原料药杂质研究

7月9日，就缬沙坦原料药事宜，华海药业在投资者说明会上表示，正在对现有生产工艺进行优化，避免在生产过程中产生NDMA杂质。7月6日晚间，公司公告称，在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下发现并检定其中一含量极微的未知杂质亚硝基二甲胺(NDMA)。目前各国的注册法规对此生产工艺中产生的NDMA杂质的可接受控制限度尚未出台标准。据了解，NDMA是一种致癌物，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中属于2A类致癌物。华海药业董事会秘书祝永华表示，发现该项杂质后，公司主动告知了监管机构和客户，以评估该风险可能带来的影响。同时，停止了现有缬沙坦原料药的生产，对库存进行单独保存，暂停所有供应。缬沙坦原料药是华海药业众多沙坦类原料药产品中的一个，主要用于治疗轻、中度原发性高血压。公司缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯以及南美等市场，尚未在国内市场销售。2017年销售额为3.3亿元。祝永华强调，公司缬沙坦原料药严格按照要求合规生产，相应的工艺变更获得了各所在国的批准。其中“单个未知杂质含量”及“总未知杂质含量”一直低于国际标准。近日，欧洲药品管理局(EMA)发布公告称，正在审查以公司供应的缬沙坦为原料的药品。EMA表示，原料药中存在NDMA可能与原料的生产方式的变化有关。美国食品药品监督管理局(FDA)还未出台具体的该杂质含量指标，故暂未涉及召回问题。祝永华称，公司已向国际监管机构提出制定相关标准的建议，希望对NDMA杂质有一个明确的使用限度，以更好地指导该产品的研发和生产。目前新工艺开发进展顺利，新工艺能够避免在生产过程中产生NDMA杂质。公司将尽快恢复缬沙坦原料药的商业生产。

华海药业的缬沙坦制剂的原料药“毒素门”事件持续发酵。7月9日下午，华海药业召开投资者说明会表示，公司已经暂停缬沙坦生产，“目前尚无法准确评估此事件对当期业绩的影响”。7月5日，欧洲药品管理局(EMA)发布召回公告称，正在审查含有缬沙坦活性物质的药物。这次审查，正是因为华海药业在提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现杂质亚硝基二甲胺(NDMA)。EMA资料公告显示，缬沙坦药物用于治疗高血压患者，以减少心脏病发作和中风等并发症，它也用于心力衰竭或近期心脏病发作的患者。根据实验室测试的结果，被发现的杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)被归类为可能的人类致癌物。EMA称，将调查这些缬沙坦药物中NDMA的水平，它对服用它们的患者可能产生的影响，以及可以采取哪些措施来减少或消除公司生产的未来批次中的杂质。此外，德国、意大利、芬兰、奥地利、日本也相继发布了召回公告，召回含有华海药业提供的缬沙坦原料药的制剂。华海药业表示，目前公司缬沙坦制剂在国内尚未上市销售。缬沙坦主要用于治疗轻、中度原发性高血压。目前公司缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。2017年度，公司缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元。7月7日，华海药业发布《关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告》。公告称，近期，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA）。经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。9日，华海药业再次发布公告对上述事件进展予以披露。华海药业在《关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告》中表示，现据公司了解的情况，欧洲药品管理局（EMA）发布了召回公告。德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发布了召回公告。华海药业表示，原料药检出极微量基因毒性杂质，华海药业称已停产；未来华海药业还有可能面临退货风险。截止到7月9日收盘报20.54元，华海药业总市值为256.95亿元，较7月5日收盘时的307亿元，缩水超过50亿。

近日（8月27-28日），“新政下原料药的研发策略、技术要求和关键技术研讨会”在成都顺利召开。此次研讨会主要结合国内最新法规政策与ICH 、FDA、EMA等指导原则，从多个方面进行全方位的原料药关键技术研讨与指导分享。特别邀请众多行业专家现身说法，以自身实战经验给参会人员带来最实用、有效的课题讲解。研讨会受到广大药品研究单位及原料、制剂生产企业质量管理人员和项目负责人的热情参与。微谱医药作为支持单位，由杂质研究中心技术总监现身说法，为参会人员带来《基因毒杂质研究技术难点及解决方案》专题分享。李美玲李美玲老师由历史事件引入，从法规和指导原则的更新发展，到实际研究中的技术难点，用问题引导大家思考，进一步用丰富的案例说明阐述解决方案。参会人员认真聆听，积极讨论，紧跟专题分享思路，从技术难点中找到共鸣，在解决方案上达成共识，用热烈的掌声为此次分享画上完美的休止符。在之后举办的线下沙龙中，大家齐聚一堂，在欢声笑语中相互交流学习，每个成员在此过程中，都有一番自己的心得体会。微谱医药将持续关注行业动态，积极参与行业活动，为医药工作者带来更多行业前沿资讯。微谱医药杂质研究中心为企业提供基因毒性杂质及元素杂质研究，从杂质评估、分离鉴定、方法验证到测试放行等一站式解决方案。生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航。声明：文章由微谱医药整理编辑

