药效学研究

日前，省药科院新药药理研究中心将心脑血管药理学研究作为重点发展方向，创新优势专业特色，依托国家服务业发展引导资金、山东省自主创新及成果转化、中央引导地方科技等7个专项，成功构建起省内领先、国内先进的“心脑血管药效学评价综合技术服务平台”。 该平台综合运用整体动物模型、离体组织器官水平、细胞离子通道及酶学研究等技术，建立了系统的、多层次的药效学评价模型，围绕脑卒中、冠心病、动脉粥样硬化、高血压等心脑血管疾病药物，从细胞、组织及整体水平三个方面进行药效学评价。平台针对抗动脉粥样硬化、降血脂、抗心率失常、抗高血压、抗冠心病等药物的药效学评价需要，建立了血管内皮生长因子（VEGF）、特异荧光蛋白（GFP）转基因等斑马鱼血管内皮损伤模型、血栓模型和微血管模型，以及大鼠脑缺血-再灌注（MCAO）、肾上腺素或乌头碱诱导的心律失常、自发性高血压等动物模型，从体外、离体、体内三个方面对心血管药物成药性进行评价，完善提高了这类疾病药物药效学评价技术水平，为药物的研发提供了充分的试验依据，为广大药物研发企业提供了高水平的模型制备及药效学评价服务。来源：山东省国资委网站编辑：李东星

为积极响应鲁商集团及省药科院鼓励科研创新、专项研究的号召，受研发企业的委托，新药药理研究中心突破困难，首次成功制备了裸大鼠前交叉韧带切除致膝骨关节炎（ACLT）模型，用于干细胞治疗骨关节炎的药效学研究，国内外均未见相关报道。骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)动物模型的建立是研究OA发病机制、治疗及预防的必经手段。经典ACLT模型是通过手术切断实验动物膝关节前交叉韧带，造成关节损伤特别是软骨慢性磨损和滑膜炎，以此模拟临床OA（关节软骨慢性退变及慢性炎症）的发生。由于常规的ACLT模型动物不适于评价干细胞移植治疗，药理研究部研究Ⅰ组团队经过4个多月的反复摸索率先利用先天免疫缺陷的裸大鼠成功制备了裸大鼠ACLT模型。裸大鼠自1983年引人我国，免疫学特性为先天无胸腺、T淋巴细胞功能缺陷，主要用于多种肿瘤移植研究，因其免疫缺陷，繁殖饲养都比较困难，通常难以耐受手术创伤，其应用于关节炎模型在国内仅有一例报道，且为非手术的伸直位固定法。因此团队在整个模型探索制备期间，不断提高手术操作技能，减小动物创伤，重视术后护理细节，经反复摸索最终确定系统的操作流程和关键要点，成功制备裸大鼠骨关节炎模型，已顺利开展了脐间充质干细胞治疗骨关节炎的药效学研究，且得到了委托方专家一致的高度评价。此项研究为省药科院新药药理研究中心骨关节炎的药效学研究开辟了新的方向，为裸大鼠用于干细胞治疗的其他疾病模型制备和毒理学研究提供了思路和宝贵的经验。来源：山东省国资委网站编辑：李东星

来源：e公司e公司讯，绿叶制药在港交所公告，子公司山东博安的创新抗体产品LY-CovMab已在中国完成I期临床试验中的全部受试者入组。其临床前药效学研究结果显示，LY-CovMab在治疗及预防SARS-CoV-2感染方面均具有良好疗效。LY-CovMab具有高效力的中和抗体，同时能有效应对病毒突变。此外，其能有效避免ADE效应（抗体依赖的增强作用）发生。

为积极响应鲁商集团及省药科院鼓励科研创新、专项研究的号召，受研发企业的委托，新药药理研究中心突破困难，首次成功制备了裸大鼠前交叉韧带切除致膝骨关节炎（ACLT）模型，用于干细胞治疗骨关节炎的药效学研究，国内外均未见相关报道。骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)动物模型的建立是研究OA发病机制、治疗及预防的必经手段。经典ACLT模型是通过手术切断实验动物膝关节前交叉韧带，造成关节损伤特别是软骨慢性磨损和滑膜炎，以此模拟临床OA（关节软骨慢性退变及慢性炎症）的发生。由于常规的ACLT模型动物不适于评价干细胞移植治疗，药理研究部研究Ⅰ组团队经过4个多月的反复摸索率先利用先天免疫缺陷的裸大鼠成功制备了裸大鼠ACLT模型。裸大鼠自1983年引人我国，免疫学特性为先天无胸腺、T淋巴细胞功能缺陷，主要用于多种肿瘤移植研究，因其免疫缺陷，繁殖饲养都比较困难，通常难以耐受手术创伤，其应用于关节炎模型在国内仅有一例报道，且为非手术的伸直位固定法。因此团队在整个模型探索制备期间，不断提高手术操作技能，减小动物创伤，重视术后护理细节，经反复摸索最终确定系统的操作流程和关键要点，成功制备裸大鼠骨关节炎模型，已顺利开展了脐间充质干细胞治疗骨关节炎的药效学研究，且得到了委托方专家一致的高度评价。此项研究为省药科院新药药理研究中心骨关节炎的药效学研究开辟了新的方向，为裸大鼠用于干细胞治疗的其他疾病模型制备和毒理学研究提供了思路和宝贵的经验。（信息来源：鲁商集团）【来源：山东省人民政府国有资产监督管理委员会】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

