，并利用“分子栅栏”设计，通过精确控制H2O2在甲烷选择性氧化过程中的扩散，大大提高制备甲醇的效率。计划首席科学家说 浙江大学化学系黄飞鹤教授表示，浙江大学启动实施“天工计划”，将充分会聚物质科学、信息科学、生命科学等学科领域力量，加快物质科学研究范式变革，创建多尺度、全链条的新物质创制研究重大创新平台，打造国际一流的物质科学中心和人才集聚高地，培养新物质精准创制的新一代交叉学科人才，推动相关学科加快迈向世界一流行列或前列。此次启动的四项计划，是“创新2030计划”的重要组成部分，也将与前期已开展的计划一道，充分发挥学科综合优势，促进知识大融通下的学科会聚造峰与跨领域融合创新，打造学科-人才-科研互动融合的创新生态系统，加快建设更加卓越的综合型研究型创新型大学。感谢浙江大学发展规划处文字记者：伊文今日编辑：浙江大学微讯社 厉安恬责任编辑：叶鑫

螺旋藻饼干、小球藻保健品、微藻生物燃料……微藻，是一种自然界中可以进行光合作用的单细胞微生物，在食品、保健品、生物燃料等领域均有广泛应用。现在，微藻还多了一项新的用途——“种”在肿瘤细胞里治疗癌症。近日，浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学转化医学研究院周民团队与孙毅团队合作，在工程化活性微藻的体内癌症治疗应用上取得新进展。研究表明，微藻介导的光合作用在肿瘤原位产生氧气，可改善肿瘤的低氧环境，提升肿瘤放射治疗效果。相关论文于5月20日发表在《科学》杂志旗下的综合性期刊《科学进展》上，并被该期刊选为“高光图片”。缺氧肿瘤细胞肆虐的帮凶光照下的工程化微藻改善肿瘤乏氧微环境。肿瘤包括良性肿瘤与恶性肿瘤，后者便是我们常说的癌症。目前，癌症治疗方式主要有手术治疗、化学治疗与放射治疗。放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法，在临床上的应用越来越广泛，是当前肿瘤综合治疗的重要手段，参与了约70%肿瘤的临床治疗，如肺癌、鼻咽癌、肠癌等。当缺氧时，健康细胞生长会受到抑制，但令人惊奇的是，缺氧却是90%实体瘤中广泛存在的一个特征。绝大多数的癌症，其肿瘤细胞向外扩张过程中，氧消耗量会超过周围的血液供应，中心区域的细胞处于乏氧状态。这些细胞虽然缺氧，但不会死去，而是呈现一种“冬眠”状态。此时，放射治疗对肿瘤发起猛攻，利用放射线杀死了肿瘤外围的一大圈细胞，但对中间“冬眠”的乏氧细胞却没什么杀伤力。这是由于乏氧细胞具有独特的生物学特性，降低了肿瘤的放射敏感性，增加了对放射化疗的抗拒性。乏氧细胞平时生长非常缓慢，由于外围细胞的凋亡，它反而重获氧气，开始复苏并生长，并且比之前的细胞更顽强。如此肆虐的乏氧细胞，成为肿瘤复发、侵袭、转移的重要原因，改善肿瘤乏氧区域的氧合浓度成为提高肿瘤治疗效果的一个重要途径。多年来，人们对这一问题的认识不断深入，尝试解决的方法也越来越多。周民团队一直在关注肿瘤治疗方面的研究，他介绍，目前临床上对乏氧肿瘤治疗多采取高压氧法，就是将患者置于高压氧舱内呼吸高浓度氧或者纯氧进行治疗。然而，高压氧治疗并不能为接受治疗的肿瘤部位靶向供氧，吸氧过多还会对身体其他器官造成氧中毒、气压伤、减压病等多种副作用，治疗方案不合理甚至可能导致严重后果。还有专家尝试将化疗药物通过纳米机器人靶向输送至肿瘤组织，在乏氧区域生产氧气，增强放射治疗功效。这种方法的缺点，一是靶向输送效率不高，二是药物毒性大，代谢慢，在肝脏、脾脏和肾脏等器官中堆积时可能引起中毒等副作用，三是成本高，难以量产。那么，有没有一种安全无毒、治疗效果好，且可以实现规模化生产的新方法呢？周民团队一直在寻找答案。2016年底，他有了一个意外的发现。微藻“种”在细胞里的“超级制氧机”红细胞膜工程化前后小球藻形貌。微藻是一种在显微镜下才能辨别其形态的微小藻类群体，它并不是一种藻，而是一个总称，包括蓝藻门、绿藻门、金藻门和红藻门4个藻门，我们经常听说的螺旋藻、小球藻等就属于微藻。