来源：药闻社本文来源E药经理人，作者高嵩，从年初的二甲双胍在二轮带量采购名单中“神秘消失”，到大洋彼岸华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司，“华海事件”的影响正持续发酵！一系列杂质风波之后，中国原料药正面临海内外市场双重夹击，化学药制剂也面临新考验，风波之时产业亟待转型升级。酝酿3个月之久，2020年5月8日，CDE终于在其官网上公布了化学药物中亚硝胺类杂质研究指导原则的试行版文件。该试行指导原则于今年1月6日首次发出，并在2月9日前向社会公开征求意见，起草原因正是以华海缬沙坦事件为代表、自2018年7月起缬沙坦原料药及其他沙坦类原料药陆续检出杂质的风波事件。该文件的最终发布，坐实了此前业界对此风波后续影响的猜测：2018年开始的原料药杂质风波将不仅影响到沙坦类原料药，还将影响非沙坦类原料药，不仅原料药生产商会受到影响，制剂生产商也会受此波及，“华海事件“的影响正在全面扩大化。值得注意的是，亚硝胺类杂质研究指导原则早在起草阶段，就已经对“非沙坦类”药品产生了冲击。去年年底，二轮国家带量采购品种正式名单公布，由报量阶段的35种缩减至33种，糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型从正式名单中“神秘消失”，便被认为与此有关。而经过后3个多月的调整，试行指导原则更将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指导的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，这意味着产业链上下游的原料药生产商、制剂商都需要关注此杂质风险。同在5月8日，华海药业发布公告，披露美国缬沙坦案件进展，华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司。亚硝胺类杂质风波不断发酵，正在海内外市场对中国的原料药、制剂产生不利影响，叠加疫情带来的贸易冲突加剧，中国的原料药、制剂生产商正处于多重挑战中。风波影响的外延究竟有多大？哪些企业可能受到波及？亚硝胺类杂质风波的影响值得复盘。二甲双胍、雷尼替丁提前预警尽管今年1月6日才发布征求意见稿，但早在去年末，还处在征求意见稿阶段的亚硝胺类杂质研究指导原则就已经发挥威力，并直接影响到了国内市场规模超过50亿元的二甲双胍在集采中的“生死存亡”。2019年12月29日，赶在岁末关头，第二轮国家带量采购品种名单正式出炉。相较于此前网上流传的医院报量35品种，正式名单中仅有33个品种，其中“消失”的是糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型。二甲双胍为非沙坦类制剂药品，但其在二轮集采中的“神秘消失”，被认为是同样受到了由沙坦类药物开始的亚硝胺类杂质风波影响。在去年底，曾有行业人士向E药经理人表示，自己所在的企业有二甲双胍相关产品的生产，就已经收到了来自地方药监部门的口头停产指示。按照监管部门的要求，企业应当暂停对于当前二甲双胍原料药的使用，待相应批次原料药经过药监部门的检测之后再进行生产。而E药经理人在去年底获得的另一份文件图片则显示，河南省药品监督管理局也于12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组将在12月25日至27日之间对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。 在二甲双胍原料药企聚集的山东省，则有行业人士向E药经理人透露称监管部门亦下发了口头通知。山东寿光富康制药、山东科源制药等均为主要的二甲双胍原料药生产企业。此前有行业分析认为，此次之所以将二甲双胍调出集采目录，或许一定程度上也与此事件有关系，这也是出于对产品安全性以及广大患者用药安全性负责的考虑。而此次亚硝胺类杂质研究试行指导原则的发布，无疑坐实了这些判断和分析。试行指导原则在一开始阐释文件起草背景时特别提到，“进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。”并且在指导原则文件中，也多次以雷尼替丁进行举例说明。在去年12月9日，中国官方便公布对雷尼替丁相关的药品标准进行的修订，拟增加了NDMA杂质控制。指导原则文件将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。这意味着，产业链上下游的化学原料药生产商、化学药制剂商都需要自查亚硝胺类杂质的引入风险，而涉及的企业将不会只有华海一家企业，缬沙坦、雷尼替丁、二甲双胍已经显见可能存在亚硝胺类杂质问题，更多的品种也可以涉及其中，这些品种背后的企业无疑需要关注此影响，而药监局官方也已经有所行动。