原料药物杂质研究

原料药的质量的衡量标准主要是杂质和稳定性，中国原料药质量与欧美国家还存在差距。原料药价格暴涨与疫苗安全交织，引发公众对中国原料药质量安全及利用进口原料药破除价格危机的考量。不久前，某医药企业生产的高血压原料药检出有毒杂质，引发公众对原料药生产质量的质疑。前述医药企业称，原料药中的有毒杂质是工艺变更所导致，公司于2012年即开始使用现行工艺。该企业原料药现行工艺分别于2012年、2013年通过欧洲药品管理局(EMA)、美国食品药品监管局(FDA)的认可。多位接受21世纪经济报道采访的行业专家表示，目前国内原料药生产水平保持在国际前列，但离欧美等国家还存在一定差距，主要表现在提纯与除杂技术上，这也与前述医药企业公告中阐述的原因不谋而合。2017年12月，原国家食药监督总局就关联审评制度公开征求意见。“如此一来，原料药企业与制剂企业深度绑定，又恰逢一致性评价当口，制剂企业都不敢冒险。”长沙某医药公司药学研究中心总监王海洋(化名)对21世纪经济报道记者表示，考虑到印度厂商此前布局中国市场均以失败告终，且印度某些厂商也是采取进口国内中间体生产原料药。现阶段，利用进口原料药进行关联审批存在较大风险。原料药出口大国前述医药企业的原料药致癌危机源自新发现的杂质NDMA。根据国际癌症研究机构2017年公布的致癌物清单，NDMA属于2A类致癌物(即动物实验证据充分，人体致癌证据有限)。本次前述医药企业涉事药物不会对患者造成严重的健康风险，但从摄入剂量角度看，公司缬沙坦原料药中NDMA杂质的含量超过了建议限值，有潜在的安全隐患。此前各国药品监管机构均未对NDMA杂质提出检测要求，本次“缬沙坦杂质”事件也是公司检测发现后主动上报的。华金证券分析师郑巧在研报中指出：“准确地说，NDMA是随着产品科学认知的深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而在缬沙坦中新发现的杂质，而不应被定性为前述医药企业主观造假。”对此，前述医药企业回应称，正在对缬沙坦原有的生产工艺进行优化，新工艺能够避免在生产过程中产生NDMA杂质，并预计将在短时间内采用新工艺恢复缬沙坦生产和供应。此外，前述医药企业也对其他沙坦类产品进行了核查，因生产工艺不同，其他沙坦类产品中不存在NDMA杂质。综合来看，缬沙坦相关产品在前述医药企业的收入中占据一定比重，本次“缬沙坦杂质”事件导致相关产品的大面积召回会在短期内对其业绩产生一定的影响。但是由于前述医药企业已经着手可避免引入NDMA杂质的新工艺优化，且有望于近期恢复生产，长期来看“缬沙坦杂质”事件对其影响有限，完成工艺升级后前述医药企业的缬沙坦业务将重新步入正轨。北京鼎臣管理咨询有限责任公司创始人史立臣对21世纪经济报道记者也表示前述医药企业事件属于个例，对中国整个原料药市场没有太大影响。“中国原料药的质量整体来说，还是很好的。”中国是全球原料药生产和出口大国，产品远销160多个国家和地区。然而由于审批严格，能够取得原料药生产资质的药厂并不多。国家发改委价监局副局长李青曾介绍，我国1500种化学原料药中，50种原料药仅一家企业取得审批资格可以生产，44种原料药仅两家企业可以生产，40种原料药仅3家可以生产。10%的原料药只能由个位数的生产企业生产，原料药生产掌握在极少数的企业手中。而考虑到污染压力大、盈利空间小，真正生产的药厂数量可能更少，这也为经销代理式垄断埋下了伏笔。质量稳步提升那么中国生产的原料药质量究竟如何？相关资料显示，原料药的质量研究在确证化学结构或组份的基础上进行，而原料药的一般研究项目包括形状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。以检查项目为例，原料药通过国家GMP认证以后，一般从安全性、有效性和原料的纯度来考察其质量。药物按既定的工艺生产和正常储存过程中可能产生需要控制的杂质，因此要进行质量研究，以保证药品的安全有效。原料药中有关物质(即在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应物以及储藏过程中的中间产物等)是药物质量研究中关键性的项目之一，可以通过有关物质的含量来有效反映原料药的纯度。往往基于安全性和实际生产情况考虑，允许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质严格控制。此外，国内的原料药往往都是仿制的，存在不知道原研产品中原料药的质量标准的可能性。即使知道了质量标准，还可能由于生产工艺不同，原标准只有参考意义，导致原料药质量可能失控或者存在不明杂质。但中国原料药市场的大多数品种仍然是抗感染类和维生素类产品，属于大宗原料药。大宗原料药门槛较低，对环境造成的污染大。欧美主要依靠中国和印度进口，自己生产较少。这也导致中印两国只能打价格战，压价出口，抢占国际市场。“目前中国原料药的质量进步是非常明显的，很多企业和产品都通过了FDA和EDQM的认证，出口到欧美市场上的产品逐年增多、销量逐年上升。中国是国际上原料药生产大国和出口大国，当然离出口强国还有些距离，还需要技术上的提升。”石家庄一原料药企业市场部负责人张伟(化名)说。进口壁垒高国内原料药价格暴涨，能否在海外市场寻找到便宜的进口供应商。张伟告诉21世纪经济报道记者：“我国允许进口国外原料药，国外产品进入我国市场也要遵循我国政策，包括产品注册和审查等，需要较长的时间。”对于进口产品的注册流程，王海洋表示：“符合国际注册要求的原料药往往满足不了中国的注册要求，所以不是不考虑国外的原料药，而是它们进口太难了。”史立臣也认为用进口原料药替代国产原料药不现实，他表示：“中国的原料药市场相对封闭，外国公司想进来非常困难，国内会存在保护本地药企的现象。”此外，外国原料药企业不了解中国的注册法规和市场法则，往往很难在中国市场站稳脚跟。“在实施关联审评之后，下游制剂企业又面临一致性评价的风险，因此，也不敢贸然找进口原料药合作，因为前期临床投入动辄千万，一旦关联审评不过，损失巨大。”王海洋表示，“因此，印度的企业，例如兰伯西和阿特维斯等早年都在中国市场挣扎过，最后都由于水土不服，不得不退出了中国市场。”（来源：21世纪经济报道）

