药物研究论文

医药产业是一个在“十四五”发展规划中多次被“点名”的产业。无论是“加强原创性引领性科技攻关”还是“构筑产业体系新支柱”，医药产业都被寄予厚望。这个产业的凶险也人尽皆知。高投入、高风险这样朴实的词汇已经很难概括一个原创新药的“九死一生”。“全球数据统计显示，新药研发的成功率已经从10%下降到现在的2%—3%。”中国科学院计算所哲源图灵达尔文实验室副主任赵宇用数据说话，这个几率低于“九死一生”，达到50活1的比例。这样的情况下，产业行业更加青睐风险低的跟随式创新。例如，PD1相关的研发项目由于获得2018年诺贝尔奖再度频繁上马，CAR-T技术由于治好了美国前总统的肿瘤声名大噪，也令药企趋之若鹜。研发资源一哄而上地跟随创新使得我国药品领域“供给侧”矛盾突出：高端好药新药严重不足，低端仿制药却过剩。驱动医药产业主动走向真正的创新，必须要让科研院所、制药企业解决新药研发过程中的痛点，让创新主体尝到原始创新的“甜头”。有效性临床试验失败是新药研发失败的主要原因，业内形象地称其为“死亡谷”。走进“死亡谷”面对的最大困惑是，理论上明明有效地针对了靶点，为什么在上人体的时候却无效了？现在进行的临床试验阶段的方案设计、人群选择目前仍带有盲目性。中科院计算所西部高等技术研究院常务副院长张春明表示，事实上，现有已经发表的大量论文中蕴藏着这些问题的答案，但是浩如烟海，人的能力是无法分析的。换句话说，读懂所有的文献，就能找到答案，但这项工作单凭人力是做不到的。“单单去年一年，能够检索到的与新冠病毒相关的论文已经从0增长到11万篇，这个体量的学习是人力无法穷尽的。”赵宇说。基于超级计算机的人工智能却可以做到。张春明解释，依托中科院高性能计算机研究中心的中国超算，研发团队从全球发表的所有生命科学论文中获得数据，并将其变成知识。根据全数据和人工智能算法生成模型，建立起药物数字研发平台。这个平台如何工作呢？举个例子，它通过分析患者外显子基因数据等，把个性化的基因在药物数字平台内与细胞内事件建立联系，模拟信号通路的打通，可以预判这个患者体内的信号通路是不是像理论一样被激活，进而预测一个临床试验药物到达某个患者体内的作用效果。通过人工智能的判断，能够找到药物有效的特定人群。赵宇说：“以治疗癌症的抗血管生成药物为例，目前普遍有效率为20%，但哪些有效哪些无效的机制机理目前无解。我们的机制性研究通过建立判断模型、提前预判的人群，获得将近90%的有效率。”新冠疫情期间，从中国超算中诞生的药物研发AI发现了两种药物对新冠肺炎治疗有效，后均被临床研究证实。如果能在3期临床进行新药适用人群的细分，那么有效性验证的“死亡之谷”将不再难走。而由超算支撑的人工智能现在能够提供400多个功能模型，解决创新药研发过程中的靶点预判、有效成分筛选预判、临床试验效果预判等多方面问题，至少可以让药物的研发时间减半、投入减半，成功率提高一倍，到了临床以后有效率提高一倍。张春明认为，中国医药需要颠覆性、变革性的创新才能实现产业乃至整个行业的“变道超车”，而依托人工智能搭建起“计算医学”体系有望担起重任。据介绍，依托中国超算的新药数字研发平台由中科院计算所持续20年研发而成，期间获得国家“863”基因组学数据处理技术、国家“973”建立基因数据计算模型、科技部重点研发专项医学大数据融合模型等国家项目的支持。来源：科技日报

机器之心发布机器之心编辑部利用人工智能技术进行小分子设计以及新药研发是制药领域的热点研究问题之一。人工智能技术有望缩短药物研发时间，减少药物研发成本。近日，国际计算化学领域著名期刊 WIREs 系列刊物《WIREs Computational Molecular Science》发表同济大学刘琦教授课题组长文，系统探讨了基于深度生成模型（Deep Generative Models）进行药物研发的计算问题。机器之心经授权对此论文进行编译介绍，感兴趣的读者可查看原英文论文。论文：Advances and challenges in deep generative models for de novo molecule generation论文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/wcms.1395/abstract摘要：分子的 de novo 生成需要按预期属性生成新的或修正过的分子结构。深度生成模型与传统机器学习方法中的判别模型不同，它利用深度学习模型强大的表征学习能力，提供了直接生成预期分子的可能性。尽管深度生成模型在机器学习社区中一直被广泛讨论，但与分子的 de novo 生成相关的深度生成模型的计算问题还需要具体研究。本文简洁深入地讨论了在分子的 de novo 生成问题上应用深度生成模型的最新进展，特别强调了在这一特定领域成功应用深度生成网络所要面临的重要挑战。1 引言在计算分子科学中，新分子的 de novo 设计和结构与属性分析是一个很重要的问题。近几年，基于人工智能的新方法，尤其是深度学习模型，在新分子的 de novo 设计与分析这一问题上展现出了光明的前景。深度学习模型通过级联非线性特征变换在训练样本上形成了抽象的表征学习（如分子表征），能够有效提取任意输入-输出关系的基本特征，从而促进分子计算科学中的定量构效关系（QSAR）分析。此外，这样的深度表征能力也促进了能够处理分子的 de novo 生成问题的生成模型的发展。分子的 de novo 生成需要按照预期属性生成新的或修正过的分子结构。一般而言，解决这个问题离不开逆 QSAR 问题，即，要在已知 QSAR 模型的约束下生成新结构。逆 QSAR 问题的重点在于定义一个把分子活性映射到化合物描述符上的逆映射函数，然后将这个化合物描述符转化为新的化合物结构。定义一个将描述符转化为化学结构的显式逆映射函数仍极具挑战性；由于大部分正向转换函数都是非线性的，因此获得逆向映射十分困难。然而，与传统机器学习方法中的判别模型不同，深度生成模型可以基于具有强大表征学习能力的深度学习模型，在不使用显式逆映射函数的情况下直接生成预期分子。这为分子的 de novo 生成开辟了一条新的道路。尽管机器学习社区一直在广泛讨论深度生成模型，但它们在分子计算科学中的具体应用却尚未被开发。这说明缺乏针对分子 de novo 生成的深度生成模型相关计算问题的具体研究。本文针对在分子的 de novo 生成问题上应用深度生成模型的最新进展，提供了一个简洁而又深入的探讨。我们在此也特地强调了在这一特定领域成功应用深度生成模型所面临的若干重要挑战。