杂质研究指导原则

来源：药闻社本文来源E药经理人，作者高嵩，从年初的二甲双胍在二轮带量采购名单中“神秘消失”，到大洋彼岸华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司，“华海事件”的影响正持续发酵！一系列杂质风波之后，中国原料药正面临海内外市场双重夹击，化学药制剂也面临新考验，风波之时产业亟待转型升级。酝酿3个月之久，2020年5月8日，CDE终于在其官网上公布了化学药物中亚硝胺类杂质研究指导原则的试行版文件。该试行指导原则于今年1月6日首次发出，并在2月9日前向社会公开征求意见，起草原因正是以华海缬沙坦事件为代表、自2018年7月起缬沙坦原料药及其他沙坦类原料药陆续检出杂质的风波事件。该文件的最终发布，坐实了此前业界对此风波后续影响的猜测：2018年开始的原料药杂质风波将不仅影响到沙坦类原料药，还将影响非沙坦类原料药，不仅原料药生产商会受到影响，制剂生产商也会受此波及，“华海事件“的影响正在全面扩大化。值得注意的是，亚硝胺类杂质研究指导原则早在起草阶段，就已经对“非沙坦类”药品产生了冲击。去年年底，二轮国家带量采购品种正式名单公布，由报量阶段的35种缩减至33种，糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型从正式名单中“神秘消失”，便被认为与此有关。而经过后3个多月的调整，试行指导原则更将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指导的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，这意味着产业链上下游的原料药生产商、制剂商都需要关注此杂质风险。同在5月8日，华海药业发布公告，披露美国缬沙坦案件进展，华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司。亚硝胺类杂质风波不断发酵，正在海内外市场对中国的原料药、制剂产生不利影响，叠加疫情带来的贸易冲突加剧，中国的原料药、制剂生产商正处于多重挑战中。风波影响的外延究竟有多大？哪些企业可能受到波及？亚硝胺类杂质风波的影响值得复盘。二甲双胍、雷尼替丁提前预警尽管今年1月6日才发布征求意见稿，但早在去年末，还处在征求意见稿阶段的亚硝胺类杂质研究指导原则就已经发挥威力，并直接影响到了国内市场规模超过50亿元的二甲双胍在集采中的“生死存亡”。2019年12月29日，赶在岁末关头，第二轮国家带量采购品种名单正式出炉。相较于此前网上流传的医院报量35品种，正式名单中仅有33个品种，其中“消失”的是糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型。二甲双胍为非沙坦类制剂药品，但其在二轮集采中的“神秘消失”，被认为是同样受到了由沙坦类药物开始的亚硝胺类杂质风波影响。在去年底，曾有行业人士向E药经理人表示，自己所在的企业有二甲双胍相关产品的生产，就已经收到了来自地方药监部门的口头停产指示。按照监管部门的要求，企业应当暂停对于当前二甲双胍原料药的使用，待相应批次原料药经过药监部门的检测之后再进行生产。而E药经理人在去年底获得的另一份文件图片则显示，河南省药品监督管理局也于12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组将在12月25日至27日之间对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。 在二甲双胍原料药企聚集的山东省，则有行业人士向E药经理人透露称监管部门亦下发了口头通知。山东寿光富康制药、山东科源制药等均为主要的二甲双胍原料药生产企业。此前有行业分析认为，此次之所以将二甲双胍调出集采目录，或许一定程度上也与此事件有关系，这也是出于对产品安全性以及广大患者用药安全性负责的考虑。而此次亚硝胺类杂质研究试行指导原则的发布，无疑坐实了这些判断和分析。试行指导原则在一开始阐释文件起草背景时特别提到，“进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。”并且在指导原则文件中，也多次以雷尼替丁进行举例说明。在去年12月9日，中国官方便公布对雷尼替丁相关的药品标准进行的修订，拟增加了NDMA杂质控制。指导原则文件将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。这意味着，产业链上下游的化学原料药生产商、化学药制剂商都需要自查亚硝胺类杂质的引入风险，而涉及的企业将不会只有华海一家企业，缬沙坦、雷尼替丁、二甲双胍已经显见可能存在亚硝胺类杂质问题，更多的品种也可以涉及其中，这些品种背后的企业无疑需要关注此影响，而药监局官方也已经有所行动。海外诉讼诉超1.3亿美元如亚硝胺类杂质研究指导原则所讲，目前各国药品监管机构正在对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究。亚硝胺类杂质问题对于FDA、EMA都是全新的问题，但此问题引起的监管及司法发酵，无疑会对中国本土原料药出口乃至于制剂出口，产生不利的影响。5月8日，华海药业发布公告披露美国缬沙坦案件最新进展。