4月9日，东北制药(乙方)宣布，与北部战区总医院(甲方)签订合作框架协议书，充分利用双方医疗及科研资源，促进“产学研”深度融合，加强技术交流合作。合作主要内容包括：甲乙双方共同开展和推进重组人源性CREG-His、CREG蛋白治疗心肌梗死后心肌损伤和心衰的课题研究；根据药效学研究需要和甲方需求，乙方向甲方免费提供CREG-His蛋白；乙方负责去掉His标签的重组人源性CREG蛋白制备及纯化方法的开发，蛋白制备费用由乙方承担，CREG-His质粒由甲方提供；甲方负责完成重组人源性CREG-His、CREG蛋白治疗心肌梗死后心肌损伤和心衰的药效学实验研究工作等。北部战区总医院2018年11月由原沈阳军区总医院、原第202医院联合组建而成，是一所集医疗、保健、教学、科研于一体的大型现代化三级甲等综合医院。医院拥有5个国家重点专科、3个全军研究所为龙头、8个全军专业专病中心，承担国家工程实验室建设项目1个、全军重点实验室2个、国家卫生健康委和中华医学会确定的培训基地18个，连续7年入选全国百强医院。东北制药表示，此次框架协议的签署符合公司整体发展战略需要，如项目顺利推进，将进一步推动产业结构优化升级、提升核心竞争力和可持续发展能力。近三年来，东北制药先后与沈阳高新技术产业开发区管委会、沈阳药科大学签署合作框架协议，布局干细胞全产业链，形成产学研一体化战略联盟，推进药物技术改进、药物技术升级、创新药物研发等项目。（文章来源：贝壳财经）

2020年6月6日，南京传奇生物登陆美国纳斯达克资本市场，上市首日股价上涨60.8%，总市值飙升至近48亿美元。招股说明书显示，传奇生物正在全力推动商业化进展较快的CAR-T药物LCAR-B38M / JNJ-4528的全球临床试验，并计划于2020年下半年向FDA提交JNJ-4528适用于多发性骨髓瘤的治疗生物制品许可申请。6月9日晚间，药明巨诺宣布已完成总额为1亿美元的B轮融资，CPE、未来资产、华润正大生命科学基金、元禾控股入局，原有投资方纷纷继续加持。药明巨诺表示，本轮融资所募集资金会用于持续推动领先产品JWCAR029 (靶向CD-19 CART产品)的临床研究、进一步扩充研发管线和商业化准备以支持新产品上市。传奇生物、药明巨诺接连在资本市场再下一城，加之今年以来多个免疫细胞治疗药物陆续获批开展临床试验，国内创新药企在一波三折的免疫细胞治疗药物商业化尝试中斩获成功，似乎已经近在咫尺。免疫细胞又称白细胞，包括淋巴细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞外、K淋巴细胞、NK淋巴细胞等四类）和各种吞噬细胞。其中，淋巴细胞是免疫系统的基本成分，在体内分布广泛，受抗原刺激而活化，通过分裂增殖发生特异性免疫应答。免疫细胞治疗，是指通过体外培养、增殖、激活，回输体内即可诱导自体抗异物免疫应答，从而源源不断产生抗异物的物质。早期研究表明，有杀伤肿瘤细胞作用的T细胞经激活后在体内大多数变为记忆细胞储存在淋巴组织内，可以为彻底清除肿瘤细胞和防治转移复发提供长期保护。激活人体免疫系统来对抗恶性肿瘤的尝试，人类已经进行近半个世纪。据复星凯特总裁王立群博士所著《CAR-T和免疫细胞肿瘤治疗》介绍，到20世纪80年代，科学界开始努力寻找特异性更强的肿瘤过继性细胞治疗方法，开启了眼下这一轮的免疫细胞治疗研究热潮。通过对T细胞功能的研究，科学家们发现，T细胞需要同时识别目标细胞表面上两个关键的分子作用路径（即T细胞表面受体与结合肿瘤细胞表面抗原结合，及T细胞表面共刺激因子受体与肿瘤细胞共刺激性配体结合）才能发挥杀伤作用，由此奠定现代免疫细胞治疗药物开发的理论基础。监管规则引爆免疫细胞治疗药物开发，商业化仍处于早期在我国，各类机构从事细胞治疗的历史并不短。截至2020年5月末，中国临床试验注册中心、药物临床试验登记与信息公示平台共录入295项免疫细胞治疗临床试验，其中，有27个项目属于经国家药品审评中心许可或者默许开展的药物临床试验。2018年以前，公开的免疫细胞治疗试验大多为只需要经过医疗机构伦理审核的研究者发起的探索性临床研究。这些研究对注册临床试验具有指导意义，并且代价更低，但受制于合规性的考量，以新药注册申报为目的的免疫细胞治疗药物临床试验真正爆发是在现行监管规则明确之后。截至2020年5月末，国内获批进入临床试验的免疫细胞治疗药物项目 （数据来源：动脉网整理）2017年12月，国家药品监督管理局颁布《细胞治疗用产品的研究与评价技术指导原则》（以下简称《指导原则》）明确要求，当细胞治疗产品进入临床试验阶段时，应遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的要求开展临床试验。也就是说，申请人应按照相关要求提交新药首次临床试验申请和申报资料，如此一来，国内的细胞治疗药物注册申报监管开始与国际接轨。此后，免疫细胞治疗药物IND申报出现井喷。一般而言，临床试验的研究内容原则上应包括临床安全性评价、药代动力学研究、药效学研究、剂量探索研究和确证性临床试验等。