2 利用深度生成模型进行分子的 de novo 生成的最新进展2.1 生成模型与判别模型我们从区分生成模型和判别模型开始讨论。这两者的主要区别在于分布类型——判别模型直接学习条件概率分布，而生成模型学习的是联合概率分布。就分子分析而言，如果要预测给定分子 x 的属性 y，我们既可以用判别模型直接计算 P(y|x)，也可以用生成模型计算 P(x,y)——再通过贝叶斯规则推导 P(y|x)。应用生成模型的优势在于可以用它们以监督（即建模 P(x,y)）或无监督（即建模 P(x)）的方式推断真实数据的分布。这种学习数据分布的方式可以用于数据模拟或新数据合成。生成模型旨在学习训练集的真实数据分布以便生成具有变化的新数据点。但它不可能总是能以显式或隐式的方式了解数据的确切分布。因此，需要对与真实数据分布相似的分布进行建模。和传统的浅层模型（如高斯混合模型和朴素贝叶斯模型）相比，深度生成模型利用了深度神经网络的强大力量，它旨在学习近似真实分布的函数。下文讨论了深度生成模型及其在分子的 de novo 生成方面的应用。2.2 用于分子的 de novo 生成的深度生成模型分类2.2.1 问题设定就下列所有不同的深度生成模型而言，输入数据集一般都包含 T 个带有特定标签的训练分子，标记为，其中 x_i 表示一般由特征向量表示的分子（如 SMILES 表征或结构分子指纹），y_i 表示分子活性的数值，或指向某个特定分子属性的离散值。以下生成模型的目的是根据这些训练数据生成特定的数据分布，该分布可用于数据采样以及生成 N 个新分子。这些分子应该来自于同样的训练域，它们属性相似但分子结构不同。在实践中，训练数据的标签 y_i 不是必须的，而整个训练过程能够以无监督的方式进行。图1：用于分子 de novo 生成的不同深度生成模型：(a) 基于自编码器的模型；(b) 基于生成对抗网络的模型；(c) 基于循环神经网络的模型；(d) 与强化学习结合的混合模型我们一般将深度生成模型分为四类，它们分别是：基于自编码器的模型、基于生成对抗网络的模型、基于循环神经网络的模型以及将深度生成模型和强化学习结合在一起的混合模型（图 1，表 1）。2.2.2 基于自编码器的模型：变分自编码器和对抗自编码器自编码器是一种针对无监督特征表征学习的、基于神经网络的架构。基本的自编码器包括编码器、解码器以及距离函数。编码器是高维输入数据到低维表征的映射，而解码器则是在给定低维表征的情况下对原始输入的重建。距离函数量化了原始输入和重建输出之间偏差的损失信息。但是基础的自编码器不能直接应用于分子的 de novo 生成，因为模型可能只学习到了一些训练数据的显式映射，而不是分子的泛化样本函数。因此，这些模型要根据这一约束进行修改，如变分自编码器或对抗自编码器即需要从输入数据中学习隐变量 z。变分自编码器提供了一个公式，其中连续表征 z 被解释为概率生成模型中的隐变量。假设 P(z) 为连续表征上的先验分布，Q(z|x) 是概率编码分布，P(x|z) 为概率解码分布。Q(z|x) 和 P(x|z) 的参数可以在变分自编码器的训练过程中通过反向传播推断出来（表 1a）。对变分自编码器而言，我们一般假设隐变量 z 的先验分布 P(z) 必须遵循零均值化和单位方差的多元高斯分布（图 1a）。至于对抗自编码器，它与变分自编码器的差别在于其架构中添加了额外的判别器神经网络来强化编码器 Q(z|x) 的输出，使其遵循特定的目标分布，同时解码器的重构误差被最小化（图 1b）。这一想法借鉴了生成对抗网络模型的主流思想（图 1c）。对这两个模型来说，通过解码器学到 P(x|z)，即可以实现分子的 de novo 生成。表 1 分子 de novo 生成的深度生成模型的分类已经有研究者提出了一些在分子的 de novo 生成上应用 VAE 和 AAE 模型的研究（表 1）。通过 VAE 或 AAE 从 ZINC 分子数据库定向采样了 2 型多巴胺受体和 MCF-7 细胞系化合物，但没有很好地记录其模型生成能力，也没有对这些模型进行比较。Lim 等人提出使用条件 VAE 生成有五个目标属性的类药性分子。Dai 等人通过在解码器上引入句法和语义约束提出了一种新的句法导向的变分自编码器（SD-VAE）来生成句法有效且语义合理的化合物。这种方法极具启发性和创造性，因为在分子的 de novo 设计方面，生成合理的分子也是一个具有挑战性的问题。和 VAE 相比，AAE 一般会更灵活，也更适用于分子的 de novo 生成，因为从理论上讲，AAE 可以在不需要之前的高斯分布要求的情况下拟合特定分布。此外，AAE 中分子生成时的重构误差也比 VAE 更低。但这两种模型都缺少在大范围训练数据集上的综合客观的表现基准。2.2.3 基于 GAN 的模型GAN 是一个极具吸引力的 AI 模型，该模型由两个在零和博弈中存在竞争关系的神经网络的框架实现。其中，一个网络生成候选数据（生成模型），另一个评估这些数据（判别模型）。一般而言，生成网络学习从潜在空间到想要的特定数据分布的映射，而判别网络判断真实的数据分布和由生成器产生的候选数据的距离（图 1c）。和基于 AE 的模型相比：1）通过同时最小化生成器和判别器的损失，GAN 可以具备更强的约束；2）和基于 AE 的模型相比，GAN 没有先验分布的要求；3）基于 AE 的模型本质上还是侧重于特征表征和隐变量的建模，生成任务是次要的。因此，为优化生成任务而生的 GAN，会更有效更直接地生成分子。尽管 GAN 广泛应用于图像生成，但在 de novo 分子生成方面应用得很少（表 1）。在 RL 设置中提出了目标强化的生成对抗网络（ORGAN），这是 GAN 框架中第一个用于分子生成的研究工作。随后提出了基于 ORGAN 框架的分子 GAN（MolGAN）模型，该模型的设计是为了解决在 ORGAN 中的分子图表征而非 SMILES 表征的问题。我们推测将 GAN 应用于 de novo 分子生成的最大阻碍是通过维持两个对抗过程的平衡来训练 GAN。在训练 GAN 时出现的这样的问题常称作模式崩塌（mode collapse）。基本思想是生成器可能会意外产生几个完全相同的样本（完全崩塌），或者是有一些共同属性的相似的样本（部分崩塌）。在这样的情况下，生成器生成的样本会呈现出很差的多样性，这就限制了学习后的 GAN 的有用性。这在分子生成中是一个大问题，因为生成分子的多样性是评估生成模型性能的一个重要指标。也有人提出了一些改进 GAN 中模式崩塌（mode collapse）问题的办法。