原料药质量研究

来源：金融界上市公司研究院【编者按】本章节内容来自金融界上市公司研究院撰写的《重估与重构: 后疫情时代中国医药生物产业的分化演进——金融界机构投资者论坛暨中国医药生物企业峰会（2020）专题报告》。该报告重点研究后疫情时代创新驱动下，医药生物产业格局重构趋势与演进方向，进行汇总、解读与展望。报告分为产业综合研究、细分领域梳理、医药生物创新聚焦，以及医药生物ESG理念与实践解读4个章节。以下为报告章节内容：原料药，又称活性药物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredients），是构成药物药理作用的基础物质，通常由化学合成、植物提取或者生物技术制备而成，不能直接服用，主要用于生产各类制剂。 化学原料药是制药工业的重要基础。按申万行业分类，截至2020年8月1日，A股化学原料药上市公司共29家，总市值5157亿元。从区域分布来看，主要分布在江浙地区。统计显示，29家企业中，有12家位于浙江，3家位于江苏，二者合计占比超过50％。 从以往原料药企业的区域分布来看，最早集中在河北、山东等地。随着行业的发展，开始向全国辐射。在这个过程中，江浙等东南沿海地区由于交通便利等优势，逐渐形成医药中间体和原料药产业集群，并建立起较强的竞争力，成为我国重要的原料药生产和出口基地。 制图：金融界上市公司研究院 数据来源：巨灵财经原料药行业属于重污染行业，受环保政策影响较大。从近5年A股化学原料药上市公司的营收变化来看，整体呈现增长趋势。但利润端，2018年受价格回落、环保趋严和去产能等因素影响，出现较大幅度的下滑。统计显示，2018年A股化学原料药上市公司平均净利润为2.34亿元，同比下降14.44％。2019年，原料药行业受环保趋严及供给侧改革影响仍比较大，“响水事件”更是引发一系列全国性的安全检查，致使部分上游原料企业停产整顿，行业营收增速有所下滑，但受价格上涨等因素影响，利润增速有所回升。2020年，新冠肺炎疫情全球蔓延促使相关原料药需求扩大。数据显示，一季度A股医药生物行业中，化学原料药是表现较好的细分领域之一。制图：金融界上市公司研究院 数据来源：巨灵财经进一步来看，原料药可以分为大宗原料药、特色原料药和专利原料药三大类。其中，大宗原料药主要包括抗生素类、维生素类、激素类、氨基酸类等，其特点是规模较大，应用较为普遍，市场需求较为稳定。但同时，大宗原料药价格具有较强的周期性，毛利率较低，且通常来说各厂商之间生产工艺、技术水平差别不大，因此生产成本控制是其主要竞争力。特色原料药是行业内的通行说法，通常指以心血管类、抗病毒类、抗肿瘤类等为代表的专科用药，对应制剂专利到期或即将到期，产品附加值较高，且相比于大宗原料药，在质量和技术方面有着更严格的要求，进入壁垒更高，利润率也更高。专利原料药主要对应的是仍在专利保护期内的创新药，通常由制剂企业自行生产或专门委托原料药生产企业进行生产。 中国是全球最大的原料药生产国与出口国，在全球原料药供应市场占有重要地位，但由于早期研发能力欠缺，优势领域主要集中在大宗原料药市场，如青霉素工业盐和维生素C等。并且由于行业壁垒不高，大量小产能涌入，造成产能过剩。近几年，受环保政策法规等影响，大量中小落后产能退出市场，促进行业集中度提升和供应格局改善。与此同时，我国原料药行业经过长足的发展，技术水平和质量水平不断提高，已经开始从生产低端的大宗原料药阶段向生产较为高端的特色原料药阶段转变，部分企业原料药产品通过美国、欧盟等认证，越来越多的原料药品种达到欧美等发达国家的质量要求。 作为制剂的上游产业，原料药行业受下游制剂影响较大。全球市场中，仿制药规模的不断扩大带动特色原料药市场需求不断增加。国内市场中，“一致性评价+带量采购”的组合拳加速医药行业格局重构，对仿制药行业产生了深远影响。传导至上游，对仿制药成本和质量控制要求的提高，使得原料药的质量稳定性、技术水平、成本和产能等在整个化学制药产业链中的重要性进一步凸显，同时也倒逼原料药企业转型、升级、提效。 从上市公司来看，部分企业通过丰富自身产品结构提升竞争力，如美诺华围绕抗血栓、降血糖、中枢神经、抗病毒等领域加强产品布局。2019年，美诺华实现营业总收入11.80亿元，同比增39.02 ％，实现归母净利1.51亿元，同比增长56.62 ％。部分企业在原料药的基础上向下游高毛利的制剂端延展，如仙琚制药加强甾体原料药与制剂一体化布局。2019年，仙琚制药实现营业总收入37.09亿元，同比增长2.4％，其中制剂自营销售收入20.2亿元，同比增长13.6％；实现归母净利4.10亿元，同比增长36.17％。部分企业持续拓展CMO/CDMO业务，如凯莱英。在药品监督管理加强、创新药研发成本提高等因素影响下，制药企业为加快药品上市速度，降低药品研发生产成本，提高内部运营效率，不断加大药品研发生产的外包力度，从而促进CMO/CDMO市场需求。尤其是近几年来，随着基础设施的逐渐完善、工艺的提升，国内CMO /CDMO行业蓬勃发展。据年报披露，2019年凯莱英实现营业总收入24.60亿元，同比增长34.07％；实现归母净利5.54亿元，同比增长29.32％。

