原辅料相容性研究

随着建筑行业的发展，建筑工艺技术的不断提高，各种高难度和极具创意的建筑应运而生，随之作为建筑行业最主要的原材料之一混凝土也在不断地改变，为了能够更好地满足建筑行业的需求，混凝土外加剂被在行业中被广泛应用。混凝土外加剂能够在保持混凝土用水量不变的情况下不，能够有效改善混凝土的和易性。加入混凝土拌合物后对水泥颗粒有分散作用，能改善其工作性，减少单位用水量，改善混凝土拌合物的流动性或减少单位水泥用量，节约水泥。由于现在市场上混凝土外加剂种类繁多，各商混站在生产中往往选取两个或以上外加剂进行生产，如今环保议题不断加重，混凝土生产各种原材料紧缺。在生产中不同外加剂和混凝土的原材料的适应性成为现如今商混站的正常生产所面临的一个难点。1原材料和试验方法水泥：华润P·Ⅱ42.5R，粉煤灰：珠江电厂Ⅱ级灰，矿粉：砂润S95，混凝土外加剂为萘系混凝土外加剂和聚羧酸混凝土外加剂，性能见表1。观察两种不同混凝土外加剂和胶凝材料的相容性试验，从而得出不同配合比胶凝材料与两种不同混凝土外加剂的相容性，为生产用配合比提供技术支持。试验方法采用JC/T1083－2008《水泥与混凝土外加剂相容性实验方法》中净浆流动度法，通过调整不同混凝土外加剂的掺量观察胶凝材料浆体的流动度和30min流动度损失率，从而得到不同混凝土外加剂与材料适用性。在试验环境温度（20±2）℃，相对湿度大于50%条件下，将一定比例的胶凝材料、混凝土外加剂和水倒入净浆搅拌锅中经过搅拌后倒入圆模中，提起圆模浆体在重力作用下在玻璃板上自由扩展，稳定后测量浆体的流动度，然后将浆体倒入塑料容器中，用湿布盖住容器口放置60min后重新搅拌1min后测定浆体的流动度。混凝土配合比和净浆配合比见表2，其中胶凝材料总用量为500g，各材料占比同混凝土配合比中各材料所占总胶凝材料的比例，用水量为145mL。2结果分析⑴C30配合比的净浆在不同混凝土外加剂和不同掺量下流动度和60min流动度见表3，掺量-流动度曲线见图1。从表3中可以看出当掺量为1.0%时，聚羧酸混凝土外加剂初始流动度达到150mm，而萘系混凝土外加剂则无流动度，当掺量达到1.3%时流动度达到120mm，小于聚羧酸掺量为1.0%时的流动度，说明在用水量相同的情况下聚羧酸混凝土外加剂有更好的减水效果。从图1可以看出聚羧酸混凝土外加剂的掺量-流动度曲线无明显的拐点，整体趋于上升趋势。而奈系混凝土外加剂掺量-流动度曲线则有明显的拐点，当掺量小于1.5%时，曲线斜率稍大，呈直线上升趋势，而当掺量大于1.9%时，曲线趋于平缓，基本无上升趋势，当掺量为1.5%时，60min后流动度曲线趋于直线，说明掺量的增加对于净浆的流动度保坍已无明显的作用。对于萘系混凝土外加剂当掺量在1.3%～1.9%变化时，流动度曲线斜率较大，说明混凝土外加剂对于C30配合比胶凝材料比较敏感，当混凝土中原材料有变化时（把包括粗、细骨料）对混凝土和易性影响较大，导致混凝土外加剂掺量波动较大。⑵C50配合比的净浆在不同混凝土外加剂和不同掺量情况流动度和60min流动度见表4，掺量-流动度曲线见图2。从表4中可以看出当混凝土外加剂掺量为1.8%时，聚羧酸混凝土外加剂初始流动度达到211mm，而萘系混凝土外加剂则无流动度，当掺量达到2.0%时流动度达到165mm，小于聚羧酸掺量为1.6%时的流动度，说明在用水量相同的情况下聚羧酸混凝土外加剂有更好的减水效果。从图4可以看出两种混凝土外加剂掺量-流动度曲线均有比较明显的拐点，当掺量达到2.4%时两个曲线均趋于平缓，流动度不在随着掺量的增加有着明显的变化。在掺量到拐点前，随着掺量的增加，两种混凝土外加剂的初始流动度曲线和60min流动度曲线的间距不断增大，尤其萘系混凝土外加剂更加的明显，说明在掺量到达拐点前，随着掺量的增加混凝土外加剂的保坍效果会更好。随着掺量的增加萘系混凝土外加剂流动度最大值不超过330mm，而聚羧酸混凝土外加剂的60min流动度可以达到408mm，说明对于C50的混凝土用胶凝材料聚羧酸混凝土外加剂有更强的适应性，能够更好地适应混凝土中其他原材料变化（粗、细骨料）对混凝土的影响，保证混凝土有更好的和易性。3结论⑴对于C30配合比用胶凝材料，萘系混凝土外加剂的掺量-流动度曲线有明显的拐点，且在达到拐点前曲线斜率较大，胶凝材料对混凝土外加剂的掺量比较敏感，混凝土胶凝材料本身和其他原材料的变化对混凝土自身和易性影响较大。⑵聚羧酸混凝土外加剂含固量虽然低于萘系混凝土外加剂，但较高的胶砂减水率使其在较低的掺量下也可以带来较好的流动度。⑶对于C50配合比用胶凝材料，两种混凝土外加剂的掺量-流动度曲线都有明显的拐点，且相同掺量条件下聚羧酸外加剂的拐点明显高于萘系，说明聚羧酸减水剂对于C50混凝土能够提供更好的和易性。（来源：《广东建材》2020.11）

药品从生产到销售，除了药品本身安全性评价外，与药包材的相容性检测也是药品安全性检测绕不过的“坎”。SFDA、FDA、ICH、WHO等等很多标准都是针对药包材的相容性的指导研究，同时还有迁移物/浸出物的规定。但是由于国内检测实验室的规模不一，人员素质及设备等不统一性，在药包材相容性检测时难免会出现不合理的地方。比如，在供应商不提高药包材组分的情况下，很多实验室就只测已知添加剂，对于成分的配方是否完整，包材与药品长期放置是否会产生新的物质或片段都可能忽略检测。而这种情况通常需要通过光谱扫描方式先确定成分配方，然后才能进行下面的检测工作。所以，在选择药包材相容性检测合作机构时，我们一定要对药包材相容检测的一些相关知识有一定了解。今天我们就从六大方面着手，为你详细的介绍一下药包材相容性检测的知识。一、在做药包材相容性检测时，首先我们要确定直接接触药品的包装组件及成分。比如塑料类药包材成分有聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、聚碳酸酯等种类，而玻璃类药包材成分有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等种类。不同材料的药包材成分自然不一样的，确定好药包材的具体配方成分，这也是药包材检测需要了解的基本概念。二、然后，我们要了解或分析包装组件材料的组成部分，药包材的组件很多情况不是单一的，比如一些注射剂药瓶，密封件是金属铝制的，瓶塞是橡胶的，瓶身是玻璃的。所以我们一定要对各个组件进行详细了解，除此之外，包装组件与药品的接触方式与接触条件以及药包材的整个生产工艺过程，我们都要面面俱到的考察清楚，然后把相关资料提供给检测方。三、提取研究作为药包材相容性第三步极其重要，提取研究主要有药包材的样品处理、提取溶剂的选择、提取条件的确定等。在提取研究中，通过对获得的相关可提取物进行鉴别、定量，然后预测药包材潜在的可浸出物，这其中包括单体、起始物质、残留量、降解物质、分子量低于1000D的物质的添加剂或助剂等的检查。四、然后，就进入到药包材相容性检测的核心部分，对试验药品制剂与包装材料的相互作用研究。