有人将提出的不同形式的 GAN 收集在 GAN ZOO（https://github.com/hinpuravinash/the-gan-zoo）中，但对模型的训练来说依旧存在巨大的挑战。研究者热切期望未来能解决这一问题并将 GAN 应用于 de novo 分子的生成过程中。2.2.4 基于 RNN 的模型基于 RNN 的模型被广泛用于自然语言处理中的统计语言模型。最近的一些研究提出了将 RNN 用于 de novo 分子生成的方法（见表 1）。Segler 等人探索了通过首先训练通用的先验模型使用 RNN 生成针对特定目标的库的可能性，接着，基于一小组针对特定目标的活性化合物对我们所关注的模型进行微调。这种迁移学习的理念在图像识别中得到了成功的应用。RNN 的基本架构维护一个内部状态，这对于跟踪序列中前面看到的符号是必要的。通过使用如长短期记忆（LSTM）单元和门控循环单元（如图 1d）等微架构，RNN 的性能得到了很大的提高。为了将分子设计和自然语言处理联系起来，我们可以用一种序列形式表示分子，例如使用 SMILES 表征。在大量的 SMILES 字符串上进行训练后，RNN 模型可以被用来生成新的没有被包含在训练集中的有效 SMILES 字符串。在这种情况下，RNN 可以被看做是分子结构的生成模型。RNN 的应用已经成为近年来 de novo 分子生成的主流方式。与基于自编码器（AE）和对抗生成网络（GAN）的模型相比，RNN 具有以下的优势：（a）序列化的分子的 SMILES 表征天生适用于 RNN 模型；（b）RNN 模型可用于处理各种长度的表征，而基于自编码器或生成对抗网络的模型通常要求分子由固定长度的向量表示；(c) 与训练基于自编码器和生成对抗网络的模型相比，训练 RNN 模型较为容易一些。2.2.5 将深度生成模型和强化学习相结合的混合模型研究人员已经提出了一些将深度生成模型与强化学习相结合的混合模型用于 de novo 分子生成的方法（见表 1）。强化学习是用于解决动态决策问题的人工智能的一类人工智能算法。在分子生成中使用强化学习的基本思想是通过强化学习引导或约束整个分子生成过程，以获得所需的性质。在这一动态过程中，通常会设计出一个用于分子生成的生成模型，并用一个预测模型进行分子评估。评估结果会被作为奖励或惩罚反馈给系统，从而引导生成器以一种交互的方式生成所需的分子（见图 1e）。目前有两种典型的将深度生成模型与强化学习相结合的模式，即包括 ORGAN 、MolGAN 在内的基于 GAN 的模型，以及基于 ANC 的（对抗性神经计算机）模型。前者是自然语言处理研究社区之前使用的 SeqGAN 模型的扩展，使用 RNN 或简单的多层感知器作为核心生成器。后者是基于对抗性神经计算机的模型，包括基于对抗性阈值神经计算机（ATNC）的和基于增强对抗性神经计算机（RANC）的模型，它们使用可微神经计算机（DNC）作为核心生成器，比基于 GAN 的模型更有效。将深度生成模型和强化学习耦合的混合模型是未来深度生成 de novo 分子生成的方向，但这种较高的模型复杂度和模型训练方法仍然是十分具有挑战性的问题。3 新分子生成领域的深度生成模型面临的挑战3.1 分子表征——阿基琉斯之踵对于所有可以用于 de novo 分子生成的模型来说，恰当的分子表征是应用程序成功的关键。不恰当的分子表征可能成为 de novo 分子生成任务中的阿基琉斯之踵。在这个特定的应用场景中，分子表征任务需要考虑的关键因素是：（a）表征应该尽可能信息丰富，以表示分子属性；（b）表征应该能够容易地逆向生成分子式。如表 1 所示，我们总结了两类目前用于生成分子的分子表示，包括基于 SMILE 表征和基于分子图表征的 one-hot 编码。目前，大多数深层生成模型使用 SMILE 表征和 one-hot 编码来表示小分子。SMILE 是一种从分子图推导而来的基于字符串的表征方式。因此，RNN 是处理此类表示的理想候选模型。RNN 模型的缺点是既要学习句法规则又要学习表征的顺序歧义。SMILE 字符串是由基于图的分子表示生成的，而在原始图空间中工作可以去除额外开销。最近的进展还包括直接应用 GAN 等其它深度生成模型来处理这种图表征。例如，MolGAN 是一种基于 GAN 的用于分子生成的深度生成模型，专门用于处理图表征 [18 ]。Li 等人 [39] 还提出了多目标 de novo 药物设计的两种图生成模型，即基于马尔可夫过程的图生成（MolMP）和基于 RNN 的图生成（MolRNN）。然而，这两种类型的表征都不能完全、具体地表示分子信息（见第 3.4 节）。新的和信息丰富的分子表征需要被继续关注并应用于深度生成模型。3.2 模型对比基准测试—如何评估生成样本的合理性和多样性de novo 分子生成的模型对比基准测试和验证是非常具有挑战性的。验证新生成的分子最直接的方法是合成它们并通过实验验证它们的预期特性。显然，以这种方式定量评估生成模型的性能是不可能的。为此，现有的对比基准常常涉及到设计各种评价指标来评估生成样本的质量和多样性。在这里，医药化学家和统计学家做出了很大的贡献。通常，这些指标可以被分为四类，它们包括：（a）用于评估模型重构能力的指标，即模型在潜在空间中将数据编码为一种表征方法的能力，并通过对这种表征解码来重构输入。这些指标特别适合对基于自编码器的模型进行评估；（b）用来评估生成样本多样性的指标，包括 Frechet Chembl——净距离 [42]，内部化学多样性、外部的化学多样性 [43,44]；（c）用来评估生成样本的有效性的指标，包括生成有效分子的比率；（d）用来评估生成分子特性的指标，包括分子成药性，可合成性及可溶解性。多数现有模型通过使用 RDKit [45] 评估生成样本的有效性来进行评估。一些其它的模型评估了生成样本的多样性（见表 1）。然而，目前的深度生成模型尚不能完全重现待生成的分子的自然化学多样性 [43]。研究人员提出了一个协作平台 DiversityNet（见表 2），它可以对化学领域的人工智能生成模型进行对比基准测试。我们在这里还提出了一些新的指标，这些指标从 GAN 社区借鉴，并期望可以用于分子生成模型进行对比基准测试，这些指标包括核最大平均差（MDD）、推土机距离（Wasserstein）和 1-近邻分类器 [48]。这些指标本质上是为了评估两种不同分布的距离而设计的，在这里可以将它们用于评估基于 GAN 的 de novo 分子生成模型。