公告显示，华海药业子公司及其他59家被告公司，因缬沙坦原料药中含有NDMA而遭到美国消费者集体诉讼已经合并为3个案件。其中案件1，涉及24起缬沙坦集体诉讼案件，共涉及约 60 名被告，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，但每起案件的诉请金额均不低于 500 万美元，合并的诉请金额至少达到1.2亿美元。案件2，涉及 190 起人身伤害案件，被告与案件1相同，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，每起案件的诉请金额均不低于 7.5 万美元，合并的诉请金额至少达到1425万美元。案件3，涉及4起人身伤害案件，被告仅为华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，而诉请金额尚不明确。值得注意的是，华海及其子公司只是60 名被告中的一部分，其他被告还包括Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber 等全球主要的仿制药生产商，McKesson 和 AmerisourceBergen两家美国著名的仿制药分销商，Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana等零售商，以及批发商、包装商、标签商，但三项案件合并的诉请金额已经超过1.3亿美元，后续的判决结果无疑也会对华海药业产生冲击。更重要的是，该判例对于后续中国原料药生产商产生的不利示范效应。中国和印度是全球原料药的核心出口国，2019年共同供应了全球所需原料药总量的60%。而中国尤其是美国主要的原料药进口国，目前美国90%的抗生素、布洛芬、氢化可的松和维生素都来自于中国。此前，中国的原料药出口企业并未涉入金额过亿美元的巨额诉讼中，此次华海的判例无疑会给中国原料药出口带来警示。与此同时，亚硝胺类杂质的问题不仅涉及化学原料药也涉及制剂，此问题未来也会成为中国化学药制剂出海需要注意的一个风险点。尤其值得注意的是，“新冠”疫情加剧了贸易保护主义抬头。作为中国原料药主要出口国的美国，自2月起受新冠疫情影响，已经有制剂企业表示由于原料药存在成品制剂供应短缺问题，有20种药物供应链与中国密切相关。在此背景下，3月15日，美国国会议员Earl L.Buddy Carter在接受福克斯新闻采访时就表示，为了达到激励企业返回美国本土的目的，国会议员办公室正在制定相关法律，鼓励企业将工厂迁回美国。杂质诉讼叠加贸易保护主义抬头，中国的化学原料药及制剂面临双重压力。而在亚硝胺类杂质研究指导原则设定的监管框架下，即使无原料药或制剂出口，药企也需要自查清理亚硝胺类杂质风险。海内外市场双重夹击，无论化学原料药还是制剂企业都急需转型升级，这一次的亚硝胺类杂质可能幸免，但还有其他的风险“暴雷”存在，着眼高附加值，向高端、高质量方向发展才是可持续发展的路径。

从年初的二甲双胍在二轮带量采购名单中“神秘消失”，到大洋彼岸华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司，“华海事件”的影响正持续发酵！一系列杂质风波之后，中国原料药正面临海内外市场双重夹击，化学药制剂也面临新考验，风波之时产业亟待转型升级。酝酿3个月之久，2020年5月8日，CDE终于在其官网上公布了化学药物中亚硝胺类杂质研究指导原则的试行版文件。该试行指导原则于今年1月6日首次发出，并在2月9日前向社会公开征求意见，起草原因正是以华海缬沙坦事件为代表、自2018年7月起缬沙坦原料药及其他沙坦类原料药陆续检出杂质的风波事件。该文件的最终发布，坐实了此前业界对此风波后续影响的猜测：2018年开始的原料药杂质风波将不仅影响到沙坦类原料药，还将影响非沙坦类原料药，不仅原料药生产商会受到影响，制剂生产商也会受此波及，“华海事件“的影响正在全面扩大化。值得注意的是，亚硝胺类杂质研究指导原则早在起草阶段，就已经对“非沙坦类”药品产生了冲击。去年年底，二轮国家带量采购品种正式名单公布，由报量阶段的35种缩减至33种，糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型从正式名单中“神秘消失”，便被认为与此有关。而经过后3个多月的调整，试行指导原则更将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指导的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，这意味着产业链上下游的原料药生产商、制剂商都需要关注此杂质风险。同在5月8日，华海药业发布公告，披露美国缬沙坦案件进展，华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司。亚硝胺类杂质风波不断发酵，正在海内外市场对中国的原料药、制剂产生不利影响，叠加疫情带来的贸易冲突加剧，中国的原料药、制剂生产商正处于多重挑战中。风波影响的外延究竟有多大？哪些企业可能受到波及？亚硝胺类杂质风波的影响值得复盘。01二甲双胍、雷尼替丁提前预警尽管今年1月6日才发布征求意见稿，但早在去年末，还处在征求意见稿阶段的亚硝胺类杂质研究指导原则就已经发挥威力，并直接影响到了国内市场规模超过50亿元的二甲双胍在集采中的“生死存亡”。