相互作用研究主要是通过迁移试验和吸附试验来实现的。在做迁移试验时，我们应充分考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件，尽量选择药品上市后最高浓度，并且在加速及长期稳定性试验条件下进行。而吸附试验应该注意温度和时间的选择上，因为吸附试验对活性成分和辅料的检测，所以可以适当的增加检测指标，例如辅料含量、pH值等。五、通过提取研究及相互作用研究，我们就可以得到药包材和可提取物、浸出物及吸附效果的信息，通过这些信息，我们便可以分析药包材与药品是否会产生浸出物，是否对药效产生影响，是否会对药物或辅料产生吸附效果，从而影响药品质量等等问题。将这些问题汇总分析，来对药包材的安全性进行风险评价。从而得出药包材是否与药品具有相容性。六、划重点，影响药包材相容性检测的重点因素有药包材类型、组成部分、规格大小、药包材处理方式、药品的性质（PH值、离子强度）、生产工艺等，这其中药包材在药品生产过程中的清洗、灭菌的处理，如玻璃容器在洗瓶阶段的干热灭菌、制剂冷冻干燥、终端灭菌都需要纳入药包材相容性检测的考察范围之内。

4月16日，由浙江省食品药品检验研究院、浙江省药学会药物分析专业委员会联合浙江省药品接触材料质量控制研究重点实验室、国家药监局仿制药评价关键技术研究重点实验室、杂质研究技术三方共建质谱实验室、浙江省中药制药技术重点实验室共同主办的2021年“药包材与药用辅料技术交流研讨会”在杭州召开。来自省内药品生产企业、药包材生产企业、药品检验研究机构及相关企事业单位等近200余名科研人员和企业代表出席会议。 会议邀请国家药典会委员、中国药科大学涂家生教授、上海市食品药品包装材料测试所蔡荣所长、浙江大学潘远江教授作了精彩报告，分别介绍了药典药用辅料标准的国际协调、新规下药品密闭系统密封完整性验证指南与探讨及现代质谱技术在药物分析中的应用等内容。省食药检院专家围绕注射剂包装形式与质量安全控制、多晶型药物原辅料相容性研究等热点话题做相关报告。 本次会议围绕药包材和药用辅料技术相关热点难点问题进行探讨交流，搭建了良好的学习交流平台，有助于加强我省医药生产企业对辅料、包材和药品的研究和质量控制，助力我省医药产业高质量发展。 信息来源：浙江省食品药品检验研究院【来源：办公室】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

一线解读！科研人员怎么看《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》来源：药智网|中华小吃近日，CDE发布重要指导原则征求意见，即《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》（征求意见稿），该意见稿是在药审中心2019年通过两次组织近20家创新药研发代表性企业深入沟通交流的基础上成稿，而就国内当前创新药开发的火热程度来看，本指导原则的制定，可谓雪中送炭！在此，笔者作为一线新药开发人员，将从切身实践中解读本次指导原则的重点内容。揭示创新药开发规律，提示“变更”不可避免本次《指导原则》首先明确创新药药学研究的开发规律，即“具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。就笔者亲身经历而言，创新药的开发，大不同于仿制药，其开发的程度不仅仅受限于原料药和制剂技术方面的制约，很大程度上是受临床前/临床数据对其开发进度的反作用。而通过临床前/临床数据的反馈，原料药和制剂还需要对质量进行调整（有时会“放”质量），以衔接和支撑后续临床试验的开展。基于此，本次《指导原则》明确“创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更”。在这里，CDE明确指出，创新药的开发规律必然会伴随“大量”药学变更，是“大量”！但我国的创新药开发，变更数量都在以各种方式往下压，似乎变更数量越少，越能证明药学研究的深刻，甚至将创新药的药学研究当仿制药来做！似乎看起来没什么毛病，但很多时候控的太狠，数据积累就会相对较少，往往不会暴露安全性方面的问题，而一旦在后续出现重大变更，质量发生变化，则很难支撑开展后续临床工作！除以上对创新药开发规律的介绍以及对变更的明确认可，本次《指导原则》再次强调“基于风险评估的思路”！笔者认为，“基于风险”是创新药开发全生命周期的核心，无论走出一小步还是迈出一大步，都要有“基于风险”的评估意识，客观评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果可衔接性的可能影响，不能让部门的指标考核来左右客观的风险评估！遵循风险评估，提出“一般原则”一般原则明确指出：“创新药临床研究期间发生药学变更时，申请人应当遵循风险评估原则，结合变更拟发生的临床研究阶段、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等，科学地评估变更可能产生的影响”。以下几点需要慢慢体会：1）早期临床研究阶段变更相对频繁，但关键临床研究阶段药学变更要慎重考虑，注意衔接多个维度的数据；2）关注受试人群，基于获益-危害分析进行科学的药学变更；3）小分子品种变更相对更好控，高端制剂须谨慎变更；4）不断明确产品的关键质量属性，潜在风险较大的变更定为重大变更。PS1：重大变更~是指经评估可能显著影响临床样品的质量，进而可能对临床试验受试者的安全性或临床试验结果的可衔接性产生明显影响的变更。PS2：一般变更~是指可能对临床样品的质量、临床试验的安全性以及试验结果的可衔接性无明显影响的变更，申请人可酌情开展相关研究。举例说明原料药“重大变更”对于原料药变更，需重点从变更对于原料药关键理化特性（关联制剂）和杂质行为（关联质量）等的影响展开，而对此导致变更的原因可能有以下，即生产场地变更、工艺变更、标准变更、包装-贮藏变更，等。这里以本次《指导原则》列出的重大变更为例，展开探讨。生产场地~重大变更举例包括但不限于：替换或增加生产场地（在早期临床阶段变更简单化学合成小分子生产场地可除外）。经验交流：生产场地变更，大都伴随设备变更，为了协调设备与工艺的关联度，则不可避免的对工艺进行调整。比如，反应釜的大小/材质的变化与投量/投产的矛盾，桨/锚是否满足搅拌状态的要求，升降温方式是否能稳定的控制反应温度区间，等等...而这些问题在场地变更的前提下，很容易甚至是一定会发生，而伴随着工艺的调整，就会对产品质量有一定的挑战。工艺~重大变更举例路线方面，包括但不限于：1）改变合成路线，并可能对原料药杂质行为和关键理化特性等产生明显影响。2）改变制备方式（如：化学合成与发酵工艺的替换，固相与液相多肽合成的替换等）。经验交流：合成路线改变，很麻烦...不仅仅合成方面会投入巨大，伴随着的是质量部门也需要配合介入；且如果是早期临床试验还好，倘若已经进入到关键临床阶段，如此大的变更需要非常慎重！