表 2：与深度生成分子 de novo 设计相关的开源平台3.3 需要开源工具和平台实现可重用性和可复现性训练用于 de novo 分子生成的深度生成模型是非常具有技术性和挑战性的。迫在眉睫的是，我们需要开发开源工具和平台实现可重用性和可复现性。表 2 列出了一些与 de novo 分子生成相关的开源平台。其中，ChemTS 提供了一个 python 库，用于使用 RNN 实现蒙特卡洛树搜索，用以 de novo 分子生成。ORGANIC 和 REINVENT 分别实现了相关文献中提出的特定模型。当前所有可用的平台都没有被专门设计用来解决 de novo 分子生成问题，或者说他们只实现一个特定的算法，但这限制了这些工具（见表 2）的广泛使用。研究人员还需要再接再厉，设计出更全面、有效的工具来专门解决 de novo 分子生成问题。3.4 从图像和文本生成到分子生成还有很长的路要走！最后，这些深度学习模型起源于图像处理和文本挖掘研究社区。这些社区已经开发出了鲁棒性很强的技术，我们可以借鉴这些技术来设计 de novo 分子。例如，最初用于大规模图像数据库 ImageNET 的图像处理的基于迁移学习的微调技术已经被成功应用于 de novo 分子生成。虽然分子生成可以与图像和文本生成进行类比，但是将这些模型直接应用到分子上是非常具有挑战性的，原因如下：（a）图像和文本的表征与分子的表征有很大的不同。用整个像素或整个单词的集合来具体地表示一个完整的图像或句子是很直接的，基于这些表征的重构也是如此。同时，深度学习模型的抽象能力可以直接应用到图像和文本中进行特征表示学习，从而避免了手动标注的特征工程。然而，像 SMILE 模式这样的分子表征是手工设计的，并且是基于线性的，通常不能表示关于分子的其他有意义的信息。目前，我们缺乏一个有效的分子表征，包含适合深度生成模型解析的完整分子信息。（b）图像和文本具有容错性。修改单个像素或单个字母一般不会影响对整个图像或文本的理解。然而，分子对错误是十分敏感的。原子水平的变化将极大地影响分子的性质，因此，为了获得所需的性质，产生一个分子的生成模型必须是高精度的。4 结语总而言之，从图像和文本生成到分子生成还有很长的路要走！我们希望利用图像和文本挖掘社区开发的技术来设计更有针对性的深度学习技术，这些技术可以成功地被用来解决 de novo 分子生成的特定需求。这一特殊领域未来的前景是光明的，我们现在只是刚刚开始将复杂的人工智能技术应用于药物研发。作者介绍：本论文由同济大学刘琦教授课题组受邀撰稿完成，刘琦教授课题组以 AI 和机器学习计算技术为基础，重点关注关于药物研发、肿瘤精准治疗及基因编辑领域的交叉计算问题研究，曾获 2017 年吴文俊人工智能自然科学奖三等奖。同时积极进行计算机科学和生物医学交叉领域的科普宣传。本文为机器之心发布，转载请联系本公众号获得授权。

编辑/文龙一种药物的研发成本十分高昂，但能够成功整合到市场上的药物却少之又少。这之间的过程受到多方面因素的影响，包括临床试验的提前终止、早期药物开发过程中出现的问题或是监管因素。但是，AI或许能为我们解决一些问题，以加速药物研发的整个流程、节省大量成本。药物开发中的AI旨在有效分析大量数据，并基于这些学习到的数据来规划提出更好的解决方案。使用AI作为替代方法可以解决包括但不限于高通量筛选（HTS）无法产生的结果、无法配置可靠的分析方法、临床前研究中的毒性、脱靶效应以及无法获得良好的药代动力学特征等问题。药物开发流程包括药物发现（靶标识别和药物前导发现）、临床前开发（在体外和体内阶段研究药物的功效并评估药物的毒性）以及临床阶段（研究药物在人体内的安全性）。本文将介绍目前为止AI是如何在上述不同阶段中应用的。靶标识别AI很早就被整合到药物发现中，以识别潜在的新治疗靶标或产生新的前导分子。第一个应用是结构分析（SSA)，这是一种自动分析生物筛选数据的工具，可以得出每个亚结构片段独立的权重，以评估包含片段的分子的估计活性。随着可用数据量的增加，药物设计的障碍正在遍及多个目标相关的巨大药化学数据空间。Berg Health就在其AI平台bAIcis中利用贝叶斯方法进行靶标识别。贝叶斯方法涉及评估由任何两个或多个原因引起的事件的可能性，提供关于假设如何随新证据而变化的数学规则。在目标识别和药物设计中，研究人员对深度学习进行了广泛的探索。与机器学习相比，深度学习有着许多优越性：处理和分析大规模数据的能力，挖掘输入和输出特征之间的关系，神经网络结构的灵活性以及特征的自动提取来自原始数据表示形式，没有任何预定义的结构描述符号。DeepMind利用深度神经网络从蛋白质的一级序列来预测蛋白质的特性。该系统被命名为AlphaFold，对于预测靶标的3D结构十分有用，让从头设计针对这些靶标的抑制剂成为可能。利用AlphaFold，DeepMind预测了与SARS-CoV-2.50（Covid-19病毒）相关的蛋白质结构，这些结构为鉴定潜在疗法提供了基础，从而加速了药物发现过程。药物发现在药物设计领域，Recursion Pharmaceuticals使用实验数据、自动化和机器学习来帮助促进药物化合物设计。该系统可以自动在细胞疾病模型中筛选成千上万种化合物，并用Phenoprints自动生成细胞显微成像的高通量筛选（HTS），再利用机器学习识别最有希望的药物化合物。Atomwise的平台AtomNet利用深度学习算法，通过整合靶标的结构和配体信息预测分子的结合亲和力。为了最小化偏差并提高现有方法的顽健性，诸如图卷积网络（GCN）之类的替代方法现已被广泛应用。GCN是CNN的扩展，它由来自相邻节点的信息聚合来驱动，邻域信息以图结构表示并被投影到相似或不同的空间上。因此，GCN能够编码分子图的结构信息。一种被称为消息传递神经网络的通用网络框架在GCN的基础上被提出，研究证明了该网络的高预测能力，还强调了将模型有效地扩展到更大分子的重要性。从头进行分子设计因其巨大的搜索空间而极具挑战性，尤其是对于没有大量先验数据和知识的新型靶标。生成对抗网络（GAN）和变分自编码器（VAE）在帮助从头分子设计中起到重要作用。这些模型根据实际示例进行训练，可以学会在定义的数据集之外生成相似却新颖的合成副本。在计算机医学中，科研人员充分利用了GAN的功能，并结合强化学习产生了生成张量强化学习（GENTRL）技术。GAN使用生成器和鉴别器训练模型，这些组件在其中竞争。生成器生成人工数据，而鉴别器则将其与实际数据区分开。重复此过程，直到判别器无法从真实数据中识别出虚假的情况为止。整合强化学习可以主动探索和优化超出数据集中定义的样本的空间。