食品方面：近期，肯德基、星巴克等知名餐饮品牌入局“人造肉”吸引舆论关注。有媒体称，国内餐饮市场对于“人造肉”似乎处于观望状态，但这两天大牌餐饮的集中入局却骤然填补了“人造肉”在国内市场的空白。医药方面：4月上旬，国家市场监督管理总局公布了一起重大典型的原料药领域滥用市场支配地位案件，3家葡萄糖酸钙原料药经销企业因实施垄断行为，被处罚没款共计3.255亿元。媒体称，这是《反垄断法》实施以来，原料药领域反垄断案件最大金额罚单。“天价罚单”之后，近日江西、湖北等省药监局要求加强原辅料生产专项监管、全覆盖监督检查。

【制药网 市场分析】 我国随着仿制药质量和疗效一致性评价、带量采购等政策的实施，药企在特色原料药、制剂质量和价格成本等方面均拥有了一定的优势，国际市场竞争力大大提升。而对于原料药行业，业内人士指出，特色原料药行业长周期大变革正开启。m.zyzhan.com/news/detail/79789.html在环保高压、一致性评价质量提升以及关联审批等相关政策的推动下，原料药行业正在经历一场供给侧变革，而随着这次供给侧改革的常态化，优质企业的投资回报将会越来越好。上述人士指出，从2018年10月底开始，到2021、2022甚至更长时间，原料药将会是一个“高富帅”的行业，一些优质企业在二级市场将迎来可观的投资回报。特色原料药与大宗原料药不同，主要是为仿制药企业提供仿制专利即将到期产品的研究开发用原料药，以及生产仿制药用原料药，开发难度大，通常需要进口国许可，附加值相对较高。在多方因素的驱动下，特色原料药赛道目前处于景气阶段。有需求就有市场，有市场就会吸引企业布局。笔者获悉，如今越来越多的企业开始布局特色原料药。如12月23日，奥翔药业公告宣布完成4.2亿元定增，而本次募集资金将全部投向特色原料药及关键医药中间体生产基地建设项目，该项目计划总投资4.49亿元，产品主要包括5个原料药产品和7个医药中间体产品，项目达产后预计可实现年营业收入6.47亿元，年净利润1.7亿元。业内表示，奥翔药业此次定增受到了相关机构的热捧，主要原因在于投资者一致看好公司在特色原料药方面的布局和发展前景。据了解，近五年来，奥翔药业的产品结构经历了相关的转型和调整，从未来发展方面来看，通过加强在特色原料药及关键医药中间体的生产能力，有利于进一步优化公司产品结构，提升技术优势，增加公司的国际竞争力。如今特色原料药企业盈利能力持续提升。如根据2020 年半年度报告，司太立、仙琚制药、华海药业、天宇股份、美诺华、普洛药业、奥翔药业、同和药业和富祥药业 9 家特色原料药企业平均收入增速达 24.42%，远超化学制剂和医药整体行业增速；平均净利润增速达 53.97%，远高于化学制剂和医药整体行业表现。业内表示，特色原料药行业高景气主要得益于行业集中度的提升和下游需求的持续增长。另外有人士也表示，原料药行业正在发生的两个大变化。其一，从集中度来看，原料药集中度提升，其中优质企业的快速扩张，大幅超过下游制剂产能的扩张。其二，进入高壁垒，高投入，高回报“三高“时代，优质特色原料药企业的议价力正在显著增强，竞争优势未来会持续扩大，超额回报也会持续拉大。高附加值特色原料药前景广阔，投资者表示，持续看好特色原料药行业投资机会，如从长期看，老龄化、全球产业链转移、专利悬崖等都保证了特色原料药稳定的需求增长，国内优质企业将深度参与全球市场竞争;而从中短期看，环保高压、质量标准提升都在加速特色原料药行业集中，带量采购、MAH 等政策有利于特色原料药企业向制剂和 CMO/CDMO业务转型。图文来源：制药网

医药产业作为国民经济的重要组成部分，一直保持较快增速，在后疫情时代中，行业的受关注度更高。医药企业要想在竞争激烈的市场中立足，产品质量是关键。作为荣获安徽省医药质量奖的知名医药企业，立方制药发挥专业技术优势，为高品质的医药产品生产保驾护航。保障药品质量基础药品质量是高品质生产中的基础，立方制药的非洛地平缓释片（Ⅱ）应用了多项立方制药的发明专利，具有较强的技术壁垒，市场竞争优势明显。自推向市场以来产销量持续增长，已成为国内抗高血压药物市场的知名药品。此外，立方制药还有部分自主研发、生产的原料药及医药中间体，制剂产品非洛地平缓释片(Ⅱ)、尿素维E乳膏可以实现关键原料药的自主供给，在质量保证、成本控制上都具有较大优势。同时原料药及医药中间体的研发生产能力，也为制剂品种的创新研发，提供了扎实的基础和有效的保障。重视生产管理和生产体系建设在药品的生产过程中，立方制药严格按照GMP要求，从“人、机、料、法、环”5个方面全面加强药品质量管理，对药品生产过程中的质量控制，不断加强监督检查，加强企业自检自查、风险评估、工艺验证和产品质量回顾等一切工作手段，确保产品质量。