条件方面，包括但不限于：1）可能对原料药杂质行为和关键理化特性等产生明显影响的生产工艺及参数变更。比如，可能影响原料药质量的发酵工艺和提取工艺的变更（如菌种改变、提纯原理改变）；可能影响制剂体内行为的原料药结晶条件、粉碎参数等的变化。2）改变无菌原料药的灭菌工艺。经验交流：反应条件的改变，即使是在路线不变的条件下，杂质谱是一定会变化的（有时候检不出来不代表不存在），尤其是在最后步骤的条件的变化，要慎重考虑！而原料药结晶条件、粉碎参数的改变，是必须要有质量控制和制剂验证的！有时候即使是很细小的变更或当前认知不足的前提下，是很容易出现质量问题、乃至事故的！标准~重大变更举例包括但不限于：1）删减关键检查项目（指与安全性、有效性和质量可控性相关的检查项目）。2）放宽关键检查项目的可接受限度。3）变更关键检查项目分析方法（不同原理）（如：采用TLC法代替HPLC法测定有关物质，采用干燥失重代替残留溶剂检查）。经验交流：本次《指导原则》所介绍的质量标准重大变更举例，其实都是一个核心问题，就是标准的“放”。首先，标准的放宽，是有利于后期的质检程序及工作量的；但正所谓“好收不好放”，想把标准放宽，则需要大量的数据积累证明及部分解释工作，以证明“放”对成品质量是没有问题的！所以，将此定为重大变更，无可厚非！包装&贮藏~重大变更举例包括但不限于：1）变更后的包装可能同原料药（一般为非固体原料药）发生相互作用。2）由于安全性原因严格贮藏条件或使用保护性能更佳的包装材料/容器。3）变更为保护性能下降的包装材料或容器。经验交流：对于仿制药，最后的包装贮藏大都是固定的，也很少对此进行变更，但创新药不同，是在过程中来了解品种，并进行不断的调整。尤其是到了临床后期，很多品种已经到了生产部门，他们是要考虑成本的，就会提出各种降低成本的建议，笔者认为，如果没有充足的数据支撑，不要轻易在最后的产品操作中放口子，毕竟还是创新药阶段，还没到拼成本的时候！当然，特殊品种除外。举例说明制剂“重大变更”对于制剂变更，需重点从变更对于药物的制剂性能、安全性相关指标的影响来展开评估和研究。对此导致变更的原因可能有以下，即场地变更、处方变更、辅料相关变更、工艺变更、标准变更、包装相关变更、制剂/剂型变更，等。这里以《指导原则》举例的重大变更为例，简单探讨。场地~重大变更举例包括但不限于：增加或替换生产场地（早期临床阶段，采用常规处方工艺的普通口服制剂可除外）。经验交流：场地问题，同原料药相近，不再赘述。处方~重大变更举例包括但不限于：1）可能对制剂质量产生明显影响的处方变化（比如关键辅料种类/型号/用量的显著变化等）。2）变更（包括替换或增加）注射剂附带专用溶剂处方组成。经验交流：处方变化，此类变更可能会影响辅料功能性或制剂过程物料的可加工性进而影响制剂性能，也可能引入新的杂质或其他安全性隐患进而影响受试者安全性。这类变更发生，必要时需要重新开展原辅料相容性研究，选择适宜的制剂性能相关指标、安全性相关指标对处方变更前后产品进行全面质量对比，酌情开展稳定性研究，辅料相关~重大变更举例包括但不限于：1）变更可能影响制剂性能的辅料内控标准（如辅料粒度及分布影响制剂体外溶出时）。2）新辅料的制备工艺、质量标准发生相关变更（可参考原料药相应部分重大变更举例）。经验交流：这类问题同原料药相近，可参考原料药变更评估和研究原则，进行变更支持性相关研究，在此不再赘述。工艺~重大变更举例包括但不限于：1）改变工艺原理（如干法制粒和湿法制粒的替换）。2）变更关键步骤工艺操作或参数（比如灭菌方式和参数改变）。经验交流：如上所述，干湿法制粒的替换，引入新杂质的风险是极高的，比如一些磺酸类药物，就要非常小心工艺变更后的基因毒问题；而关键步骤工艺的改变，如果是“放”，同样需要有明确的质量数据支持，以及工艺验证过程。标准~重大变更举例包括但不限于：1）删减关键检查项目。2）放宽安全性、制剂关键性能相关检测项目的可接受限度（如，放宽杂质限度、放宽溶出度限度）。3）改变关键检查项目的分析原理（如，NIR代替HPLC测定含量）。经验交流：主要还是质量标准“放”的问题，同原料药类似，不再赘述。包装相关~重大变更举例包括但不限于：1）变更后的包装容器系统可能影响给药或递送剂量准确性（如定量吸入器的阀门或驱动器的改变）。2）变更为保护性能下降的包装容器系统。3）变更后的包装可能同制剂发生相互作用。4）由于安全性原因使用保护性能更佳的包装容器系统。经验交流：制剂包装容器系统变更时，需充分评估变更后包装容器系统的功能性变化（保护药物功能和递送药物功能）以及药物和包装材料之间相互作用的可能性。变更制剂包装容器系统可能会影响包装系统功能性和制剂稳定性。影响程度与药物性质、制剂的给药途径、剂型处方工艺特点、制剂包装容器系统预期功能以及药物和包装材料之间相互作用的可能性相关。剂型/规格~重大变更举例包括但不限于：“高端制剂”~规格变更对制剂的影响风险较高。经验交流：对于早期临床阶段采用常规处方工艺生产的普通口服制剂，按照原规格处方等比例变化设计的新增规格，如制剂性能、安全性相关指标及稳定性未发生明显变化，可视为一般变更，否则应视为重大变更；但对于脂质体、气雾剂、透皮贴剂、缓控释制剂等特殊制剂而言，规格变更对制剂的影响风险较高，通常应视为重大变更。小结以上，即为笔者在学习本次《指导原则》的基础上，基于自身的工作经验进行的经验探讨；总的来说，本次《指导原则》非常接地气，在梳理创新药开发的同时，“放”宽了开发者的精神包袱和操作空间。但放开精神包袱，这是从创新药开发的科学性、渐进性、不确定性等特点来探讨这些问题，开发者在推进品种的同时，还是不能忘记合规问题。不要明明可以变更却通过各种方式“隐瞒”变更，明明应该合规却放大风险推进项目。不同观点，评论区见~

你知道吗？在我国科学家努力下，曾发生过心肌梗死的心脏，还有重新恢复的希望！这一成果已于日前在线发表于《美国医学会杂志》子刊。这是全球首个可注射胶原支架材料结合干细胞移植治疗缺血性心脏病的临床研究，由中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武团队与南京鼓楼医院王东进团队合作完成。他们自2016年3月份招募了44例陈旧性心梗患者，对其1年期的随访结果表明，细胞及材料移植安全性良好，移植一年后可显著减小患者心脏梗死体积，改善病人生活质量及心脏评级，对于术前病情较重患者效果尤为明显。心肌梗死是严重威胁人类健康的心脏疾病。每年，我国新发心肌梗死至少250万人，超过100万人死于相关并发症。现有治疗方法可以挽救部分心梗患者生命，但对于严重的陈旧性心肌损伤，仍缺乏有效办法。干细胞具有自我更新与分化潜能，以及强大的营养与分泌功能，干细胞移植是心肌再生领域研究热点。其中需要解决的关键问题是，如何促进干细胞在心肌损伤部位的定植？长期以来，戴建武研究团队专注从事再生医学功能生物材料研究。