疫苗市场调研

2018年长春长生生物疫苗事件爆发，疫苗行业整体出现下滑。其后，十三届全国人大常委会第十一次会议表决通过了《中华人民共和国疫苗管理法》，这是中国首次将疫苗行业的监管上升到立法层面，加大了疫苗行业的监管力度，再次提高了行业的准入门槛。在消极事件影响的褪去以及创新型疫苗的上市的情况下，疫苗行业迎来了新的发展阶段，而创新型疫苗的研发与生产也将成为未来企业的核心竞争力。行业监管进入新高度2019年6月29日，《中华人民共和国疫苗管理法》经十三届全国人大常委会第十一次会议表决通过。这是中国首次将疫苗行业的监管上升到立法层面，立法涉及研发、生产流通乃至监管等各个环节，且处罚力度大幅提高。文件中还提到要鼓励疫苗创新，注重基础研究与产业结构，鼓励出口参与国际竞争。《中华人民共和国疫苗管理法》重点突出了行业监督的严格性，主要体现在5个方面：国内传统疫苗市场趋于稳定《中华人民共和国疫苗管理法》的推出使得疫苗行业的监管力度日趋严格，并做到有法可依；加上随着2018年长春长生生物疫苗事件造成的不良影响的消退，消费者对疫苗的信任逐渐恢复，从而终端市场疫苗需求有所提升。根据中国食品药检定研究院的数据，2019年上半年我国共批签发2.3亿支，同比下降18%，其主要原因是受2018年疫苗事件的影响，但从增长速度来看，疫苗批签发数与2017年同期接近，疫苗签批发数下降的形势有所缓解。分品类来看，2016-2019年上半年的传统型疫苗(一类疫苗)批签发数量呈波动态势变化，但整体变化的幅度不大。再从2018年获批的前十大疫苗品种来看，第一为脑膜炎球菌疫苗获批签发7326万支，其次是乙型肝炎疫苗，共获批签发7087万支。可见，一类苗的数量高居榜首，这一态势也符合一类苗强制接种的特性以及国内当前疫苗的消费水平。综合而言，现阶段，国内的传统疫苗市场趋于稳定。发展创新型疫苗是大势所趋目前，在国内疫苗市场的传统型疫苗已趋于稳定的市场形势下，国家鼓励以疫苗创新为导向，积极研发高效创新疫苗。虽然创新型疫苗的研发需要大量的资金投入和较长的研发周期，并存在很大的失败风险，但创新型疫苗一旦成功上市，就会带来巨额回报。目前国内HPV疫苗进入快速放量期，其中9价HPV疫苗自2018年5月获批后，需求量激增。据中检院数据，2019年上半年国内HPV疫苗批签发超过430万支，其中9价HPV疫苗批签发117.9万支，与2018年全年的批签发数量相差无几，前瞻产业研究院认为，按照9价HPV疫苗现有的增长速度，2019年9价HPV疫苗会呈现高速增长态势。9价HPV疫苗进入国内市场仅一年半的时间，占据HPV疫苗市场的26%，将近三分之一的份额，可以看出9价HPV疫苗的提升速度较快，同时在HPV疫苗市场中还有较大的提升空间。从创新型HPV疫苗的市场需求以及发展空间来看，都无疑是疫苗市场发展的前列，可以看出，在未来疫苗行业的发展中，发展创新型疫苗是大势所趋，创新型疫苗的研发和生产也将成为企业的核心竞争力。以上数据来源于前瞻产业研究院发布的《中国疫苗行业深度调研与投资战略规划分析报告》。来源: 前瞻网

中商情报网讯：我国疫苗行业受“山东济南非法经营疫苗系列案件”的影响逐渐消除，市场逐步恢复，行业增长潜力显现。然而，2018年却爆发长生生物假疫苗事件，国产疫苗深陷信任危机，未来将何去何从？

国内市场格局国内市场概况我国是疫苗生产第一大国。出于庞大的人口基数，自2010年以来，我国的年批签发量维持在5亿至10亿瓶/支。其中95%以上为国产疫苗，进口疫苗占比较小。2017年，申请疫苗批签发的境内企业有39家共4237批，约6.94亿人份；境外企业有6家共 151批，约0.18亿人份。申请批签发疫苗共50个品种。国有企业是一类疫苗的供应主体，民营企业产品主要供应二类疫苗。我国进口疫苗占比极少，2017年进口疫苗批签发量仅占比2.53%，共涉及默沙东、葛兰素史克、凯荣-贝林、赛诺菲巴斯德、国光生物和辉瑞爱尔兰六家公司，共计11个品种。进口疫苗占比较少的原因主要是因为我国严格的疫苗监督管理体系。根据我国《药品注册管理办法》规定，进口疫苗在国内批准上市之前，需开展临床试验，经过1-5年的审评时间，才能拿到《进口药品注册证》。注册证5年续期一次，一旦过期，将面临续期被终止的风险。同时，进口企业不仅需要拿到注册证，还需符合《中国药典》要求，且该《药典》5年修订一次。2010年10月，《药典》对疫苗中的抗生素残留量和Vero细胞DNA残留量提出了更高要求，大幅提高了疫苗质量准入门槛，导致进口疫苗数量由总批签发量的约10%下降至2011年的4%左右。 根据恒大研究院任泽平报告，2015年我国疫苗产业市场规模从2005年的65亿元增至245 亿元，年均复合增长率达14%。因此，若维持此增长率，可预期2020年中国疫苗市场规模将达到472亿元。其中，一类疫苗市场市场趋于饱和，增速较慢。二类疫苗市场随着近年来一些新型疫苗的获批上市以及传统疫苗升级换代为多联苗，仍有增长空间。一类疫苗市场2017年，签发上市的一类疫苗约计5.61亿人份，占上市疫苗的 78.79%，由于一类疫苗为国家医保付费的福利性质产品，且强制接种，因此价格和利润率都有限。行业内疫苗生产商主要以国企为主，市场集中度较高，其中中生集团下的六大所（北京生物制品研究所、长春生物制品研究所、成都生物制品研究所、兰州生物制品研究所、上海生物制品研究所和武汉生物制品研究所）及昆明所（中国医学科学院医学生物研究所）市场份额总计80%左右。2017年，疫苗批签发最多批次的企业是武汉生物制药研究所，共签发了7个品种，共计466个批次。我国2017年的一类疫苗市场份额方面，百白破疫苗签发量占据第一，约1.05亿支，占到今年疫苗签发总量的17.54%，主要由武汉生物制品研究所、长生生物和玉溪沃森供应，其中80.53%的市场份额由武汉生物制品研究所占据。一类疫苗分别在 1992、2008、2016年有过三次增补，目前共有卡介苗（BCG）、百白破、乙肝疫苗等 14 种，覆盖率均超过 90%以上，许多疫苗的覆盖率达95%以上。由于市场趋于饱和，近年来，一类疫苗批签发量呈下降趋势。2018年7月，“长生生物“事件爆发，随后其主要子公司被国家药品监督管理部门行政处罚吊销药品生产许可证。本来由长生生物占据的18.85%百白破疫苗和17.06%甲肝减毒活疫苗市场很大程度上将会受到影响。二类疫苗市场我国疫苗市场主要以一类疫苗为主，二类疫苗市场份额比较波动，但长远看来呈现波动上升趋势。2015年二类疫苗批签发量占总批签发量的37%。2016年，受山东疫苗事件影响，二类疫苗批签发量占比下滑至30%。山东疫苗事件后，国家开始对疫苗行业实施一票制，减少中间流通环节，政策改革使得二类疫苗市场逐渐恢复，2017年二类疫苗批签发量占比提高至36%。数据来源：中检院，探针资本整理我国二类疫苗是自费接种，比一类疫苗的毛利更高，主要参与者为民营企业。2016年，民营企业占比67.5%，国企仅占24.4%，其余8.1%由各大外企组成。数据来源：中检院，探针资本整理据中检院数据，2017年二类疫苗签发的品种主要有流感疫苗、狂犬疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、水痘疫苗、肺炎疫苗和 EV71灭活疫苗等。二类苗成熟品种如狂犬疫苗、流感疫苗、水痘疫苗等传统二类苗同质化竞争激烈。随着新型疫苗（13价肺炎结合疫苗、HPV疫苗等）陆续获批以及四价流感疫苗、人二倍体细胞狂犬疫苗、五价口服轮状病毒疫苗以及联合疫苗等升级换代产品的出现，国内二类苗市场迎来新的增长点。二类疫苗：狂犬疫苗市场狂犬疫苗是竞争较为激烈的二类疫苗。狂犬病是致死人数最多的动物源传染性疾病，全球每年约6万人死于该病。目前，99%的狂犬病发生于亚洲、非洲和拉丁美洲等发展中国家，印度是全球狂犬病例数最多国家，发病率约为2/10万，我国狂犬病发病数仅次于印度。中国 CDC 狂犬病指南数据显示，2007年疫情高峰期时，年报告病例达到3300例。2004年至2014年，狂犬病死亡人数一直高居我国传染病死亡数的前3位。2007年疫情高峰后，我国加强了狂犬病的防治和疫苗的推广，随后狂犬病发病数逐渐下降，2014年已下降到1000例以下。数据来源：中检院，探针资本整理目前市场上的狂犬疫苗生产企业主要是广州诺诚、辽宁成大、宁波荣安和长春长生等四家，2017年总计批签发量为5365万瓶/支，占狂犬疫苗总批签发量的91.6%。数据来源：中检院，探针资本整理二类疫苗：水痘疫苗市场水痘疫苗是主要针对水痘-带状疱疹病毒初次感染引起的急性传染病的预防型疫苗。水痘的传染性极强，通常通过呼吸道飞沫或直接接触传染，主要发生在婴幼儿和学龄前儿童身上，发病率可达95%以上。目前，国内大部分地区的接种率已经达到 80%-90%，每年市场增加主要是新生儿以及两针法的普及带来的增量市场。根据批签发数据，水痘疫苗 2010-2015 年呈现良好的增长态势，2016年受山东疫苗事件影响，导致疫苗批签发量大幅下降至1343万瓶/支。数据来源：中检院，探针资本整理国内水痘疫苗生产企业主要有上海所、长春百克、长春祈健和长生生物四家，其中，长春百克市场份额最大，2017年占比32%。数据来源：中检院，探针资本整理二类疫苗：EV71灭活疫苗市场EV71灭活疫苗主要用于预防由肠道病毒71型（Enterovirus type 71,EV71）感染引起的手足口病。该病在3岁以下婴幼儿中发病率最高，少数病例(尤其是小于3岁者)病情进展迅速，在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，甚至会致死亡，存活病例可留有后遗症。2008年至2015年，我国共报告手足口病约1380万例，平均年发病率为147 /10万，报告重症病例约13万例，死亡3300多人，2017年1至8月患病人数达126万人。