在医药工业生产环节中，立方制药除拥有完善的药品制剂研发、生产能力，还具备成熟的原料药研发生产体系，可自主生产非洛地平、二巯丁二酸、尿素等原料药和中间体产品。原料药是药品制剂的有效成分，也直接关系着药品的有效性与安全性。公司原料药的布局从源头上保证了制剂品质的高标准和一致性，确保了原料药供应的稳定性，并带来了较强的成本优势。同时，原料药的制备也是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，公司原料药的研发生产能力为制剂研发创新提供了有效的保障。药品是属于特殊商品，企业必须严格把好药品质量关。立方制药全面深化内部管理，夯实基础，提升企业综合竞争力，为推动企业实现高质量发展奠定坚实基础。#立方制药#

国家药监局公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》、《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》意见。附件1：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。二、参比制剂申请人应按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。三、处方工艺技术要求(一)处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂(RLD)相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。过量投料建议参考ICH Q8相关要求。(二)生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺验证指导原则进行。按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面：(1)为了有效控制热原(细菌内毒素)，需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中不建议使用活性炭。(2)根据生产工艺进行过滤器相容性研究。根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。(3)如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。2.工艺验证(1)灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告： 药品终端灭菌工艺验证； 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料； 包装系统密封性验证，方法需经适当的验证； 保持时间(含化学和微生物)验证。对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告： 除菌工艺的细菌截留验证； 如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证； 直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证； 直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料； 无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施； 包装系统密封性验证，方法需经适当的验证； 保持时间(含化学和微生物)验证。(2)生产工艺验证提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。3.灭菌/无菌工艺控制基于产品开发及验证结果，确定灭菌/无菌工艺控制要求，如灭菌参数(温度、时间、装载方式)/除菌过滤参数(除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等)，生产关键步骤的时间/保持时间。对采用除菌过滤工艺料液的除菌过滤前微生物负荷进行常规中控监测；对采用残存概率灭菌工艺料液的灭菌前微生物负荷进行常规中控监测；对采用过度杀灭工艺料液的灭菌前微生物负荷可以进行放宽频率的监测。4.注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求(试行)》执行。同时应提交注册批批生产记录及生产工艺信息表。四、原辅包质量控制技术要求(一)原料药制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件(含国家局2008年7号文)对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。