海外诉讼诉超1.3亿美元如亚硝胺类杂质研究指导原则所讲，目前各国药品监管机构正在对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究。亚硝胺类杂质问题对于FDA、EMA都是全新的问题，但此问题引起的监管及司法发酵，无疑会对中国本土原料药出口乃至于制剂出口，产生不利的影响。5月8日，华海药业发布公告披露美国缬沙坦案件最新进展。公告显示，华海药业子公司及其他59家被告公司，因缬沙坦原料药中含有NDMA而遭到美国消费者集体诉讼已经合并为3个案件。其中案件1，涉及24起缬沙坦集体诉讼案件，共涉及约 60 名被告，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，但每起案件的诉请金额均不低于 500 万美元，合并的诉请金额至少达到1.2亿美元。案件2，涉及 190 起人身伤害案件，被告与案件1相同，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，每起案件的诉请金额均不低于 7.5 万美元，合并的诉请金额至少达到1425万美元。案件3，涉及4起人身伤害案件，被告仅为华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，而诉请金额尚不明确。值得注意的是，华海及其子公司只是60 名被告中的一部分，其他被告还包括Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber 等全球主要的仿制药生产商，McKesson 和 AmerisourceBergen两家美国著名的仿制药分销商，Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana等零售商，以及批发商、包装商、标签商，但三项案件合并的诉请金额已经超过1.3亿美元，后续的判决结果无疑也会对华海药业产生冲击。更重要的是，该判例对于后续中国原料药生产商产生的不利示范效应。中国和印度是全球原料药的核心出口国，2019年共同供应了全球所需原料药总量的60%。而中国尤其是美国主要的原料药进口国，目前美国90%的抗生素、布洛芬、氢化可的松和维生素都来自于中国。此前，中国的原料药出口企业并未涉入金额过亿美元的巨额诉讼中，此次华海的判例无疑会给中国原料药出口带来警示。与此同时，亚硝胺类杂质的问题不仅涉及化学原料药也涉及制剂，此问题未来也会成为中国化学药制剂出海需要注意的一个风险点。尤其值得注意的是，“新冠”疫情加剧了贸易保护主义抬头。作为中国原料药主要出口国的美国，自2月起受新冠疫情影响，已经有制剂企业表示由于原料药存在成品制剂供应短缺问题，有20种药物供应链与中国密切相关。在此背景下，3月15日，美国国会议员Earl L.Buddy Carter在接受福克斯新闻采访时就表示，为了达到激励企业返回美国本土的目的，国会议员办公室正在制定相关法律，鼓励企业将工厂迁回美国。杂质诉讼叠加贸易保护主义抬头，中国的化学原料药及制剂面临双重压力。而在亚硝胺类杂质研究指导原则设定的监管框架下，即使无原料药或制剂出口，药企也需要自查清理亚硝胺类杂质风险。海内外市场双重夹击，无论化学原料药还是制剂企业都急需转型升级，这一次的亚硝胺类杂质可能幸免，但还有其他的风险“暴雷”存在，着眼高附加值，向高端、高质量方向发展才是可持续发展的路径。

2007年，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)发现部分批次的抗艾滋病药物Viracept（nelfinavir mesylate），即奈非那韦甲磺酸盐中含有高剂量的基因毒性杂质甲磺酸乙酯(ethyl methanesulfonate; EMS)，遂决定召回。2018年，先后在两款缬沙坦制剂中检出含有基因毒性杂质N,N- 二甲基亚硝胺（NDMA），这使得对基因毒性控制的要求提高，相关法规内容也在逐步提升。什么是基因毒性杂质？基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，通常是指能够引起DNA突变、染色体撕裂或者DNA重组的物质。其对DNA 的损害作用包括染色体断裂、DNA 重组及复制过程中共价键的插入和修饰，也包括在细胞水平上产生基因毒性物质而产生的突变。从2000年到2006年EMA研究如何制定一个安全的阈值；2014年ICHM7历史18个月颁布，2017年再次更新QSAR和毒理学关注阈值评估；2018年NMPA更新《药物遗传毒性毒性研究技术指导原则》，药典委也根据ICHM7在修订指导原则。基于杂质对药品质量有着显著影响，无论进行任何药品注册申报都对杂质分析和控制有相应的法规要求，目的是确保药品的功效、质量与安全。对于目前公认为的具有基因毒性警示结构或已知致癌性的化合物，如磺酸酯类、卤代烷烃类、黄曲霉素、N-亚硝基化合物、偶氮氧化物等，应进行研究并定入质量标准进行控制。研究基因毒性杂质的难点在哪里？基因毒性杂质的研究，是一件富有挑战性的工作，它涉及到工艺化学、毒理学数据采集和处理评估以及化学分析方法的建立和使用，需要多领域专家的共同努力。1.