目前我国有3个企业生产EV71疫苗。2015年12月昆明所和北京科兴的产品获批上市，2016年3月和7月昆明所及北京科兴的产品分别开始批签发。2016年12月，武汉所的疫苗产品也获批上市，2017年中检所公布的批签发数据中开始有武汉所的产品。数据来源：中检院，探针资本整理2016 年全年 EV71 疫苗的批签发量为875.5万支，其中昆明所与科兴批签发量分别为460万和415.5万支。2017年的批签发数量为1492万支，其中昆明所市占率最高，占据了53.5%。国内上市企业案例分析1. 智飞生物1.1 发展历程重庆智飞生物成立于1995年，2010年在深交所上市，是我国第一家在创业板上市的民营疫苗企业。主营业务为疫苗、生物制品的研发、生产、销售、推广、配送以及进口疫苗的代理销售等。目前，公司旗下有智飞绿竹、智飞龙科马等四家全资子公司和一家参股子公司，其中智飞绿竹主营脑膜炎等细菌性疫苗；智飞龙科马主营肺结核以及病毒类疫苗，参股公司睿智投资（董事长持股90%）主要布局生物药和细胞治疗。智飞生物以代理疫苗起家，以直销为主要销售模式，直销比例维持在 70%-80%。目前，公司拥有全国最完善的疫苗销售网络之一，覆盖范围广泛且能够深入疫苗终端。根据智飞生物2017年报披露，截至2017年末，公司有正式销售人员1089名，其销售网络覆盖全国30个省、自治区、直辖市，包括300多个地市，2600多个区县，26000余个基层卫生服务点（乡镇接种点、社区门诊）。数据来源：智飞生物公司公告，探针资本整理2007年开始，智飞生物自主研发的产品陆续上市，公司从疫苗代理企业逐渐转型为代理和自主研发同步发展的企业。2017年，智飞生物营业收入13.43亿，其自主研发疫苗产品收入占据公司总营业收入的78.8%，代理产品主要以默沙东产品为主。数据来源：智飞生物公司年报，探针资本整理1.2 上市产品概况智飞生物目前自主研发的产品主要有AC-hib疫苗、ACYW135流脑多糖疫苗、Hib疫苗、AC流脑多糖结合疫苗、微卡等5个品种。其中，AC-Hib三联苗 为智飞生物重磅产品，2017年销量约 400 万支，收入约 8.5 亿元。同时，还在销售4种代理或协议推广产品，分别是浙江普康的甲肝减毒活疫苗和默沙东的23价肺炎、灭活甲肝疫苗和4价HPV疫苗。此外，该公司获得了默沙东口服五价轮状病毒疫苗的代理权，产品预计2018年第三季度上市。目前，中国销售的轮状病毒疫苗还是最为初级的，预防效果并不好，但年销售额也有10亿元左右。同时，国内企业申请临床的轮状病毒的也没有达5价。资料来源：智飞生物公司公告及官网数据来源：智飞生物2017年报1.3 核心疫苗产品：AC-Hib三联疫苗智飞生物自主研发的产品中，AC-Hib三联疫苗是公司全球独家重磅产品，可同时预防 A 群、C群脑膜炎球菌引起的脑脊髓脑膜炎和b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性感染，是现有Hib疫苗和AC群流脑疫苗的升级产品。智飞生物的AC-Hib三联苗于2014年上市，2015年正式销售，2017年销量约 400 万支，收入约 8.5 亿元。根据太平洋证券研究院预测，预计2022年AC-Hib三联苗销售将达到峰值，即1000万支，收入21亿人民币，贡献10亿净利润。近年来，多联苗替代单苗的趋势势不可挡，三联苗AC-Hib疫苗对于单苗 AC 结合疫苗和Hib疫苗的替代效应已经逐渐显现。2017年Hib疫批签发量1145万支，约合290万人份，在Hib类疫苗份额约58%。相比2010年的2360万支，下降约33.2%。数据来源：智研咨询，探针资本整理三联疫苗预防疾病的效果和同时接种AC结合疫苗和Hib疫苗相同且接种次数明显减少，前者只需接种4次，后者总共需要接种8次，此外，接种费用差别不大。目前，国内研发三联疫苗的企业还有罗益生物、成都欧林生物和武汉所，其中罗益生物早在2013年就申报生产，但至今还在审批状态，成都欧林生物处于临床试验阶段，目前公开资料没有查到研究进展。预计国内未来3-5年内智飞生物将垄断国内三联苗市场。1.4 核心疫苗产品：HPV疫苗人乳头状瘤病毒（HPV）是一种男女均可能感染的通过性传播、皮肤密切接触传播病毒。HPV人群感染率高达 75%以上，高危型 HPV 病毒的长期持续感染是宫颈癌发病的主要原因。HPV病毒感染后宫颈癌疾病发展示意图图片来源：the Nobel Committee for Physiology or Medicine宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。据2015年中国癌症统计报告显示，我国2015年宫颈癌新发病例约9.89万例，死亡人数约3.05万人，发病率呈现年轻化趋势，平均发病年龄由20年前的54岁提前到45岁。数据来源：2015年中国癌症统计报告，探宫颈癌是目前唯一病因明确、可早发现、早预防的癌症。目前，全球共有3种HPV疫苗，包括2价疫苗、4价疫苗和9价疫苗，主要生产企业有默沙东和GSK，默沙东分别于2006年和2014年上市4价疫苗和9价疫苗，默沙东Gardasil 9价苗不仅可预防 90%的宫颈癌、90% 尖锐湿疣，还可以预防85%的阴道癌、80%的宫颈上皮内瘤、95%的肛门癌等，是目前保护作用最广的一个HPV疫苗。2016年7月，Cervarix获得 CFDA 批准进入我国市场，由上海医药子公司科园信海代理销售。2017年5月默沙东的Gardasil四价疫苗也获得 CFDA批准，由智飞生物代理销售。国产HPV疫苗目前还没有上市产品，临床进度最快的是处于临床Ⅲ期的2价苗，分别为厦门万泰沧海和上海泽润生物。针对保护作用最广泛的9价疫苗，国内截至目前有默沙东、上海博唯、沃森生物和厦门万泰等四家企业拿到临床批件。2018年5月，国内首支Gardasil九价疫苗在海南博鳌超级医院和睦家国际医疗中心接种。根据中泰证券研究所预测，我国2016年HPV疫苗的市场空间达300亿人民币，随着未来渗透率的提高以及9价疫苗的普及，市场空间将得到进一步扩大。2016年，全球销售额前十大重磅疫苗中，默沙东的HPV疫苗销售额达21.7亿美元，市场份额超95%，排名第二。根据公司年报披露，2012年智飞生物与默沙东签订独家代理4价HPV疫苗协议，2017年9月双方新签补充协议，提高了基础采购金额。根据采购协议，2017-2021H1期间，公司采购金额累计65.45亿元, 其中2017年约5.42 亿、2018年约13.72亿、2019 年约17.84 亿、2020年约22.30亿、2021年约6.17亿。截至2017年底，默沙东公司的四价HPV疫苗在云南、河南、黑龙江、重庆、江西、广西、湖北、湖南、四川、福建、江苏、广东、山东、浙江、吉林、内蒙古、北京、河北、天津、上海等26个省（直辖市）级单位已中标。2017年11月，智飞生物与美年健康签订《战略合作协议》，通过和美年健康的体检业务资源结合，发挥协同作用。双方准备共同设立成人预防接种门诊，共同推进取得卫计委接种资质，推进在美年健康旗下体检中心展开疫苗接种业务的试点，开展智飞生物产品的推广及宣传业务。目前在太原、长沙、武汉已取得接种资质。国内上市企业案例分析2. 沃森生物2.1 发展历程云南玉溪沃森生物成立于2001年，已于2010年11月在创业板上市，主要从事人用疫苗、抗体药物等生物技术药集研发、生产、销售，在以新型疫苗为代表的生物技术药等细分领域处于行业领先地位。2001年，沃森生物成立。2004年，沃森生物获得1000万元人民币VC投资，同期规划实施产业化战略，开始建设“玉溪疫苗生产基地”。2007年，沃森生物建成第一个疫苗GMP车间，生产的“b型流感嗜血杆菌结合疫苗”上市并实现盈利，第一个销售财务年为公司贡献净利润超过3000万元。2008年，沃森生物获得长安私人资本的天使轮投资并启动上市进程。2009年至2012年，冻干A、C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗等产品的相继上市也使得沃森生物成功进入国家一类疫苗市场。2010年11月，沃森生物通过在创业板上市，获得2.38亿人民币融资。2012年开始，沃森生物开始通过外延并购，进军新型疫苗、单克隆抗体、血液制品和药品流通领域。2012年，沃森生物开始进军新型疫苗领域，通过收购上海泽润生物提升公司新型（重组）疫苗领域的实力。2013年至2014年，公司通过收购宁波普诺、山东实杰、莆田圣泰、北京瑞尔盟和重庆倍宁股权进军疫苗和药品流通领域，收购嘉和生物进军单抗领域，并收购河北大安进入血液制品领域。2015年，旗下子公司上海泽润和上海嘉和获得阳光保险集团、信中利等机构的14亿元投资。2016年，山东实杰卷入 “非法经营疫苗案”，被吊销《药品经营许可证》，终止在全国中小企业股份转让系统挂牌。沃森生物转让该公司股权，公司营业收入受到较大影响。2016年9月，沃森生物战略引进云南省工业投资控股有限公司。同期子公司上海泽润9价HPV疫苗临床申请获得受理。2017年4月，23 价肺炎疫苗获得生产批件，8月实现上市销售。2018年1月，九价HPV疫苗获得临床试验批件。2018年4月， 13价肺炎结合疫苗正式纳入优先审评品种，同时，子公司上海泽润二价HPV疫苗进入Ⅲ期临床研究的关键时期。2.2 上市产品概况沃森生物主要上市产品有：b型流感嗜血杆菌结合疫苗（西林瓶型和预灌封型）、23价肺炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗和吸附无细胞百白破联合疫苗，共6个产品7个品规。2017年销售收入占总营业收入的77%左右，金额总计5.15亿人民币，毛利率达80.77%。其中Hib疫苗销售收入占比最大，占总销售收入的37.34%，毛利率约89%。