Bayer将GAN与转录组数据相结合，并展示了其在靶基因敲除的基因表达特征基础上提出击打分子的能力。该方法基于敲除的蛋白质将产生类似于相同靶标的药理学抑制作用的基因表达特征这样一种概念。该平台可应用于任何靶标，而不需要与靶标或其活性分子相关的背景信息。生物标记发现与药物重定位鉴定出强大的生物标记可有效鉴定潜在的应答者，从而提高临床试验的成功率。无论是篮式研究还是伞式研究均旨在将靶向疗法的应用范围扩大到潜在患者。但是识别合适的生物标记的搜索空间很大，需要大量的数据。GNS平台可以通过利用贝叶斯方法筛选驱动疾病格局的机制识别潜在的生物标记。药物毒性的预测可以帮助科研团队节省大批临床实验验证。与诸如SVM和随机森林等算法相比，由代表不同毒物基团深度神经网络组成的DeepTox被证明在毒性预测方面更具优势。这项研究强调了具有所有深层神经网络算法参数的单个值集适用于药物发现中的大多数QSAR数据集，并且无需针对单个数据集进行优化。由于设计新分子所具有的挑战，人们对药物重定位产生了兴趣。当这些药物具有已知的作用机理、药代动力学以及毒性数据时，这个方案显得尤为有用，研发团队可以通过药物再利用提早3-12年的批准时间以及降低50–60％的成本。Cyclica就通过其Ligand Express平台进行药物重新定位。该平台可以通过识别靶标之间的相互作用提供对小分子配体的多重药理学见解，可以针对结构化的蛋白质组筛选配体，以及可以预测配体蛋白的相互作用。Healx以罕见疾病为研究对象将高质量结构化数据和公共非结构化数据聚集在一起，使用NLP处理并对其进行药物再利用分析，筛选出潜在的生物标记和组合疗法。这些研究都证明了AI的应用和转化能力，可从现有药物库中确定应对未来疾病爆发的最佳疗法。尽管AI一直是大数据分析的代名词，但利用小数据生成预测模型也十分有用。使用较小规模的、体内外以及离体实验得到的数据集，Exscientia平台通过对现有的可用药物回归分析来确定最佳药物组合。最近，该平台还重新定位了抗病毒药物以抑制SARS-CoV-2。AI的问题与应对措施随着AI在药物开发中的广泛使用，需要考虑存在的一些问题。首先是算法的透明性，平台类似于黑匣子使得难以充分解释结果的推导方式。因此在实施之前，对通过AI获得的结果进行补充实验和后续实验来验证非常重要。此外，高预测有效性的模型是提高药物开发效率的关键。可以将各平台的大型数据集集成在一起，以用于相关算法的训练和验证。这些开源数据集将有助于在药物发现中提高AI预测的准确性。论文地址：https://www.deepdyve.com/lp/sage/artificial-intelligence-effecting-a-paradigm-shift-in-drug-development-pfYlpklDRo

中国青年报·中青在线记者 张茜近日，中国科学院文献情报中心和美国化学文摘社（Chemical Abstracts Service）在上海联合发布生物制药领域的全球科技趋势报告，包括整体报告《生物制药研发态势分析报告》和专题报告之一《抗体药物研发态势分析报告》。报告分析全球发表的生物制药领域相关基础研究论文和专利显示，近30年间（1988—2017），抗体药物领域的文献数量最多。报告显示，近30年，生物制药领域论文和专利数量保持稳步上升的态势。近5年，论文发表及专利申请仍然快速增长，生物制药的基础研究与技术应用仍在快速发展之中。在生物制药4个子领域中，抗体药物的论文和专利总量最多，其后依次为疫苗、基因及细胞治疗和融合蛋白。据介绍，抗体是机体免疫系统的重要组成部分，鉴于抗体作用机理而研发的抗体药物是目前发展最快的一类药物。根据抗体结合抗原决定簇的数量，抗体一般可以分为单克隆抗体和多克隆抗体。其中，单克隆抗体及其与药物的偶联物因其高特异性、高有效性和高安全性的特点，被称为“生物导弹”，现有的抗体药物大多属于此类。目前，全球单克隆抗体药物研究活跃。从市场发展来看，全球单克隆抗体药物年销售额从2011年的497亿美元到2017年的1060亿美元，年复合增长率为11.5%，实现了爆发式的增长。报告称，截至2017年年底，全球主流市场批准上市的单克隆抗体药物累计达73个，治疗疾病种类主要以癌症（包括血液系统癌症和非血液系统癌症）和免疫疾病（包括自身免疫疾病和外因导致的炎症）为主。近5年来，抗体药物的研发主要集中在肿瘤治疗和抗病毒免疫等方面，其中肿瘤治疗涉及了结肠肿瘤、乳腺肿瘤等多种实体瘤的研究。报告称，某美国市场调研机构预测，2018年十大畅销药中，有八种是单抗类药物，“这表明抗体药物已经成为全球医药产业中发展速度最快、最具发展前景的领域之一”。从全球各个国家抗体类药物的研发格局来看，报告称，美国、中国、日本、德国和英国产出的论文和专利较多，“尤其是美国，拥有绝对领先地位”。报告预测，随着全球老龄化加剧癌症发病率的持续上升，以抗肿瘤药物为核心的抗体药物具有巨大发展潜力。其中单克隆抗体药物是目前抗体类药物中最重要的一类，其市场将会继续攀升。

图片展示了HIV病毒内部以及在小分子（青绿色）蛋白结合物作用下衣壳(品红色)完整性受破坏的场景，受破坏的衣壳无法继续将HIV基因组（白色）与逆转录酶（紫色）和整合酶（蓝色）完好包裹在一起，无法支撑病毒复制。（图片来自Random42）自然科研 供图中新网北京7月2日电 (记者 孙自法)国际学术期刊《自然》最新在线发表一篇药物发现研究论文称，研究人员研发了一种全新的长效抗逆转录病毒药物，它展现出治疗艾滋病(HIV)感染的潜力。初步临床研究显示，HIV感染者单剂注射这种药物后，体内的病毒载量减少，并且药物在注射6个多月后仍在体内保持活性。该论文通讯作者、美国吉利德公司斯蒂芬·雅特(Stephen Yant)及同事描述了他们研发的一种名为“GS-6207”的小分子，GS-6207可以破坏HIV衣壳——包裹病毒基因组的蛋白质外壳。他们在过去研究的基础上设计出GS-6207，使之与病毒衣壳蛋白紧密结合，从而干扰对于病毒复制至关重要的多重互作。在实验室实验中，GS-6207对多个HIV毒株表现出有效活性，并能和已获批的抗逆转录病毒药物协同作用，使之成为联合疗法的一个理想补充。论文作者称，根据一项包含40名健康个体的临床研究，GS-6207通过注射给药整体是安全的，耐受良好，而且在注射6个多月后仍在体内保持活性。后续在32名感染了HIV-1但未治疗的病人中开展了I期临床试验，结果显示，在治疗9天后，患者体内的病毒载量减少了(但是未完全清除)。据了解，大部分用于治疗HIV的小分子抗逆转录病毒药物通过干扰病毒酶发挥作用，但是此次的最新发现支持通过靶向病毒衣壳蛋白来治疗HIV感染。论文作者认为，这种小分子不需要频繁给药，因此有可能成为预防风险群体感染HIV的候选药物，但他们也提醒，这一点并没有在当前的研究中进行过测试。自然科研向媒体发布上述研究成果论文的新闻稿指，每日口服抗逆转录病毒是控制HIV感染的一种方式，但是部分个体出现抗药性，削弱了治疗效果。新的长效药物可以增加体内含HIV耐药株的患者的治疗选择，也有助于患者坚持治疗方案。(完)【来源：中国新闻网】版权归原作者所有，向原创致敬