工艺评估难点基因毒性杂质的来源主要为原料药合成过程中的起始物料、试剂、中间体、催化剂和反应副产物等，此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因降解而产生基因毒性杂质，是一个极其复杂的过程问题。对潜在遗传毒性杂质进行风险评估的策略就是利用质量源于设计(quality by design，QbD) 提供更详尽的对工艺和分析的理解，最终确定杂质产生的临界区域。2.初步毒理难点完成工艺评估后，从无到有找到这些可能的基因毒性杂质，要如何确定这些基因毒性杂质的毒性情况，需要控制在何种限度呢？需要通过专业的数据文献以及计算机模拟系统最终定出安全阈值，如何判定安全阈值是准确的，则需通过风险评估和风险管理进行反复校准。参考法规中的警示机构，结合数据库与生物学信息，杂质按照五类法分类，根据分类建立不同的杂质认证策略。对于药品中潜在的基因毒性杂质，建立基于每日允许摄入量（AI）和TTC概念的允许指标限量。3.分析难点基因毒性杂质能改变人体DNA，自身反应性强，对其控制限度比较低，基质干扰大，对仪器的灵敏度高，如何保证检测结果的准确性也成了分析时需要解决的问题。总结：全面参与基因毒性杂质研究的质量控制，需要做到充分工艺评估，专业毒理评估和精准分析技术。作为基因毒性杂质研究领域专业的研究型第三方服务平台，微谱医药可以做到什么？我们从2012年开始从事药学研究，人员规模达200余人，拥有超3000平方米实验室，精密仪器累计200多台，包含Q-TOF、LCMS-MS以及GCMS等。院士专家工作站以及CMA和CNAS资质认证。在基因毒性化合物研究方面，我们研究了几百种基因毒性杂质化合物，涵盖了多个类别，包含N-亚硝基取代物、烷基或苯基磺酸酯、卤代烷类、有机胺类、硝基取代芳香化合物、氨基甲酸酯、酰氯等。我们结合ICH的要求，1）通过符合ICHM7指导原则的软件进行基因毒性预测；2）检索已有基因毒性杂质数据库；3）根据相关数据制定合理的限度。由于基因毒性杂质的检测限度非常低，我们配备有多台高灵敏度的分析仪器，已提供检测数据准确度。我们也是根据不同的业务需求，实行GMP和ISO双质量运行体系，以及符合CFR21的数据完整性要求的OpenLabCDS和Empower3，并拥有全球企业级数据管理领域的领导者华睿泰的数据备份软件VERITAS，保障数据的永久保存。还有赛默飞的实验室整体自动化的管理软件SampleManager LIMS 软件，实现全过程监控。从2012年累计至今的千余个数据库，可实现1000多个项目的运行通量，我们也希望和委托方有更好的互动，所以按照项目计划实行直接技术对接的方式，进行周期性汇报，帮助委托方提前布局项目，保障及时交付和申报。生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航！文章由微谱医药整理编辑，未经允许不得转载

从年初的二甲双胍在二轮带量采购名单中“神秘消失”，到大洋彼岸华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司，“华海事件”的影响正持续发酵！一系列杂质风波之后，中国原料药正面临海内外市场双重夹击，化学药制剂也面临新考验，风波之时产业亟待转型升级。酝酿3个月之久，2020年5月8日，CDE终于在其官网上公布了化学药物中亚硝胺类杂质研究指导原则的试行版文件。该试行指导原则于今年1月6日首次发出，并在2月9日前向社会公开征求意见，起草原因正是以华海缬沙坦事件为代表、自2018年7月起缬沙坦原料药及其他沙坦类原料药陆续检出杂质的风波事件。该文件的最终发布，坐实了此前业界对此风波后续影响的猜测：2018年开始的原料药杂质风波将不仅影响到沙坦类原料药，还将影响非沙坦类原料药，不仅原料药生产商会受到影响，制剂生产商也会受此波及，“华海事件“的影响正在全面扩大化。值得注意的是，亚硝胺类杂质研究指导原则早在起草阶段，就已经对“非沙坦类”药品产生了冲击。去年年底，二轮国家带量采购品种正式名单公布，由报量阶段的35种缩减至33种，糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型从正式名单中“神秘消失”，便被认为与此有关。而经过后3个多月的调整，试行指导原则更将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指导的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，这意味着产业链上下游的原料药生产商、制剂商都需要关注此杂质风险。同在5月8日，华海药业发布公告，披露美国缬沙坦案件进展，华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司。亚硝胺类杂质风波不断发酵，正在海内外市场对中国的原料药、制剂产生不利影响，叠加疫情带来的贸易冲突加剧，中国的原料药、制剂生产商正处于多重挑战中。风波影响的外延究竟有多大？哪些企业可能受到波及？亚硝胺类杂质风波的影响值得复盘。01二甲双胍、雷尼替丁提前预警尽管今年1月6日才发布征求意见稿，但早在去年末，还处在征求意见稿阶段的亚硝胺类杂质研究指导原则就已经发挥威力，并直接影响到了国内市场规模超过50亿元的二甲双胍在集采中的“生死存亡”。2019年12月29日，赶在岁末关头，第二轮国家带量采购品种名单正式出炉。