制剂生产商需根据注射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。如发生变更，需进行研究并按相关技术指导原则进行研究和申报。(二)辅料辅料应符合注射用要求，制定严格的内控标准。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。(三)直接接触药品的包装材料和容器注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。根据药品的特性和临床使用情况选择能保证药品质量的包装材料和容器。按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。根据加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置等考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。五、质量研究与控制技术要求(一)建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。(二)根据目标产品的质量概况(QTPP)确立制剂的关键质量属性(CQA)，通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质(异构体)、原料药晶型/粒度、含量等。1.有关物质重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。2.异构体对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。3.致突变杂质根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。4.元素杂质根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。(三)自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比(含杂质谱对比)，保证自研产品与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应提供多批次样品的考察数据，考察与一致性评价紧密相关的关键质量属性。六、稳定性研究技术要求注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究，对于稳定性差的产品，临床配伍稳定性研究应至少包括两批自制样品(建议其中一批为近效期样品)，其他产品可采用一批自制样品；若在临床配伍过程中质量发生显著性变化，需与参比制剂进行有针对性的对比研究，证明其变化幅度与参比制剂等同。参照ICH Q1B要求进行光照稳定性研究。注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，按照相关技术指导原则设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性替代。包装系统密封性可采用物理完整测试方法(例如压力/真空衰减等)进行检测，并进行方法学验证。一般应提供不少于6个月的稳定性研究数据。根据稳定性研究结果，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。申请人需提交稳定性研究方案和承诺。稳定性研究方案至少包括样品批次、样品数量、试验地点、放置条件、取样时间点、考察指标、分析方法及可接受限度。通常，承诺批次的稳定性试验方案与申报批次的方案相同，若有变化，需提供科学合理的理由。申请人需承诺在产品获得批准后，继续对工艺验证批进行稳定性考察；商业化批量发生变化时，需对最初通过生产验证的3批商业化规模生产的产品进行稳定性试验。七、特殊注射剂一致性评价的基本考虑特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。建议关注以下问题：(一)处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。(二)质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质(如性状、黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等)，Zeta电位，粒子形态，粒径及分布(如D10，D50，D90等)，体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。