由于细胞治疗产品具有非常特殊的生物学特性，在临床试验研究中，往往需要采取不同于其他药物的临床试验整体策略，包括通过特定的手术措施、给药方法或联合治疗策略来进行给药，这无疑给制定统一的免疫细胞治疗药物临床试验标准增加了难度。不过，动脉网从国内最大的临床CRO服务机构泰格医药了解到，目前国内需求临床CRO服务的临床试验项目较少，前者通常被用来满足面临相对紧急的临床试验需求，包括受试者招募在内。随着细胞治疗商业化的持续升温，临床CRO、CDMO等新药研发的第三方服务机构纷纷开始布局这一领域的服务。CD19靶点最热，国内研发企业以工艺换成本通过对截至2020年5月31日的共计27项获批进入新药临床试验的免疫细胞治疗项目进行分析，我们发现，统计数据显示，目前CD19仍然是最热门的免疫细胞治疗药物靶点。支撑这一现象的是底层的技术逻辑，即B系急性淋巴细胞白血病和淋巴系统肿瘤是由B细胞恶性增殖造成的，表面都带有B细胞的特异性蛋白CD19，后者不在其他任何非B系的细胞中表达，这使得CD19成为了比较理想的验证靶点。国内获批免疫细胞治疗药物临床试验的靶点和阶段分布 （数据来源：动脉网整理）不管在探索性临床研究阶段还是在商业化开发中，以CD19的CAR-T技术都展现出了广泛应用于临床恶性肿瘤治疗的极大潜能。2014年，Kite公司从美国国立癌症研究中心KTE-C19技术，着手开展代号为Zuma-1的CAR-T药物临床试验，适应症为对复发/难治性的弥漫性大B淋巴瘤。当II期临床试验入组接受治疗的101位受试者中，有82%的患者获得客观缓解，其中52%的患者获得了完全缓解。相比传统疗法下该种疾病7%的完全缓解率，和6.3个月的中位生存期，CAR-T技术的临床价值不言而喻。次年，跨国药企诺华(Novartis)公司启动代号为CTL-019的CAR-T细胞治疗药物注册临床试验，同样靶向靶向CD19，适应症为复发或难治性儿童急性淋巴细胞白血病，共入组63位患者。在诺华公司向FDA递交的临床试验结果中，有52位患者获得缓解，其中40位患者达到了完全缓解。2017年8月，诺华公司旗下商品名为Kymriah的CTL019获批上市，成为全球首款CAR-T治疗药物。同年10月，Kite公司旗下商品名为Yescarta的KTE-C19拿下FDA的第二张免疫细胞治疗药物批件，首期适应症为复发/难治性的弥漫性大B淋巴瘤。动脉网从业内人士处了解到，获批的免疫细胞治疗药物正在尝试向更早期治疗拓展。例如，诺华在美国开展的Kymriah用于肿瘤二线治疗研究取得了良好的临床数据。在国内，有12家企业获批开展共计13项以CD19为靶点的免疫细胞治疗药物临床试验，申报的适应症包括B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病和肝细胞癌。其中，非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病的临床试验竞争最为激烈。就公布的临床试验阶段而言，明聚生物的开发进展在非霍奇金淋巴瘤领域靠前。国内获批CD-19靶点临床试验的适应症和试验阶段 （数据来源：动脉网整理）明聚生物是药明康德集团和美国巨诺公司合资公司药明巨诺的关联公司，其用于申报治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法产品即本文开头提及的JWCAR029。国家药品监督管理局药品审评中心旗下药物临床试验登记与信息公布平台数据显示，JWCAR029申报了三项国内药物临床试验，分别为治疗原发耐药弥漫B细胞淋巴瘤、治疗复发难治性B细胞费霍奇金淋巴瘤的I/II期开放研究和I期研究。根据公开信息，JWCAR029药明巨诺基于美国Juno公司的JCAR017自主开发的CAR-T产品，并非完全自主研发。2017年12月，明聚生物向国家药监局递交JWCAR029 IND申请，2018年1月获得受理。不过，动脉网在截止2020年5月最新的公开信息中，没有查询到明聚生物入组首位患者的信息。由此可见，国内以CD19为靶点的CAR-T产品还未正式上市即打成一片红海。CAR-T产品采用了最前沿的创新技术，即便通过引进专利实现跨越性增长，企业将无法按图索骥的在研产品推进到临床试验阶段，投入了大量成本，已经很难掉头。动脉网分析认为，2015年-2020年这一时期，国内免疫细胞药物行业具有弱自主创新的特点，主要是由于系统的产业基础还未形成，行业监管也刚刚起步，源头创新风险极大，令布局这一领域的企业却步。业内人士告诉动脉网，随着国内生物医药创新生态持续完善和优化，我们可以期待，未来十年，国内会有更多的自主创新出现。现阶段，也有一些企业多元化创新争取突围。例如，4月末刚刚拿到两项CAR-T临床试验批件的艺妙神州，自主研发了慢病毒载体悬浮生产体系和一站式CAR-T药物生产制备能力，能够在可控成本下开发尽可能多的CAR-T药物。另一家位于上海张江的企业华道生物同样将突围的重心放在商业化生产工艺上，自主开发CAR-T细胞制备耗材和活细胞增殖培养仪器，从源头上控制这项昂贵疗法的成本。