相较于此前网上流传的医院报量35品种，正式名单中仅有33个品种，其中“消失”的是糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型。二甲双胍为非沙坦类制剂药品，但其在二轮集采中的“神秘消失”，被认为是同样受到了由沙坦类药物开始的亚硝胺类杂质风波影响。在去年底，曾有行业人士向E药经理人表示，自己所在的企业有二甲双胍相关产品的生产，就已经收到了来自地方药监部门的口头停产指示。按照监管部门的要求，企业应当暂停对于当前二甲双胍原料药的使用，待相应批次原料药经过药监部门的检测之后再进行生产。而E药经理人在去年底获得的另一份文件图片则显示，河南省药品监督管理局也于12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组将在12月25日至27日之间对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。 在二甲双胍原料药企聚集的山东省，则有行业人士向E药经理人透露称监管部门亦下发了口头通知。山东寿光富康制药、山东科源制药等均为主要的二甲双胍原料药生产企业。此前有行业分析认为，此次之所以将二甲双胍调出集采目录，或许一定程度上也与此事件有关系，这也是出于对产品安全性以及广大患者用药安全性负责的考虑。而此次亚硝胺类杂质研究试行指导原则的发布，无疑坐实了这些判断和分析。试行指导原则在一开始阐释文件起草背景时特别提到，“进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。”并且在指导原则文件中，也多次以雷尼替丁进行举例说明。在去年12月9日，中国官方便公布对雷尼替丁相关的药品标准进行的修订，拟增加了NDMA杂质控制。指导原则文件将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。这意味着，产业链上下游的化学原料药生产商、化学药制剂商都需要自查亚硝胺类杂质的引入风险，而涉及的企业将不会只有华海一家企业，缬沙坦、雷尼替丁、二甲双胍已经显见可能存在亚硝胺类杂质问题，更多的品种也可以涉及其中，这些品种背后的企业无疑需要关注此影响，而药监局官方也已经有所行动。02海外诉讼诉超1.3亿美元如亚硝胺类杂质研究指导原则所讲，目前各国药品监管机构正在对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究。亚硝胺类杂质问题对于FDA、EMA都是全新的问题，但此问题引起的监管及司法发酵，无疑会对中国本土原料药出口乃至于制剂出口，产生不利的影响。5月8日，华海药业发布公告披露美国缬沙坦案件最新进展。公告显示，华海药业子公司及其他59家被告公司，因缬沙坦原料药中含有NDMA而遭到美国消费者集体诉讼已经合并为3个案件。其中案件1，涉及24起缬沙坦集体诉讼案件，共涉及约 60 名被告，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，但每起案件的诉请金额均不低于 500 万美元，合并的诉请金额至少达到1.2亿美元。案件2，涉及 190 起人身伤害案件，被告与案件1相同，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，每起案件的诉请金额均不低于 7.5 万美元，合并的诉请金额至少达到1425万美元。案件3，涉及4起人身伤害案件，被告仅为华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，而诉请金额尚不明确。值得注意的是，华海及其子公司只是60 名被告中的一部分，其他被告还包括Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber 等全球主要的仿制药生产商，McKesson 和 AmerisourceBergen两家美国著名的仿制药分销商，Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana等零售商，以及批发商、包装商、标签商，但三项案件合并的诉请金额已经超过1.3亿美元，后续的判决结果无疑也会对华海药业产生冲击。更重要的是，该判例对于后续中国原料药生产商产生的不利示范效应。中国和印度是全球原料药的核心出口国，2019年共同供应了全球所需原料药总量的60%。而中国尤其是美国主要的原料药进口国，目前美国90%的抗生素、布洛芬、氢化可的松和维生素都来自于中国。此前，中国的原料药出口企业并未涉入金额过亿美元的巨额诉讼中，此次华海的判例无疑会给中国原料药出口带来警示。与此同时，亚硝胺类杂质的问题不仅涉及化学原料药也涉及制剂，此问题未来也会成为中国化学药制剂出海需要注意的一个风险点。尤其值得注意的是，“新冠”疫情加剧了贸易保护主义抬头。作为中国原料药主要出口国的美国，自2月起受新冠疫情影响，已经有制剂企业表示由于原料药存在成品制剂供应短缺问题，有20种药物供应链与中国密切相关。在此背景下，3月15日，美国国会议员Earl L.Buddy Carter在接受福克斯新闻采访时就表示，为了达到激励企业返回美国本土的目的，国会议员办公室正在制定相关法律，鼓励企业将工厂迁回美国。杂质诉讼叠加贸易保护主义抬头，中国的化学原料药及制剂面临双重压力。而在亚硝胺类杂质研究指导原则设定的监管框架下，即使无原料药或制剂出口，药企也需要自查清理亚硝胺类杂质风险。海内外市场双重夹击，无论化学原料药还是制剂企业都急需转型升级，这一次的亚硝胺类杂质可能幸免，但还有其他的风险“暴雷”存在，着眼高附加值，向高端、高质量方向发展才是可持续发展的路径。来源：E药经理人 高嵩 免责声明：尊重原创，版权归原作者所有，如若侵权，请联系删除。