他们成功研发出了一种具有良好生物相容性的胶原支架，可用于心肌内注射，并能为细胞提供稳定胞外基质支持；注射到损伤心肌组织后，可有效限制细胞从损伤部位扩散，帮助重塑心肌再生修复微环境。该材料已完成产品标准化研究，达到了临床植入性医疗器械质量标准。10多年来，戴建武团队与王东进团队合作，开展临床前大动物实验，验证了该材料及干细胞移植安全性良好。与对照组相比，材料联合干细胞移植能促进心梗组织血管新生，抑制猪心脏梗死体积扩大，促进心脏功能恢复。该研究成果此前已发表于《中国科学：生命科学》杂志。在此基础上，研究团队进一步完成了伦理审查及国际临床研究注册，开展了可注射胶原材料联合脐带间充质干细胞治疗缺血性心脏病的随机对照临床研究。该临床研究基本入组标准为，心功能小于45%，需要搭桥手术的陈旧性心梗患者。符合入组标准的受试者随机分为搭桥手术组、搭桥手术同时注射间充质干细胞组以及搭桥手术同时注射间充质干细胞与胶原材料组。经过3年多努力，该研究共完成了44例病人术后1年随访。结果表明，安全性良好，在恶性事件（死亡、肿瘤、持续性心动过速、心衰再入院、心律不齐等）发生率、生化指标、免疫指标等方面与对照组无明显差别；一年后可显著减小患者心脏梗死体积，且病人生活质量及心脏评级改善。其中，对于术前心脏射血分数小于40%的重症患者效果尤为明显，在搭桥及干细胞和胶原材料联合注射一年后，心脏射血分数平均提升9.35%，对照组分别提升6.59%（搭桥手术联合干细胞移植组）与3.62%（单独搭桥手术组）。该研究显示出了良好应用前景，也是我国科研团队探索心肌再生取得的重要原创成果。来源　中国经济网编辑 胡桅可

1. 模块化点击化学库用于筛选重氮试剂点击化学是一个概念，其中模块化合成用于快速发现具有所需特性的新分子。铜(i)催化的叠氮化物-炔烃环加成(CuAAC)三唑环化反应和硫(vi)氟化物交换(SuFEx)催化被广泛视为点击反应，可快速获得其产物，收率接近100％。但是，在CuAAC反应的情况下，由于叠氮化物试剂的潜在毒性和制备中涉及的爆炸危险，因此其可用性受到限制。中科院上海有机所的Karl Barry Sharpless教授和董佳家教授，报道了添加到点击反应族中的另一种反应：由伯胺形成叠氮化物。该反应仅使用一种当量的简单重氮化物氟磺酰叠氮化物（FSO2N3），并能够以安全实用的方式在96孔板上制备1200多种叠氮化物。这种可靠的转化是CuAAC三唑环化（目前使用最广泛的点击反应）的有力工具。该方法大大扩展了易获得的叠氮化物和1,2,3-三唑的数量，并且鉴于CuAAC反应的普遍性，该方法应在有机合成、药物化学、化学生物学和材料科学中得到应用。文献链接: Molar click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1589-1)2. PdMo双金属烯（bimetallene）用于氧还原催化通过电催化过程实现化学物质和电力的有效相互转化对于许多可再生能源计划至关重要。长期以来，氧还原反应（ORR）和氧释放反应（OER）的动力学迟缓是该领域的最大挑战之一，通常需要使用昂贵的铂族金属为基础的电催化剂来提高其活性和耐久性。合金化，表面应变和优化的配位环境的使用已导致铂基纳米晶体在酸性介质中具有很高的ORR活性。然而，由于在氢氧化物的存在下难以在铂族金属上获得最佳的氧结合强度，因此提高在碱性环境中该反应的活性仍然具有挑战性。北京大学郭少军教授发现PdMo双金属烯（bimetallene）是碱性电解液中ORR和OER的有效和稳定的电催化剂，并显示出非常好的性能。与碱性电解液中的可逆氢电极相比，PdMo双金属片的薄层结构可实现较大的电化学活性表面积以及高原子利用率，从而在0.9伏特下对每毫克钯的ORR产生16.37安培的质量活性。该质量活性分别比市售Pt/C和Pd/C催化剂高78倍和327倍，并且在30000个潜在循环后几乎没有衰减。密度泛函理论计算表明，合金化效应、应变效应（由于弯曲的几何形状引起）、量子尺寸效应（由于薄层的厚度引起）调节了系统的电子结构，从而优化了氧的结合。考虑到PdMo金属链的性质和结构-活性关系，其他金属链材料在能量电催化中显示出广阔的前景。文献链接: PdMo bimetallene for oxygen rection catalysis (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1603-7)3. 六边形平面过渡金属配合物过渡金属配合物因在催化、合成、材料科学、光物理和生物无机化学中具有重要作用而被广泛用于物理和生物科学。该研究对过渡金属配合物的理解源自Alfred Werner的认识，即它们的三维形状会影响其性能和反应性，并且分子轨道理论可牢固地支撑了形状与电子结构之间的内在联系。尽管在该领域已有超过一个世纪的进步，但过渡金属配合物的几何形状仍仅限于一些易于理解的例子。六坐标配位过渡金属的原型几何形状为八面体和三棱柱形，尽管与理想键角和键长的偏差经常出现，但其他能替代的几何形状却极为罕见。六边形的平面配位环境是已知的，但仅限于缩合的金属相，配位聚合物的六边形孔隙或紧密相邻的包含多个过渡金属的团簇。[Ni(PtBu)6]已经考虑过这种几何形状；然而，对分子轨道的分析表明，这种配合物最好被描述为具有三角平面几何形状的16电子产物。英国帝国理工学院的Mark R. Crimmin教授报道了一个简单的配位化合物的分离和结构表征，其中六个配体与六边形平面排列的中央过渡金属形成化学键。该结构包含被三种氢化物和三种镁基配体包围的中心钯原子。这一发现有可能为过渡金属配合物引入其他设计原理，并涉及多个科学领域。文献链接: A hexagonal planar transition-metal complex (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1616-2)4. 通过成分来调整高熵合金中的元素分布，结构和性能高熵合金是一类材料，其中包含五个或更多个近等原子比例的元素。它们非常规的成分和化学结构有望实现前所未有的机械性能组合。此类合金的合理设计取决于对几乎无限的组成空间中的复合物-结构-性质关系的理解。浙江大学余倩教授、佐治亚理工大学Ting Zhu教授和加州大学伯克利分校的Robert Ritchie教授使用原子分辨率化学映射来揭示广泛研究的面心立方CrMnFeCoNi高熵合金和新型面心立方合金CrFeCoNiPd的元素分布。在CrMnFeCoNi合金中，五个组成元素的分布相对随机且均匀。相比之下，在CrFeCoNiPd合金中，钯原子的原子尺寸和电负性与其他元素显着不同，其均质性大大降低。这五个元素趋向于表现出更大的聚集，初始浓度波的波长小至1-3纳米。所得的纳米级交替的拉伸和压缩应变场导致对位错滑移的相当大的抵抗力。应变实验中的原位透射电子显微镜显示，从塑性变形的早期开始就存在大量的位错交叉滑移，从而导致多个滑移系统之间存在很强的位错相互作用。