华道生物创始人余学军在接受动脉网采访时曾表示，相比纯粹技术创新，生产工艺优化可以帮助CAR-T企业快速构建现阶段的竞争壁垒，“华道生物将致力于作为化疗替代方案的CAR-T疗法。”BCMA靶点热度骤涨，第二大适应症竞争日趋激烈药物临床试验数据显示，在国内，多发性骨髓瘤及其对应的BCMA靶点是CAR-T开发的另一个热点。传奇生物、恒润达生、普瑞金、科济制药、驯鹿医疗纷纷在此布局，其中，传奇生物已经将药物临床试验推进至II期，是为国内同类中进展最快。国内获批免疫细胞治疗药物临床试验的适应症和阶段分布 （数据来源：动脉网整理）BCMA是一种仅表达于多发性骨髓瘤细胞，但不会在浆细胞和成熟B细胞表达或者低表达的特异性蛋白。多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。在2020年5月发布的《中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2020年修订）》中，CAR-T疗法首次被列入难治复发性多发性骨髓瘤的治疗方案。2018年发布的国际骨髓瘤基金统计数据显示，全球约有75万名多发性骨髓瘤患者。在我国，多发性骨髓瘤的发病率已超过急性白血病，约为十万分之一。对比不同适应症的CAR-T疗法临床试验中关于样本大小的设计后可以发现，靶向BCMA治疗多发性骨髓瘤的CAR-T药物临床试验需要入组患者数量普遍大于其他靶点和适应症的临床试验，这对原本就很难找到合适受试者的临床试验主办方并不是好消息。实际上，BCMA赛道下的几家CAR-T开发企业，无论技术原理还是创新能力都比较比较接近。激烈竞争下，这些尚未实现盈利企业的融资能力差异在很大程度上将决定首个进入市场的商业化产品花落谁家，相信此次传奇生物美股上市给一众竞争者造成了不小的压力。据动脉网数据库记载，恒润达生自成立以来进行了3次外部融资，累计募资超过2亿人民币，投资机构包括深创投、前海资本等；普瑞金曾于2017年公开过1次融资，从国家中小企业发展基金募集数千万人民币；驯鹿医疗则在今年3月公布了来自高瓴创投的6000万美元工资。免疫细胞治疗的想象空间不止CAR-T2020年1月，华大吉诺因宣布其“靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液”临床试验申请获得国家药监局的临床试验默示许可，成为了国内首个被批准开展注册临床试验的肿瘤新生抗原细胞治疗药物。作为理论上有效性和安全性都优于CAR-T的更加前沿的免疫细胞治疗技术，肿瘤新生抗原近年来风头正劲，一波又一波国内技术团队投身相关的探索性临床研究，产出一系列喜人的临床数据在全球肿瘤学会上展示，也赢得了早期投资机构的关注。此番华大吉诺因拿到国内首个IND批件，无疑是肿瘤新生抗原药物开发关键的阶段性胜利。更令业界振奋的是，国家药品审评中心批准华大吉诺因开展药物临床试验的适应症为新生抗原阳性的晚期实体瘤。也即是说，这是一个泛瘤种的药物临床试验。肿瘤新生抗原技术与CAR-T疗法需要将靶点与适应症对应不同，可以灵活地根据患者的具体情况，个性化地预测和定制新生抗原。跳出适应症的限制，华大吉诺因或将更容易招募受试者，达到临床终点的概率也大大提高。国内获批免疫细胞治疗药物临床试验的技术和阶段分布 （数据来源：动脉网整理）在肿瘤新生抗原技术巨大的光环之下，RAK细胞和TCR-T技术略显暗淡，国内却早有在研产品跑进临床试验阶段。据公示的试验信息记载，RAK细胞临床试验由中国医学科学院肿瘤医院和宝日医生物联合申办，在中国医学科学院肿瘤医院开展I期临床试验，适应症为肾癌，于2017年9月入组第一位患者。企查查显示，宝日医生物是日本TaKaRa BIO的全资子公司，后者收购了美国BD的克隆技术部门。唯一获得IND批件的TCR-T技术项目，是香雪精准申办的TAEST16001注射液临床试验，用于治疗以软组织肉瘤为主的晚期恶性实体瘤。中药注射液被限定使用、辅助用药目录出台等多重因素下，许多中医药或者仿制药见长的国内药企开始布局创新药，香雪制药也在这股趋势下加入了免疫细胞治疗药物的研发。为了这项临床试验，香雪制药用了8年时间。2012年，香雪制药内部成立生命科学研究中心，并与中国科学院广州生物医药与健康研究院携手创建联合实验室，孵化出香雪精准，5年斥资1.8亿元资金用于TCR-T项目的推进。不过，由于并不具备相关的技术基础，香雪制药在设立香雪精准子公司的同时，也开放了大量环节的外部合作。例如，联合赛莱拉、金域检验、达安基因发起广州市生物产业联盟，选定金斯瑞将作为细胞治疗产品载体服务供应商，提供质粒与病毒的工艺开发、GMP质粒病毒临床样本生产等。在这一部分，我们看到，尽管更多的前沿技术打开了免疫细胞治疗的想象空间，但无论肿瘤新生抗原，还是RAK细胞或者TCR-T技术，到最终成药进入商业化的临床用药市场，都道阻且长。小结通过全文分析，我们或许可以发现目前国内免疫细胞治疗药物临床试验中存在一些值得关注的趋势：1、尽管探索性临床研究数量出现井喷，免疫细胞治疗临床试验扎堆和模仿现象比较严重，自主的知识产权和专利保护缺失可能造成负面影响；2、适应症和疾病靶点相对集中，细分赛道中竞争压力较大；3、研究者发起的临床研究数量庞大，但进入药物临床试验者甚少；4、更多企业尝试从优化生产工艺、重要设备与耗材国产化的角度建立竞争优势；5、CAR-T技术之外，更为创新技术陆续落地临床，为国内免疫细胞治疗市场注入活力。