来源：证券时报·e公司作者：翁健华海药业（600521）7月6日晚间公告，近期，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。在发现该情况后公司立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应。公司预计将在短时间内采用新工艺恢复生产以保障市场的正常供应。

前 言：原料药行业与国内传统制剂行业的分析框架不同:研发储备的分析对于其持续成长性有重要作用。近年来，我国原料药企业逐步完成大宗原料药向特色原料药及中间体的产品结构升级，行业头部企业更进一步—展开多种专利尚未到期的高壁垒仿制药原料药的研发布局。与重视成本优势的常用仿制药原料药的分析不同，研发技术优势对前者的发展有显著促进作用。随着专利药专利的到期，技术驱动下的企业有望协助仿制药公司实现首仿、二仿，自身实现原料药供应的跨越式放量。因此我们认为:业绩持续性取决于原料药公司的产品研发能力和产品储备，这也是原料药公司分析的重点。▌医药行业启动真正意义上的供给侧改革，原料药行业分析框架有待搭建2015年以来，医药、医疗行业政策频出。药品支付制度的改革有望启动历史上第一次真正意义的供给侧改革，降低药品和器械的医院收入占比，并挤压流通环节的水分，以满足政府财政支持的全民医保覆盖程度的提高。在质量端，政策鼓励境内外新药上市，并推进药械产品的质量和国际对接，以满足国内的高端临床需求。在此政策环境下，我们认为原料药行业有望凭借三重优势脱颖而出:1) 作为医药工业的上游行业，来自针对终端相关产品的政策压力较小;2) 原料药占制剂成本比例较低，承受的降价压力较小，价格调整空间较大;3) 我国拥有完整的上下游产业链，成本较低，人才储备良好，是国内医药细分领域中少有的在国际竞争中具有优势的行业。以上三大因素的叠加增加了原料药公司的业绩确定性，使之成为目前不确定政策环境下的优先选择之一。但原料药行业的研究分析存在众多盲区，有必要建立行业分析框架。原料药行业远离投资者的视线已经比较长的时间，市场对于原料药行业及公司的分析，大部分还停留在大宗原料药类似的分析逻辑中，认为其周期性属性明显，对于其核心竞争力及业绩持续性的判断不足。我们认为远不同于以销售模式分析为主的国内传统制剂行业，其盈利能力具有较高稳定性、业绩持续性较高。我们将在本篇专题中着重讨论原料药行业及公司的分析框架，分析其业绩持续性的决定因素是什么。▌原料药行业分析框架中的核心变量:产品梯队、成本控制特色原料药行业进入壁垒较高，业绩稳定性、确定性较高原料药产品在我国通常分为大宗原料药、特色原料药和专利药原料药三大类。早年我国原料药企业以产品附加值相对较低的大宗原料药生产为主，受环保、成本等因素影响，近年来产品附加值较高的特色原料药正加速向我国产业转移，成为未来行业内发展潜力最大的领域之一。特色原料药较高的进入壁垒，确定了企业业绩的稳定性和持续性。特色原料药通常结构较为复杂，其合成涉及到手性合成、绿色合成、催化等多种技术，对原料药企业的生产工艺研发能力要求较高。从对应制剂生产企业的角度来看，原料药需在杂质、稳定性等方面达到要求，生产基地需通过cGMP、EuGMP等国际质量体系认证，同时原料药企业需拥有足够的产能供应。因此，制剂企业在选择特色原料药供应商时通常较为慎重。此外，由于更换原料药供应商流程复杂，且带来不确定的风险，故制剂和特色原料药企业的黏性通常较好。我们认为，这些因素也奠定了原料药企业的较高的进入壁垒，进而对业绩稳定性形成了较好的支撑。以几个全球范围内的API业务领军企业为例，TevaAPI业务自2015年起的年收入基本保持在7.45亿美元左右，几乎没有波动;DrReddy’sLaboratory的PharmaceuticalServicesandActiveIngredients部门自2016年3月31日以来的年毛利率则基本稳定。下游产品所处商业化阶段不同，带来上游原料药行业竞争变量(技术、成本)的不同随着特色原料药业务的逐步发展，我们认为传统将特色原料药视为一个整体的方式有待更新。尽管已进入充分竞争阶段的药品和正处于抢仿阶段的药品根本上即同一通用名药品自仿制药研发至广泛上市的不同阶段，但其原料药在业绩兑现和价值分析方面逐步分化。我们将上述两类药品分别称为常用仿制药和高壁垒仿制药。高壁垒仿制药通常为生产专利刚到期或即将到期的药品，市场仅由原研和少数仿制药企业竞争。由于高壁垒仿制药的上市涉及短时间内快速绕过或挑战原研产品的工艺专利，其在仿制药上市和销售的流程中承担重要的角色:1) 完成原料药和中间体的研发，设计新的专利工艺路线，探索新晶型;2) 优化反应、改进生产工艺，以降低生产成本，同时加强杂质测定和分析，提高产品质量;3) 专业制作并提交DMF文件，并在制剂企业专利挑战的过程中随时补充数据。因此，原料药企业的研发能力和注册能力成为竞争的核心因素。仍以Teva为例，其在5个国家拥有2个大型研发中心和3个专业研发中心，有效支持Teva仿制药部门的发展。