CrFeCoNiPd合金中的这些变形机理与Cantor合金和其他面心立方高熵合金中的明显不同，这是由于成分的明显波动和堆垛层错能量的增加而引起的，从而导致了较高的屈服强度而应变硬化和拉伸延展性丝毫不受影响。映射原子级元素分布为理解化学结构提供了机会，从而为调整组成和原子构型以获得出色的机械性能提供了基础。文献链接: Tuning element distribution, structure and properties by composition in high-entropy alloys (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1617-1)5. 在较宽的温度范围内，基于氧化物的多层电容器具有很大的电热效应利用磁热材料和电热材料中的场驱动转变的热泵利用再生，通过相对较大的温度范围将散热器与负载分离。但是，原型的性能受到限制，因为由永磁体驱动的实际磁热工作体和由电压驱动的电热工作体显示的温度变化高达3K。英国剑桥大学的X. Moya教授和N. D. Mathur教授以及日本村田制造公司的S. Hirose教授发现，当一阶铁电相变在290-K居里温度以上，使用29.0 V/μm电场超临界驱动时，高质量的PbSc0.5Ta0.5O3多层电容器在较宽的起始温度范围内显示出较大的电热效应。大中心区域的温度变化在室温下接近5.5 K峰值，对于跨越176 K的起始温度超过3 K（完全热化会将这些值减小到3.3 K和73 K）。因此，PbSc0.5Ta0.5O3的多层电容器可以代替磁热冷却装置中的工作体，从而可以在不使用体积庞大且昂贵的永磁体的情况下重新利用既定的设计原理。文献链接: Large electrocaloric effects in oxide multilayer capacitors over a wide temperature range (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1634-0)6. 特定位点的烯丙基C-H键与铜键结合的氮中心自由基官能化选择性C-H键功能化的方法为化学家提供了广泛而强大的合成工具箱，例如无需长时间进行新颖合成即可对铅化合物进行后期修饰。鉴于有大量可用的HAT受体以及可用于生成的自由基中间体的反应途径的多样性，通过氢原子转移（HAT）裂解sp3 C-H键特别有用。然而，位点选择性仍然是一个巨大的挑战，特别是在具有可观性能的sp3 C-H键之间。如果中间基团可以进一步被对映选择性地俘获，这应该能够实现C-H键的高位和对映选择性官能化。上海有机化学研究所刘国生教授与香港科技大学林振阳教授合作报道了铜（Cu）催化的复杂烯烃的定点和对映选择性烯丙基CH氰化，其中以Cu（ii）结合的氮（N）为中心的自由基在实现精确的定点HAT中起关键作用。事实证明，该方法可有效收集各种含烯烃分子，包括空间要求结构和复杂的天然产物及药物。文献链接: Site-specific allylic C–H bond functionalization with a copper-bound N-centred radical (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1655-8)7. 非芳香壁纳米空间在过去的几十年中，已经报道了数种笼罩着纳米孔的分子笼，主体和纳米孔材料，包括配位驱动的纳米笼。在其他应用中，这种纳米笼已广泛用于分子识别、分离、稳定化和促进异常化学反应。分子宿主内大多数报告的纳米空间都具有芳香壁，芳香壁的特性有助于确定宿主-客体的行为。然而，由于非芳香族化合物的不稳定性，尚未开发出具有被抗芳香族壁包围的纳米空间的笼子。因此，非芳香剂壁对纳米空间性质的影响仍然未知。英国剑桥大学的Jonathan R. Nitschke教授演示了在由四个具有六个相同的非芳族壁的金属离子组成的自组装笼子中，一个非芳族壁纳米空间的构造。计算表明，围绕该纳米空间的非芳族部分的磁效应彼此增强。结合的客体分子的1H核磁共振（NMR）信号证实了这一预测，由于周围环的综合非芳族脱屏蔽作用，在高达百万分之24（ppm）的化学位移值下观察到该信号。该值与游离客体的值相差15 ppm，是迄今为止所观察到的非芳烃环境导致的最大1H NMR化学位移。因此，可以将这种笼子视为NMR移位试剂，将客体信号移动到通常的NMR频率范围以外，并为进一步探究非芳香族环境对纳米空间的影响开辟了道路。文献链接: An antiaromatic-walled nanospace (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1661-x)8. 通过"单击"功能性肽束制备具有可控组装和刚性的聚合物生物分子的工程设计是功能强大的精密材料设计中的关键概念。生物分子具有广泛的功能和结构，包括化学识别（例如，酶底物或配体的化学识别），精致的纳米结构（由肽，蛋白质或核酸组成）以及不寻常的机械性能（如丝状强度，刚度，粘弹性和弹性）。美国特拉华大学的Christopher J. Kloxin教授、Darrin J. Pochan教授和宾夕法尼亚大学的Jeffery G. Saven教授将物理（非共价）相互作用的计算设计与分层的“点击”共价组装相结合，以生产基于混合合成肽的聚合物。这些聚合物的纳米级单体单元是低分子量肽的同四聚体，α-螺旋束。这些捆绑的单体或“捆绑剂”可以设计为完全控制化学官能团的稳定性，大小和空间显示。束的蛋白质状结构允许精确定位不同束缚剂末端之间的共价键，从而产生有趣且可控制的物理特性的聚合物，例如刚性棒，半柔性或扭结链以及热响应性水凝胶网络。长链的刚度可以通过仅改变连接来控制。此外，通过控制沿捆扎机外围的氨基酸序列，作者使用特定的氨基酸侧链（包括非天然的“点击”化学功能）将部分缀合为所需的样式，从而能够创建各种各样的杂化纳米材料。文献链接: Polymers with controlled assembly and rigidity made with click-functional peptide bundles (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1683-4)9. 双回旋嵌段共聚物的软物质晶体中的介原子畸变超分子软晶体是由复杂成分的分级单元组装形成的周期性结构，并存在于各种各样的“软物质”系统中。基于通用对称性原理，此类软晶体展现出其“硬物质”原子固体对应物的许多基本特征和特性。软物质晶体的“介原子”构建基块由分子组组成，这些分子的亚单位细胞结构与超单位尺度对称性紧密耦合。迄今为止，用于表征软物质的详细局部结构，特别是用于量化多尺度可重构性影响的高保真实验技术非常有限。