2.3 核心疫苗产品：23价肺炎疫苗肺炎链球菌是造成肺炎、菌血症、鼻窦炎和急性中耳炎的最常见的病因，常见感染人群是幼龄儿童和老年人。WHO数据显示，每年全球超过120万儿童死于肺炎疾病，其中，90%发生在发展中国家。23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）主要用于预防成人肺炎球菌性疾病。疫苗注册许可用于有一定基础疾病的成人（尤其是≥65岁老人）和≥2岁儿童，针对23个血清型（1、2、3、4、5、6B、7、8、9N、9V、10A、11A、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F）。我国目前有3家企业包括成都所（占比72%）、默沙东（占比16%）和沃森生物（占比12%）在销售23价肺炎疫苗。沃森生物23价疫苗于17年8月上市销售，质量标准高于欧洲药典，中标价格也要高于一般国内厂家，是国内目前唯一的全预灌封包装的23价肺炎球菌多糖疫苗，注射环节便利，同时也是全球首个不含防腐剂的23价肺炎球菌多糖疫苗。近年来，随着居民接种意识的提高加上二胎政策刺激新生儿数量小幅增加，该产品未来几年市场规模会逐渐加大。根据东兴证券研究所预测，沃森生物23价肺炎疫苗终端整体销售规模预计在20亿元以上。2.4 核心疫苗产品：13价肺炎多糖结合疫苗13价肺炎多糖结合疫苗被称为全球“疫苗销售之王”，目前由辉瑞公司独家生产。2016年，辉瑞的13价肺炎疫苗（商品名：Prevnar 13 TM）成为全球销售额前十大重磅疫苗之首，销售金额约57.2亿美元。该疫苗已进入全球一百多个国家免疫规划中。全球目前有3种肺炎结合疫苗，7价疫苗、10价疫苗和13价疫苗，欧美国家基本已全面实现13价对7价的替代，10价主要销售区域为欧洲大陆。数据来源：辉瑞公司年报，探针资本整理辉瑞于2016年11月获得CFDA批准该疫苗在中国上市，用于6周至15月龄孩子的接种。17年3月份开始已有批签发数据。我国布局13价肺炎疫苗的公司主要有沃森生物、民海生物、北京科兴、兰州所及成都安特金等。2018年4月， 沃森生物13价肺炎结合疫苗正式纳入优先审评品种，成为国内进度最快的公司，预计 2019 年初上市销售，民海生物处于临床 III 期，兰州所、北京科兴和成都安特金在临床初期阶段。沃森生物预计成为全球第二家上市销售该重磅疫苗的企业。根据东兴证券研究所预计，19-21年13价肺炎的销售，假设单支价格 650 元，50%的净利润率，2019 年销售额可达到22亿元，将带来约11亿人民币的净利润。3. 康泰生物3.1 发展历程深圳康泰生物成立于1992年，2017年在深交所创业板挂牌上市，董事长、总经理杜伟民直接持股54.46%，为公司实际控制人。主营业务为人用疫苗的研发、生产和销售，是国内最大的乙肝疫苗生产企业，也是国内唯一的四联苗生产企业。早年康泰生物主要依靠乙肝疫苗和Hib实现收入的平稳增长。2013年随着4联苗的上市，公司步入快速增长阶段。2017年实现营业收入11.64亿元，同比增长110.95%，带来的净利润为2.18亿人民币，同比增长152.32%。数据来源：康泰生物2017年年报康泰生物目前有3家全资子公司，分别为民海生物、鑫泰康和康泰科技，其中，民海生物是该公司疫苗产业的核心，鑫泰康主要为医药技术的研发和应用，康泰科技主要为乙肝疫苗及其它医用生物制品的开发、生产经营及进出口业务经营。3.2 上市产品概况目前康泰生物已上市的产品有乙肝疫苗、百白破-Hib 四联苗、Hib和麻风二联等4个品种，6个规格。其中，百白破-Hib四联苗和 60μg乙肝疫苗为康泰生物独家品种，乙肝疫苗和Hib疫苗市场份额全国第一。康泰生物生产的乙肝疫苗近几年批签发量占比逐渐增加，至2017年，其批签发量达4650.02万支，占总批签发量的58.19%，市场份额第一，远超过占比第二的大连汉信的25%市场份额。其中，60 μg剂型为公司独家产品，2017年批签发量为63.02万支。数据来源：中检院，探针资本整理3.3 核心疫苗产品：百白破-Hib四联苗百白破-Hib四联苗可同时预防百日咳、白喉、破伤风、以及由b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎、肺炎、心包炎、菌血症、会厌炎等疾病。它是由百日咳杆菌、白喉杆菌、破伤风梭状芽孢杆菌经处理制成无细胞百白破联合疫苗（DTaP）再整合Hib 疫苗而成。2013年，康泰生物的四联苗正式上市。2013至2015年，康泰生物持续放量，业绩高速增长。2016年，受山东疫苗事件影响，康泰生物批签发量增速放缓。2017年，行业整顿后四联苗销量迎来爆发，销售收入超 4 亿元。数据来源：中检院，探针资本整理五、国内未上市企业案例分析1. 康希诺天津康希诺成立于2009年，专注高质量人用预防传染病和感染病的疫苗的研发、生产和商业化，是国内领先的高科技生物制品企业。公司主要生产重组埃博拉疫苗、重组广谱肺炎蛋白疫苗、多价脑膜炎结合疫苗、组分百白破联合疫苗以及新型结核病疫苗等10个高端疫苗，拥有自主知识产权，计划于2019年投产。资料来源：康希诺官网该公司已获得包括礼来亚洲基金、国投创新、启明创投、达晨创投等多家国内外知名风险投资机构的连续注资，募资总额超过7.5亿元。2018年7月10日，康希诺更新了招股书，拟募资3.43亿至4.57亿美元，并将于7月20-25日公开招股，8月1日挂牌，预计会成为香港首只未盈利的生物科技股。2. 牛津石松生物常州牛津石松生物科技有限公司成立于2012年，主要在研产品为针对子宫颈癌与晚期肿瘤的治疗性疫苗和肺结核诊断试剂盒。公司依托重组重叠肽技术，拥有治疗型疫苗、兽病疫苗、科研试剂、靶向细胞治疗原料药和免疫力诊断五大平台。六、退出分析1. 上市情况概览2. 并购情况概览七、投资分布及风险1. 投资分布2. 投资风险•疫苗产品毛利率极高。据悉2018年一季度，长生生物主营业务毛利率已达91.59%。现有市场的高毛利使得行业格局维持在较为稳定的状态中，新兴疫苗生产企业成长机遇有限。•新疫苗产品临床研究投入所需巨大，且技术壁垒高，研究结果不确定性高。据悉2017年华南疫苗营业收入为341.84万元，研发费用高达1144.62万元，处于亏损状态。对比现有疫苗产业的高毛利，疫苗研发的高投入与低回报对一定程度上影响了新型疫苗的发展。•受“长生生物“等恶性疫苗事件影响，疫苗产业恐进入政策“寒霜期”。根据《疫苗流通和预防接种管理条例》，疫苗流通缓解采取一票制，二类疫苗批发企业不能再经营疫苗，要求接种单位做到“票、账、货、款”一致，对流通环节需做到全程追溯，且加大了对违法行为的处罚及问责力度。•信任危机抑制国产疫苗产业发展。根据小豆苗出品的《疫苗事件前后，家长接种态度及行为分析报告》，64.16%的家长表示以后将会倾向为孩子接种进口疫苗。国产疫苗企业如何重塑市场信心是当前行业面临的最大挑战。

进口增长明显，主要向爱尔兰、美国进口疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。人用疫苗(海关编码：30022000)归类于此海关编码下的详细产品包括23价肺炎球菌多糖疫苗(注射剂)、BLP25脂质体疫苗、B型流感嗜血杆菌结合疫苗(注射剂)、脊髓灰质炎灭活疫苗(注射剂)、甲型流感灭活单价疫苗浓缩悬液等。疫苗和抗体药是生物技术药两大最主要成员，接种疫苗极大的降低了传染病发病率，是最经济有效的公共卫生解决方案。由于疫苗在传染病防治的不可或缺性，其市场需求不可小觑。我国大量进口人用疫苗。据海关总署，2017-2019年中国人用疫苗进口额不断增长，2019年达到103.51亿元，同比增长89.93%;2020年上半年达到77.34亿元，同比增长43.6%。虽然人用疫苗进口额不断增长，但是在整个医药材及药品进口中，其占比较少。据海关总署，按数量来看，2020年上半年为457.72吨，占比不到1%。就人用疫苗进口国别或地区来看，我国人用疫苗供应国主要以爱尔兰、美国、比利时、法国等地区为主。2020年上半年中国向爱尔兰、美国等地区进口占比分别为42.18%、23.41%等。在新冠肺炎等传染病全球蔓延的大背景下，2020年整年我国人用疫苗将有较大比例的增涨，以此满足市场需求问题。出口降幅大，主要向埃及、泰国出口同时，随着我国生物医药技术不断发展，除了进口人用疫苗之外，也适当出口，但是出口量相对较小，并呈逐年下降趋势。2019年我国人用疫苗出口额为7.74亿元，同比下降2.73%。2020年上半年我国人用疫苗出口额为2.64亿元，同比下降27.34%，降幅较大。侧面表明我国国内人用疫苗内需较强，外供能力不足。从人用疫苗的出口国别或地区来看，我国主要向埃及、泰国、印布、菲律宾等国家出口人用疫苗，占比分别达到24.18%、16.44%、11.62%和10.45%。其余国家出口比例不到10%。疫苗对于预防、控制传染病的发生、流行的重要性不言而喻。2020年新冠病毒肆虐，我国居民对于自身健康问题注重度提升，更加注重疾病防御，因此疫苗市场需求不断攀升，未来我国人用疫苗进口将不断扩大，国内自产疫苗市场也将扩大，一定程度提高外供能力。更多数据请参考前瞻产业研究院《中国疫苗行业深度调研与投资战略规划分析报告》，同时前瞻产业研究院提供产业大数据、产业规划、产业申报、产业园区规划、产业招商引资等解决方案。