5月8日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》。试行指导原则指出，自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南中提及的"关注队列"物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。国家药品监督管理局药品审评中心表示，为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。试行指导原则要求，由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大。因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。5月8日同一天，浙江华海药业股份有限公司发布一则公告称，近日收到公司聘请的美国DuaneMorris律师事务所合伙人律师AlanKlein发来的有关美国缬沙坦案件进展汇报，涉及华海药业及下属子公司华海美国、普霖斯通和寿科健康在美国的缬沙坦诉讼进展情况。根据华海药业公告显示，正是在2018年7月，一些美国市场消费者因在缬沙坦原料药的未知杂质中发现含量极微的基因毒性杂质（NDMA）事件，认为公司等众多被告存在欺诈性隐瞒、违反合约、疏忽、不当得利等行为，而陆续向美国各地的法院提起诉讼。公告披露，Kruk等24起缬沙坦集体诉讼案件中，各原告起初在美国各地的联邦法院起诉，目前除了1起案件还在申请合并外，其他均已合并至美国新泽西州联邦法院卡姆登法庭Kugler法官处审理。案件共涉及约60名被告，包括：(1)华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司； (2) Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber等全球主要的仿制药生产商； (3) McKesson 和AmerisourceBergen等两家美国著名的仿制药分销商； (4) 批发商、包装商、标签商； (5) 零售商（包括Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana）。每起案件的诉请金额均不低于500万美元，初步估计总共诉请金额超过1.2亿美元。另外，Gremillion等190起人身伤害案件中，30起案件的原告起初在美国各地的联邦法院或州法院起诉，后合并至美国新泽西州联邦法院卡姆登法庭Kugler法官处审理；160起案件的原告直接向美国新泽西州联邦法院请求加入上述合并的诉讼进行审理。案件共涉及约60名被告，包括：(1)华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司； (2) Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber等全球主要的仿制药生产商； (3) McKesson 和AmerisourceBergen等两家美国著名的仿制药分销商； (4) 批发商、包装商、标签商； (5) 零售商（包括Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana）。每起案件的诉请金额均不低于7.5万美元，初步估计总共诉请金额超过1425万美元。第三例为Runo等4起人身伤害案件，原告直接向美国新泽西州米德尔塞克斯郡地方法院起诉，案件交由州地方法院法官审理。被告包括华海药业及华海美国、普霖斯通、寿科健康三家子公司，4起案件的原告在起诉时均未列明具体的诉请金额，均要求法庭酌情裁量。华海药业表示，上述诉讼案件实体审理尚未开始，诉讼结果尚存在不确定性，公司亦无法准确判断对本期利润及期后利润的影响。公司已聘请专业律师团队代理应对相关诉讼，在尊重客观事实的基础上，积极谋划问题的解决方案。根据公司聘请的律师团队的意见，原告在美国联邦法院诉请的金额不等于法院最终裁决的金额。由于缬沙坦案件被告众多（目前已有大约60家公司被列为被告），法院最终裁决的金额也不等于公司及其三家子公司所需承担的金额。资料显示，华海药业创立于1989年，总部位于浙江。公司在全球拥有40多家分子公司（包括中国、美国、日本、德国等），经营范围包括药品的生产、医药中间体制造、经营进出口业务，公司与全球500多家制药企业建立长期合作关系，为近200个国家和地区提供医疗健康产品。华海（美国）国际有限公司为华海药业下属全资子公司，主要经营药品及中间体贸易、药品研究及相关咨询；普霖斯通制药有限公司为华海美国下属控股子公司普霖强生生物制药股份有限公司的全资子公司，主要负责北美地区的仿制药研发、申报和市场销售业务；寿科健康美国公司为普霖斯通下属全资子公司，主要负责国际市场制剂销售业务开拓。华海药业是中国首家通过美国FDA制剂质量认证并自主拥有ANDA文号的制药公司，也是首家在美国实现规模化制剂销售的中国制药公司。根据华海药业公布数据，公司缬沙坦原料药在2017年、2018年销往欧洲金额分别为2.3亿元与1.18亿元，而2019年1-9月为0。另据，华海药业2019年年报显示，预计负债期初为2.28亿元，其中因缬沙坦事项影响所预估产品召回费用及因产品断货等所引起的客户补偿等费用分别为2002.7万元、2.08亿元；预计负债期末为1.18亿元，其中客户补偿支出1.13亿元，诉讼赔偿支出520.5万元。