2019年12月29日，赶在岁末关头，第二轮国家带量采购品种名单正式出炉。相较于此前网上流传的医院报量35品种，正式名单中仅有33个品种，其中“消失”的是糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型。二甲双胍为非沙坦类制剂药品，但其在二轮集采中的“神秘消失”，被认为是同样受到了由沙坦类药物开始的亚硝胺类杂质风波影响。在去年底，曾有行业人士向E药经理人表示，自己所在的企业有二甲双胍相关产品的生产，就已经收到了来自地方药监部门的口头停产指示。按照监管部门的要求，企业应当暂停对于当前二甲双胍原料药的使用，待相应批次原料药经过药监部门的检测之后再进行生产。而E药经理人在去年底获得的另一份文件图片则显示，河南省药品监督管理局也于12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组将在12月25日至27日之间对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。 在二甲双胍原料药企聚集的山东省，则有行业人士向E药经理人透露称监管部门亦下发了口头通知。山东寿光富康制药、山东科源制药等均为主要的二甲双胍原料药生产企业。此前有行业分析认为，此次之所以将二甲双胍调出集采目录，或许一定程度上也与此事件有关系，这也是出于对产品安全性以及广大患者用药安全性负责的考虑。而此次亚硝胺类杂质研究试行指导原则的发布，无疑坐实了这些判断和分析。试行指导原则在一开始阐释文件起草背景时特别提到，“进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。”并且在指导原则文件中，也多次以雷尼替丁进行举例说明。在去年12月9日，中国官方便公布对雷尼替丁相关的药品标准进行的修订，拟增加了NDMA杂质控制。指导原则文件将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。这意味着，产业链上下游的化学原料药生产商、化学药制剂商都需要自查亚硝胺类杂质的引入风险，而涉及的企业将不会只有华海一家企业，缬沙坦、雷尼替丁、二甲双胍已经显见可能存在亚硝胺类杂质问题，更多的品种也可以涉及其中，这些品种背后的企业无疑需要关注此影响，而药监局官方也已经有所行动。02海外诉讼诉超1.3亿美元如亚硝胺类杂质研究指导原则所讲，目前各国药品监管机构正在对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究。亚硝胺类杂质问题对于FDA、EMA都是全新的问题，但此问题引起的监管及司法发酵，无疑会对中国本土原料药出口乃至于制剂出口，产生不利的影响。5月8日，华海药业发布公告披露美国缬沙坦案件最新进展。公告显示，华海药业子公司及其他59家被告公司，因缬沙坦原料药中含有NDMA而遭到美国消费者集体诉讼已经合并为3个案件。其中案件1，涉及24起缬沙坦集体诉讼案件，共涉及约 60 名被告，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，但每起案件的诉请金额均不低于 500 万美元，合并的诉请金额至少达到1.2亿美元。案件2，涉及 190 起人身伤害案件，被告与案件1相同，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，每起案件的诉请金额均不低于 7.5 万美元，合并的诉请金额至少达到1425万美元。案件3，涉及4起人身伤害案件，被告仅为华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，而诉请金额尚不明确。值得注意的是，华海及其子公司只是60 名被告中的一部分，其他被告还包括Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber 等全球主要的仿制药生产商，McKesson 和 AmerisourceBergen两家美国著名的仿制药分销商，Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana等零售商，以及批发商、包装商、标签商，但三项案件合并的诉请金额已经超过1.3亿美元，后续的判决结果无疑也会对华海药业产生冲击。更重要的是，该判例对于后续中国原料药生产商产生的不利示范效应。中国和印度是全球原料药的核心出口国，2019年共同供应了全球所需原料药总量的60%。而中国尤其是美国主要的原料药进口国，目前美国90%的抗生素、布洛芬、氢化可的松和维生素都来自于中国。此前，中国的原料药出口企业并未涉入金额过亿美元的巨额诉讼中，此次华海的判例无疑会给中国原料药出口带来警示。与此同时，亚硝胺类杂质的问题不仅涉及化学原料药也涉及制剂，此问题未来也会成为中国化学药制剂出海需要注意的一个风险点。尤其值得注意的是，“新冠”疫情加剧了贸易保护主义抬头。作为中国原料药主要出口国的美国，自2月起受新冠疫情影响，已经有制剂企业表示由于原料药存在成品制剂供应短缺问题，有20种药物供应链与中国密切相关。在此背景下，3月15日，美国国会议员Earl L.Buddy Carter在接受福克斯新闻采访时就表示，为了达到激励企业返回美国本土的目的，国会议员办公室正在制定相关法律，鼓励企业将工厂迁回美国。杂质诉讼叠加贸易保护主义抬头，中国的化学原料药及制剂面临双重压力。而在亚硝胺类杂质研究指导原则设定的监管框架下，即使无原料药或制剂出口，药企也需要自查清理亚硝胺类杂质风险。海内外市场双重夹击，无论化学原料药还是制剂企业都急需转型升级，这一次的亚硝胺类杂质可能幸免，但还有其他的风险“暴雷”存在，着眼高附加值，向高端、高质量方向发展才是可持续发展的路径。来源：E药经理人 高嵩 免责声明：尊重原创，版权归原作者所有，如若侵权，请联系删除。