美国莱斯大学的Edwin L. Thomas教授和麻省大学Gregory M. Grason教授通过应用切片和显微镜技术在较大的标本体积上重建溶液浇铸的嵌段共聚物双螺线管的微米级域形态，可以清楚地表征其超单位和亚单位细胞的形态。这种多尺度分析显示，在响应力的作用下，双螺旋软晶体和硬晶体在结构松弛方面存在定性且未得到充分认识的区别，即子单元对称性断裂的非仿射模式，在较大范围内一致地保持多单元尺寸。受晶体生长过程中不可避免的应力的影响，相对较软的双螺线管网络的支杆长度和直径可以轻松适应变形，而角几何形状却很僵硬，即使在强烈的对称破坏变形下也能保持局部相关性。这些特征与硬质晶体的刚性长度和可弯曲角度形成鲜明对比。文献链接: Seeing mesoatomic distortions in soft-matter crystals of a double-gyroid block copolymer (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s-41586-019-1706-1)10. 干双面胶带，用于粘附湿组织和设备两个干燥的表面可以通过诸如氢键，静电相互作用和范德华力相互作用的分子间作用力立即相互粘附。然而，当涉及诸如人体组织的湿表面时，这种即时粘附是有挑战性的，因为水将两个表面的分子分开，阻止了相互作用。尽管组织粘合剂在缝合方面具有潜在的优势，但是现有的液体或水凝胶组织粘合剂存在以下局限性：粘合力弱，生物相容性低，与组织的机械匹配性差以及粘附形成缓慢。麻省理工学院的Zhao Xuanhe教授提出一种替代性的组织粘合剂，其形式为干式双面胶带（DST），由生物聚合物（明胶或壳聚糖）和接枝N-氢琥珀酰亚胺酯的交联聚丙烯酸组合而成。这种DST的粘附机制取决于从组织表面去除界面水，从而导致与表面的快速临时交联。随后与组织表面上的胺基进行共价交联进一步改善了DST的粘附稳定性和强度。在体外小鼠、体内大鼠和离体猪模型中，DST可以在五秒钟之内实现各种湿动态组织与工程固体之间的牢固粘附。DST可用作组织粘合剂和密封剂，以及将可穿戴和可植入设备粘附到湿组织上。文献链接: Dry double-sided tape for adhesion of wet tissues and devices (Nature, 2019, DOI:10.1038/s41586-019-1710-5)11. 单层Bi2Sr2CaCu2O8+δ中的高温超导尽管氧化铜高温超导体构成了复杂多样的材料族，但它们都共享分层的晶格结构。这个奇怪的事实引发了一个问题，即在隔离的单层氧化铜中是否可以存在高温超导性，如果存在，那么二维超导性和各种相关现象是否与它们的三维对应性不同。答案可能会提供有关维数在高温超导中的作用的理解。复旦大学张远波教授和中国科学技术大学陈仙辉教授开发了一种制造工艺，该工艺可获得高温超导体Bi2Sr2CaCu2O8+δ的本征单层晶体。单层铜氧化物的最高超导转变温度与最佳掺杂体的最高一样高。与传统的二维超导体大大降低的转变温度相比，缺乏对转变温度的尺寸效应而无法满足Mermin-Wagner定理的期望。单层Bi-2212的性能变得极为可调；作者对各种掺杂浓度下的超导性、伪能隙、电荷阶数和Mott状态的调查表明，这些相与本体中的相没有区别。因此，单层Bi-2212显示了高温超导的所有基本物理原理。这个结果建立了单层氧化铜作为研究二维高温超导性和其他强相关现象的平台。文献链接: High-temperature superconctivity in monolayer Bi2Sr2CaCu2O8+δ (Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1718-x)12. 可扩展的亚微米增材制造在广泛的应用领域中，产生具有纳米级特征的任意复杂的三维结构的高通量制造技术被寄予很大的期望。基于双光子光刻（TPL）的亚微米增材制造有望填补这一空白。但是，TPL的串行逐点写入方案对于许多应用程序来说太慢了。并行化尝试没有亚微米分辨率，或者无法对复杂结构进行图案化。美国劳伦斯利弗莫尔国家实验室通过在空间和时间上聚焦超快激光器来实现基于投影的逐层并行化，克服了这些困难。这将吞吐量提高到三个数量级，并扩展了几何设计空间。作者通过在几毫秒的时间刻度内打印宽度小于175纳米的纳米线（比横截面积大一百万倍）来证明这一点。文献链接: Scalable submicrometer additive manufacturing (Science, 2019, DOI: 10.1126/science.aav8760)13. 使用固体电解质直接电化学合成高达20％的纯H2O2水溶液过氧化氢（H2O2）合成通常需要大量的后反应纯化。美国莱斯大学汪淏田教授报道了一种直接电合成策略，该策略将氢气（H2）和氧气（O2）分别输送到由多孔固体电解质隔开的阳极和阴极，其中电化学生成的H+和HO2-重组形成纯H2O2水溶液。通过优化用于双电子氧还原的功能化炭黑催化剂，作者在高达200毫安/平方厘米的电流密度下实现了对纯H2O2的> 90％的选择性，这表示H2O2生产率为3.4毫摩尔/平方厘米/小时。通过调节流过固体电解质的水流速，可以获得高达20％的各种浓度的纯H2O2溶液，并且催化剂在100小时内保持了活性和选择性。文献链接: Direct electrosynthesis of pure aqueous H2O2 solutions up to 20% by weight using a solid electrolyte (Science, 2019, DOI: 10.1126/science.aay1844)14. 非常规超导体β-Bi2Pd中半量子通量的观察磁通量量化是超导体的定义特性之一。美国约翰霍普金斯大学的C. L. Chien教授报道了超导β-Bi2Pd薄膜的介观环中半整数磁通量量化的观察。半量子磁通量在超导临界温度的量子振荡中表现为pi相移。此结果验证了β-Bi2Pd的超常规超导性，并且与自旋三重态配对对称性相符。这个发现可能对量子计算中的通量量子位有影响。文献链接: Observation of half-quantum flux in the unconventional superconctor β-Bi2Pd (Science, 2019, DOI: 10.1126/science.aau6539)15. 协同吸附剂分离技术，从四组分混合物中一步纯化乙烯乙烯（C2H4）的纯化是化学工业中最大的问题，目前涉及能源密集型过程，例如化学吸附（去除CO2），催化加氢（C2H2转化）和低温蒸馏（C2H6分离）。尽管先进的物理吸附剂或膜分离技术可能会降低能量输入，但一步一步去除多种杂质（尤其是痕量杂质）仍然不可行。西北工业大学陈凯杰教授联合爱尔兰利默瑞克大学Mike Zaworotko教授、David G. Madden博士和美国南佛罗里达大学Brian Space教授，首次实现了在四组份体系下乙烯的一步高效分离制备。利用三种高性能超微孔金属有机框架材料之间的协同作用，实现了一步分离制备。通过有效地串联三种MOF材料在单一吸附柱内，能够分别将乙炔，乙烷和二氧化碳依次高效地去除，从而在吸附柱尾端实现高纯度乙烯的一步分离收集，而且这种吸附分离工艺在常温下就能进行，有利于节约能耗。文献链接: Synergistic sorbent separation for one-step ethylene purification from a four-component mixture (Science, 2019, DOI: 10.1126/science.aax8666)