2007年，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)发现部分批次的抗艾滋病药物Viracept（nelfinavir mesylate），即奈非那韦甲磺酸盐中含有高剂量的基因毒性杂质甲磺酸乙酯(ethyl methanesulfonate; EMS)，遂决定召回。2018年，先后在两款缬沙坦制剂中检出含有基因毒性杂质N,N- 二甲基亚硝胺（NDMA），这使得对基因毒性控制的要求提高，相关法规内容也在逐步提升。什么是基因毒性杂质？基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，通常是指能够引起DNA突变、染色体撕裂或者DNA重组的物质。其对DNA 的损害作用包括染色体断裂、DNA 重组及复制过程中共价键的插入和修饰，也包括在细胞水平上产生基因毒性物质而产生的突变。从2000年到2006年EMA研究如何制定一个安全的阈值；2014年ICHM7历史18个月颁布，2017年再次更新QSAR和毒理学关注阈值评估；2018年NMPA更新《药物遗传毒性毒性研究技术指导原则》，药典委也根据ICHM7在修订指导原则。基于杂质对药品质量有着显著影响，无论进行任何药品注册申报都对杂质分析和控制有相应的法规要求，目的是确保药品的功效、质量与安全。对于目前公认为的具有基因毒性警示结构或已知致癌性的化合物，如磺酸酯类、卤代烷烃类、黄曲霉素、N-亚硝基化合物、偶氮氧化物等，应进行研究并定入质量标准进行控制。研究基因毒性杂质的难点在哪里？基因毒性杂质的研究，是一件富有挑战性的工作，它涉及到工艺化学、毒理学数据采集和处理评估以及化学分析方法的建立和使用，需要多领域专家的共同努力。1.工艺评估难点基因毒性杂质的来源主要为原料药合成过程中的起始物料、试剂、中间体、催化剂和反应副产物等，此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因降解而产生基因毒性杂质，是一个极其复杂的过程问题。对潜在遗传毒性杂质进行风险评估的策略就是利用质量源于设计(quality by design，QbD) 提供更详尽的对工艺和分析的理解，最终确定杂质产生的临界区域。2.初步毒理难点完成工艺评估后，从无到有找到这些可能的基因毒性杂质，要如何确定这些基因毒性杂质的毒性情况，需要控制在何种限度呢？需要通过专业的数据文献以及计算机模拟系统最终定出安全阈值，如何判定安全阈值是准确的，则需通过风险评估和风险管理进行反复校准。参考法规中的警示机构，结合数据库与生物学信息，杂质按照五类法分类，根据分类建立不同的杂质认证策略。对于药品中潜在的基因毒性杂质，建立基于每日允许摄入量（AI）和TTC概念的允许指标限量。3.分析难点基因毒性杂质能改变人体DNA，自身反应性强，对其控制限度比较低，基质干扰大，对仪器的灵敏度高，如何保证检测结果的准确性也成了分析时需要解决的问题。总结：全面参与基因毒性杂质研究的质量控制，需要做到充分工艺评估，专业毒理评估和精准分析技术。作为基因毒性杂质研究领域专业的研究型第三方服务平台，微谱医药可以做到什么？我们从2012年开始从事药学研究，人员规模达200余人，拥有超3000平方米实验室，精密仪器累计200多台，包含Q-TOF、LCMS-MS以及GCMS等。院士专家工作站以及CMA和CNAS资质认证。在基因毒性化合物研究方面，我们研究了几百种基因毒性杂质化合物，涵盖了多个类别，包含N-亚硝基取代物、烷基或苯基磺酸酯、卤代烷类、有机胺类、硝基取代芳香化合物、氨基甲酸酯、酰氯等。我们结合ICH的要求，1）通过符合ICHM7指导原则的软件进行基因毒性预测；2）检索已有基因毒性杂质数据库；3）根据相关数据制定合理的限度。由于基因毒性杂质的检测限度非常低，我们配备有多台高灵敏度的分析仪器，已提供检测数据准确度。我们也是根据不同的业务需求，实行GMP和ISO双质量运行体系，以及符合CFR21的数据完整性要求的OpenLabCDS和Empower3，并拥有全球企业级数据管理领域的领导者华睿泰的数据备份软件VERITAS，保障数据的永久保存。还有赛默飞的实验室整体自动化的管理软件SampleManager LIMS 软件，实现全过程监控。从2012年累计至今的千余个数据库，可实现1000多个项目的运行通量，我们也希望和委托方有更好的互动，所以按照项目计划实行直接技术对接的方式，进行周期性汇报，帮助委托方提前布局项目，保障及时交付和申报。生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航！文章由微谱医药整理编辑，未经允许不得转载