11月17日，世界卫生组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》,提出到2030年要实现三大目标，包括90%的女孩在15岁前完成人乳头状瘤病毒疫苗(即HPV疫苗)接种等。可以预见，未来十年，全球HPV疫苗市场将迎来快速增长。HPV疫苗接种是目前预防宫颈癌的主要手段之一，全球范围内目前已经上市的HPV疫苗有三种：二价、四价和九价，由于预防范围不同，适用的人群也有所区别。市场供需：供给量快速增长，九价疫苗更受青睐从国内市场来看，自2017年获批上市以来，国内HPV疫苗批签发量呈逐年快速增长趋势，截止2020年11月17日，2020年的批签发量已经达到1240.41万瓶/支，2017-2020年的复合增长率达到104%。从产品供给结构来看，目前HPV疫苗市场主要被四价和九价疫苗占领，二价HPV疫苗的市场占比已经从2017年的76%降至2020年的不足21%，2018年九价HPV疫苗上市后，四价疫苗的批签发量占比也呈现出逐年下降的趋势，2020年(截止11月17日)的占比为44.02%;而九价疫苗的市占率则一路提升，从上市第一年的17.06%增长至56.36%。结合产品在国内市场的中标价格以及批签发量粗略估算，2020年我国HPV市场需求规模在118亿元左右，其中九价疫苗和市场需求规模在63亿元左右，占比26.58%;四价疫苗在46亿元左右，占比约为44%。企业竞争：默沙东龙头优势明显，国内企业未来可期从企业格局来看，2020年4月，随着国内第一个二价HPV疫苗上市，打破了国内HPV疫苗外资垄断的格局。2020年(截止11月17日)万泰沧海生物技术有限公司凭借价格优势挤占了葛兰素史克在二价疫苗领域的霸主地位，占据了国内HPV疫苗市场近17%的份额;而默沙东凭借其在四价、九价疫苗领域的垄断，市占率超过80%。虽然HPV疫苗供给量快速增长，但是目前国内很多地方四价、九价苗仍供不应求，国内企业近年来在HPV疫苗领域的研究布局依然较为积极，据前瞻产业研究院对国内HPV疫苗进入临床试验阶段的产品进行汇总得出，目前有4个产品已经进入三期临床，1个产品进入了2期临床，涉及到的企业包括博唯生物、中生生物、北京生物制品、成都生物制品以及泽润生物等五家企业。如果考虑在研情况，则涉及到的企业就更多了。市场展望：存量+增量，未来10年市场空间或超2000亿自HPV疫苗在国内上市以来，累积批签发量达到2732.28万瓶/支，结合接种剂量，累积接种人次在974万人左右，结合目前国内HPV疫苗的主要应用人群以及人口普查数据，可以测算出目前国内HPV疫苗的需求人群规模在3.3亿人次左右，剔除已经接种的约1000万人次，则国内存量需求缺口还达3.2亿人。结合近年来国家医药集采对于价格的挤压效应，以及此次《加速消除宫颈癌全球战略》的目标，结合国产二价HPV疫苗的价格水平，前瞻产业研究院分析认为未来人均HPV接种费用有望降至千元以下，即是按照50%的存量接种率、500元的人均接种费用粗略估算，未来我国HPV疫苗市场存量空间依然巨大。《加速消除宫颈癌全球战略》中提到，到2030年，90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗的接种，目前适合这一年龄范围的九价疫苗的人均接种价格约为4000元，结合过去10年国内新生儿出生人口数量，未来10年的新增需求也将达到8000万左右，按照人均1000元的接种费用计算，市场规模在800亿元左右。更多行业相关数据可查看前瞻产业研究院《中国疫苗行业深度调研与投资战略规划分析报告》，同时前瞻产业研究院还提供产业大数据、产业规划、产业申报、产业园区规划、产业招商引资等解决方案。

中商情报网讯：疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。其中用细菌或螺旋体制作的疫苗亦称为菌苗。疫苗分为活疫苗和死疫苗两种。常用的活疫苗有卡介苗，脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等。近年来，国家鼓励疫苗创新发展，积极研发高效创新疫苗。预测2025年中国家鼓励疫苗创新发展，积极研发高效创新疫苗。预测2025年中国疫苗市场规模近400亿元。疫苗市场规模近400亿元。《2020年中国疫苗行业市场前景及投资研究报告》主要围绕疫苗行业概况；疫苗市场分析；疫苗市场促进因素；重点企业分析；疫苗行业发展前景等五个章节展开，通过对当前行业进行分析，总结行业发展现状，从而预提出当前行业的发展前景。PART1疫苗行业概况疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。其中用细菌或螺旋体制作的疫苗亦称为菌苗。疫苗分为活疫苗和死疫苗两种。常用的活疫苗有卡介苗，脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等。常用的死疫苗有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。不同疫苗的生产时间各不相同，有的疫苗可能需要22个月才能生产出一个批次。疫苗的开发是一个漫长而复杂的过程，且成本很高。接种疫苗是预防和控制传染病最经济、有效的公共卫生干预措施，对于家庭来说也是减少成员疾病发生、减少医疗费用的有效手段。PART2疫苗市场发展环境2019年，全国居民人均消费支出21559元，比上年名义增长8.6%，扣除价格因素，实际增长5.5%。其中，城镇居民人均消费支出28063元，增长7.5%，扣除价格因素，实际增长4.6%；农村居民人均消费支出13328元，增长9.9%，扣除价格因素，实际增长6.5%。其中，人均医疗保健消费支出1902元，增长12.9%，占人均消费支出的比重为8.8%。PART3疫苗市场分析国外疫苗畅销的大品种主要为新型疫苗与多价多联疫苗，其中肺炎疫苗系列、HPV疫苗系列、DTaP及其联苗系列、麻腮风-水痘带状疱疹疫苗系列、口服轮状病毒疫苗系列等往往是盛产重磅品种的摇篮。近年来，全球疫苗行业发展迅速，2017年市场规模突破300亿美元，2019年疫苗销售规模将进一步增长。PART4创新疫苗介绍HPV（宫颈癌疫苗）二价疫苗用于预防hpv16、hpv18引起的子宫颈癌症；四价疫苗用于预防hpv16、hpv18引起的子宫颈癌症，hpv6和hpv11引起的生殖器疣病，及大多数hpv病毒引起的肛门、外阴、阴道和阴茎癌。PART5重点企业分析重庆智飞生物制品股份有限公司，系一家从事生物制品营销为主的公司。公司经销A+C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗，A+C+Y+W135群流脑多糖疫苗， b型流感嗜血杆菌结合疫苗，冻干甲型肝炎减毒活疫苗、微卡等产品（以上部分产品为全国独家生产、独家销售、无国内同类产品竞争），营销网络覆盖全国31个省/自治区/直辖市及各地市。2019年12月13日，2019重庆企业100强名单发布，重庆智飞生物制品股份有限公司排名第66位。PART6疫苗行业发展前景在二胎政策的推动下，新生儿有所增长，疫苗需求量增大。近年来，创新疫苗有所发展；例如HPV疫苗，9价HPV疫苗自2018年5月获批后，需求量激增。国家鼓励疫苗创新发展，积极研发高效创新疫苗。预测2025年中国疫苗市场规模近400亿元。本文仅展示报告部分内容，完整报告请下载：《2020年中国疫苗行业市场前景及投资研究报告》http://wk.askci.com/details/380044bae6934b6f95b4b163e2ab744c/

获取报告请登录【未来智库】。报告综述：窥中国疫苗市场——批签发与研发回顾分析批签发方面， 2015年至今，我国疫苗的总批签发量基本保持在5.5亿剂/年，其 中二类苗占比有所有提升。临床研发方面，国内疫苗研发百花 齐放，研发重点集中在流感、狂犬病、HPV、脑膜炎和肺炎等 领域，国内疫苗II、III期临床研发也呈加速趋势。话行业发展方向——创新之下的消费升级技术进步是疫苗创 新的核心推动力，而“投入-产出”最大化是品种选择的重要标 准之一，因此，降低研发投入的“跟随”策略和增加预期收入 的“创新”策略是当前中国疫苗企业进行研发的两大方向。重点企业：疫苗行业格局初定，国产企业蓄势待发(1)具有体系化优势的头部企业，有望实现强者恒强；(2)具有出众创新能力的后起之秀，有望实现弯道超车。报告节选（报告全文84页）：（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：兴业证券）如需完整报告请登录【未来智库】。

前言：2020年初，全人类在猝不及防中坠入百年不遇的新冠疫情导致的至暗时刻。在这场危机中，无论是发达经济体还是新兴市场，均在在社会和经济各方面都遭受了严重打击，无一幸免。据IMF预测，2020年和2021年，各国GDP损失将达到惊人的12万亿美元。疫苗被公认为对抗传染病的终极武器。新冠疫情爆发后，世界各大药企和科研机构纷纷投身疫苗研发领域，展开了一场争分夺秒的竞速赛。疫苗研发一般需要8至10年，而针对本次疫情，世卫组织希望能在12-18个月内研发成功，因此灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗等5条主要技术路线同时登场，呈现出精彩绝伦的“华山论剑”场景。目前，全球已有超过200种候选新冠病毒疫苗，共有17种已进入临床试验阶段，其中作为核酸疫苗一种的mRNA疫苗也惊艳亮相、备受瞩目，据统计，已进入临床阶段的基于mRNA技术的新冠病毒疫苗研发情况如下：mRNA技术是近年来崛起的生物技术。世界mRNA“三巨头”之一的Moderna公司自2020年1月11日启动新冠病毒疫苗研发，3月23日即进入I期临床，5月8日进入新药调查申请（IND），研发速度惊人。虽然尚无基于mRNA技术研发的疫苗获批上市，但mRNA技术却广受国际制药巨头的追捧和投资者的青睐。那么，mRNA技术究竟是不是革命颠覆性技术？mRNA疫苗可否成为制药行业的下一个突破口？国华君为您揭开mRNA疫苗的神秘面纱。