（央视财经 记者 张文杰）4月4日，国家药品监督管理局官网发布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（征求意见稿）》（下称“公告”），再次公开征求意见，时间截止到2019年4月19日。公告内容是在原食品药品监管总局发布的《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号）的基础上，进一步明确原料药、药用辅料、药包材（以下简称原辅包）与药品关联审评审批和监管有关事宜。公告特别指出，原发布的原辅包相关文件与本公告不一致的，以本公告为准。仿制国内已上市的原料药存在例外根据要求，原辅包与药品的关联审评审批可由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂申请人一并提供原辅包研究资料；原则上对原辅包不再单独审评审批，但仿制国内已上市的原料药除外。对于仿制国内已上市的原料药，登记时可以不与药品制剂关联，即单独登记，独立审评，经审评通过后，登记状态标识为“A”，未通过审评的标识为“I”。时限按照现行《药品注册管理办法》执行。公告也再度重申了药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任。要求药品上市许可持有人对选用的原辅包质量及合法性负责，根据注册管理和上市后生产管理的要求，对原辅包生产企业进行管理，保证药品质量。原辅包的任何变更均需及时告知相关药品制剂申请人（药品上市许可持有人），药品制剂申请人（药品上市许可持有人）应就变更对制剂质量的影响情况进行评估或研究。风险程度决定资料厚度对比2018年7月发布的《关于药品制剂所用原料药、药用辅料和药包材登记和关联审评审批有关事宜的公告（征求意见稿）》，其中提出的具有五种情形企业可自主选择是否登记，此次公告中的豁免资格明显“收窄”。公告中明确可不进行登记的，仅余留“已在食品、药品中长期使用且安全性得到证明的药用辅料”，即原食品药品监管总局134号公告及其解读中已规定不纳入关联审评审批的药用辅料——部分矫味剂、香精、色素、pH调节剂等药用辅料，可选择不按照146号公告要求登记。而高风险药用辅料（一般包括动物源或人源的药用辅料；用于注射剂、眼用制剂、吸入制剂等的药用辅料），公告提出对其登记资料要求，可根据辅料在特定制剂中的应用以及相应的技术要求，按需提供，或在审评过程中根据特定制剂及辅料在制剂中的应用情况根据需要补充资料。药包材的登记资料也同样依据其风险程度和药包材使用情况进行分类。其中高风险药包材一般包括：用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材；国家药品监督管理局根据监测数据特别要求监管的药包材；新材料、新结构、新用途的药包材参照上述要求执行。需提供包括登记人基本信息、药包材基本信息、生产信息、质量控制、批检验报告、自身稳定性研究、相容性和安全性研究等项目的资料。而非高风险制剂使用的药包材，暂不要求提供工艺验证和评价及相容性和安全性研究资料。转载请注明央视财经

来源：格隆汇来源：国盛证券 张金洋、缪牧一10月15日，药监局发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》，时隔两年，注射剂一-致性评价再次启动。这将逐步影响千亿级别的注射剂市场。国盛医药张金洋团队对此作出了分析：1、整体来看，注射剂一致性评价的标准算高还是算低？整体来看，注射剂一致性评价的标准算高的，基本是往美国方向的注册要求靠，但个别要求与美国的要求又不太相同，如金属离子络合剂和pH调节剂可以与参比制剂不同，在美国只有抑菌剂、缓冲剂和抗氧剂作为例外辅料。2、这次征求意见稿与17年底的基本相同，这两年产业里到底经历了什么样的探讨与博弈？这次征求意见稿与17年底的基本相同，在细节上进行了调整，具体如下：1）处方中辅料种类和用量：业内的博弈是已获批注射剂的辅料种类和用量，很多与参比制剂不一致，可能有些企业会希望在抑菌剂、缓冲剂等之外增加允许不同的辅料种类。这次征求意见稿除了之前提到的抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂之外，还增加了金属离子络合剂。2）灭菌工艺验证：之前的征求意见稿中只是提到了国内的国内灭菌/无菌工艺验证指导原则进行，这次增加了国外的灭菌/无菌工艺验证指导原则。国外的灭菌工艺与国内不完全相同，对于国内外共线理念生产的企业在灭菌工艺验证时都会同步考虑符合国内外的法规要求，与国际接轨，兼并最严格的法规要求。3）这次征求意见稿，比上版区别，最大的看点，仅保留了改规格，并要求科学性等一堆理由，而改剂型，改盐根直接从文件中，移走，应该与美国接轨，改剂型，改盐根属于505（b）（2），研发时要上临床。3、从各种细节来看，这次注射剂一致性评价的难点到底在哪里？1）难点一：包材相容性研究2018年发布的《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》指导原则，其中提取介质、提取物研究和浸出物研究对设备要求比较高（气质、液质）、方法开发和方法验证需要的工作量较大，难度系数较大。2）难点二：致突变杂质研究自2006年欧盟发布致突变杂质相关的指南以来，潜在的致突变杂质一直被业界关注，其控制限度低，对检测设备要求比较高（气质、液质），方法开发和方法验证上难度较大，在现阶段，原料药中一般都会考虑进行分析评估潜在杂质，视评估结果制定合理控制策略，且制剂方对于入厂原料药可能存在的致突变杂质还需考虑进行定期风险监控，目前，即使在制剂生产工艺、产品降解途径进行理论分析，在制剂中存在潜在杂质的可能性不大的情况下，必要时还需进行针对性研究。3）难点三：包装系统密封性研究包装系统密封性采用微生物入侵法或染色法，对于效期比较长的品种，到效期末，微生物入侵法可能会有一定的挑战。目前可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。