完整的本科毕业论文不光只有最后上交的那份论文，在此之前还有很多表格要填，例如：本科生毕业论文题目审核表、本科生毕业论文开题报告、本科生毕业论文指导教师评价表、本科生毕业论文答辩材料、本科生毕业论文答辩情况评价表、本科生毕业论文综合成绩评定表（存档用）等。本文根据延边大学本科生毕业论文开题报告模板讲述开题报告的填写方法。本科生毕业论文开题报告主要需要填写的内容是选题的内容概述、选题的目的及意义、选题的相关研究现状、选题在哪些方面有所进展和创新、选题研究工作进展安排和主要参考文献。1、选题的内容概述选题的内容概述主要是简单概述下本课题所做的工作，以《叶底珠石油醚层化学成分的分离与鉴定》这篇毕业论文为例，选题的内容概述可以这样写： 干燥的叶底珠粉碎后用甲醇热回流提取，所得的醇提物悬浮于水中，先后用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取三次，减压浓缩，石油醚层用硅胶柱层析进行分离，通过氢谱和碳谱进行结构解析，确定结构。2、选题的目的及意义以《叶底珠石油醚层化学成分的分离与鉴定》这篇毕业论文为例，选题的目的及意义可以这样写：本课题对天然植物叶底珠进行提取、分离，研究其化学成分，并测定药理活性。为药物研究做前期工作，为药物筛选提供条件。3、选题的相关研究现状以《叶底珠石油醚层化学成分的分离与鉴定》这篇毕业论文为例，因为是天然植物分离方面的选题，可概述其已分离出的化学成分，具体可以这样写：叶底珠(Securinega suffruticosa(Pall.) Rehd) 为大戟科(Euphorbiaceae) 叶底珠属(Securinega )植物，别名一叶萩、狗杏条、黄恨子、懒汉菜等。国内外均有学者对叶底珠化学成分进行研究，叶底珠中含有一叶萩碱（securinine）、别一叶萩碱(Allosecurinine)、二氢一叶萩碱(Dihydrosecurinine)及三种一叶萩碱醇：一叶萩碱醇 A(Securinol A)、一叶萩碱醇 B(Securinol B)、一叶萩碱醇C(Securinol C)，圆盘叶下珠新碱（phyllantidine）、游离脂肪酸、甾醇、亚麻酸、甘油酯、酚类化合物以及微量元素等。现代药理学研究表明叶底珠具有促使中枢神经系统，特别是骨髓，有明显的兴奋作用；其还能使血压升高、心缩加强、呼吸兴奋；除此之外叶底珠还具有抗肿瘤等方面的作用。4、选题在哪些方面有所进展和创新这部分内容主要讲述创新点，以《叶底珠石油醚层化学成分的分离与鉴定》这篇毕业论文为例，具体可以这样写：已查阅了大量对本课题有帮助的文献，通过硅胶柱层析等分离手段，已经从叶底珠中分离得到多个化合物，在这一基础上对它们的保肝活性成分进行筛选，为进一步研究做基础。目前一般对叶底珠采取酸碱法提取，多是对其生物碱部位的研究。本实验通过甲醇热回流提取,所得浸膏的水悬液依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取。把每部分提取物的三个萃取部分分别浓缩，可通过硅胶柱层析、RP-18、LH-20等方法对有效部位进行分离。若还未得到单一化合物，则可尝试用低压柱、制备型高效液相、制备薄层色谱等方法进行进一步的分离纯化。再把足量的单体化合物进行药理活性评价。5、选题研究工作进展安排和主要参考文献这两部分内容填写比较简单，工作进展安排注意不同阶段实验时间安排合理即可，主要参考文献注意书写格式正确即可，推荐填写两个英文文献、两个中文文献，具体书写格式如下：[1] Yuan W, Lu ZM, Liu Y, Meng C, Cheng KD, Zhu P. Three new podocarpane-type diterpenoids from callus of Securinega suffruticosa[J]. CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN ,2005, 53(12): 1610 -1612. [2] 吴海燕，周金云．一叶萩的化学成分研究. 中国中药杂志，2004,29（6）：535。本文由chujun.xin独家原创，更多原创毕业论文精品范文请关注chujun.xin。大家如果没时间写毕业论文，chujun.xin也提供专业的论文定制服务。

经济观察网 记者 刘可对于抗疟疾药物羟氯喹用于治疗新冠肺炎的药效之争还在持续。世界卫生组织（WHO）总干事谭德塞于上周三（6月3日）宣布，根据现有死亡率数据，委员会委员认为没有理由修改试验方案，同意继续”团结试验”的所有部分，包括继续对羟氯喹药物的临床研究。“团结试验”是WHO及其合作伙伴发起的一项国际临床试验，旨在帮助找到有效治疗新冠肺炎的方法。“团结试验”将包括瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、干扰素β-1a和羟氯喹在内的四种治疗方案与标准护理进行比较，以评估它们对治疗新冠肺炎的相对有效性。迄今为止，该试验已在35个国家招募了3500多名患者。谭德塞曾在5月25日的疫情媒体通报会上表示，团结试验执行小组于5月23日举行会议后决定，由于对羟氯喹安全性提出的关切，暂停该药物试验。在当天媒体简报中，谭德塞引用了一篇《柳叶刀》发表于5月22日的一份关于羟氯喹和氯喹以及使用它们对新冠肺炎住院患者影响的观察性研究报告，并表示作者报告说，据他们估计，在接受该药治疗的患者中，无论单独使用还是与大环内酯类药物一起使用，患者死亡率较高。但此研究报告现已被《柳叶刀》撤回。《柳叶刀》于6月5日回应了撤稿一事，表示撤稿的原因是作者无法保证原始数据源的准确性。在该研究报告援引数据的可信度引发学界质疑后，《柳叶刀》启动了对于Surgisphere Corporation（研究的主要数据提供方）的独立第三方同行评审，以评估数据库元素的来源，确认数据库的完整性。