新京报讯（记者 张兆慧）4月9日，东北制药（乙方）宣布，与北部战区总医院（甲方）签订合作框架协议书，充分利用双方医疗及科研资源，促进“产学研”深度融合，加强技术交流合作。合作主要内容包括：甲乙双方共同开展和推进重组人源性CREG-His、CREG蛋白治疗心肌梗死后心肌损伤和心衰的课题研究；根据药效学研究需要和甲方需求，乙方向甲方免费提供CREG-His蛋白；乙方负责去掉His标签的重组人源性CREG蛋白制备及纯化方法的开发，蛋白制备费用由乙方承担，CREG-His质粒由甲方提供；甲方负责完成重组人源性CREG-His、CREG蛋白治疗心肌梗死后心肌损伤和心衰的药效学实验研究工作等。北部战区总医院2018年11月由原沈阳军区总医院、原第202医院联合组建而成，是一所集医疗、保健、教学、科研于一体的大型现代化三级甲等综合医院。医院拥有5个国家重点专科、3个全军研究所为龙头、8个全军专业专病中心，承担国家工程实验室建设项目1个、全军重点实验室2个、国家卫生健康委和中华医学会确定的培训基地18个，连续7年入选全国百强医院。东北制药表示，此次框架协议的签署符合公司整体发展战略需要，如项目顺利推进，将进一步推动产业结构优化升级、提升核心竞争力和可持续发展能力。近三年来，东北制药先后与沈阳高新技术产业开发区管委会、沈阳药科大学签署合作框架协议，布局干细胞全产业链，形成产学研一体化战略联盟，推进药物技术改进、药物技术升级、创新药物研发等项目。校对 张彦君

7月30日，硅谷银行（Silicon Valley Bank，SVB）发布了2020年上半年投融资报告。报告中指出，今年上半年，专注于投资医疗健康产业的风投机构融资已经逼近2019年全年的纪录，风投机构对医疗健康领域的投融资也打破了2019年上半年的记录。不平凡的2020年已经过半，从上述趋势中我们足以窥见医疗健康行业的上扬趋势。随着国内科研实力的增强和国家政策的催动，当前国内创新药的研发热度逐渐提高。但医药的研发存在一定失败的几率，而作为新药研发产业链的上游，CRO、CMO、CDMO行业则是为新药研发、合成提供相应的服务，在“术业有专攻”的背景下，这是一个“旱涝保收”的行业。“解语花”如何服务？制药行业一直是个典型的“高富帅”行业。根据TUFTS CSDD（塔夫茨药物研发中心）数据显示，进入21世纪以来，平均批准上市的新药研发费用已经超过25亿美金。尽管新药研发的费用如此高企，但随着各种疾病变得更加复杂，新药临床各阶段研发成功率却一直在下滑。制药公司为了节约成本、提高效率，就把部分创新制药的环节外包出去。而承接这部分医药生产外包环节的就有CRO/CDMO/CMO/CSO行业，即医药研发、生产及销售外包。据美国知名化学周刊Chemical Weekly预计，目前，药品的生产成本约占新药研发成本的30%，而将生产环节外包给低成本地区可以使生产成本降低40-60%。而四大“O”主要是医药外包服务中的几种不同的组织。医药外包组织已经贯穿到药品生命周期的全流程，其中CRO、CMO、CSO分别服务于医药行业的研发、生产、销售三大环节。随着技术革命和经济全球化的发展，医药产品公司的研发活动正在从研发全球化阶段向研发外包转变，相应的 CRO 和 CMO 在其影响下迎来了全新的发展机会。其中，CDMO逐渐衍生出来，从产业链来看，CDMO处于药物研发至商业化销售的中间关键环节，其上游为临床前研发CRO环节，下游为药品上市后持续的CMO生环节。图丨CMO/CRO/CDMO/CSO主要职责即负责业务板块（来源：生辉根据公开资料整理）CRO(Contract Research Organization)CRO直译为"合同研发组织"，一般称之为"生物医药研发外包"，CRO合同研发组织出现于上世纪80年代，一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定，其目的是通过合同形式向制药企业提供新药临床研究服务的专业公司。CRO的工作可以覆盖新药研发及试验的各个环节，按照覆盖的药物研发环节的不同，CRO又可以分为临床前CRO和临床CRO。临床前CRO主要是在实验室条件下，通过对化合物研究阶段获得的候选药物分别进行实验室研究和活体动物研究，以观察化合物对目标疾病的生物活性，并对其进行安全性评估的研究活动。临床前CRO主要业务包括药效学研究、毒理学研究和动物药代动力学研究等。另外，对于药物的临床前研究，还包括对药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。