目前，Teva可生产约300余种仿制药，API部门在全球拥有约650个授权专利和专利申请，其也是全球进行专利ParagraphIV挑战最多的仿制药企业。在早期市场开拓阶段，原料药企业通常需要在快速完成产品制备后争取成为制剂企业供应行，在随后的规模生产放大和上市申报过程中，制剂和原料药企业的关系将趋于紧密，未来原料药企业的研发产品选择也将反过来受到制剂企业的影响。常用仿制药即专利已到期，多家公司的仿制药参与竞争的品种，市场需求量较大。经过数年的研发和完善，常用仿制药的原料药生产工艺较为成熟，各公司的产品相似度较高，因此原料药企业的竞争优势主要体现在成本控制方面，具备成本优势的企业通常可通过竞争扩大产能，进一步取得规模优势，同时拥有稳定、高质量的上游供应。从仿制药自研发至销售的整体生命周期来看，随着专利的到期，仿制药原料药的产销业务模式发生改变，需求量提升，业务潜力快速兑现，毛利率则呈下降趋势。由于我国原料药业务发展较晚，目前绝大多数老牌原料药企业的业务分布在常用仿制药原料药领域，高壁垒仿制药原料药主要处于布局阶段，但亦有部分企业已逐步通过后者崭露头角。因此，我们将在下文分别讨论两类特色原料药的产业特点和业绩成长，借此更为深入地挖掘原料药企业长期性的秘密。▌研发早期的仿制药原料药行业类似CDMO，和研发进度相关度高高壁垒仿制药原料药的需求随研发进程的推进逐步扩大高壁垒仿制药原料药附加价值较高，具有一定的品牌壁垒和技术壁垒，是原料药企业产业升级的必经之路。原料药企业通常在专利药专利到期6~10年时便会立项展开合成路线和生产工艺的研发，在到期前5年左右展开试验批生产与稳定性研究并供应试验批，初步贡献销量和收入;随着制剂企业仿制药注册申报的推进，原料药企业将逐步开始提供验证批产品，期间完成cGMP的建设和申请，最终在产品上市后大规模供应商业化采购批次。从整体流程角度来看，随着阶段的推进原料药的单价逐步下滑，但需求量呈数量级提升，最终高壁垒仿制药原料药的收入将呈现跨越式增长趋势。因此，高壁垒仿制药原料药生产企业的业绩成长与创新药有相似之处，其研发品种具有未来兑现业绩的潜力。▌仿制药原料药企业的业绩趋势，供应格局是主要变量随着专利药专利到期后不同仿制药公司的产品陆续上市，市场竞争者将从首仿、二仿上市时的2~3家扩大至十余家乃至数十家，此时的市场近似完全竞争市场，原料药需求稳定，单价较低，原料药企业的优势在于成本以及长期客户合作产生的黏性。▌工艺和成本限制原料药销售下限，产能助推突破瓶颈如我们上文分析，特色原料药自研发成功后经历试验批、验证批、商业批，销量逐步提升，整体走势与制剂相似，但销售的限制性因素不同。对制剂来说，上市历程的加速、新市场的开拓、与同类型及同适应症药品的竞争将决定其未来的销售上限，而对原料药销量产生重大影响的因素则有较大比重来自生产方面，主要包括成本和工艺。在实现低成本和优质工艺的基础上，产能将成为原料药企业突破销售瓶颈的核心驱动力。1、成本: 厚产品线+自产中间体对冲价格震荡上游原材料的充足供应对原料药的生产有显著促进作用。我国基础化工产业发达，中间体行业也已进入成熟期，基本能够自主配套国内各类原料药的生产需求，也给中国原料药企业带来了成本优势。但另一方面，若上游产品出现供应不足或价格震荡，原料药企业的产品的销售也将出现量价波动。由于原料药上游化工产品的周期属性，预计原材料的价格波动对原料药企业的业绩影响难以避免，但拥有较厚产品线和自产中间体能力的企业有望将上游价格影响降到最低.如上图所示，2017年Q3至2018Q1华海药业归母净利润增速虽然放缓，但仍保持正向增长趋势(后续的下跌主要由NDMA事件所致)。2、工艺:安全性重要性凸显特色原料药(尤其是高壁垒仿制药原料药)的研发通常需要到避开原研工艺专利，而部分化学药品或由于结构的复杂、或由于合成条件的苛刻，开发新合成路线的难度较大，因此原料药企业的工艺设计能力的重要性愈发重要。另一方面，由于原料药企业通常采用与原研企业不同的合成路径，因此与药品本身相比，仿制药原料药中所含杂质未经过原研药品的多年使用的验证，需要更仔细的检测和控制。原料药中的超标杂质可能导致产品及其制成的制剂被召回，公司收到FDA警告信或CEP证书暂停，继而产生客户补偿、产品召回费用、资产减值损失等，影响公司业绩。3、产能:业务成长瓶颈所在，扩大产能、提升利用率成趋势产能是决定原料药企业供货能力的核心因素，产能不足将导致企业只能选择性完成订单和品种生产，限制原料药产品的扩产和市场开拓。以美诺华为例，2016年其多个原料药品种的产能利用率和产销率达到90%以上。其中产能利用率和产销率自2014年始终保持在高位的缬沙坦原料药销售额基本和产能走势相同，体现了产能扩张对公司业务发展的作用所在。因此，国内原料药企业近年来陆续扩大产能，以满足日益增长的原料药需求。但过度产能亦会导致产能利用率不足，影响公司的盈利能力。此外，由于新建项目的环评批复及环评验收等流程耗用时间较长，环保监管政策也日渐趋紧，因此公司在设计和建设产能时力图通过合理的设备布局提高产能利用率。目前，原料药公司基本采用多功能和多用途车间，主要设备采用多功能反应釜，实现产能的灵活利用。（报告来源：民生证券／分析师：孙建）