微藻在陆地和海洋都有广泛分布，可直接利用阳光、二氧化碳和含氮、磷等元素的简单营养物质快速生长，营养丰富，油脂量高，光合利用度高。“我们选择了最常见的小球藻做实验，通常情况下肉眼看不见单个小球藻，需借助显微镜。”周民说，2016年底的一次校内跨学科交流中，浙江大学农学院的专家学者提及该院正在养殖的微藻，可以提取里面的物质做成营养品、保健品、护肤品等。当说到微藻具有超强的光合作用时，他忽然想到，是否可以利用微藻这台“超级制氧机”生产氧气，调节肿瘤乏氧区域呢？周民团队和孙毅团队随即进行了动物实验，将小球藻进行工程化改造后，经尾静脉注射进被移植了肿瘤的小鼠体内，保持红光照射，两小时后进行X射线放疗。实验结果和预料的一样：在光照下，微藻在肿瘤乏氧区域产生氧气，显著改善了肿瘤的乏氧环境，放射治疗功效明显提升。同时，在经过X射线放射治疗后，小球藻内部的叶绿素被释放出来，在激光（光动力治疗方法）激发下产生活性氧，借助光敏作用，提高放疗治疗效率。最后，工程化的小球藻，包括叶绿素等，通过肝肾代谢，快速有效排出体外。微藻是如何通过工程化改造后“种”到肿瘤乏氧区域呢？专家们的方法是：为这个看不见的微藻“穿”上了红细胞膜“外套”。每个人身上都有红细胞，它可以在人体内自由穿行，但微藻不行。免疫系统是人体内天然的防御屏障，能够识别外源入侵物，如病毒和细菌、微小生物等，执行免疫清除任务，保障人体正常运转。微藻要想“骗”过免疫系统进入人体，就得通过包裹红细胞膜的方法“伪装”成红细胞。周民团队将红细胞内部抽干，留下细胞膜“外套”，铺在特制仪器的“筛子”上，小球藻在水压的作用下从“筛子”一端高速穿过，从另一端出来时表面就包裹上了红细胞膜。“伪装”成功的小球藻能够显著降低免疫细胞的免疫吞噬和巨噬细胞的清除作用，进入人体后随着血液循环系统流至全身各个部位。肿瘤在体内，光线在体外，微藻怎么照到光呢？周民介绍说，对于乳腺肿瘤，局部体外照光即可满足微藻对光的需求。对于其他肿瘤，比如肠癌、肝癌，可以通过超声引导或者DSA影像引导介入方法把光纤送至肿瘤区域。实验中，研究团队采用荧光成像方式，可以动态观测到小球藻在肿瘤部位的摄取量，进而选择最佳放疗时间；采用光声影像，对小球藻在肿瘤组织的血氧含量的动态变化进行观察，实现了肿瘤乏氧区域的实时、动态监测；同时，小球藻中叶绿素具有的荧光特性，可实现动态荧光成像功能。安全未来应用场景丰富肿瘤组织（红色）中的工程化微藻（绿色）。安全性，往往是研发一项新技术最先考虑的事情，其次，才是有效性。微藻“种”进肿瘤细胞的安全性如何呢？“工程化的微藻没有繁殖能力，不会生长，也没有毒性，它们会在体内自行降解，并被排出体外。”周民说，微藻已在生物燃料、食品、保健品等领域得到广泛应用，研究团队考察了其短期毒理性能，没有发现有明显毒性及免疫诱导作用。下一步，他们将联合浙大药物安全性评价中心，探寻此治疗体系的体内耐受剂量、长期毒性，以及遗传毒性等系统性研究。周民介绍，此项研究成果的优势是，小球藻为无明显毒副作用的天然活性生物，原料纯天然，具有较好的生物安全性和可规模化生产的前景，且制造成本极低，可以大量生产。比如，购买一瓶500mL的小球藻液只需要200元，其中大约有20亿个小球藻。经过估算，100元的原料可以应用于上百名病人的剂量。目前，该项研究已完成小动物实验，准备进入大动物实验阶段，同时，已在浙江省药品监督管理局进行安全性试验。周民表示，该项目开展临床试验前，还需通过国家药监局等部门的严格审批，进行毒性和有效性等全面系统的研究，提供大量有效资料给相关部门，最后才能应用于临床。“我们已与浙大二院肿瘤外科、浙江大学肿瘤研究所开展合作，前期会先集中精力开展胃癌和肠癌方面的临床转化推动，我们期望通过多方面努力，尽快开展临床试验。如果顺利的话，有需求的患者有望4至5年后享受到这项科研成果。”周民说。