1关于mRNA的科普知识（一）何谓mRNA和mRNA疫苗mRNA 又被称为信使核糖核酸，其最重要的作用是通过复制、转录和翻译的过程直接指导蛋白质的合成，即复制处于细胞核中的DNA所携带的遗传信息，再转录到细胞质中，并翻译成蛋白质。由于目前人类90%以上的疾病与蛋白质相关，基于mRNA的特性，因此mRNA成药具有巨大的意义和价值。mRNA 疫苗是基于mRNA指导蛋白合成的特性，首先在体外设计合成含有编码特定抗原的mRNA 序列，经过必要修饰和纯化等加工，然后通过不同的递送方式递送至人体细胞内，直接表达翻译刺激细胞产生抗原蛋白，通过模拟病毒感染引发机体体液和细胞产生特异性免疫反应从而产生免疫保护的疫苗产品。 20 世纪 90年代，美国科学家 Jon Wolff的团队将体外合成的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，通过检测发现其在细胞内可表达特定蛋白生成，产生免疫反应，mRNA疗法随后开始 得到研究应用。由于当时技术水平所限，虽然发现mRNA可发挥类似疫苗的作用， 但因其存在高免疫原性和低稳定性，安全性不能可靠验证,有效递送亦为难题，且生产制备亦存在较大局限性，故mRNA疗法逐渐遇冷。近年来，随着 mRNA 合成、修饰和递送技术的发展，其稳定性和翻译效率大幅提高，免疫原性逐步可控，故重获业界高度关注，成为药物研发的热点领域。mRNA疫苗作用原理示意图（二）与其他疫苗相比的特点与传统疫苗和DNA疫苗相比，mRNA疫苗存在以下优点：1、研发周期短、研发成本相对较低。传统疫苗基本需要8年以上研发周期，耗费2-10亿美元的研发成本，DNA疫苗研发周期有所缩短，但一般也需4-7年，而mRNA疫苗研发周期在一年左右，研发成本可控制在2亿美元以内；2、安全性高。mRNA疫苗进入体内会经历自然降解过程，副作用能得到更精确控制，不存在整合、诱导基因突变和外源性病毒感染风险；3、水溶性较好，更容易成药；4、设计性强，可呈递多种抗原，可靶向递送至DC细胞；5、可快速制备，通常传统疫苗的生产至少需要6个月时间，而mRNA疫苗由于高产量的体外转录反应和快速制剂的特点，在实现标准化生产的情况下30天内就可产成，疫苗的时效性在应对突发疫情尤其是病毒变异时分外重要。（三）mRNA疫苗产业化技术壁垒要制备安全、高效及质量可靠的mRNA疫苗，目前主要面临两个难点和痛点：一是合成与纯化有足够蛋白表达量的mRNA，二是mRNA在体内的有效靶向递送。1、合成与纯化要实现mRNA疫苗的临床转化，制备出用于转录的质粒 DNA的免疫原性、翻译效率和稳定性十分重要，位于蛋白编码序列两侧的5UTR和3UTR直接影响mRNA的翻译效率和稳定性并决定疫苗的效果，一般通过修饰5UTR和3UTR结构增强mRNA 疫苗的半衰期、延长疫苗作用时间，添加5’帽子结构（Cap）和多聚腺苷酸Poly(A)尾巴结构以增强 mRNA 疫苗的稳定性，使其能在不同温度条件下较长时间保持全部生物活性，最后还要进行纯化，去除杂质。2、有效靶向递送对于mRNA疫苗而言，两个关键因素决定其有效递送：一个是避免体内普遍存在的高活性RNase使其快速降解；另一个是克服细胞膜屏障与体内的靶向递送。体内环境的复杂多样性使mRNA疫苗进入体内后较少被DC细胞摄取，而细胞膜阻碍带负电的大mRNA分子被动扩散到细胞质中。脂质体递送是目前最常用的 mRNA 疫苗递送手段。常用的脂质体主要包括阳离子脂质体复合物 (lipoplex，LP)、脂质体聚合物(lipopolyplex，LPR)、脂质体纳米粒(lipid nanoparticle，LNP)、阳离子纳米乳(cationic nanoemulsion，CNE) 等。作为 mRNA 药物的核心技术与门槛之一，先进制剂和递送方案的技术较量，从mRNA 药物出现至今仍然方兴未艾。mRNA制药巨头和国内现金企业的递送技术如下表所示：值得关注的是，2019年9 月 30 日，Nature Biotechnology发表了一项重要研究成果，中国学者联合麻省理工开发了一种能够设计和制备 mRNA 药物递送载体的平台技术，通过这个平台，技术研究人员开发出一种新型脂质纳米粒载体，可以用来递送对抗癌症的 mRNA 疫苗。这个新型 mRNA 疫苗递送系统被认为是第 3.5 代 RNA 药物递送系统。因为之前第 3 代系统主要侧重于不同组织和细胞的蛋白表达量和载体毒性，而这次报道的递送系统不单是提高蛋白的表达量，还能够促进 STING 信号通路介导的免疫细胞活化。总之，尽管目前有很多种mRNA合成与递送的策略，但大部分mRNA疫苗在研发中仍然存在较为严重的不稳定性、半衰期短、体内毒性大、靶向性差、转染效率低等问题，有待行业专家进一步探索研究解决。（四）mRNA 疫苗主要应用领域与常见预防性疫苗不同，mRNA技术目前主要发展方向在于治疗性疫苗。由于 mRNA 可快速、个性设计和合成的特性，其也成为精准医学背景下个性化疫苗的良好解决方案，尤其是对异质性极高的癌症类疾病。除免疫治疗外，mRNA还可以直接表达用于治疗疾病的功能蛋白、靶向特定抗原的单克隆抗体、充当细胞治疗过程中的基因编辑手段等。其主要应用领域如下：2mRNA行业竞争情况（一）国外企业1、Moderna Therapeutics：Moderna 公司是一家美国企业，创立于 2010 年，创始人团队来自哈佛，被称为 mRNA 药物开发的先行者。公司mRNA 药物研发涵盖传染病、肿瘤、心血管疾病和罕见遗传疾病等领域。从公司研发管线看，公司在研的23个项目中的15个已进入临床研究，进度最快的疫苗为针对实体瘤的治疗性肿瘤疫苗mRNA-4157 与针对巨细胞病毒的预防性疫苗 mRNA-1647，处于临床Ⅱ期。针对本次新冠疫情的mRNA-1273疫苗原计划于7月进入Ⅲ期临床，并与以色列签署了疫苗出口协议。公司研发管线如下：2、BioNTechBioNTech成立于2008年，总部位于德国慕尼黑，是欧洲规模最大、发展最快的生物技术公司之一。该企业搭建了四大技术平台，为mRNA疗法平台、细胞与基因疗法平台、蛋白质疗法平台和小分子疗法平台，涵盖肿瘤、传染病和罕见疾病等治疗领域，而其临床管线则主要集中在mRNA 肿瘤治疗方面，其中与Genentech 公司联合开发的个体化 mRNA 肿瘤疫苗 iNeST（BNT122） 和免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑素瘤进展最快，处于临床Ⅱ期。在新型冠状病毒mRNA 疫苗研发方面，BioNTech 新冠病毒候选疫苗BNT162 与辉瑞、复星医药分别达成开发合作协议，目前与辉瑞的合作已完成临床Ⅱ期实验。公司研发管线如下：3、CureVac AGCureVac 成立于 2000 年，总部位于德国蒂宾根，2011年开始首个基于mRNA技术的疫苗开发工作，是mRNA“三巨头”中唯一未上市的公司。公司拥有 4 种 RNA 技术平台：RNActive、RNArt、RNAntibody和RNAdjuvant，专注于开发针对肿瘤、罕见病和传染性疾病的疗法mRNA 疗法。目前公司针对黑色素瘤等的肿瘤疫苗 CV8102、针对非小细胞肺癌的肿瘤疫苗CV9202 和针对狂犬病病毒的预防性疫苗CV7202 均已进入临床Ⅰ期，新冠病毒疫苗则处于临床前研发阶段，原计划于2020 年 6-7 月申报进入临床试验。6月，有消息称德国政府将入股Curevac，以防止其离开德国；7月，特斯拉首席执行官埃隆·马斯克在推特上发文称，特斯拉将为CureVac建RNA微型工厂。公司研发管线如下：除以上三家最具代表性的mRNA企业外，国外尚有TranslateBio and Inc.、eTheRNA Immunotherapies、ethris GmbH、Argos Therapeutics, Inc、In-Cell-Art、Tiba Biotech、Arcturus Therapeutics Holdings Inc. 、ArbutusBiopharma Corporation、acuitas therapeutics等知名mRNA公司，在合成、递送等领域各有专长、较为突出。（二）国内企业 国内从事mRNA研发的企业屈指可数，且几乎都处于起步阶段。究其原因，mRNA较高的风险与较低的成熟度无疑首当其冲，而国内过去几年内热衷于仿制药研发也影响了在mRNA领域的投入，与此同时欧美国家却已经在mRNA领域建立了较高的知识产权专利壁垒，对我国mRNA药物领域发展造成了较大的阻力。1、斯微（上海）生物科技有限公司斯微生物于 2016 年在上海张江药谷创立，专注于利用自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台（LPP/mRNA）进行创新mRNA 药物的研究和开发，治疗领治疗领域包括癌症、传染病、蛋白缺陷类疾病和遗传病等治疗领域。其第一个产品管线SM-Neo-Vac-1，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。斯微生物目前已经与上海长海医院、上海东方医院、郑大一附院、瑞金医院等多家国内三甲医院建立了合作关系，并且已经开展了部分科研临床研究。公司与同济大学附属东方医院转化医学平台和西藏药业合作，快速推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发，目前处在临床前研发中。2、太仓美诺恒康生物技术有限公司美诺恒康成立于2013年，其技术特点是从肿瘤相关抗原（TumorAssociated Antigen，TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗。其mRNA肿瘤疫苗在一年多内完成了概念验证（Proof of Concept），在临床前动物药效学实验中，对胰腺癌、直肠癌和肝癌等肿瘤取得了良好的抑制生长效果。