《柳叶刀》表示，“我们的独立同行评审员告知我们，Surgisphere Corporation公司拒绝将完整的数据集，客户合同和完整的ISO审核报告传输到其服务器进行分析，因为此类传输会违反客户协议和机密性要求。因此，我们的审稿人无法进行独立的私人同行审稿，并通知我们他们将退出同行审稿程序。”最终，该研究报告的4名共同作者中的3名作者向《柳叶刀》要求撤回《含或不含大环内酯的羟氯喹或氯喹治疗COVID-19的跨国注册分析》（Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis）的研究报告。已经撤回的研究报告是对全球671家医院大约9.6万份病历的回顾性分析研究报告，报告结论为使用羟氯喹和氯喹类药物治疗新冠肺炎无效，并会使患者院内生存率降低、增加心律失常的频率。目前，还没有足够大规模的临床试验结果证明氯喹类药物（羟氯喹、磷酸氯喹）可以作为一种安全、有效的新冠肺炎治疗用药。相对的，也没有证据可以完全否定将氯喹类药物用于治疗新冠肺炎是无效的。此前，有业内人士对记者表示，国内市场上的羟氯喹的原料价格已经高得离谱，部分原料的增幅在400%-500%。但在一波三折的羟氯喹“药效之争”下，羟氯喹的原料价格已经有所回落，价格只较疫情前上涨一倍左右。据其分析，原料价格仍未回到疫情前的原因在于供需矛盾还没有完全解决，“但其中的水分已经没有了。”该业内人士说。

【摘 要】 通过整理医院药学涉及的工作内容、工作中遇到的问题、积累的经验及药物治疗新的观点，为医院实习药学本科生毕业论文的选题提供参考。【关键词】 医院药学；毕业论文；选题随着高校本科生扩招，教学资源不足的问题在学生毕业论文的指导工作中也逐渐明显。有资料显示，药学专业本科毕业生毕业论文基地比例最高的主要是医院和实验室，其中医院达到一半以上。医院作为药学本科生主要毕业论文基地，除了以往的实践带教外，应该认真思考怎样让课题教学可持续发展，培养具备一定科研能力的药学毕业生这一新的教学任务了。作为写作的关键，选题结果决定了论文的质量。笔者想就在医院实习的药学本科生毕业论文该如何选题，谈谈一些体会。选题有几种来源，要么来自于指导老师的专业经验，要么来自文献阅读或是已有选题的延伸和扩大。医院药学所能提供的选题可参考以下几个方面。1 临床药学方面1.1 治疗药物监测指导老师可以选择日常监测病例较多的品种之一，指导学生回顾性分析血药浓度与某一临床治疗效果或不良反应的相关性。通过整理血药浓度数据并查阅相应病历，了解药效观察指标或药品不良反应的具体临床表现，让学生更深刻地了解药物治疗浓度范围的临床意义及治疗药物监测在指导个体化给药中的作用。1.2 处方分析处方分析是了解临床用药情况和促进合理用药的重要手段。我们可以根据临床某些疾病药物治疗决策的进展，选定某一病种有目的地进行处方动态分析，了解其中相关药品的使用变化。通过指导学生查阅有关文献，特别是对专业书刊的查找、利用，充分了解该病种治疗策略的进展变化，了解所涉及药物的药理学和药动学知识，综合利用这些知识明确需要收集整理的数据资料，在指导老师带教下进行数据分析。通过处方调查结果，了解疾病治疗策略的进展对药物选择的影响或新药的出现对疾病治疗的影响。我们还可以利用药物经济学理论进一步研究这些变化在优化处方方面带来的课题。1.3 关注药品不良反应我国国家药品不良反应监测中心从 2004 年起实行药品不良反应( ADR) 网络上报。这就使回顾性分析某个医院或某个地区的药品不良反应情况变得方便，数据更加全面。通过指导学生收集、整理及分析 ADR 数据，从结果直观地认识各类药品 ADR 的发生率、ADR 常见涉及的器官、系统以及什么是严重的 ADR 等概念。通过具体病例的研究及文献查找还可对 ADR 发生有影响的相关因素进行调查分析。通过这类课题研究，可使学生在今后工作中对 ADR 的发生及药物使用过程中的注意事项有更高的敏感性。1.4 药物相互作用的研究在开展静脉药物集中配置( PIVAS) 的医院能给这类课题提供良好的数据平台。收集本单位临床上使用药物常见的药物配伍情况，特别注意中药注射剂，通过文献检索和实际工作中所观察到的现象进行一些药物配伍后的稳定性实验，逐步累积药物配伍的知识，为临床用药提供数据参考。1.5 生物等效性实验研究在有条件的医院，还可以运用 HPLC 等方法进行临床药物动力学研究和生物利用度研究，并可延伸到上市药品的药剂学质量评价研究，为医院药品遴选控制质量提供科学根据。2 医院制剂2.1 优化制剂处方这类选题多由指导老师常年工作经验所提出或新技术的应用所激发，可对于一些质量不够稳定的制剂处方进行改进，通过稳定性试验评价制剂原料、制剂工艺及制剂成品外观，优选最优处方。2.2 摸索含量测定的方法医院制剂药检室的主要工作是根据质量标准对药品质量进行检验，所以制定控制药品内在质量的质量标准可作为研究方向。通过查阅文献，摸索出优于原有测定方法的测定手段。特别是需要预处理的样品，通过中间环节的改进，摸索出更方便、准确的检测方法。2.3 在实际生产中摸索高效低耗的节能方法对设备、制备工艺或生产环节进行改进，不断实践验证，摸索出高效低耗的节能方法。2.4 为中药制剂的开发做前期的实验工作国家食品药品监督管理局( SFDA) 2008 年 1 月颁布的《中药注册管理补充规定》对于医院开发中药制剂非常有利，我们应该充分利用政策所给予的有利条件大力发展中药制剂。中医药是我国的宝贵财富，资源丰富，中医药知识储备充足并有独特的中医药理论体系。我们可通过文献、网络获得的信息，利用医院制剂室良好的设备条件与临床医师一起充分研究挖掘我们的传统古方和经典验方，开发对于难治性疾病确有疗效的中药制剂做前期的有效成分的提取分离、工艺摸索及药物配伍等研究。2.5 开发临床需要的新制剂以解决实际需要结合本院临床特点，与相关专业临床医生合作，根据临床治疗需求，科学制定协定处方。3 讨论毕业实习期间由于时间有限，调查和能获得的实验数据有限，有的课题在实习期间也许只能完成研究工作的其中一部分，所以需要有较强理论和实践教学经验、科研能力强、业务水平突出的人员对论文选题的可行性、研究方案等认真讨论，才能为学生论文选题把好关，做好教学计划。通过训练学生查阅文献、撰写综述、基本实验方法、数据处理、结果讨论分析等环节培养其综合运用基本理论知识解决实践问题及书面表达的能力，培养严谨的工作态度和独立工作能力，达到教学目的。