在谈及该项研究未来的应用场景时，周民表示，除了用于癌症治疗以外，未来，与细胞缺氧相关的疾病也都可以展开研究与应用。比如脑梗，部分脑组织缺氧导致的脑梗死有一段黄金抢救时间，在几个小时之内如果能够继续为脑组织提供足够的养分，脑梗是有可能恢复的，心梗也是同样的道理。据了解，浙大多家附属医院有较强的肿瘤基础研究和临床治疗实力，并对临床转化具有强烈的合作愿望和支持力度，研究团队对此项目的临床转化较有信心。该项研究工作得到了浙江大学眼科中心、恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室、现代光学仪器国家重点实验室的支持，以及国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、浙江省重点研发计划专项等项目资助。

责编 | 兮胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是一类常见的原发性恶性脑肿瘤。由于这类肿瘤恶性程度极高，所以绝大部分的患者预后极差：GBM患者经过手术放化疗等治疗手段后，其生存中位数仅为14个月左右，五年的生存率仍不到5%，因此GBM是当今肿瘤治疗中的重大挑战之一。随着肿瘤免疫治疗技术的进步与发展，给GBM的治疗带来了新的希望。2020年8月27日，温州医科大学检验医学院（生命科学学院）吕建新团队与浙江大学转化医学研究院吕志民团队在Journal of Experimental Medicine杂志上在线发表了题为β-catenin inces transcriptional expression of PD-L1 to promote glioblastoma immune evasion的研究论文，该研究发现了GBM中激活异常的AKT/β-catenin信号会导致免疫检查点分子PD-L1表达水平升高并造成肿瘤免疫逃逸，基于该研究结果，研究人员使用AKT抑制剂MK2206与PD-1抗体联合用药治疗小鼠GBM模型，发现联合用药对GBM模型的治疗效果远好于单药治疗。肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的手段多样，其中较为常见的是产生一个不利于免疫细胞发挥杀伤作用的微环境和上调自身免疫抑制分子的表达水平等。PD-L1是由CD274编码的免疫抑制分子，它能通过与T细胞表面的PD-1结合，并导致T细胞的增殖、激活和杀伤能力等受到抑制。大量文献报道在肿瘤中PD-L1的表达水平显著高于癌旁组织，同时PD-L1水平越高也预示着更为糟糕的预后。吕建新与吕志民团队发现胶质瘤标本中激活的β-catenin水平与PD-L1表达水平呈正相关，而与肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数呈负相关；进一步研究发现Wnt通路和EGFR通路激活均可促使β-catenin激活，随后β-catenin与TCF/LEF形成复合物并结合到CD274基因的启动子上，从而引起PD-L1的表达水平升高；同时，研究人员还发现AKT介导了Wnt通路和EGFR通路对β-catenin/CD274的调控作用，故在后续的研究中，他们将PD-1抗体与已进入临床二期的AKT抑制剂MK2206联合用药治疗小鼠同种原位GBM模型，研究表明联合用药不但能更有效地促进肿瘤中CD8+T细胞的浸润水平，同时还能更显著地延长荷瘤小鼠的生存期。该研究揭示的分子机制简图如下所示：该研究率先揭示了肿瘤中AKT/β-catenin通路对免疫检查点PD-L1调控的机制，并提出了使用AKT抑制剂与PD-1抗体联合用药治疗胶质母细胞瘤的新策略，具有较高的临床转化价值。值得一提的是，在同期JEM上，美国西南医学中心傅阳心教授发表了Inlight文章β-Catenin regulates tumor-derived PD-L1对该文章进行了推介。