药品注册申报时，申报资料中“特性鉴定”项要求对药品中涉及的原料药和可能杂质、中间体的结构进行确证，企业需要提供具体的研究数据和图谱，并进行解析确证。图片源自wang'l由此，如何得到全面完善的结构确证报告也成为了药企关心的重点之一。根据《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，一般化学药物结构确证的方法如下：针对不同物质的结构特点，采用最合理的测试方案和解析思路，才可得出系统的结构确证报告。可溯源的完整测试数据则是结构确证报告质量保障的基石。微谱医药是国内专业的结构确证项目研究服务机构，至今已帮助国内近百家药企，累计完成1000余个化合物的结构确证项目，其中不乏困扰客户的发补问题，微谱医药用自己过硬的技术实力及贴心的客户服务帮助客户解决难题。案例一：某原料药杂质母核结构如图，是一个简单的吡啶环取代物。在结构确证红外可见光谱的测试结果中，在2000-1800cm-1的范围内观测到明显的吸收峰。在此范围内出现吸收峰通常是来自三键（如烯键和氰基）、累积双键及B-H、P-H、Si-H等键的伸缩振动，然而在样品结构中并无以上结构信息。通过文献查阅，技术人员判断该处出峰可能来自杂芳环中C-H键和C=C键的倍频峰和组频峰，对此测试结果给出了合理的解释。案例二：某原料药的核磁共振测试结果中，核磁氢谱中观测到两组信号出峰，两组信号峰的积分面积约为0.35：1。通过变更测试溶剂，发现两组信号峰的积分面积发生改变。故技术人员推测该物质在溶液状态下可能出现了构象异构的现象，因其在不同溶剂中两种异构体的比例不同。随后根据文献查阅，发现由于该原料药N元素处特殊的二面角结构导致了其特别的构象现象，存在一种主要构象和一种次要构象。案例三：某原料药的杂质是游离碱与磷酸结合的形式，在确证结构的过程中，需要使用一种简单有效的方法测定游离碱与磷酸结合的比例。结合以往的项目经验，技术人员采用定量磷谱的方式，帮助客户确定了样品中磷酸的比例。结语：微谱医药拥有FTIR、UV-VIS、NMR、MS、XRD、TGA、DSC、ORD、有机元素分析仪等完善的仪器平台，配备了具有8年以上结构确证经验的技术团队，硕士比例100%，并陆续招募有实践经验的新鲜力量。我们一直秉持“原则法规是基础，方案执行是关键，仪器能力是保障，解析能力是竞争力，质量体系是后盾”的理念，帮助药企夯实药品注册资料，助力企业成功注册申报。生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航！声明：文章由微谱医药原创，转载请标明出处

从年初的二甲双胍在二轮带量采购名单中“神秘消失”，到大洋彼岸华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司，“华海事件”的影响正持续发酵！一系列杂质风波之后，中国原料药正面临海内外市场双重夹击，化学药制剂也面临新考验，风波之时产业亟待转型升级。酝酿3个月之久，2020年5月8日，CDE终于在其官网上公布了化学药物中亚硝胺类杂质研究指导原则的试行版文件。该试行指导原则于今年1月6日首次发出，并在2月9日前向社会公开征求意见，起草原因正是以华海缬沙坦事件为代表、自2018年7月起缬沙坦原料药及其他沙坦类原料药陆续检出杂质的风波事件。该文件的最终发布，坐实了此前业界对此风波后续影响的猜测：2018年开始的原料药杂质风波将不仅影响到沙坦类原料药，还将影响非沙坦类原料药，不仅原料药生产商会受到影响，制剂生产商也会受此波及，“华海事件“的影响正在全面扩大化。值得注意的是，亚硝胺类杂质研究指导原则早在起草阶段，就已经对“非沙坦类”药品产生了冲击。去年年底，二轮国家带量采购品种正式名单公布，由报量阶段的35种缩减至33种，糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型从正式名单中“神秘消失”，便被认为与此有关。而经过后3个多月的调整，试行指导原则更将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指导的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，这意味着产业链上下游的原料药生产商、制剂商都需要关注此杂质风险。同在5月8日，华海药业发布公告，披露美国缬沙坦案件进展，华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司。亚硝胺类杂质风波不断发酵，正在海内外市场对中国的原料药、制剂产生不利影响，叠加疫情带来的贸易冲突加剧，中国的原料药、制剂生产商正处于多重挑战中。风波影响的外延究竟有多大？哪些企业可能受到波及？亚硝胺类杂质风波的影响值得复盘。01二甲双胍、雷尼替丁提前预警尽管今年1月6日才发布征求意见稿，但早在去年末，还处在征求意见稿阶段的亚硝胺类杂质研究指导原则就已经发挥威力，并直接影响到了国内市场规模超过50亿元的二甲双胍在集采中的“生死存亡”。2019年12月29日，赶在岁末关头，第二轮国家带量采购品种名单正式出炉。相较于此前网上流传的医院报量35品种，正式名单中仅有33个品种，其中“消失”的是糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型。二甲双胍为非沙坦类制剂药品，但其在二轮集采中的“神秘消失”，被认为是同样受到了由沙坦类药物开始的亚硝胺类杂质风波影响。在去年底，曾有行业人士向E药经理人表示，自己所在的企业有二甲双胍相关产品的生产，就已经收到了来自地方药监部门的口头停产指示。按照监管部门的要求，企业应当暂停对于当前二甲双胍原料药的使用，待相应批次原料药经过药监部门的检测之后再进行生产。