3、上海蓝鹊生物医药有限公司蓝鹊生物成立于2019年，专注于mRNA药物早期创新研究，创始人团队来自哈佛大学、耶鲁大学。2020年2月，其与复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队联合上海交通大学徐颖洁团队在新冠病毒mRNA疫苗研究方面声称取得重要突破，首次实现新型冠状病毒（SARS-CoV-2）病毒样颗粒的表达。4、苏州艾博生物科技有限公司艾博生物成立于2019年，致力于基于核酸(siRNA, mRNA,DNA)的新药研发，目标疾病包括癌症和传染病。公司创始人在核酸药物研发领域有多年的经验，其设计的多个药品在美国已经入临床试验阶段。2020年5月，与上市公司沃森生物共同合作开展新型冠状病毒mRNA疫苗的临床前研究、临床研究并实施商业化生产。5、珠海丽凡达生物技术有限公司珠海丽凡达成立于2019年，拥有自主mRNA生产和药物递送平台，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。公司前期积累了不少疫苗开发经验，其研发进展最快的mRNA狂犬疫苗项目，目前处于临床前研究阶段。2020年2月，丽凡达宣布，其于春节期间完成研制的首批mRNA新冠病毒疫苗标准样品检测到了目标抗体的产生，已于2月1日交付国家相关权威单位进行动物试验和药效验证。6、深圳厚存纳米药业有限公司厚存纳米成立于2018年，致力于建设纳米递送、mRNA合成、疫苗转化三大平台，创造人为德国慕尼黑大学博士，具有10年以上mRNA纳米递送技术开发经验。其以自主创新研发的LLLRNA纳米递送技术为核心，逐步实现技术产业转化，技术的应用场景包括肿瘤疫苗、CART疗法、传染性疾病疫苗、罕见病治疗、基因编辑等，目前已与上海细胞治疗集团签署合作协议，与香港大学、深圳先进研究院合作密切。3mRNA行业合作情况（一）国外合作情况正如BioNTech的首席商务官Sean Marett先生而言：“现在，所有的医药企业都在关注mRNA。”的确，全球十大制药公司中，辉瑞、罗氏、强生、赛诺菲、默克等一半以上的企业都通过合作的方式在mRNA疫苗方面进行深度布局，国华君整理了近年来全球著名制药公司与mRNA疫苗合作的案例如下：（二）国内合作情况新冠疫情爆发以来，国内上市制药企业亦掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮，据国华君统计，主要案例如下： （三）合作良好进展1、辉瑞与BioNtech(BNTX.N)共同开发的新冠mRNA疫苗BNT162b1取得了初步临床数据，表明可以耐受性良好的剂量给药，并产生剂量依赖性免疫原性。2、2020年6月26日，艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、沃森生物共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗(ARCoV)，正式通过国家药品监督管理局临床试验批准，这是国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗，也是全球首个完成动物攻毒实验后进入临床试验的mRNA疫苗。3、康哲药业(00867)联营公司西藏药业（600211）与斯微生物合作开发的新冠mRNA疫苗的药效学研究均已完成，预计近期开展临床试验。4mRNA企业价值几何由以上合作金融条件可见，全球药企与mRNA企业的合作往往采取“预付款+权益投资+里程金+小额提成”的模式，根据项目价值，依据行业市场价， 首付款额度为数百万至数千万元不等，里程金额度则以亿计，销售提成比率则在3-10%之间。可以说，mRNA企业的一项技术创造的商业价值并不亚于一款创新药。我们还会发现，资本市场对mRNA企业的认可从某种程度而言体现了其未来的价值。Moderna 公司2019年实现营业收入6021万美元，但由于研发费用高达4.96亿美元，全年亏损5.11亿美元，2017—2019年累计亏损11.53亿美元，但目前公司市值超过227亿美元。BioNtech公司2019年实现营业收入1.09亿欧元，研发费用高达2.26亿欧元，全年亏损1.79亿欧元，2017—2019年累计亏损达3.13亿美元，但目前公司市值超过143亿欧元。那么mRNA企业到底价值几何？我们直接上数据。国华君整理了mRNA领域重要融资情况供诸位看官们参考：5疫苗行业分析作为一种颠覆性的技术路线，mRNA技术具有巨大的产业转化潜力，而要想了解mRNA疫苗未来的市场空间有多大，我们不能不了解疫苗行业的整体情况。 （一）全球疫苗市场简况1、总体规模疫苗是人类历史上最重要的发明之一，已成为人类不可或缺的重要生物制品。根据灼识咨询报告数据，2019年全球疫苗销售收入市场规模约为529亿美元，2014年-2019年年均复合增速约9.1%，未来将略有放缓，复合年增长率为6.1%，预计2030年全球疫苗市场年销售总额将达到1,010亿美元。但随着2020年新冠疫情的爆发，业界预计可能带动数百亿美元的疫苗新增市场。疫苗行业增长的主要推动力主要来自于各国政府、国际组织对新疫苗的开发支持、民众对接种疫苗需求的日益增加以及制药企业的创新研发。2、企业竞争格局世界范围内，由于研发周期长、资金投入多，生产技术要求高、审批销售环节监管严，疫苗行业存在较高进入壁垒，呈现出高度的行业集中。2019年，全球四大疫苗巨头葛兰素史克(GSK)、赛诺菲、默沙东、辉瑞占据了90%以上的市场份额，形成了四足鼎立之势。3、2019年全球销售前十疫苗2019年全球销售额前十的重磅疫苗均来自于四大疫苗巨头，具体厂商、品种、销售额如下图：由以上数据可见，2019年全球销售额前十的疫苗销售额达到全球疫苗销售总额的42%左右，呼吸系统疫苗占比在十大疫苗销售额中达到62%，其次是HPV疫苗，达到17%，带状疱疹疫苗约为11%。（二）国内疫苗市场简况 1、总体规模国内人口基数庞大，疫苗市场巨大且活跃。由于行业门槛高企，研发、注册、生产、流通、接种各环节监管又十分严格，疫苗市场部分产品长期处于供不应求状态。按销售额计算，国内疫苗市场总规模由2014年的233亿元人民币增至2019年的425亿元人民币，预计到2030年将达到1,320亿元人民币，年均复合增长率为10.9%。国内疫苗的实际和预测销售收入情况具体如下：从批签发数量看，国产疫苗远高于进口疫苗，占比一直稳定在95%左右。进口疫苗占比较低的主要原因是受限于国内严格的疫苗监督管理体系和相对较低的消费水平。但随着PCV13和HPV疫苗等重磅创新疫苗获批，进口疫苗的批签发量有逐步上升的趋势。2、企业竞争格局与全球疫苗市场形成寡头竞争格局的状况大相径庭，国内疫苗行业集中度较低，小微企业数量众多。国内主要疫苗生产上市企业有康希诺生物、智飞生物、康泰生物、沃森生物、远大医药、复星医药等，另长春高新、华兰生物等企业也涉及疫苗业务。根据中检院数据，我国本土疫苗企业合计32家，但有批签发4种（含）以上疫苗的企业只有5家，占比16%，有2-3个疫苗品种的8家企业，占比25%，19家企业只有1个疫苗品种，占比59%。从市场份额看，进口疫苗厂商占比40%左右，中国生物技术股份有限公司占比20%左右，其余40%市场份额则被其他本土企业瓜分。3、2019年国内销售前十疫苗由以上数据可见，2019年国内销售额前十的疫苗销售额达到疫苗销售总额的52%左右，HPV疫苗占比在十大疫苗销售额中达到44%，其次是呼吸系统疫苗，达到32%，狂犬病疫苗约为10%。（三）国内疫苗市场趋势展望1、产品迭代加速、技术创新明显。近年来全球疫苗市场持续增长，但同时疫苗低频消费特点导致了同类型产品间竞争激烈，因此产品迭代趋势明显，亚型的扩充、使用人群拓宽、更强的安全性和免疫原性、多联多价疫苗等需求呼之欲出，而 mRNA疫苗的特点将会使其在创新中占据突出优势。2、新兴市场用量增长成为全球疫苗市场的推动力。新兴市场国民接种疫苗的意识远远落后于发达国家，以13价肺炎疫苗为例，美国接种率达95%以上，而中国则不到5%。但本次新冠疫情在很大程度上转变了中国人的健康观念，预防意识大大提升，无疑将推动国内疫苗行业向好发展。3、行业发展在鼓励和监管下走向规范集约。2020年5月《政府工作报告》指出要加大疫苗、药物和快速检测技术的研发投入；2018年9月《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》提出用3到5年的时间，显著提高疫苗生产集约化水平，鼓励企业联合重组，解决疫苗企业过多过滥的问题；自2019年12月实施的《疫苗管理法》规定要通过市场化手段，逐步提高行业集中度。 结论综上，鉴于：1、疫苗行业存在巨大的市场空间；2、国内疫苗技术相对落后，mRNA技术有着广阔的开发前景；3、国外先行企业将对mRNA新药研发搭建越来越高的专利壁垒，国内掌握核心合成和递送技术的mRNA研发企业较为稀缺；4、打破国外mRNA新药研发主动权，实现进口替代刻不容缓。寻求国内mRNA行业优秀投资标的，加大对mRNA合成与递送的产业研究和投资力度，对投资机构而言，是一项有着长远意义和价值的工作。来源：生物制品圈