而相对而言，临床CRO则是对于药物各期临床试验环节的外包服务。临床CRO一般针对药物临床试验，包括I-IV期的临床试验以及BE（bioequivalency，生物等效性）试验等提供临床试验技术服务、现场管理、数据管理和统计分析等，同时也包括提供注册及申报服务等。根据国家统计局数据显示，2018年全球CRO市场规模578亿美元，同比增长10.1%，中国市场达58亿美元，同比增长34.9%。CRO行业增长与医药行业研发费用和CRO渗透率息息相关，药企研发活动参与者可分为初创企业和中大型企业：（1）初创企业：研发费用由融资支撑，目前国内和海外全球生物医药投融资处于高位；（2）中大型企业：MNCs（大型跨国药企）研发费用占比稳定，中国市场的传统药企在政策驱动下研发投入进一步提高。根据Frost&Sullivan报告预测，未来制药企业在研发成本提升与专利悬崖的双重挤压下，聘用外部CRO的意愿会进一步增强。全球CRO市场有望保持10.5%左右的增速较快增长，预计2022年全球CRO市场规模将达到727亿美元，中国整个CRO市场规模将近150亿美元。CMO(Contract Manufacture Organization)CMO直译为“全球生物制药合同生产”，主要是接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产（如粉剂、针剂）以及包装等服务。从产业链上来看，CMO上游为精细化工行业或生物试剂行业，主要将化学原料等生产成中间体或制剂及生物药原料，服务于下游制药公司。中国CMO的一个特点是在委托合同研究（CRO）作为先导下孕育而生。产能过剩、过度竞争所带来的对新机会、新市场的渴望与需求为国际化分工带来机会。CMO主要侧重临床及商业化阶段制药工艺开发和药物制备。据BusinessInsights统计，2017年，全球CMO市场规模为628亿美元，预计将以13.03%的增速发展，2021年达到1025亿美元规模，大约占据制药企业年营业额的11%。据Pharma统计显示，2017年，医药行业约30%的开发、配方和制造支出流向外包领域，预计2022年将达到38.5%，CMO领域的渗透率略低于CRO，发展空间广阔。其中，化学药物外包是CMO收入的主要部分，约为515亿美元，占据CMO市场82%的份额，随着生物药物CMO的快速扩充，预计2021年化学药物CMO市场份额将缩小至78%。全球CMO市场主要集中于欧美，亚太地区正在快速追赶。类似于医药发展结构，当下全球CMO市场主要集中于欧美，但随着新兴市场崛起，2017年，欧美市场市占有率相比于2011年76.87%的绝对优势稍有下降(70.64%)。据RootsAnalysis预测，2028年，北美在整个CMO市场仅占据34.3%的市场份额，其次是亚太(34.0%)和欧洲(30.4%)，亚太地区快速追赶，外包行业复合年均增长率(7.1%)显著高于欧美地区(2.9%)。CMO发展历程中较长一段时间内，传统的CMO企业（以海外成熟CMO企业为代表）基本上是沿着“技术转移+定制生产”的经营模式：即承接相关定制化生产业务时基本不涉及自有技术创新，仅依靠客户提供的成熟工艺路线，利用自身生产设施进行工艺实施提供扩大化生产服务。而近年来有一部分企业敏锐地感知到了市场需求的升级，于是通过强化自身技术能力提升为“定制研发+定制生产”，这类强化版本的CMO公司被称为 CDMO（ContractDevelopmentandManufacturingOrganization）。与传统CMO业务模式相比，CDMO业务技术创新、项目管理等综合壁垒更高，更符合产业未来发展趋势。CDMO（Contract Development and Manufacrure Organization）CDMO是结合CRO+CMO业务的升级版服务，主要为医药生产企业以及生物技术公司的产品，特别是创新产品，提供工艺开发以及制备、工艺优化、注册和验证批生产以及商业化定制研发生产服务的机构。根据知名资讯公司Frost & Sullivan数据，预计全球CDMO市场规模将从2019年的730亿美金提升到2021年的920亿美金，复合增速达到12.3%；而中国CDMO行业增速更快，规模从2017年的314亿元提升到2019年的441亿元，复合增速达到18.5%；预计行业规模会从2019年的441亿元提升到2021年的626亿元，复合增速达到19.1%。增速取决于需求的提升，其行业增长驱动力来自于三个方面（1）研发项目增加；（2）渗透率由目前25%提升至30%以上；（3）新兴Biotech快速崛起，但缺乏自身产能，将生产业务大比例外包。但值得一提的是，目前CDMO行业集中度极低，高度碎片化，龙头CDMO企业份额不足5%，与CMO类似，受主要业务向亚太地区转移影响，龙头份额已出现降低趋势。