而E药经理人在去年底获得的另一份文件图片则显示，河南省药品监督管理局也于12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组将在12月25日至27日之间对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。 在二甲双胍原料药企聚集的山东省，则有行业人士向E药经理人透露称监管部门亦下发了口头通知。山东寿光富康制药、山东科源制药等均为主要的二甲双胍原料药生产企业。此前有行业分析认为，此次之所以将二甲双胍调出集采目录，或许一定程度上也与此事件有关系，这也是出于对产品安全性以及广大患者用药安全性负责的考虑。而此次亚硝胺类杂质研究试行指导原则的发布，无疑坐实了这些判断和分析。试行指导原则在一开始阐释文件起草背景时特别提到，“进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。”并且在指导原则文件中，也多次以雷尼替丁进行举例说明。在去年12月9日，中国官方便公布对雷尼替丁相关的药品标准进行的修订，拟增加了NDMA杂质控制。指导原则文件将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。这意味着，产业链上下游的化学原料药生产商、化学药制剂商都需要自查亚硝胺类杂质的引入风险，而涉及的企业将不会只有华海一家企业，缬沙坦、雷尼替丁、二甲双胍已经显见可能存在亚硝胺类杂质问题，更多的品种也可以涉及其中，这些品种背后的企业无疑需要关注此影响，而药监局官方也已经有所行动。02海外诉讼诉超1.3亿美元如亚硝胺类杂质研究指导原则所讲，目前各国药品监管机构正在对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究。亚硝胺类杂质问题对于FDA、EMA都是全新的问题，但此问题引起的监管及司法发酵，无疑会对中国本土原料药出口乃至于制剂出口，产生不利的影响。5月8日，华海药业发布公告披露美国缬沙坦案件最新进展。公告显示，华海药业子公司及其他59家被告公司，因缬沙坦原料药中含有NDMA而遭到美国消费者集体诉讼已经合并为3个案件。其中案件1，涉及24起缬沙坦集体诉讼案件，共涉及约 60 名被告，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，但每起案件的诉请金额均不低于 500 万美元，合并的诉请金额至少达到1.2亿美元。案件2，涉及 190 起人身伤害案件，被告与案件1相同，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，每起案件的诉请金额均不低于 7.5 万美元，合并的诉请金额至少达到1425万美元。案件3，涉及4起人身伤害案件，被告仅为华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康，案件尚未进入实体审理，而诉请金额尚不明确。值得注意的是，华海及其子公司只是60 名被告中的一部分，其他被告还包括Teva、Aurobindo、Torrent、Hetero、Mylan、Camber 等全球主要的仿制药生产商，McKesson 和 AmerisourceBergen两家美国著名的仿制药分销商，Rite Aid、CVS、Walgreens、Walmart、Express Scripts、Humana等零售商，以及批发商、包装商、标签商，但三项案件合并的诉请金额已经超过1.3亿美元，后续的判决结果无疑也会对华海药业产生冲击。更重要的是，该判例对于后续中国原料药生产商产生的不利示范效应。中国和印度是全球原料药的核心出口国，2019年共同供应了全球所需原料药总量的60%。而中国尤其是美国主要的原料药进口国，目前美国90%的抗生素、布洛芬、氢化可的松和维生素都来自于中国。此前，中国的原料药出口企业并未涉入金额过亿美元的巨额诉讼中，此次华海的判例无疑会给中国原料药出口带来警示。与此同时，亚硝胺类杂质的问题不仅涉及化学原料药也涉及制剂，此问题未来也会成为中国化学药制剂出海需要注意的一个风险点。尤其值得注意的是，“新冠”疫情加剧了贸易保护主义抬头。作为中国原料药主要出口国的美国，自2月起受新冠疫情影响，已经有制剂企业表示由于原料药存在成品制剂供应短缺问题，有20种药物供应链与中国密切相关。在此背景下，3月15日，美国国会议员Earl L.Buddy Carter在接受福克斯新闻采访时就表示，为了达到激励企业返回美国本土的目的，国会议员办公室正在制定相关法律，鼓励企业将工厂迁回美国。杂质诉讼叠加贸易保护主义抬头，中国的化学原料药及制剂面临双重压力。而在亚硝胺类杂质研究指导原则设定的监管框架下，即使无原料药或制剂出口，药企也需要自查清理亚硝胺类杂质风险。海内外市场双重夹击，无论化学原料药还是制剂企业都急需转型升级，这一次的亚硝胺类杂质可能幸免，但还有其他的风险“暴雷”存在，着眼高附加值，向高端、高质量方向发展才是可持续发展的路径。来源：E药经理人 高嵩 免责声明：尊重原创，版权归原作者所有，如若侵权，请联系删除。