编者按：阔别波澜壮阔的2020年，我们即将迎来充满希望与未知的激荡新十年。科技与资本的双重推动，是这个十年的时代主旋律，也很可能成为下个十年的创新主推力。因此，临近2020年年底，我们推出了“年度行业研究”这个系列，选择了当下最受关注的领域进行系统梳理。这些行业，或正在改写当下新经济格局，或有可能重塑未来商业甚至国际格局，或是36氪读者感兴趣，或是正产生巨大的社会影响。我们也希望用这样的方式，和我氪的读者一起“无限拓展边界”，一起“更先看到未来”。本文是这个系列的第四篇。我们选取了疫苗产业。9月，流感疫苗需求暴涨，供不应求，广泛断货。冬季，新冠疫苗实时牵动全球神经。这也让疫苗成为国内关注的热点行业之一。为此，我们特别做了这篇疫苗产业链梳理，希望为读者还原这一行业的真实情况。相关阅读：被搅动的万亿5G市场：亿级用户的连接重构与产业互联网的诞生｜年度行业研究全球量子竞赛再加速：百亿美元市场背后，角力量子霸权 | 年度行业研究软件开发既要敏捷又要安全？来看看DevSecOps吧 ｜年度行业研究**作者：徐天啸、蔡姝凝、石亚琼编辑：石亚琼（syq@36kr.com）**2020年的冬季，“疫苗”频频刷屏。9月，流感疫苗需求暴涨，供不应求，广泛断货。冬季，新冠疫苗实时牵动全球神经。这也让疫苗成为国内关注的热点行业之一。为此，我们特别做了这篇疫苗产业链梳理，希望为读者还原这一行业的真实情况。图片来源：pixabay本文，我们将为你呈现如下信息：从供需两端，解读疫苗产业链的全流程运作。从市场、技术、商业角度，剖析国内外疫苗行业差距。从流感疫苗紧缺，分析中国疫苗产业的现状与不足，看产业突破的难点。解读新形势下中国疫苗产业的机遇，分析相关创业的新风向。展望疫苗产业的宏观趋势以及未来走向。一、疫苗产业链简介1、需求端——看采购流通国家将疫苗分为一、二类。一类疫苗为免费且必须接种的疫苗，二类疫苗是自愿且需付费的疫苗。无论一类还是二类疫苗，疫苗流通都采用“一票制”，即由省级集中招标平台统一采购，生产企业负责直接配送到县级疾控中心。一般疫苗在上市销售前生产采用批签发制度。在流通时，是通过各级的疾控中心和基层社区卫生服务中心完成。因此，疫苗采购流通主要是以政府主导为主，与目前广泛热议的“带量采购”类似。2、供应端——看疫苗上下游疫苗生产包括培养、浓缩、灭活、纯化等步骤。上游包括：原材料佐剂、辅料、灭活剂和包装所需的玻璃瓶、预充针，如威尔药业、双林生物、药明生物、山东药玻、威高股份；中游生产需要：生物离心机、生物反应器和生产线，如东富龙、楚天科技；下游需要实现冷链运输到终端，如九州通。疫苗产业链（图源：国海证券）上游以培养基、辅料为例。双林生物为国内培养基行业龙头，主营业务是血液制品。公司2020上半年营业收入4.27亿元，毛利率高达47%。辅料行业以尔康制药和威尔药业为例。尔康制药2020上半年在药用辅料上营业收入10.6亿元，毛利率达14.6%，而威尔药业为2.3亿元，毛利率高达65.43%。中游生产主要关注生产线服务和医疗装备。东富龙和楚天科技是医药装备的龙头企业。东富龙业务范围包括制药设备、医疗技术等，涵盖冻干机、自动进出料装置等，覆盖疫苗生产线的全流程。2019年，其主营业务冻干系统设备的营业利润达3.34亿元，毛利率为35.35%。楚天科技在生物制剂配置、分离纯化等生物工程系统以及无菌制剂等生产系统上都十分领先。2020年上半年其制药用水装备及工程系统集成营业收入达1.8亿元。下游主要是冷链运输。国内主要的疫苗配送企业是国药控股、上海医药、华润医药、九州通等龙头。九州通目前总市值达到339亿元，其主营业务包括医疗器械及总代理、西药、中成药、医药物流等。其医药批发及相关业务占2020上半年营业收入的96%。据券商分析，预计今年净利润可达22.8亿，增长32.4%值得注意的是，目前第三方也在积极布局医药物流。包括中国邮政、顺丰、京东等多家第三方物流巨头已入局医药冷链的进入门槛高，需要前期配备专业人士和基础设备。而普通生鲜配送企业则难以短期快速进入。同时，相较于专业医药冷链企业，第三方在专业度上也会稍显不足。但是，第三方物流通过在其原有物流网络上进行完善，能更好的控制成本，并具有更完善的覆盖能力，具有未来发展的优势。二、国内外疫苗行业差距几何？1、市场差距国内外疫苗市场目前还存在较大的差距。相较于国外，国人自愿接种疫苗的意愿较低。因此，市场规模远低于国外市场。2019年，全球疫苗市场规模为326亿美元，我国疫苗市场规模约为64亿人民币，仅为全球市场的19.6%。考虑到我国人口占全球总人口的19.3%，我国疫苗市场刚达到平均水准。而美国同期为184亿美元，人口占比5%。以流感疫苗行业为例，我国流感疫苗渗透率仅不到2%，远远低于欧美日等发达国家50%以上的渗透率，有很大的提升空间。就目前的市场而言，2019年流感疫苗的市场规模约为21.74亿元，规模较小。对标发达国家的渗透率，未来流感疫苗的市场至少能达到百亿。相较于2019年国内整体疫苗市场373亿的规模，目前流感疫苗市场占比仅5.8%，未来或可达到20%以上。国外疫苗行业的集中度较高。国外疫苗行业的发展时间长，已进入寡头竞争的时代。总体来看，疫苗四大巨头（赛诺菲、GSK、默沙东、辉瑞）占据着全球疫苗市场90%市场份额。具体来看，美国主要生产厂商中，赛诺菲占主导地位。赛诺菲四价流感疫苗全球销售额在2017~2019年分别为 17.95、20.17 、21.17亿美元，位居全球所有品类疫苗销售额前十。目前，赛诺菲的市值达到了1247亿美元的规模，葛兰素史克在933亿美元，辉瑞市值在2178亿美元。2019全球销售额前十疫苗品种（图源：华金证券）而国内还处在发展期。如国内流感疫苗市场，2020年流感疫苗批签发量前五为华兰生物、科兴生物、长春所、金迪克、大连雅立峰。而全品类疫苗相关企业中，智飞生物、复星医药、康希诺等上市公司的实力也十分雄厚。总市值/2019年营收情况如下：智飞生物2328亿/106亿，复兴医药1452亿/286亿，康希诺968亿/228万，华兰生物822亿/40亿。2、技术差异国内疫苗行业在诸如灭活、减毒等传统技术平台上技术与国外差距较小，但在核酸等新技术平台上仍处于起步阶段。以新冠为例，目前应用于新冠疫苗开发的技术共有五种：灭活疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗与核酸（mRNA和DNA）疫苗。前两种属于经典的疫苗技术，后两种属于第二代疫苗技术，核酸疫苗属于第三代。不同的技术平台具有不同的优劣相较于传统技术平台，新技术平台具有很强的优势。以核酸技术平台为例，其优势在于可以在人体内长期稳定地表达抗原蛋白，同时蛋白的构象差异小，所以可以产生持久且更强的免疫力。同时，核酸疫苗研发速度快，生产流程简单，所以具有成本较低易于量产的优势。新冠疫苗生产平台总结（图源：国海证券）在新冠疫苗开发的5种技术中，国内以灭活、减毒技术路线为主，而国外以mRNA、DNA核酸技术路线为主。国内对于传统的技术路线已经与国外无差别，并具有产能优势，而在新一代技术上的积累尚有发展空间。国内上市的相关新冠疫苗研发公司包括智飞生物（重组亚蛋白疫苗）、沃森生物（mRNA疫苗）、西藏药业（mRNA疫苗，与斯微生物合作）、康希诺（腺病毒载体疫苗，与军事科学院军事医学研究院合作）、康泰生物（DNA疫苗，与艾棣维新合作）等。其中有两家上市公司目前进入三期临床——康希诺和智飞生物。3、商业差距商业模式上，国外疫苗企业自研为主，而国内疫苗企业为“代理+自研”两条路线。商业模式的差异主要是国外疫苗的竞争力较强，占据市场优势，而国内疫苗公司在部分品类上的的研发能力相对有劣势。同时，代理也能给公司创造更多营收，获得更好的现金流。例如2019年智飞生物的疫苗代理占其总营收的86.80%，给公司带来了大量的利润。公司特点上，国外疫苗企业体量较大，管线丰富。目前国外是由赛诺菲、GSK、默沙东、辉瑞四大疫苗巨头分立的格局。在公司发展过程中，他们都进行了大量并购。而国内有30多家疫苗企业，规模较小，管线相对单一。国内在行业集中度、健全度、以及兼并重组上仍有很大的空间。例如今年5月份，默沙东完成对疫苗公司Themis的收购。该公司的疫苗基于麻疹病毒载体平台，在2019年已完成D轮融资。其针对基孔肯雅病毒的疫苗将进入三期临床。同时也有包括寨卡、诺如等多条管线。近15年重要疫苗并购案（36氪制图，数据来源：晨哨网）三、从流感疫苗供不应求，看中国疫苗产业1、流感疫苗为什么供不应求？造成流感疫苗紧缺的主要原因包括：需求激增、生产周期长、企业排产策略保守、产能低。第一，受新冠疫情的影响，今年的流感疫苗需求大幅增加。原因在于新冠之前人们普遍防疫意识较弱，没有自愿接种流感疫苗的意愿。因此，尽管今年7~9月，中检院批签发的流感疫苗数量为3335.96万支，同比增长约8.37%，但是仍然无法满足喷井式的需求。第二，流感疫苗的生产周期较长。国内一般都是使用鸡胚培养工艺，生产周期一般在4~6个月。对于9月份起的接种需求，早在3~8月就开始了生产。因此，难以满足短期内意外激增的需求。第三，流感疫苗的特殊属性也导致了企业排产策略保守，不愿意大量排产。流感疫苗的有效期仅有一年，为避免致过高的报废率，往年的供应量通常是略小于市场需求，所以每年都会存在小范围的流感疫苗打不上的情况。第四，流感疫苗的产线一般较少，难以快速扩大产能。除了上述企业保守策略的缘故外，由于流感疫苗的生产通常在3~8月，每年产线存在较长的闲置期，也导致了企业产线安排较少。其它疫苗也存在相应的紧缺情况。对于国家免费提供的基础疫苗，由于产品通常由少数厂商生产，一旦出现产能问题，将会出现明显的缺货情况。同时，各省预测的需求量与实际存在偏差，也会导致缺货。如2019年，百白破等疫苗因企业产能不足，出现全国性缺货。对自愿接种的疫苗，如HPV疫苗，也会出现类似原因的缺货，主要是需求激增导致的供应不足。2、疫苗的流通保存环节的难度因疫苗而异疫苗的流通保存环节的难度因疫苗而异。一般的流感疫苗需要全程在2~8℃的温度下保存。该要求业内普遍都能满足，但是由于疫苗运输的特殊性，国家对其有严格的管理。《疫苗流通和预防接种管理条例》中对运输企业在独立冷库、自动监控、运输车等设施设备有要求，且需要配备专业技术人员。因此，企业进入市场需要前期配备冷链基础设备，具有一定门槛。一些特殊的疫苗对于保存温度的要求较高，会要求-20℃。部分mRNA疫苗需要-60℃保存。