来源：药闻社1、截至5月24日24时，全国新冠肺炎疫情最新情况5月24日0时-24时，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例11例，均为境外输入病例（内蒙古10例，四川1例）；无新增死亡病例；无新增疑似病例。2、政府工作报告：加大疫苗、药物研发投入，促进中医药振兴发展5月22日上午9时，第十三届全国人民代表大会第三次会议开幕，政府工作报告中，与医药行业有关的内容汇总如下：坚持生命至上，改革疾病预防控制体制，完善传染病直报和预警系统，坚持及时公开透明发布疫情信息。用好抗疫特别国债，加大疫苗、药物和快速检测技术研发投入，增加防疫救治医疗设施，增加移动实验室，强化应急物资保障，强化基层卫生防疫。深入开展爱国卫生运动。要大幅提升防控能力，坚决防止疫情反弹，坚决守护人民健康。3、美国临床试验显示：瑞德西韦未明显降低新冠病死率由美国国立卫生研究院（NIH）下属国立过敏和传染病研究所（NIAID）主导的一项针对1063例患者的瑞德西韦双盲、随机、安慰剂对照多中心临床试验ACCT-1，初步结果于5月22日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的网站上发表。尽管研究结果表明瑞德西韦治疗组患者恢复更快，但在降低病死率方面并没有显著效果。4、国家发文 县域内医疗机构迎重大变化近日，国家发展改革委、国家卫生健康委、国家中医药局三部门联合发布《关于印发公共卫生防控救治能力建设方案的通知》。随着国际疫情快速扩散蔓延，未来一段时间，我国仍将面临较为严峻的国内外疫情风险挑战。为切实提高我国重大疫情防控救治能力，该通知提出多项措施，主要包括：坚持中西医并重，平战结合、防治协同，全面提升县级医院防治能力，加强基层医疗卫生机构能力建设，改革公共卫生人才培养、准入、待遇保障等激励机制。5、乙肝功能性治愈！单次皮下注射RNAi疗法AB-729疗效显著近日，Arbutus Biopharma生物制药公司公布了一项Ia/Ib期临床试验（AB-729-001）的阳性随访数据。这些数据来自于单剂量60mgAB-729队列，该队列中正在接受背景核苷（酸）疗法治疗的慢性HBV患者接受了单次皮下注射60mg剂量AB-729。数据显示，60mg剂量单次皮下注射AB-729，显著、持久地降低了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平。6、“基本医疗法”实施在即，社会办医迎5大利好6月1日，我国卫生与健康领域第一部基础性、综合性法律《基本医疗卫生与健康促进法》正式实施。《促进法》鼓励和支持社会办医，并且公布了5大利好政策：允许政府从社会办医机构购买基本公共卫生服务；鼓励社会办医疗机构提供基本医疗服务；社会办医疗机构可以参与医联体；政府鼓励医养结合等，社会办医疗机构是机会；国家给予社会办医疗机构与公立医疗机构同等政策待遇并鼓励二者全方位合作，但也有“禁区”。7、国家药监局药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》5月8日，国家药监局药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。根据要求，药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入。据不完全统计，目前诺华、GSK、赛诺菲、梯瓦、瑞迪博士等多家药企已经对雷尼替丁进行召回。。原创推荐欧美印齐聚国内万亿市场 中国药企正式面临左右夹击历经百年没落 有效抑制新冠的中医药能否翻身逆袭？疫情引发全球性恐慌 老药磷酸氯喹能否成为新希望?医药行情退潮 创新药长牛趋势不改中国何时会有自己的抗病毒巨头？255个配方揭开神秘面纱 中成药行业是福是祸？围猎赫赛汀！千亿二甲双胍遭FDA致癌调查 国产药未及尝鲜便遭当头棒喝？经典胃药雷尼替丁遭全球召回，中国市场暂留一线生机医保谈判砍掉8成虚高价格 中成药迎来九死一生时代