新京报快讯(记者岳清秀)10月10日晚间，华海药业发布公告称，公司股票于2018年10月8日、10月9日 、10月10日连续3个交易日内收盘价格跌幅偏离值累计超过 20%，根据《上海证券交易所交易规则》的规定，属于股票交易异常波动情形。公司董事长陈保华于 10月10日通过二级市场增持公司股票 80 万股。公告称，华海药业近日在对缬沙坦原料药开展进一步研究时，发现并检定出其中一个未知杂质为基因毒性杂质亚硝基二甲胺(NDMA)，含量极微。经调查，该杂质属于按照注册工艺(生产工艺均已获得各国官方批准)正常生产过程中特定步骤顺序引入当时技术认知之外的微量工艺杂质。9 月 28 日晚间，意大利官方在欧盟官方网站发布了公司川南生产基地的“不符合报告”，要求欧盟国家停止进口公司缬沙坦原料药及中间体。 随后，美国食药监局于同日在其官网发布公告，并在公告链接中明确了禁令的范围及内容。根据链接中的禁令， 其官网公告中所指仅为停止进口公司川南生产基地生产的原料药以及使用川南生产基地生产的原料药制成的制剂至美国。 紧接着，欧盟官方也在其官网发布类似公告(内容与意大利官方基本一致)。2017 年度及 2018 年 1 至 8 月份，公司川南生产基地生产的原料药，以及使用川南生产基地生产的原料药制成的制剂，与销往欧盟的缬沙坦原料药合计销售金额占公司总销售额的比例分别约为 11.24%和 13.04%。根据公告，美国市场消费者因公司缬沙坦原料药未知杂质中发现含量极微的基因毒性杂质(NDMA)事件，认为包括公司及下属子公司华海(美国)国际有限公司、普霖斯通制药有限公司、寿科健康美国公司存在欺诈性隐瞒、违反合约、疏忽、不当得利等行为 向美国纽约南区联邦地区法院、美国伊利诺伊北区联邦地区法院等法院提起诉讼， Walgreen (沃尔格林)、 Throggs Neck Pharmacy (罗格斯内克药房)、 Wal-Mart Stores, INC(沃尔玛公司 )、 Teva(梯瓦公司)、 Harvard Drug Group (哈佛药物集体) 等公司作为共同被告。 目前，诉讼案件尚处于应诉阶段，审理程序尚未开始，诉讼结果尚存在不确定性，因此尚无法准确判断上述事件的影响。据悉，除美国食药监局禁令及欧盟“不符合报告”涉及的业务外，华海药业其他业务目前生产经营正常。华海药业认为，美国食药监局的禁令及欧盟“不符合”项报告将对公司出口美国市场的原料药业务及制剂业务，对公司出口欧盟的缬沙坦原料药业务造成一定影响， 将对公司2018 年全年业绩造成一定的影响。 同时，公司可能面临因使用公司川南生产基地生产的原料药制成的制剂产品不能出口美国而导致的客户补偿风险;可能面临因缬沙坦原料药新工艺审批时间过长而导致无法尽快上市的风险;可能面临欧盟对川南生产基地生产的除缬沙坦以外其他原料药产品采取相关措施的风险;可能面临消费者或客户提起诉讼的风险。

近期同样卷入生产质量风波的华海药业（600521.SH）在7月23日大跌8.43%后，公司当日晚间发布澄清公告，表示缬沙坦事件是公司主动发现后，主动告知了客户及相关监管机构。在公司发现亚硝基二甲胺（NDMA）杂质时，各国监管部门尚未对该杂质制定可接受控制限度的行业标准，同时公司是在符合法规标准的前提下合规生产。本着对公众健康负责的态度，公司主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药及公司生产的缬沙坦制剂产品。7月24日，华海药业开盘后股价持续上涨，上午10:37分公司股价封涨停，报21.49元/股，14:36分华海药业打开涨停，截至当日收盘，华海药业报21.44元/股，上涨9.72%。从华海药业披露信息来看，公司最早于7月7日发布关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告，此后7月9日公司股价遭遇跌停。但在7月6日，华海药业第二大股东周明华对持有的华海药业股票进行了减持，周明华通过集中竞价方式，实际累积减持公司股份121.87万股，总金额为4350万元。根据华海药业2018年一季报，事件爆发前减持的周明华持有公司19.36%股权，位列公司第二大股东席位，公司控股股东陈保华持有公司26.47%股权，持股数达2.7592亿股，质押8770万股，质押比例达31.78%。此外，中央汇金、全国社保基金、香港中央结算位列公司第四、第七、第九大股东席位。7月23日晚间华海药业的公告中表示：公司缬沙坦事件是公司主动发现后，主动告知了客户及相关监管机构。在公司发现亚硝基二甲胺（NDMA）杂质时，各国监管部门尚未对该杂质制定可接受控制限度的行业标准，同时公司是在符合法规标准的前提下合规生产。本着对公众健康负责的态度，公司主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药及公司生产的缬沙坦制剂产品。资料显示，缬沙坦是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，在美国，缬沙坦用于治疗高血压症、充血性心力衰竭、后心肌梗塞。而NDMA被世界卫生组织国际癌症研究机构列为2A类致癌物，即“动物致癌证据明确，但人类致癌证据不充分”，是目前已知的9种亚硝胺类消毒副产物之一。华海制药在7月13日发布的公告中称，公司决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药。公司缬沙坦制剂尚未在国内上市，公司与国内相关客户共同决定主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。根据华海药业披露数据：2017年度，公司缬沙坦原料药销售金额为人民币3.283亿元，2017年度，公司缬沙坦制剂销售收入为2043万美元。缬沙坦片产量为40658.27万片，销量为34065.18万片；缬沙坦氢氯噻嗪片的产量为8525.70万片，销量为9340.77万片。