(三)BE/临床试验的考虑应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照其技术要求开展与参比制剂的对比研究。八、改规格注射剂的基本考虑改规格注射剂系指与参比制剂不同规格的注射剂。应结合参比制剂规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。九、药品说明书的拟定申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况，参考最新版参比制剂说明书，合理拟定一致性评价药品说明书。十、药品标准药品注册标准收载检验项目少于药典规定或质量指标低于药典要求的，应执行药典规定。十一、无需开展一致性评价的品种氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水、部分放射性药物(如锝〔99mTc〕)等品种无需开展一致性评价，需进行质量提升研究，灭菌工艺、滤器与包材选择(含相容性研究)等应符合相关技术要求。 附件2：已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)一、申报资料项目(一)概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.参比制剂6.1参比制剂的选择说明参比制剂的遴选和确认情况，并根据查阅文献或专利信息资料，提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述(尽可能了解其特殊的、关键的工艺技术)、辅料与直接接触药品的包装材料和容器情况，以及对参比制剂的考察等。6.2参比制剂基本信息7.上市许可人信息8.药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。9.包装、标签设计样稿。(二)药学研究资料10.药学研究信息汇总表11.药学申报资料(三)非临床研究资料12.非临床研究信息汇总表13.过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。14.其他非临床研究资料(四)临床试验资料15.临床试验信息汇总表16.临床试验资料二、申报资料项目说明(一)概要第1—5项及6.2项资料参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》(2016年第120号)相关要求整理。第7项资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016年第80号)及相关要求整理。(二)药学研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016年第80号)第二部分注册分类4和5.2类相关要求整理。(三)非临床研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016年第80号)相关要求整理。第13项适用于处方有改变的品种。如无，注明不适用。第14项适用于特殊注射剂等需要提供其他非临床研究资料的品种。如无，注明不适用。(四)临床试验资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求(试行)》(2016年第80号)相关要求整理。如无，注明不适用。来源: 国家药品监督管理局

00:2011个生产型子公司、60多个车间、近8000名一线生产员工，如何让每个车间、每个工序、每个员工，生产出每一粒、每一瓶药品都是安全的、有效的？3月26日，在扬子江药业集团开展的“质量品牌·安全环保”月活动中，记者了解到实施综合的SHE管理、成立QC小组等一系列措施，让这个药业集团守住了质量关。降低污染 实施综合SHE管理在厂区探访中，记者发现扬子江采用密闭的生产设备及管道输送物料，通过技术改进优化投料方式，严格控制生产过程中物料的跑、冒、滴、漏。原料药生产过程中实现废液分类，并按照单组份和多组份分开处理，降低污水处理系统的处理压力和废液处置难度，实现精准治污。中药生产过程中产生的高浓度废水和低浓度废水进行分类收集和处理，在降低污水处理成本的同时，提升污水处理设施的处理效率。通过实施清洁生产以及能源管理，企业近3年万元产值综合能耗量逐年下降，其中以2016年为例：万元产值综合能耗量仅为同行业水平22%。成立QC小组 全员把好质量关扬子江成立了120多个质量管理小组（QC小组），通过群众性的质量管理活动提升企业质量管理水平。QC小组活动是以质量改进为核心，由企业全体员工参与的全过程质量控制与质量管理活动，这种群众性的质量管理活动，让每一个员工都主动参与到提升产品质量的工作中来。