CSO（Contract Sales Organization)CSO即“合同销售组织”，是近年来国外颇受欢迎的商业机构组织，他可为客户在产品或服务的销售和市场营销方面提供全面的专业帮助，比于CRO/CMO/CDMO，CSO处于整个行业链条下游。风口下的企业群像中国CXO行业（指代CRO/CMO/CDMO/CSO）是近20年才在中国发展起来的新兴行业。如前所述，在国内医药市场需求持续增长、医药行业细分趋势加剧、国家医药政策利好、医疗改革不断提速，技术人才的培养以及CXO行业全球化、全球市场战略转移的趋势下，我国本土CXO企业大量涌现，凭借研发成本优势，逐渐建立起了完整的研发体系，获得越来越多的医药外包服务市场，并成为中国CXO产业高速发展的驱动力。其中，根据IT桔子的融资数据显示，截至发稿当日，我国CRO行业共67家公司，共108起事件，总融资额190.68亿人民币（来源：生辉根据公开信息不完全整理）全球范围内，欧美CRO市场在20世纪90年代已较为成熟，形成了一整套完整的业务流程体系。据Business Insight统计，截止2015年底，全球CRO公司数量已超过1100家，承担了全球大部分新药研发的任务，其中美国处于领先地位，拥有包括IQVIA（Quintiles IMS），LabCorp（Covance），医药产品开发公司（PPD），查理斯河（Charles River），百瑞精鼎（Parexel）等龙头企业。据IMS统计，2016年CRO行业前十公司的销售收入所占市场份额已超过44%，行业集中度极高，同时随着行业标准的不断提高，行业竞争日益加剧，大型跨国CRO企业展开的并购层出不穷。在临床前CRO细分领域，由于业务分工高度精细化，龙头公司专注特定领域，技术优势明显，因而具有极高的话语权。龙头公司查理斯河（Charles River）拥有超过130种遗传学背景和微生物学背景清晰定义的实验动物，是世界上最大的实验动物模型公司，拥有高壁垒研发能力。凭借动物模型研究，药物发现以及安全评估等临床前业务跻身全球CRO TOP10；科文斯（Covance）在药物独立和化学检测上具有领先优势，LabCorp在2015年收购Covance，2017年收购Chiltern后，具有了药物全研发周期的业务覆盖, 在Igeahub发布的《2018年全球10大合同研究组织》中位列全球TOP1；PPD在非临床药理学/毒理学试验等方面具有优势；而药明康德是唯一一家入选的中国公司。（来源：2018年全球10大合同研究组织）全球药物发现的市场份额较为分散，65%的份额为各种小企业占据。全球药物发现外包市场中，药物化学的占比约为20%、药理学的占比约为26%、药物筛选服务的占比约为30%，ADME/PK的占比约为24%， 药明康德和康龙化成在全球合成化学领域的市场份额分别为25%和5%。而在临床CRO业务市场，泰格医药为其中的龙头，占比10.4%， 与此同时，2018年IQVIA、精鼎和Covance在国内临床CRO的市场份额占到了16.9%。针对国内市场，2003年我国颁布了《药物临床试验质量管理规范》，对CRO做出明确定义，奠定了行业发展的基础。火石创造的研究报告显示，我国CRO行业市场规模从2011年的140亿增长至2015年的379亿，复合年增长率高达22%，远高于全球行业增速。下表为部分已上市和申请IPO的CRO公司。图丨我国本土部分已上市和申请IPO的CRO公司（来源：华创医药）相比于CRO，IT桔子的数据显示，截止发稿日，我国CDMO/CMO领域共81家公司，共140起事件，总融资额212.64亿人民币。（来源：生辉根据公开信息不完全整理）高风险、长周期、大投入是新药研发的三大特征，如何有效控制风险、降低成本、提升效率是大型制药公司及创新药企必须考虑的关键点。而CMO/CDMO企业能够在一定程度上化解中间生产的高额成本问题，这正是制药企业看重与青睐的地方。原研药企业为保持利润率，完善研发管线的同时会选择将专利到期的药物进行外包，而仿制药企业为抢占首仿地位，也会同专业化的外包企业战略合作。近年来中小型创新生物医药企业在研发支出方面大有盖过大型制药企业之势。目前全球在研新药项目中，有超过80%来自中小型药企，其中小型药企占比近三年稳定保持74~84%。同时FDA所批准的新药所属公司将近一半是中小型企业。由于中小型创新生物药受固定资产投资、人员配套限制，在新药研发的流程上将更大程度的依赖于能够提供全流程研发生产外包服务的CMO/CDMO公司。CMO行业上游为CRO及精细化工领域，下游为需求日趋庞大的医药制造市场。为药物生产服务的CMO行业处于药物从研发开始至商业化销售的中间环节。目前，CMO行业不断向上游CRO领域延伸，CDMO就是其中发展较为迅速的子行业。相比于CMO，高技术附加的CDMO服务获取可持续性商业订单的能力更强，盈利空间更大，在项目执行中能够更快速地延伸和扩充专业技术储备。据RootsAnalysis预测，在竞争白热化及需求多样化驱动下，CMO行业将逐渐向拥有独立无形资产、创造更高价值的高端药物定制生产。