(健康时报记者 孔天骄)缬沙坦类和雷尼替丁的杂质含量问题在我国开始有严格的指导性文件。5月8日，国家药监局药审中心(CDE)发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》件，对亚硝胺类杂质提出新的要求与指导。化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原北京医院药学部副主任药师张亚同告诉健康时报记者，“该指导件的出台在对沙坦类和雷尼替丁的杂质含量问题进行严管的同时，也在为各大药企在生产到申报再到上市提供指导性文件。”2A类致癌物，国内多家企业引起警惕自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺(NDMA)以来，其他沙坦类原料药中也陆续检出各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中(如雷尼替丁)，亦有亚硝胺类杂质的检出。CDE指导原则举例显示，以体重50kg计算，每天摄入的亚硝胺类杂质的量约为96ng时，肿瘤发生风险在十万分之一。CDE表示，如果每天摄入的杂质量不超过这一标准，则持续服用70年也并不会增加患癌风险。“亚硝胺类杂质有多种产生原因，如工艺产生、降解途径和污染引入等。”张亚同告诉记者，亚硝胺类杂质包括N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等，被世界卫生组织(WHO)列入致癌物清单。长期使用有致癌风险。2018年6月15日，中国浙江华海药业在缬沙坦原料药中发现并检定出NDMA，系2A类致癌杂质。2018年7月~10月期间，德国、西班牙、挪威、美国、加拿大等20余个国家相继发布紧急召回缬沙坦公告。2019年9月，美国FDA就宣布，在雷尼替丁药物中检测到含有低量的N-甲基亚硝胺(NDMA)致癌杂质。据FDA公告显示，根据实验室检测结果，NDMA为人体可能致癌物质。随后，胃药雷尼替丁在美国、韩国、印度、加拿大等多国家被召回。5月11日，健康时报记者在国家药监局国产药品数据库查阅发现，沙坦类药物有299条记录，厂家涉及浙江华海药业、山西好医生药业、鲁南倍特制药、华润双鹤药业、上海现代制药等多家药企。雷尼替丁相关产品药物有579条记录。涉及厂家有北大医药、上海淮海制药、华润、华仁药业等企业。亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下“该指导原则对亚硝胺类杂质产生的原因，控制策略，以及检测方法等进行了详细讲解。”张亚同提到，这提醒药品生产企业对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。2018年8月20日，国家药典委《关于缬沙坦国家标准修订稿》增订缬沙坦生产要求：必须对生产工艺进行评估以确定形成NDMA的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中NDMA的含量符合规定，限度不得过千万分之三。2019年12月9日，我国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。“CDE从基本控制理念、限度控制、检测方法建立、全生命周期的风险控制角度，给出了控制策略。按照指导原则，亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。”张亚同指出，指导原则明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度。

多个品种被检出致癌物5月8日，国家药监局药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）。国家药监局药审中心在《指导原则》中表示，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，国家药监局药审中心制定《指导原则》，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。根据要求，药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。亚硝胺类杂质产生原因根据《指导原则》，亚硝胺类杂质有多种产生原因，如工艺产生、降解途径和污染引入等。具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入：1、由工艺引入亚硝胺类杂质的风险目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。除物料本身带有仲胺结构外，仲胺可能的来源有：伯胺、叔胺及季铵可能引入仲胺杂质；酰胺类溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在适宜的条件下（如：酸性，高温等）可能产生仲胺。亚硝化试剂可能引入来源有：亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、由亚硝酸盐制备的物质（如：叠氮化钠等），胺类化合物的氧化等。2、由污染引入的风险原料药生产过程中使用了被亚硝胺类杂质污染的物料（起始物料、中间体、溶剂、试剂、催化剂等）可能带来亚硝胺类杂质的风险。使用回收的物料亦有引入亚硝胺类杂质的风险。已发现的回收物料被亚硝胺污染的实例包括邻二甲苯、氯化三丁基锡（用作叠氮化三丁基锡的来源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。在同一生产线生产不同的品种，交叉污染也可能成为引入亚硝胺类杂质的潜在原因。3、降解产生风险某些药物本身会降解产生亚硝胺类杂质，如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺类杂质。