“为父母制药，为亲人制药”的质量文化深入人心，每个员工都牢记“任何困难都不能把我们打倒，唯有质量”。每年6月或7月，中国医药质量管理协会组织医药行业的QC小组发表大会，迄今已举办了39届，扬子江已经连续14年蝉联全国医药行业QC成果一等奖总数第一名；近3年包揽国家发表的所有小组内第一。质量管理带来的不仅是好口碑，据统计，QC小组的攻关累计为企业创造经济效益超过5亿元人民币。重视创新研发 推动中药标准化国际化据扬子江药业集团副董事长徐浩宇介绍，集团每年的研发投入超过10亿元，目前在研的化学创新药、仿制药、重要和生物药有100多个。2016年《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》发布后，扬子江药业也积极推进仿制药一致性评价项目。截至目前，该公司通过一致性评价产品数量达到8个，其中马来酸依那普利片、盐酸特拉唑嗪胶囊等6个产品是全国首家通过。为增强中医药的国际认知度，国家中医药管理局、欧洲药品和医疗保健质量管理局与扬子江药业中药质量控制重点研究室共同启动《欧洲药典》中草药质量专论的研究，扬子江承担了15个中药品种的《欧洲药典》植物专论研究工作，其中5个品种（蓼大青叶、水红花子、虎杖、鱼腥草、泽兰）已经顺利载入《欧洲药典》。蓼大青叶是我国参与研究的首个进入《欧洲药典》的中药材品种，为中药标准化做出了开创性贡献。封面新闻记者 周家夷

来源：证券日报之声本报记者 王鹤12月14日晚间，圣济堂发布公告，其全资子公司贵州圣济堂制药有限公司（简称：圣济堂制药）原料药甲巯咪唑经现场检查和综合评定，符合药品GMP要求。公告显示，甲巯咪唑适用于甲状腺功能亢进、甲状腺增大病症，是国家短缺药品目录品种、国家医保甲类品种。根据国家药品监督管理局南方所提供的数据，国内甲巯咪唑主要市场份额是外资企业默克雪兰诺公司占据96.75%（公立医院），价格是0.53元/片，国内企业制剂生产文号15个，其中13个文号是每片5mg的批文，圣济堂制药甲巯咪唑肠溶片（10mg）是国内独家规格的批文。圣济堂表示，甲巯咪唑为原有车间增加品种认证，本次获得药品GMP符合性检查结果，表明公司相关生产线符合GMP要求，将有利于公司继续保持稳定的产品质量和持续稳定的生产能力，以满足市场需求，对当期业绩无重大影响。其进一步指出，由于医药行业的特点，医药产品未来的生产、具体销售情况可能受到市场环境、行业政策等因素的影响，具有较大不确定性。（编辑 何帆）

【制药网 市场分析】近日，工信部针对“关于支持在连云港建立国家 级原料药生产基地”这一问题作了答复，其中再次提到了原料药行业的重磅文件：2019年12月，工业和信息化部会同国家卫生健康委、生态环境部、国家药监局等部门制定印发了《推动原料药产业绿色发展的指导意见》，进一步推进原料药产业绿色升级，助力医药行业高质量发展。如今，距离意见的发布已经过去了半年多的时间，在该政策影响下，预计原料药产业或迎剧变，一些不具备生存条件的中小型原料药企业将加速淘汰。m.zyzhan.com/news/detail/78834.html我国为全球原料药生产大国，目前拥有1500余家原料药生产企业，在产品种有1600余个，2019年产量达到300余万吨，主营业务收入3800亿元，对保障人民健康、维护社会稳定发挥了重要作用，在国际竞争中占有一定优势。但目前原料药行业还存在一些问题，例如环保问题，一些原料药工厂的安全事故风险和环境污染风险较为严重；行业集中度低，企业多以低价竞争为主，竞争无序，甚至还会出现恶意垄断的情况。另外，还有因专业技术人员缺乏、研发投入低导致的原料药企业研发创新能力不足，生产工艺水平低的现象。因此，原料药产业转型升级迫在眉睫。实际上，近年来，伴随一系列政策的出台，原料药生产企业已经面临着越来越高的要求。例如，新版药品管理法、仿制药一致性评价、原辅包与药品实施共同审评审批制度等，这些政策倒逼原料药企业更加重视原料药的产品质量和工艺创新。特别是原辅包关联审评审批制度出台，原料药企业与制剂企业将更加重视合作，共同研发改进，不断提升原料药的品质和工艺水平。而《推动原料药产业绿色发展的指导意见》的出台，将进一步助推原料药产业升级。意见明确，到2025年，原料药基本实现园区化生产，打造一批原料药集中生产基地；技术水平有效提升，突破20项以上绿色关键共性技术，基本实现行业绿色生产技术替代。同时针对原料药产业存在的产品同质化严重、产业集中度不高、生产技术相对落后、环境成本较高等问题，意见提出，加快绿色产品开发和技术进步，依法依规淘汰落后产能，推动提升行业绿色发展水平。此外，还提出调整原料药产业结构，逐步提高原料药产业集中度和规模化生产水平；优化原料药产业布局，逐步提升原料药主产区绿色发展水平；加快技术创新与应用，突破一批关键核心绿色技术；推行绿色生产标准，推动提升行业绿色发展水平；推动建设集中生产基地这几个方向。据悉，下一步，工信部将会同相关部门制定原料药生产基地认定标准和工作程序，支持地域空间独立、环境承载能力较强的区域建设原料药集中生产基地。总的来看，在系列政策加持下，原料药产业正迎来落后产能的加速淘汰，这一趋势还将继续扩大，未来行业集中度将不断提高，产业将朝着高质量、绿色方向发展。图文来源：制药网