5月8日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》。试行指导原则指出，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南中提及的"关注队列"物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。国家药品监督管理局药品审评中心表示，为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。试行指导原则要求，由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大。因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。5月8日同一天，浙江华海药业股份有限公司发布一则公告称，近日收到公司聘请的美国DuaneMorris律师事务所合伙人律师AlanKlein发来的有关美国缬沙坦案件进展汇报，涉及华海药业及下属子公司华海美国、普霖斯通和寿科健康在美国的缬沙坦诉讼进展情况。根据华海药业公告显示，正是在2018年7月，一些美国市场消费者因在缬沙坦原料药的未知杂质中发现含量极微的基因毒性杂质（NDMA）事件，认为公司等众多被告存在欺诈性隐瞒、违反合约、疏忽、不当得利等行为，而陆续向美国各地的法院提起诉讼。公告披露，Kruk等24起缬沙坦集体诉讼案件中，各原告起初在美国各地的联邦法院起诉，目前除了1起案件还在申请合并外，其他均已合并至美国新泽西州联邦法院卡姆登法庭Kugler法官处审理。案件共涉及约60名被告，包括：(1)华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司； (2) Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber等全球主要的仿制药生产商； (3) McKesson 和AmerisourceBergen等两家美国著名的仿制药分销商； (4) 批发商、包装商、标签商； (5) 零售商（包括Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana）。每起案件的诉请金额均不低于500万美元，初步估计总共诉请金额超过1.2亿美元。另外，Gremillion等190起人身伤害案件中，30起案件的原告起初在美国各地的联邦法院或州法院起诉，后合并至美国新泽西州联邦法院卡姆登法庭Kugler法官处审理；160起案件的原告直接向美国新泽西州联邦法院请求加入上述合并的诉讼进行审理。案件共涉及约60名被告，包括：(1)华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司； (2) Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber等全球主要的仿制药生产商； (3) McKesson 和AmerisourceBergen等两家美国著名的仿制药分销商； (4) 批发商、包装商、标签商； (5) 零售商（包括Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana）。每起案件的诉请金额均不低于7.5万美元，初步估计总共诉请金额超过1425万美元。第三例为Runo等4起人身伤害案件，原告直接向美国新泽西州米德尔塞克斯郡地方法院起诉，案件交由州地方法院法官审理。被告包括华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司，4起案件的原告在起诉时均未列明具体的诉请金额，均要求法庭酌情裁量。华海药业表示，上述诉讼案件实体审理尚未开始，诉讼结果尚存在不确定性，公司亦无法准确判断对本期利润及期后利润的影响。公司已聘请专业律师团队代理应对相关诉讼，在尊重客观事实的基础上，积极谋划问题的解决方案。根据公司聘请的律师团队的意见，原告在美国联邦法院诉请的金额不等于法院最终裁决的金额。由于缬沙坦案件被告众多（目前已有大约60家公司被列为被告），法院最终裁决的金额也不等于公司及其三家子公司所需承担的金额。资料显示，华海药业创立于1989年，总部位于浙江。公司在全球拥有40多家分子公司（包括中国、美国、日本、德国等），经营范围包括药品的生产、医药中间体制造、经营进出口业务，公司与全球500多家制药企业建立长期合作关系，为近200个国家和地区提供医疗健康产品。华海（美国）国际有限公司为华海药业下属全资子公司，主要经营药品及中间体贸易、药品研究及相关咨询；普霖斯通制药有限公司为华海美国下属控股子公司普霖强生生物制药股份有限公司的全资子公司，主要负责北美地区的仿制药研发、申报和市场销售业务；寿科健康美国公司为普霖斯通下属全资子公司，主要负责国际市场制剂销售业务开拓。华海药业是中国首家通过美国FDA制剂质量认证并自主拥有ANDA文号的制药公司，也是首家在美国实现规模化制剂销售的中国制药公司。根据华海药业公布数据，公司缬沙坦原料药在2017年、2018年销往欧洲金额分别为2.3亿元与1.18亿元，而2019年1-9月为0。另据，华海药业2019年年报显示，预计负债期初为2.28亿元，其中因缬沙坦事项影响所预估产品召回费用及因产品断货等所引起的客户补偿等费用分别为2002.7万元、2.08亿元；预计负债期末为1.18亿元，其中客户补偿支出1.13亿元，诉讼赔偿支出520.5万元。