华海药业2018年一季报披露，报告期内实现营业收入12.39亿元，同比增长9.69%，实现归属母公司净利润1.62亿元，同比增长15.56%。在公司一季报披露时，相关券商都认为，公司业绩有望维持高速增长。而此次召回事件会造成多大损失？华海药业在此前表示目前尚无法准确预估，需视药店存量数据而定。同时，公司主动暂停美国市场的供应，可能会面临因暂停供货而引起的赔偿损失。对此，国信证券认为：华海药业短期业绩可能受到一次性影响，长期制剂出口+共线产品国内申报的逻辑未变，由于欧盟EMA和美国FDA的政策仍未出台，欧洲缬沙坦制剂召回和退货工作进度、业绩补偿等商业条款等仍存在较大不确定性，因此暂不调整盈利预测。此外，华海药业在7月10日已表示：除缬沙坦暂停生产外，目前公司生产经营正常，目前公司是主动暂停供应，没有被限制销售的情形。2017年全年，华海药业实现营业收入50.02亿元，同比增长22.21%，缬沙坦原料药销售金额3.283亿元，占比6.56%。实现归属于上市公司股东的净利润6.39亿元，同比增长27.64%。

图片来源：视觉中国昨日（7月29日）晚间，国家药监局与华海药业分别就华海药业缬沙坦原料药事件进行公告说明，据介绍，相关原料药在国内均已完成召回。在今日（7月30日）早间，国家卫健委又发布通知称，不得使用涉及召回的含华海药业缬沙坦原料药药品。本月初，华海药业缬沙坦原料药检测出毒性杂质微量N-亚硝基二甲胺（NDMA），引发公众关注。华海药业称此事因为工艺变更引起，而此前的工艺变更均已获得相关监管部门批准。监管部门接连发声据国家药监局介绍，7月6日，华海药业向国家药监局报告在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的情况，按照有关规定和要求，主动向社会披露了相关信息。华海药业在检出该杂质后，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施。截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。国家药监局同时确认上述原料药现行工艺分别于2012年、2013年经过了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。针对备受关注的毒性问题，国家药监局表示，经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。根据上述限定值，对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。此事也波及到了国内其他几家药企，《每日经济新闻》记者注意到，国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，其中湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊尚未出厂，而重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片、哈三联的缬沙坦分散片、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片中NDMA超出限值。不过上述5家制剂生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。国家药监局新闻发言人强调，除上述5家制剂生产企业之外，其他缬沙坦制剂产品都不在召回之列。对于NDMA的致癌可能，目前，欧盟等多国药品监管机构认为，NDMA属于2A类致癌物（即动物实验证据充分，人体可能致癌但证据有限），日常生活中都可能接触这种物质（例如腌制食品），分析此次涉事药物不会对患者造成严重健康风险，但出于安全考虑，应采取停止销售、召回等风险控制措施。国家药监局与FDA均表示，正在服用的缬沙坦药品的患者不要擅自停药，应当与医生联系。国家药监局网站截图今日早间，国家卫健委又发布通知称，不得使用涉及召回的含华海药业缬沙坦原料药药品。通知要求：各级各类医疗机构要按照国家药监局要求，配合做好涉及的含华海药业缬沙坦原料药药品召回工作。各级各类医疗机构在进行疾病诊疗时，不得使用涉及召回的含华海药业缬沙坦原料药药品，可以使用其他不涉及召回的含缬沙坦原料药药品或者选择其他药物治疗。今日国家卫健委通知截图华海药业回应疑点华海药业也发布公告对外界质疑点进行了回应。华海药业表示，基于公司目前的调查，NDMA 是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量工艺杂质。原因是在特定的工艺中，溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。现行工艺经过相关国家药品监管部门批准。 工艺变更是否合规此前曾是公众质疑的焦点质疑。对此，华海药业表示，公司原有工艺存在工艺转化率低、 “三废”产生量大、异构体杂质水平波动等问题。改变缬沙坦原料药生产工艺后，工艺转化率提高约 30%、 “三废”产生量降低约30%、异构体杂质也得到了有效控制。基于上述原因，公司于2012年开始，按照相关国家药品监管部门工艺变更的法规要求，将工艺变更为现行工艺。此后在2018年6月15日，华海药业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中，发现并检定其中一未知杂质为 N-亚硝基二甲胺（NDMA）。 NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。 