“制药是安全、健康、缜密的行业，而以疗效为重的药品关系百姓健康，既然我决定了自己的使命，就要终身追求，重视信义。”这是济民可信集团董事长李义海先生的创业理念，也是济民可信集团二十多年企业发展中始终坚守的信条。在“济世惠民，信待天下”的使命驱动下，济民可信集团始终将产品质量视为企业的生命线，严格贯彻“质量源于设计”的理念，精诚设计制药过程中的每一环节，全力以赴奏响民族制药工业的质量强音。“质量源于设计(QbD)”，即在药品的设计与研发阶段就要全面考虑药品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面深入研究优化，由此确定最佳的产品配方和生产工艺。目前，济民可信集团拥有整套国际标准的质量管控体系，每年投入大量资金引进国际先进生产和检测设备，并引入了5S管理、TPM全员生产维护、TPI成本战略等先进管理措施，实行全过程质量监控，科学把关，18大产品剂型和30余条生产线均持续获得GMP证书，江西国药原料药生产线多次获得美国FDA确认信和欧盟CEP证书。这些成果的收获，与济民可信集团潜移默化的质量文化与集团制药人的匠心密不可分。源头设计 严把进货关随着人民对健康生活的更高追求，消费者在追求物美价廉的同时，更加注重药品的安全性和疗效性。原料来源的可靠性是药品质量的前提和保证。济民可信集团高度重视原料来源质量，从源头贯彻“质量源于设计”的理念，并从集团战略层面规划原料供应保障布局。采用集采集购、自建道地中药材基地等措施，严把原料进货关。据济民可信集团采购部总监祝建东介绍，集团采购部为有效把好质量关，在采购管理过程中，构建了一套科学严谨的关于供应商和质量的管理考核机制，帮助遴选最合适的供应商和最好的原材料，保证原材料质量。济民可信集团对供应商的准入资格严格把关，设立公平、公正的供应商准入规则，以及多维度的供应商资格审核与评估，只有那些通过企业全面质量审计的供应商才能成为公司的战略合作伙伴，同时建立定期严格考核及不合格供应商的退出机制，以确保供应商严守质量底线。针对主要的中药材，为降低饮片购入的掺伪风险和鉴别难度，企业药材绝大部分为原药材购入，同时为了保持中药材质量的道地性，企业还坚持中药材产地采购，采取合作建设专业化种植基地、自建中药材产业基地等方式保证药材来源的可追溯性，包括浙贝母、薏米仁、温郁金等药材基地，以确保原料的质量和稳定供应。济民可信在源头把关方面还有突出的一点，除按药典标准检测外，大部分中药材均按高于国家标准的内控指标检测。并实行二次检测，即由中药前处理车间按照炮制工艺进行药材炮制后，再次经质量管理部门根据药材质量标准检验，合格后方可用于生产。国家医保目录收录的中成药品种金水宝胶囊精选东北新鲜大豆作为培养基，采用了高科技生物低温发酵工艺，有效减少常温造成发酵虫草菌丝体内的酶类、腺苷等有效成分的损失，提高生物利用率和功效。2016年起济民可信集团开始承担国家中药标准化项目研究，与中国中医科学院中药研究所合作，对金水宝胶囊进行生产全过程质量控制标准和产品标准制定工作研究，建立“基质—菌种—发酵培养—发酵后处理—发酵虫草菌粉—金水宝胶囊(片)”的全过程链质量控制行业标准及操作规范，并建立溯源机制，患者只要扫一扫金水宝胶囊的追溯码，便能看到药品的原料、成品检验结果等系列信息，切实保障百姓用药优质、安全、有效。过程设计 严把生产关“集团考核中，要求旗下各药厂的质量管理都要高于GMP要求，各总经理是质量的第一负责人，在对其考核时质量是一票否决制。”济民可信基团制造中心负责人赵鹏表示。以生产出济世惠民的高质量好药为目标，济民可信集团对药品生产的全过程精心设计，不断改进工艺，逐个环节实行检测，在各生产和检测环节，通过自动化、可控化和智能化，最大限度避免混淆、差错、污染风险，实现精准制造。同时大力提倡精益生产和工匠精神，严把生产关。济民可信旗下恒生制药通过主动融入国际市场，对标发达国家技术标准，核心产品蔗糖铁制剂及原料药已出口三十多个国家和地区，获得多个欧美发达国家的市场准入。严格的国际标准倒逼企业质量管理体系不断提升，最终收获了国际市场的高度认可。恒生制药总经理杨洁的理念是，让中国价值被世界认同。济民可信恒生制药生产负责人以药品生产中的净化管道施工设计为例，阐述了“质量源于设计”理念的实践。净化管道如果材质不符规定或管道焊接质量不过关，在使用过程中会经常出现管道内表面粗糙度不达标，管道出现生物膜导致微生物不合格的问题。“净化管道施工通常依赖施工方进行，但国内各施工方的水平参差不齐，要想实现交付工程质量优秀，必须进行施工过程设计。”