采用物理完整性测试方法，相比微生物入侵法，对于效期内的包装系统密封性检测方法具有便捷性，但对于方法验证目前尚有难度，需要持续关注。4、这次的文件会带来怎么样的产业洗牌？按美国申报要求申报国内市场的品种通过注射剂一致性评价的可能性还是比较大的，欧盟申报的产品也没有明确要求一定要与原研处方相同，因此按欧盟申报要求申报的品种也不一定会与原研处方相同。对于早之前报批的，配方与原研不一致的注射剂，基本上都要面临处方调整和重新开发的困局。5、已经申报一致性评价的注射剂品种会如何处理？如已经申报的品种，能符合注射剂一致性评价要求，会继续审评的可能性较大。6、欧美共线品种要如何处理？是否之前停滞的现场核查会继续下去？由于美国申报要求比欧盟的高，且注射剂一致性评价要求往美国方向靠，因此美国共线品种相比欧盟共线品种，具有一定的优势，从经历过的共线产品报国内市场的经验看，中国是申报难度系数最大的国家。参照2019年05月06日发布的《关于提交药品注册检查检验用申报资料光盘的通知》，中心在尝试提高审评审批效率，优化审评与检查检验衔接流程的更有效方法，之前停滞的现场核查继续下去的可能性较大。7、已经有部分按照新3类或者4类获批的注射剂仿制药，未来需要重新审核么？根据2019年10月15日发布的已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿），其中一致性评价资料要求按照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）撰写，新分类执行后就是按照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）提交资料，另外，按新分类获批的产品也视同通过一致性评价。因此按照新3类或者4类获批的产品，未来需要重新审核的可能性不大。8、大概做一个品种的注射剂一致性评价会需要花费多少钱？注射剂一致性评价要不要做BE与验证性临床？一个品种的注射剂一致性评价费用其实不同的品种相差是很远的，普通品种由于原料药，批量大小、杂质不同至少在500万～3000万左右不等，是否要做BE与验证性临床，视品种情况而定，如对应品种的进口原研已在国内上市，需要做BE与验证性临床的可能性不大。9、这次文件里把“不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃”的说法去掉了，改为“注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致”，是否意义上仍然一样？把“不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃”的说法去掉了，改为“注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致”，一定程度上理解，是稍微降低了要求的，但是仍然注射剂一致性评价的启动就是对于注射剂包材的洗牌。对于很早上市的原研药，可能还在沿用低硼硅玻璃和钠钙玻璃容器的情况，对于此类品种，即便原研使用的是低硼硅玻璃和钠钙玻璃，也不能使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃作为品种容器包装材料，去掉之后，从字面理解，是可以继续用的。

团队主要研究领域示意图工作地点: 四川省江油市专业需求: 材料、物理、化学等理工科专业招生类型: 联合培养硕士/博士研究生由于研究工作需要，本团队长期诚招联合培养研究生（名额不限）具体要求如下：一、课题组研究方向简介及招聘要求本团队瞄准国家重大需求，以“问题驱动” 模式为主，主要针对聚变能、氢能等新型能源中的氢同位素与材料相容性问题开展研究，内容涉及材料的氢化腐蚀及抑制技术、氢脆、氦脆、等离子体辐照损伤、新型氢同位素分离与储存材料的研制、测试标准化、物性数据库建立及新技术探索等方面。力争在解决实际问题的同时，不断深化对氢与物质相互作用规律的科学认识。团队现有15名固定人员，其中研究员2名，副研究员4名；2018年共承担36项科研项目，其中国家自然科学基金面上项目2项，国家自然科学基金青年基金4项，ITER专项课题2项；在Science、Nano Research、Journal of Alloy and compounds、Journal of Nuclear materials、The Journal of Physical Chemistry C等知名期刊上独立与合作发表文章21篇，申请或授权专利7项。团队现有在读硕博士研究生共8人；已毕业研究生主要分布在本单位、国内知名高校与研究所、航空航天部门及与芯片制造、新能源等相关的高新技术企业单位工作。可长期发布招聘信息，欢迎合作联合培养硕士研究生基本要求：（1）在读硕士/博士研究生，已完成原单位课程。（2）理工科背景，工作认真、踏实，具备一定动手操作能力，具有物理、化学、材料、光电等相关专业背景者优先考虑；（3）硕士联合培养时间1-2年，博士联合培养时间为3-4年，前3个月为试用期。毕业后符合本单位招聘条件者，可由课题组推荐留本单位或国内合作单位工作。二、研究条件及待遇（1）本研究团队科研资源丰富、经费充足，与国内外兄弟单位之间建立有良好合作关系，可为研究生提供良好研究条件及配套实验设施；（2）对联和培养研究生提供科研津贴，硕士生不低于3000/月，博士生不低于4000/月；培养期内依据科研成果产出会逐步提高；积极参与课题组设备运行维护、平台建设及科研成果突出的，年终另行奖励。三、申请方法感兴趣者在征得原单位导师同意后，可将申请材料（简历、主要研究经历等）发送至邮箱：yexiaoqiu@caep.cn或liqiang_caep@163.com，或电话联系：0816-3626740或3620127。投递简历请注明“联合培养招生”字样，申请材料恕不退还，我们承诺将对个人信息严格保密。四、招收时间长期五、其他说明1、联合培养研究生需与本单位指导老师签订《研究生科研诚信承诺时》，并树立诚信品质，弘扬学术道德，遵循科学精神，倡导学术自由，自觉抵制学术不端行为。2、本单位指导老师会对联合培养研究生进行全周期指导：在整个研究生阶段自开题评审、经中期报告至毕业答辩过程中提供学术指导、实验平台以及科研经费等的支持；并根据研究进展，适时安排去国内外相关课题组学习和深造。3、本单位与联合培养单位共享学生在联合培养期间所获得的原创性实验数据、科学发现、技术创新等知识产权。具体：(1) 联培学生以第一作者发表文章时，可优先将原单位挂为第一单位，合作单位列为第二单位。(2) 在满足原单位毕业条件前后，所发表的文章必须将本单位列为第一单位；其以第一发明人申请专利的知识产权原则上归属本单位所有，专利申请及后续年费等相关费用由本单位承担。(3) 联培学生毕业论文所涵盖的原创性实验数据、科学发现、技术创新等知识产权，归双方单位共同所有。(4) 未尽事宜，由双方导师友好协商解决。