其中，上游可以分为两类：一是以基础化工原料为初始物料进行专用医药原料制作的精细化工行业，在2007年达到景气高点后持续向下，预期近年对CMO行业暂无显著影响；二是以医药研发外包服务为主的CRO行业，近年，“CRO+CMO/CDMO”的纵向一体化服务模式成为医药外包领域主要扩展方向。下游是产生外包需求的医药制造业，产业化明确分工促使外包需求日趋庞大，全球CMO/CDMO市场主要集中在欧美地区，以中国为首的新兴市场正在快速发展中。而CMO/CDMO提供的服务主要分为两个方向，小分子及大分子。目前，国内前四大小分子CDMO/CMO企业为合全药业、凯莱英、博腾股份、九洲药业，市场份额分别为29%、19%、12%、5% ；而大分子CDMO/CMO企业中，药明生物一家独大，其2018年市场份额为75.6% ，其余企业市场份额均较小。可见，相比于发展起步较早的CRO服务，我国CMO/CDMO仍处于早期发展阶段，寡头效应明显。面对制药这件“麻烦事”，CXO的迅猛发展遵循经济学的理论基础：哪里有需求，哪里就有市场。市场盘子不断扩大，面对巨大的市场红利，CXO的枢纽价值正在驱动自身和整个行业的发展。方兴未艾的背景之下，资本投入及企业发展正在齐头并进，中国CXO行业的风口已至。

前沿：2019年12月19日，吉利德向美国FDA提交了Filgotinib(非戈替尼) 治疗类风湿关节炎的新药申请，并获得了优先审评资格，该药已经在欧洲和日本获得批准，而美国却是其最重要的市场，一旦获批成功将成为吉利德公司的新的里程碑。据最新数据显示，非戈替尼在临床上的表现优于甲氨蝶呤单独用药，同时比艾伯维的Upadacitinib更具优势。Filgotinib是一种口服的JAK1小分子抑制剂，继Xeljanz(托法替尼)、Olumiant (巴里替尼) 和Upadacitinib (乌帕替尼) 的第4款JAK抑制剂药物，下面小编了解下该药物的发现过程，其发现过程“很药化”。发现历程JAK2抑制会导致非治疗性的副作用，比如贫血症、血小板减少、中性粒细胞减少症等，而选择性的JAK1抑制可以提供更加宽的治疗窗口，允许更大的给药剂量和药效，同时避免泛JAK抑制剂的剂量限制的药效学。以此为出发点，作者利用BioFocus激酶库进行筛选，从中得到了一个对JAK1优先抑制的Hit化合物3，然而该分子对JAK1的抑制不够强烈，而且代谢稳定性差。SAR1：因此，基于该化合物，作者对其进行了结构修饰。首先在三氮唑的2位进行小集团的取代，然而并未获得更佳的分子，因此保留环丙酰胺结构。SAR2:因此，在保持环丙酰胺结构不变时，对5位的苯环进行取代，然而并未获得更佳的分子，因此保留对甲氧基苯基结构。SAR3:因此，在保持环丙酰胺结构和对甲氧基苯基不变时，对三氮唑嘧啶母核进行了替换，发现化合物48提高了对JAK1的抑制活性，而其他母核几乎丧失了对JAK1的抑制活性。经过三次的结构优化，作者并未获得更好的分子，说明修饰的位置对JAK1活性的贡献很大，无法进行更大的修改。但是化合物48却显示了活性的提高，因此，作者对苯环的对位进行了修饰。SAR4：很显然的是，该位置的取代显著地提高对JAK1的抑制活性，然而脂溶性的基团不利于ADME性质的提高，清除率较高。化合物60综合表现较优，需要持续优化。SAR5：作者用其他类似吗啉的结构进行取代，获得了活性较好和体外稳定性好的化合物65, 其生物利用度筛达到了45%(Rat)和67%(Dog)。至此，化合物65成为最优的化合物，并进一步被进行评估。后续作者建立了大鼠胶原诱导的关节炎模型来评估化合物65的治疗效果，以疾病的严重程度来反应药效。在口服很低的剂量下(0.1 mg/kg)，化合物就表现很好的治疗效果。结论：作者从最初的高通量筛选得到Hit化合物，再经过多轮的构效关系研究，最终获得临床JAK1抑制剂Filgotinib。该药物具有较好的酶活性和细胞活性，对JAK2具有较高的选择性，较好的MADE性质和较高的生物利用度，并且体内展现了剂量依存关系的治疗效果。药物的研发是多学科交叉领域，考察一个分子是否达到进入市场的指标有很多，需要利用各种生化指标来评估甚至淘汰大多数的Lead化合物，最终只能获得寥寥几个合适的分子。临床试验是检验临床分子治疗效果、药代性质和毒理性质的最直观的指标。虽然药物研发存在高风险，但是对治病治疗的需求和资本的追逐会促使医药工作者前赴后继。参考文献：1. GileadSubmits Filgotinib New Drug Application to U.S. Food and Drug AdministrationUnder Priority Review for Rheumatoid Arthritis Treatment 2019. 12. 19.2. ChristelJ. Menet.Triazolopyridinesas Selective JAK1 Inhibitors: From Hit Identification to GLPG0634. J. Med. Chem.2014, 57, 9323-9342.