恒生针对管道材质问题，在提出用户需求说明时，就明确管材品牌；在管材验收时，不仅需要厂家提供材质证明，进行工厂验收测试时还会现场测试；在施工过程中，随机抽验管材，降低管材良莠不齐所致的潜在风险。针对管道焊接问题，恒生识别整个焊接过程的核心质量要素，并逐一明确，包括明确为全自动焊机，焊接保护用氩气纯度，在焊接现场验收，焊接每次开机时都需要进行焊接小样，由控制人员确认后方可进入焊接操作等要素，从而确保了管道焊接质量。据恒生制药质量管理负责人介绍，注射用水的质量对蔗糖铁注射剂至关重要，因此他们对注射用水制造的各环节进行了特别设计。恒生对标国际高标准，从制水的前处理、制水设备的材质确认、安装时的焊接工艺到之后的检测都严格把关，确保制作过程符合需求，平均2吨多的饮用水经过复杂的工艺过程，仅能得到零点几吨的注射用水。高标准的过程设计使恒生在面对多达一年五次的国际检查也能游刃有余，取得国际客户的肯定。精益生产和工匠精神是济民可信集团重点推进的理念。据济民可信无锡山禾药业质量管理部负责人介绍，企业外招专业专职管理人员推行5S、OPL、改善提案等精益生产活动，并组织内外部培训，邀请优秀企业管理者来现场培训，促进精益生产理念向基层有效渗透；每月组织评审改善提案，鼓励全体人员参与到公司的质量管理过程；制定年度工匠精神推行方案，组织“弘扬工匠精神，专注济世良药”主题活动，设立工匠精神绩效考核指标，鼓励全体员工培养专注的职业精神，具备专业的知识技能，取得专长的价值创新突破。在工艺改进方面，济民可信集团也是持续求索，精益求精，使药品质量不断再上新台阶。在国内唯一具有自主知识产权的第三代氨基糖苷类抗生素悉能(硫酸依替米星注射液)的生产中，面对合成过程中普遍存在的反应选择差、分离程序复杂等问题，济民可信在原料药生产阶段就将国内首创、国际先进的连续色谱分离系统用于分离纯化，使合成收率和分离纯化得率均提高10%以上，分离效率提高60%，三废排放量减少50%以上，还大幅减少了树脂和洗脱剂的使用，实现了绿色生产。在保证金水宝菌株稳定性方面，济民可信也进行了大量研究和创新，取得多项专利技术。由济民可信牵头的“中药口服制剂先进制药与信息化技术融合示范研究”，汇聚17家国内顶尖科研院所和企业，课题总投资逾2.7亿元，旨在研究建立中药口服制剂先进制造等关键技术，深度融合新一代信息技术，建立中药智能制造示范生产线，提高产品质量，推进中药国际化进程，引领中药现代化发展。济民可信江西国药总经理万义斌说，江西国药的质量管理体系十分庞大，共有包括GMP培训、质量检验、供应商审计、质量风险管理、质量年度回顾、偏差管理、持续工艺优化等十二大部分组成，每部分都有详细严格的要求和规定。质检设计 严把出口关为确保检验数据精准，济民可信集团每年投入大量资金审核完善质检设计，引进先进检测设备，严把出口关，保证放行的每一粒药品都是高品质的良药。多年来，济民可信集团没有出现一起严重不良反应事件。据济民可信无锡山禾生产管理部负责人介绍，注射剂生产线的灯检工序配备了意大利进口的贝威蒂侦检检漏机，首先采用漫反射原理从不同方位拍摄24张照片，与标准管线比较，如有差异，则进行二次检验；通过检查后继续用高频电流检验，经过时如有离子渗漏，高压电流就会改变，从而筛除不合格品。通过这种方式，有效杜绝了肉眼难以识别的渗漏问题，合格率达到百分之百，大大提升了质量保障水平。国家中医药保护品种和国家保密配方药品的中国喉科第一方剂黄氏响声丸，在生产过程中针对铝塑环节可能缺粒的风险，配置有成像检测系统进行缺粒剔除，为保障铝塑板密封性，配置有密封性测试仪；针对装盒过程可能出现的缺少说明书的低概率事件，配置有梅特勒检重机精准剔除，有效保证产品的包装质量。悉能在质量控制上则采用了先进的高效液相法代替传统的TLC点板法控制中间产品，提高检测灵敏度、准确度、节约检测时间，还制订了高于中国药典标准的企业注册标准，对杂质、溶剂残留、炽灼残渣、重金属等指标提出更高的要求，全面提升了产品质量。“在营收、质量和成本组成的三角形中，质量永远在顶尖上。质量不可以放在可以平衡的位置，否则就迷失了自己。”董事长李义海的这句话时刻提醒济民可信人，质量就是企业的生命线，在质量和成本产生冲突时，济民可信宁可牺牲成本。在质量文化的浓厚氛围中，济民可信人严格贯彻“质量源于设计”的理念，将工匠精神辐射到集团的各个角落，将精益生产执行到位，做到了全员改进提升，使济民可信集团的质量体系不断再上新台阶，偏差发生率、市场投诉率、不良反应发生率逐年下降，达到行业先进水平。李义海表示，每一粒药都承载着企业的主体责任，牢把药品质量关，做到利国利民利他利己，企业才能持续发展。这是我们一直坚持并贯彻到每个员工日常工作中的思想。要守住“济世惠民、信待天下”的创业初心，又要实现企业在激烈的市场竞争中的可持续发展，济民可信集团始终努力以过硬的药品质量获得百姓信任，彰显了民族制药人的脊梁与坚守，为健康中国的建设添砖加瓦，奏响民族制药工业的质量强音。