2018年7月11日，华海药业收到EMA所属机构欧洲药典委员会（EDQM）的技术交流函件，表示会对NDMA杂质的毒性进行进一步的评估，目前按照ICHM7的要求将缬沙坦中该杂质的可接受限度指标暂定为0.3ppm，由于EMA尚在进行进一步的评估研究，尚未确定最终的可接受限度指标，所以公司前期未做披露。华海药业称此事件发生后，公司主动与相关客户及监管机构进行技术沟通，由于各国药品监管机构对此事件的评估及监管要求各有不同，公告发布时间也略有差异。公司基于风险防范的考虑，于2018年7月13日中午主动发布有关召回在国内外上市的缬沙坦原料药和使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的制剂产品公告。北京时间2018年7月14日，发布召回本公司在美国上市的缬沙坦制剂产品公告。

7月29日，国家药监局新闻发言人介绍浙江华海药业股份有限公司（以下简称华海药业）缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质有关情况。7月6日，华海药业向国家药监局报告在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的情况，按照有关规定和要求，主动向社会披露了相关信息。华海药业在检出该杂质后，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施。该企业原料药现行工艺分别于2012年、2013年经过了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。7月6日以来，国家药监局与欧洲EMA、美国FDA等保持密切沟通和联系，及时关注国际监管机构发布的风险评估公告和动态，同时组织专家开展风险评估。经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。根据上述限定值，对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业，NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊（国药准字H20103521）尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，分别为重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊（国药准字H20080097）、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20050508）、哈尔滨三联药业股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20061058）、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片（国药准字H20090262）、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20090319）。上述5家制剂生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。国家局已要求各省级食品药品监督管理部门督促相关制剂生产企业采取召回措施，并在5家生产企业网站公开相关召回信息，包括企业负责召回的联系电话。为便于公众及时掌握正在使用的缬沙坦药品是否属于召回范围，5家生产企业已与信息技术公司合作，在2018年7月26日22时上线了扫码查询功能，可通过手机APP扫描产品追溯码实现即时查询，具体情况可以通过查询企业网站了解。国家药监局新闻发言人强调，除上述5家制剂生产企业之外，其他缬沙坦制剂产品都不在召回之列。目前，欧盟等多国药品监管机构认为，NDMA属于2A类致癌物（即动物实验证据充分，人体可能致癌但证据有限），日常生活中都可能接触这种物质（例如腌制食品），分析此次涉事药物不会对患者造成严重健康风险，但出于安全考虑，应采取停止销售、召回等风险控制措施。美国FDA于7月27日发布通告认为，服用召回缬沙坦的患者应继续服用目前的药物，直到医生或药剂师提供可替代药品或不同的治疗方案。国家药监局新闻发言人提醒，正在服用缬沙坦药品的患者一定不要擅自停药，擅自停药对于高血压患者的风险更直接且严重。是否停药或者换药一定要在医生的指导下进行，可以联系医生更换其他不涉及召回的含缬沙坦药品或者选择其他药物替代治疗。国家药监局要求相关省级食品药品监督管理部门继续按照《药品召回管理办法》的有关规定，督促企业切实做好产品召回工作，保护人民群众用药安全。【新闻多一点】1. 缬沙坦主要用于治疗高血压。2.中国食品药品检定研究院安全评价研究所根据世界卫生组织国际癌症研究机构2017年10月27日公布的致癌物清单整理表明，列入1类致癌物质的有黄曲霉毒素、烟草、酒精饮料等共116种，列入2类致癌物质的有油炸、缩水甘油、红肉（摄入）等共380 种，列入 3类致癌物质的有咖啡因、饮用咖啡、糖精及其盐等共502 种，列入4类致癌物质的有己内酰胺1种，详细信息可在原国家食品药品监督管理总局网站查询。链接：世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1991/215896.html来源：人民日报客户端来源作者：林丽鹂部分配图来自视觉中国