亚硝胺类杂质事件回顾“缬沙坦事件”始于2018年6月15日，华海药业在对其缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，发现并检定其中一未知杂质为NDMA，随后主动向国家药监局、欧洲药品管理局、美国FDA等药品监管机构报告。随后在2018年7月5日，欧洲药品管理局（EMA）发布召回公告称，正在审查含有缬沙坦活性物质的药物。这次审查，是因为华海药业在提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现杂质亚硝基二甲胺(NDMA)。2018年7月29日，国家药监局发布通知，介绍浙江华海药业股份有限公司缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质有关情况，并要求有关药企召回缬沙坦产品。随着“缬沙坦事件”开始发酵，华海药业多次针对此事件发布公告，并称NDMA杂质是使用公司现行注册工艺正常生产过程中产生的微量工艺杂质，公司的工艺变更均经过各国药监部门批准，在符合法规标准的前提下合规生产。2019年9月13日，FDA警示在雷尼替丁样品中检出NDMA。2020年4月1日，美国FDA在公告中要求，生产商从市场上立即撤回所有处方和OTC雷尼替丁药品，原因在于FDA已确定有些雷尼替丁产品如果存贮在高于室温的环境，其中的杂质会随存储时间而增加，并且导致消费者暴露于不可接受的杂质水平中。2020年4月30日，欧洲药品管理局EMA发布文件，EMA人药委员会（CHMP）建议停用所有欧盟境内的雷尼替丁药品，因为出现低水平的NDMA杂质。据不完全统计，目前诺华、GSK、赛诺菲、梯瓦、瑞迪博士等多家药企已经对雷尼替丁进行召回。

5月8日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》。试行指导原则指出，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南中提及的"关注队列"物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。国家药品监督管理局药品审评中心表示，为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。试行指导原则要求，由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大。因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。5月8日同一天，浙江华海药业股份有限公司发布一则公告称，近日收到公司聘请的美国DuaneMorris律师事务所合伙人律师AlanKlein发来的有关美国缬沙坦案件进展汇报，涉及华海药业及下属子公司华海美国、普霖斯通和寿科健康在美国的缬沙坦诉讼进展情况。根据华海药业公告显示，正是在2018年7月，一些美国市场消费者因在缬沙坦原料药的未知杂质中发现含量极微的基因毒性杂质（NDMA）事件，认为公司等众多被告存在欺诈性隐瞒、违反合约、疏忽、不当得利等行为，而陆续向美国各地的法院提起诉讼。公告披露，Kruk等24起缬沙坦集体诉讼案件中，各原告起初在美国各地的联邦法院起诉，目前除了1起案件还在申请合并外，其他均已合并至美国新泽西州联邦法院卡姆登法庭Kugler法官处审理。案件共涉及约60名被告，包括：(1)华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司； (2) Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber等全球主要的仿制药生产商； (3) McKesson 和AmerisourceBergen等两家美国著名的仿制药分销商； (4) 批发商、包装商、标签商； (5) 零售商（包括Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana）。每起案件的诉请金额均不低于500万美元，初步估计总共诉请金额超过1.2亿美元。另外，Gremillion等190起人身伤害案件中，30起案件的原告起初在美国各地的联邦法院或州法院起诉，后合并至美国新泽西州联邦法院卡姆登法庭Kugler法官处审理；160起案件的原告直接向美国新泽西州联邦法院请求加入上述合并的诉讼进行审理。案件共涉及约60名被告，包括：(1)华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司； (2) Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber等全球主要的仿制药生产商； (3) McKesson 和AmerisourceBergen等两家美国著名的仿制药分销商； (4) 批发商、包装商、标签商； (5) 零售商（包括Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana）。每起案件的诉请金额均不低于7.5万美元，初步估计总共诉请金额超过1425万美元。第三例为Runo等4起人身伤害案件，原告直接向美国新泽西州米德尔塞克斯郡地方法院起诉，案件交由州地方法院法官审理。