世卫组织表示，正在开发的新冠疫苗可分为三种存储温度要求：2~8℃，-20℃和-70℃。BioNTech公司表示，其新冠疫苗需要在-70℃条件下进行运输。对于这些超低温的特殊需求而言，产业仍有很大的提升空间。原有的冷链基础设备多数不能达到-60℃以下的冷链要求。以BioNTech公司的mRNA疫苗为例，合作方复星医药已在机场附近建设了-70℃的冷库。冷链运输由国药控股负责，实现-70℃抵达接种点。接种点原有的冰箱也无法满足需求，需配备深冷冰箱。3、研发难度因疫苗而异：流感疫苗 vs 新冠疫苗流感的毒株大多是先前已知的，前期研发的时间较短且风险较低。因此，流感疫苗不需要经过三期临床实验，可以通过更换抗原的标准化流程进行快速的研发。但是对于新冠等先前未知的病毒，则需要更多研发流程，面临研发周期长、研发失败等较高风险。造成研发周期长、拖累疫苗从实验室走向市场的，主要是临床验证。新毒株的疫苗研发从病毒测序开始，再利用不同技术平台进行疫苗开发，大致需要16周。随后再进行三期的临床试验，分别耗时3个月以内、3~6个月、1年以上。其中，三期临床进行大样本的试验，投入最大，耗时最长，风险最高。GSK(葛兰素史克)针对2008年H5N1禽流感开发的疫苗Prepandrix，总归花费约20亿美元。但在2015年才获得了欧盟批准，错过了最佳的时机。临床试验的加速会导致试验结果可靠性的下降，对后续造成更大的风险。瑞德西韦被追认为对新冠无效，正是因为不规范的临床实验产生的不确定性。多因素的不确定性造成了疫苗研发的失败。疫苗技术的原理基本是获取能够使免疫系统识别病毒的表面蛋白，本身就蕴含有效性的风险。因此，合成的蛋白存在的构象差异，是否能被免疫系统接受，以及蛋白的免疫原性等等都存在不确定性，在前期研发中难以被评估。同时，感染人数增加导致的病毒变异速度加快，会造成疫苗失效。例如，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的研发之路十分坎坷。1960年代，使用灭活技术研发的疫苗宣告失败。不仅不能保护被试婴儿，还出现了更加严重的疾病，导致80%被试入院。2019年，诺华研发的RSV疫苗ResVax在三期临床中也未能达到其主要临床终点，宣告失败。四、2020，疫苗产业的春天？1、新冠疫苗——中国百年一遇的弯道超车机会目前全球市场有一百多个新冠肺炎疫苗项目。根据纽约时报统计，目前全球共有12款疫苗进入三期临床，中国占了5个席位，分别是：军事科学院军事医学研究院陈薇院士和康希诺生物联合研发的重组新冠病毒（腺病毒载体）疫苗、北京科兴中维生物技术有限公司研制的新型冠状病毒灭活疫苗、国药集团旗下武汉生物制品研究所灭活疫苗、北京生物制品研究所分别研制的灭活疫苗、智飞生物研发的重组亚单位疫苗。此前我们36氪在《新冠疫苗：百年一遇的弯道超车机会》一文中已经分析，从没有那么多中国选手领跑国际，这种景象在全球疫苗200多年的历史中，都是难得一见的。以往全球竞争格局也是寡头竞争，几乎是葛兰素史克、赛诺菲巴斯德、默沙东、辉瑞这四家总部位于欧美的药企瓜分天下，占据全球90%的市场份额（数据来源于高特佳投资）。常规状态下，中国新锐公司很难从四大疫苗巨头的手中挖到机会。因为疫苗开发到临床后期阶段，需要投入高额成本，这个成本通常需要数亿美元。大型药企具备这样的财力资源，它们成熟的商业化团队也可以建立全球产能、加速抢占市场，而新锐公司则与之相反。创新疫苗研发的核心难度有三：“时间漫长、投入高昂、成功率低”。对于这三大门槛，医药界有一个经典概括——“二十年二十亿美金”。时间成本这一点，为了尽快阻断疫情蔓延，行政机构已经在尽量缩短研发周期，时间成本相比正常药物已经压缩到极致。这种缩短研发周期的方式，通常有减少临床试验入组患者数量、同情用药、加速审批、有条件批准等等。我们已经可以看到很大的支持力度。三月，国家市场监管总局公布《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》，明确疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗可申请优先审批审批，那么全球都急迫等待的新冠疫苗就在这个范围内。疾控中心主任高福也曾公开表示，如果国内疫情再次大规模爆发，那么仍处于临床2-3期的疫苗或许可以紧急使用，应用于医疗人员等特殊人群。大洋彼岸，美国FDA也有对新冠候选药物瑞德西韦的同情用药案例，并且还在两周前给予了紧急用药许可。研发成本这方面，虽然具体数据没有公开披露，但是我们可以从CEPI（流行病预防创新联盟）的调查数据中看出一二。CEPI正在资助全球8个领先的新冠候选疫苗进临床试验，目标是到2021年至少有3个候选疫苗提交上市申请。根据它的调查测算，为了实现这个目标，需要投入约20亿美元。依据新康界的推算，按成功率平摊下来，研发成本在3.792亿美元-6.750亿美元之间。横向看H1N1/H5N1流感疫苗研发费用，估算结果为3.725亿美元，接近新冠疫苗研发的最低成本。这个资金投入量，与动辄10-20亿美元的其他创新药物相比，体量还是比较低的。不过，疫苗开发的赛道上仍充满不确定性。11月9日，辉瑞制药宣布了该公司与BioNTech联合研发的mRNA新冠疫苗有效率达到90%。该结果来自其疫苗的三期临床的第一个中期分析结果。消息一出，道琼斯大涨超1500点，涨幅达4%。黄金强势走低，一度跌逾100美元。然而，辉瑞在供应上存在不可忽视的滞后问题，预计要2022年才能赶上需求。据彭博社分析，一切顺利的情况下，疫苗正式投入使用最快也要今年年底或明年年初，能供应2500万人5000万剂的单次使用量，2021年将提升至13亿剂。国外资本市场对中国疫苗的成功的反应却略显淡薄。据悉，由国药集团旗下中国生物研发的新冠灭活疫苗，已进行了数十万人的接种，无一出现严重不良反应。接种后离境约5.6万人，目前也无感染病例。国药集团称到年底供应量能达到约1亿剂，到明年达到到10亿剂以上。从产能上看国药具有相当强的优势。国药将在一段时间内领跑全球其它药企，加速抢占新冠疫苗市场。2、资本涌入，创业新机会？据不完全统计，今年11月5日，国内疫苗行业有9家非上市公司、6家上市公司获得了融资，吸引了50余家机构和基金，包括高瓴资本、经纬创投、国君创投等明星投资方。6家上市公司中，康希诺、神州细胞核康华生物三家今年完成了IPO。目前总市值中，康泰生物、康希诺、沃森生物排前三。除康希诺外，其它两家在2019年都获得了可观的利润。2020年疫苗上市公司融资等情况（信息收集、制图：36氪）非上市公司中，艾博生物、斯微生物、艾棣维欣均获得了超过1亿人民币的融资额。2020年疫苗行业融资情况（信息收集、制图：36氪）优质疫苗具有较高的商业化价值属性。对于进入收获期的疫苗，能够获得长期稳定的营收。相较创新药，也没有专利失效以及产品迭代带来的价值递减。疫苗商业化价值（图源：广发证券）比如，艾博生物是一家是以mRNA技术平台的创新药公司，近期受到了国投创业、高瓴创投、成都康华生物等多家机构的联合投资，融资规模高达1.5亿元。创业公司更加关注mRNA等新技术平台，减少与具有多年技术积累的头部公司直接竞争。头部公司在传统技术平台上具有多年的技术积累，因此创业机会较小。而在新技术平台上，国内行业存在空白。创业公司与头部公司处于同一起跑线，甚至可以获得先发优势。同时，创业公司也会更加关注如何通过融资，获得与大企业联合研发的资源，实现更加稳定的商业价值。如斯微生物受到了西藏药业的投资，与其联合研发mRNA疫苗。创业公司的关注点多集中在疫苗本身。对于服务于疫苗的上下游产业链，一般具有较高的门槛，如前述的药品运输环节，因此相对疫苗本身机会较少。迈邦生物是一家专注于动物细胞培养基的生产商，专注于高品质、特异化化学成分明确的培养基配方开发和大规模GMP干粉培养基，目前已完成数千万人民币的Pre-A轮。国外有一家冷链物流的创业公司TemperPack另辟蹊径，提供保温包装解决方案，已完成3100万美元的C轮融资。五、新趋势引领，疫苗产业将走向何方？1、技术研究前沿疫苗技术本身并不难，有一套标准化的流程可以遵循，但是周期相对较长。同时，其技术本身存在的不确定性以及现有临床验证流程制约着疫苗的研发。因此，如何简化研发的全流程，也是学术界和产业界所关注的焦点。目前，新一代测序技术和反向遗传学被积极应用于前期研发的加速。新一代测序技术能大大加速基因序列的获取。传统测序通常需要1-3周，而MinION测序方法，根据牛津大学的研究报道，仅需要4小时。目前，MinION测序方法已在西非爆发埃博拉病毒时起到了要作用。反向遗传学技术成功应用的第一个疫苗在 2014年上市，为诺华公司研发的针对B型脑膜炎的疫苗Bexsero。预计2024~2029年间该技术能够发展成熟，研发出新的重磅疫苗。2、商业前景及细分的增量市场预测根据 Kalorama Information 的预测，全球疫苗行业的增长率在未来几年将高于7%（高于医药行业约4%的增长率）。目前，中国的疫苗产业处在蓬勃发展期。虽然相较国外，中国疫苗市场规模和发展程度较低，但随着政策支持力度加大、国民健康意识提升，疫苗渗透率将不断提升，疫苗市场的规模将不断扩大。正如最近大热的HPV疫苗，流感疫苗等二类疫苗有望成为下一片蓝海。根据头豹研究院预测，HPV疫苗市场规模有望在2023年达到200亿。而据弘则研究的二类疫苗市场分析，HPV、肺炎球菌、百白破、流感疫苗将会是二类疫苗中的主流。肺炎球菌疫苗峰值规模将达到150亿，百白破多联疫苗将达到79亿。同时，多联疫苗和多价疫苗将逐步取代部分单联单价疫苗，成为新的发展趋势。接种次数更少、更优的免疫效果、风险发生率更低等天然优势，使得多价多联疫苗有望成为下一片兵家必争之地。诸如辉瑞的13价肺炎球菌疫苗、赛诺菲的百白破-IPV-Hib五联苗以及四价流感疫苗均已上市。