被告包括华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司，4起案件的原告在起诉时均未列明具体的诉请金额，均要求法庭酌情裁量。华海药业表示，上述诉讼案件实体审理尚未开始，诉讼结果尚存在不确定性，公司亦无法准确判断对本期利润及期后利润的影响。公司已聘请专业律师团队代理应对相关诉讼，在尊重客观事实的基础上，积极谋划问题的解决方案。根据公司聘请的律师团队的意见，原告在美国联邦法院诉请的金额不等于法院最终裁决的金额。由于缬沙坦案件被告众多（目前已有大约60家公司被列为被告），法院最终裁决的金额也不等于公司及其三家子公司所需承担的金额。资料显示，华海药业创立于1989年，总部位于浙江。公司在全球拥有40多家分子公司（包括中国、美国、日本、德国等），经营范围包括药品的生产、医药中间体制造、经营进出口业务，公司与全球500多家制药企业建立长期合作关系，为近200个国家和地区提供医疗健康产品。华海（美国）国际有限公司为华海药业下属全资子公司，主要经营药品及中间体贸易、药品研究及相关咨询；普霖斯通制药有限公司为华海美国下属控股子公司普霖强生生物制药股份有限公司的全资子公司，主要负责北美地区的仿制药研发、申报和市场销售业务；寿科健康美国公司为普霖斯通下属全资子公司，主要负责国际市场制剂销售业务开拓。华海药业是中国首家通过美国FDA制剂质量认证并自主拥有ANDA文号的制药公司，也是首家在美国实现规模化制剂销售的中国制药公司。根据华海药业公布数据，公司缬沙坦原料药在2017年、2018年销往欧洲金额分别为2.3亿元与1.18亿元，而2019年1-9月为0。另据，华海药业2019年年报显示，预计负债期初为2.28亿元，其中因缬沙坦事项影响所预估产品召回费用及因产品断货等所引起的客户补偿等费用分别为2002.7万元、2.08亿元；预计负债期末为1.18亿元，其中客户补偿支出1.13亿元，诉讼赔偿支出520.5万元。

（一）创新药质量研究质量研究的工作主要分三部分：结构确证、分析方法建立与验证、稳定性考察。1.药品特性检查指导原则（1）药品晶型研究及晶型质量控制指导原则：例如，可采用单晶X射线衍射法（SXRD）鉴别固体晶型物质状态；或采用粉末X射线衍射法（PXRD）、红外光谱法（IR）、拉曼光谱法（RM）、差示扫描量热法（DSC）、光学显微镜法（LM）或偏光显微镜法（PM）相对法鉴别；用SXRD、PXRD、DSC、IR进行定量。药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。（2）药物引湿性试验指导原则：引湿性特征描述与引湿性增重的界定如下：①潮解：吸收足量水分形成液体；②极具引湿性：引湿增重不小于15%；③有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%；④略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%；⑤无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。2.药品杂质分析指导原则：杂质的分类：①按杂质化学类别和特性分类：可分为有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。②按来源分类：可分为一般杂质和特殊杂质。③按毒性分类：可分为毒性杂质和信号杂质。1）检查对象明确为某一物质：以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。2）检查对象不能明确为某单一物质而又仅知为某一类物质：其项目名称可采用“其他陪体”“其他生物碱”“其他氨基酸”“还原糖”“脂肪酸”“芳香第一胺”“含氯化合物”“残留溶剂”或“有关物质”等。3）未知杂质：仅根据检测方法选用项目名称，如“杂质吸光度”“易氧化物”“易炭化物”“不挥发物”“挥发性杂质”等。

近日（8月27-28日），“新政下原料药的研发策略、技术要求和关键技术研讨会”在成都顺利召开。此次研讨会主要结合国内最新法规政策与ICH 、FDA、EMA等指导原则，从多个方面进行全方位的原料药关键技术研讨与指导分享。特别邀请众多行业专家现身说法，以自身实战经验给参会人员带来最实用、有效的课题讲解。研讨会受到广大药品研究单位及原料、制剂生产企业质量管理人员和项目负责人的热情参与。微谱医药作为支持单位，由杂质研究中心技术总监现身说法，为参会人员带来《基因毒杂质研究技术难点及解决方案》专题分享。李美玲李美玲老师由历史事件引入，从法规和指导原则的更新发展，到实际研究中的技术难点，用问题引导大家思考，进一步用丰富的案例说明阐述解决方案。参会人员认真聆听，积极讨论，紧跟专题分享思路，从技术难点中找到共鸣，在解决方案上达成共识，用热烈的掌声为此次分享画上完美的休止符。在之后举办的线下沙龙中，大家齐聚一堂，在欢声笑语中相互交流学习，每个成员在此过程中，都有一番自己的心得体会。微谱医药将持续关注行业动态，积极参与行业活动，为医药工作者带来更多行业前沿资讯。微谱医药杂质研究中心为企业提供基因毒性杂质及元素杂质研究，从杂质评估、分离鉴定、方法验证到测试放行等一站式解决方案。生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航。声明：文章由微谱医药整理编辑

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）发表声明称，美国市场上部分二甲双胍制剂检测出可能致癌的亚硝胺杂质（NDMA）含量超标，已建议5家药企自愿召回该药品。据悉，涉及中国药企生产的多批次二甲双胍制剂均未检出该杂质（NDMA）。被检的中国药企青岛百洋制药表示，企业一贯遵循中国和美国政府的药品安全标准，严控源头和制剂工艺，使用更高标准检测。旗下一天一次新型二甲双胍控释片奈达是美国市场上唯一被检3批次均未检出NDMA的中国品牌。多方检测结果显示，奈达是没有NDMA风险的二甲双胍控释剂，中美患者可安心服用。 “神药”致癌？中国药品未检出致癌物FDA声明中所涉及的可能致癌杂质名为“N-亚硝基二甲胺”（NDMA），是基因毒性杂质，人类能够接受的NDMA每日摄入量必须低于0.096微克，超过此限度视为超标。今年2月，FDA称其在对二甲双胍样品的抽样调查中未发现NDMA超标，然而3月独立检验实验室Valisure对美国22家销售二甲双胍的公司、总共38个批次的产品检测结果显示，其中11家公司的16个批次二甲双胍制剂中NDMA超标，一些制剂甚至超标近10倍。随后FDA进行了新一轮检测。值得注意的是，两次检测结果中所涉及的问题二甲双胍制剂均系美国本土、加拿大、印度等制药企业所生产，中国制药企业的产品均未检测出NDMA。其中，由百洋制药生产的二甲双胍控释剂奈达，是美国市场上唯一被检3批次均未检出NDMA的中国品牌，该药品是采用渗透泵控释技术一天一次的新型二甲双胍，已在中美同步上市销售。资料显示，二甲双胍是国际公认的2型糖尿病首选和全程用药。此前，鉴于一些降压药和胃药中曾检测出NDMA超标，2019年底起FDA曾持续关注该物质是否也影响到了其他药品。近日，FDA公布检测结果后，要求所有二甲双胍制剂制造商评估NDMA超标的风险，在投放市场前检测所有批次产品。致癌物出处存疑，多体系源头把控至关重要NDMA为何会存在于二甲双胍制剂当中，且严重超标？百洋制药董事、曾任国际制药工程协会（ISPE）中国区主席雷继峰表示，“现有检测结果无法对基因毒性物质来源作出具体说明，目前推测，NDMA超标可能源于二甲双胍原料药和制剂处方工艺，基因毒性杂质的形成与原料药合成的步骤、溶剂、制备方法等方面有关。”奈达在进入市场前均已经进行了全面检测。百洋制药对二甲双胍控释剂的质量形成了一套系统全面的控制策略，包括使用规范安全的原料药和辅料，严格的生产过程控制和严格的检测，目前的检测结果可以证明，百洋制药在制药的各环节都保持着安全规范的高水准。秉承高标准质量管理、对药品安全保持高度警觉的原则，在FDA发布声明后，百洋制药立即与原料药厂商沟通反复核查相关情况，并委托第三方检测机构使用比FDA更严格的标准同步监测每一批次产品，根据检测结果评估药物风险，现已将NDMA风险评估报告发送给美国销售代理企业。“二甲双胍本身的安全性和疗效经过多年证实，从患者的角度来说只要选择基因毒性杂质未检出的二甲双胍，就不需要停用二甲双胍，也不需要换其他种类的药。”雷继峰表示，“百洋制药对原料药和制剂的检测、第三方检测、FDA检测等多方结果均显示，百洋制药生产的二甲双胍控释剂奈达是安全的，2型糖病患者完全可放心用药。”中国重视药品安全，优质药企将迎来新机遇事实上，中国政府一贯高度重视药品安全监管，为积极维护公众用药权益，及时出台了多项管理办法及指导文件，建立健全药品安全警戒制度及管理体系。自2019年底欧盟EMA披露二甲双胍基因毒性杂质NDMA后，中国药监局高度关注此事。今年1 月初，为规范和指导化学药物中亚硝胺类杂质研究和审评，国家药监局发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，明确指出：药物中不应存在这一物质，应以避免为主，并且对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中此类杂质低于限度要求。以上述指导原则为依据，百洋制药已对药品原料以及对多批次制剂进行NDMA风险评估。“药物安全性是制药企业生产药品的基石。一直以来，我们都高度重视药品原料、制剂处方工艺、剂型成品方面的把控，”雷继峰表示，“未来，百洋制药还将持续从各方面把控药品的安全和质量疗效的一致性，承担药品上市许可持有人的责任义务。首先，我们会持续对原料药的有关质量属性进行控制，承担制剂厂家的监控职能；其次，我们将加强变更控制，不会轻易变更原料和辅料的来源和质量标准，如果有变更必然严格重新评估并获得相应许可；此外，我们会持续遵循国家指定的指南要求，对制剂成品进行批批检验。我国目前的检验标准、要求与国际保持一致。”此次FDA严查二甲双胍中NDMA含量达标的操作，对于严守安全底线的中国药企来说或将是“危”中之“机”——药企严控各生产环节，所生产的药品本身质量、安全过硬，将可能代替基因毒性杂质超标的同类药品。以百洋制药为例，二甲双胍控释剂未来将在中美市场中造福更多糖尿病患者，迎来新的拓展机遇。据了解，2020年4月7日，渗透泵控释剂型盐酸二甲双胍缓释片（Ⅲ）奈达在国内正式开售。糖尿病患者凭医生处方，即可在百洋健康（微信公众号/APP）线上平台，线下部分药店、医院购买真正一天一次的二甲双胍新药奈达。