屠呦呦研究员与王继刚研究员。中国中医科学院中药研究所官网图6月17日，新华社发布屠呦呦团队最新重磅研究成果，很快在网络刷屏。澎湃新闻从国际学术期刊 《新英格兰医学杂志》官网获悉，相关研究论文在第12个世界疟疾日、4月25日发表。该论文为Persective（前瞻性观点），一共有三页。国内学术期刊出版界人士告诉澎湃新闻（www.thepaper.cn），Persective的文体属于摘要，未透露实验细节。该论文标题为《“青蒿素耐药”的应势解决方案》（A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”），论文一共有六位作者，分别为中国中医科学院青蒿素研究中心和中药研究所特聘专家王继刚研究员、Chengchao Xu博士、廖福龙研究员、姜廷良研究员、Sanjeev Krishna和屠呦呦研究员。其中王继刚为论文主笔。早在4月26日，中国中医科学院中药研究所发布消息称，屠呦呦等专家在该论文中，基于青蒿素药物机理、现有的治疗方案、耐药性的特殊情况和原因、以及药物价格等诸多因素，从全局出发，提出了切实可行的应对"青蒿素抗药性"的合理方案。前述消息称，该论文除提出了解决现有的“青蒿素抗药性”问题的治疗方案，文章还讨论了一个常常被研究人员忽略的问题：抗疟药物的价格。该消息称，“用好青蒿素仍然是人类目前治愈疟疾的必须选择，在临床中优化用药方案是完全有希望克服现有的“青蒿素抗药性”现象。”青蒿素成本低廉，一个疗程仅需几个美元。而疟疾疫区主要集中在发展中国家及非洲地区，开发高效廉价药物是有效遏制疟疾扩散和根除疟疾的关键。纵观现有的全新抗疟药物的研发，还未有任何潜在的药物能够像青蒿素那样高效和安全。即使有新药开发成功，药物开发的成本会不可避免的反映在药价上，这些药物是否能真正服务到需要它们的人群也有诸多困难需要克服。综上所述，用好青蒿素仍然是人类目前治愈疟疾的必须选择，在临床中优化用药方案是完全有希望克服现有的“青蒿素抗药性”现象。《新英格兰医学杂志》官网提供的论文中文版如下：抗疟药耐药在过去曾频繁出现，导致常用方案治疗失败，有时带来了灾难性后果。新的治疗方法研发成功之后，耐药最终得到了控制，但研发新药是一个艰苦的过程，需要数十年努力和大量资金。尽管世界卫生组织在20世纪50年代发起的消灭疟疾运动取得了成功，但许多疟疾流行区出现了耐药寄生虫，导致氯喹等廉价药物治疗失败。这些治疗失败推动了对药物研发项目的投资，包括中国政府为整合其研究资源而设立的国家项目。数百名科学家的贡献和数十年的努力（作为“523项目”的一部分）最终促使我们发现了青蒿素类药物。论文截图。 《新英格兰医学杂志》官网图在精心研发的联合治疗方案中应用的青蒿素衍生物自此成为大多数无并发症疟疾的一线治疗药物。青蒿素与其他药物组成联合治疗方案，其中快速起效的青蒿素负责立即减轻寄生虫血症，而联合应用的长效药物负责清除剩余寄生虫。青蒿素化合物青蒿琥酯单药治疗用于重度疾病的初始治疗。在青蒿素联合治疗方案有效的地区，我们没有必要改变治疗方法。柬埔寨最早报道患者接受青蒿琥酯治疗后体内寄生虫清除速度减慢，这一现象为我们敲响了警钟。之后，缅甸、泰国、老挝和中国（统称为大湄公河次区域）等亚洲国家均观察到寄生虫清除出现类似延迟。目前已确定青蒿素治疗后清除速度较慢的寄生虫携带疟疾kelch13（K13）基因推进器结构域突变。尽管K13突变与治疗失败风险增加之间并无明确关联，但携带这些突变的寄生虫却被称为“青蒿素耐药”寄生虫。在表型方面，“青蒿素耐药”的定义是寄生虫清除延迟。患者完成青蒿素联合疗法（ACT）的常规3日疗程后，这些寄生虫的复发频率高于对青蒿素敏感的寄生虫。然而，根据在中国开展的临床研究，3日疗程并未包含治愈感染（持续7～10日）所需的青蒿素类药物的全治疗量。采用青蒿琥酯7日疗程时，即使寄生虫有早期清除延迟，该方案仍然有效。其他类别抗疟药耐药的情况并非如此，因此这些药物即使完成全疗程也不能治愈感染。青蒿素治疗中的寄生虫清除延迟应该定义为“耐药”还是“耐受”？不论如何定义，在大湄公河次区域，3日疗程在对抗疟疾寄生虫方面正在丧失疗效。因此，对于患者和风险人群而言，最重要的是我们如何应对这一新出现的威胁。我们认为，在可预见的未来，继续合理和战略性地应用ACT是应对治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一解决方案。这一主张是基于以下两点考虑，这两点考虑涉及青蒿素类药物及其在成功抗疟治疗中的贡献。第一点考虑是目前青蒿素耐药仍表现为寄生虫清除延迟，并无关于完全耐药表型的证据。青蒿素仍然有效，虽然需要较长疗程或对联合治疗方案做出其他调整。相比之下，当寄生虫对其他抗疟药产生耐药时，全疗程达到的治愈率会有所下降。尽管有寄生虫延迟清除表型，但青蒿素联合疗法的治疗失败可直接归因于其他联用药物。例如，如果双氢青蒿素哌喹在某一地区发生治疗失败，另一种联合治疗方案（如甲氟喹联用青蒿琥酯）可能被证明非常有效。寄生虫对含青蒿素的不同联合治疗方案表现的敏感性具有互反关系（例如对哌喹耐药的寄生虫往往对甲氟喹敏感，反之亦然），上述互反关系的相关耐药机制（此处为pfmdr1拷贝数）影响与青蒿素联用的其他药物的疗效，而非青蒿素本身的疗效3。为什么是联合治疗方案中的其他药物发生治疗失败，而不是青蒿素发生治疗失败？近期阐明的青蒿素类药物作用机制表明，它们是由铁或血红素激活的前体药物。铁和血红素是血红蛋白消化后产生的副产品，在疟原虫滋养体成熟期达到最高浓度。青蒿素类药物一旦被激活，它们就会将寄生虫的许多蛋白质和血红素烷基化。血红素烷基化也可抑制血红素解毒过程。这一独特的激活和广泛靶向机制提示，据推测，单一蛋白质靶点的突变不太可能引起耐药，这可能也解释了为什么青蒿素类药物在广泛应用数十年之后仍然有效。上述作用机制是否也可解释寄生虫延迟清除表型？血液内青蒿素类药物的消除半衰期相对较短，而游离血红素和铁的浓度在寄生虫的整个生命周期中波动很大，在环状体早期很低。如果寄生虫停留在血红蛋白降解有限的环状体早期，则存活机会较大。如果疟原虫发生增殖同步并且感染后在环状体早期暴露于青蒿素，则即使是对青蒿素敏感的疟原虫株似乎也会发生青蒿素耐药。青蒿素耐药株（清除延迟表型）的生命周期发生变化，由于环状体期延长，滋养体期缩短，因此最大限度地减少了青蒿素类药物的激活。它们还进化出更强的应激反应途径，这些途径可修复环状体期有限的青蒿素靶向作用所导致的细胞损伤。这些变化增强了寄生虫的生长能力，在青蒿素类药物短期暴露所产生的效应减退之后，寄生虫可以更好地生长。至关重要的是，只有到达滋养体期，“青蒿素敏感”和“青蒿素耐药”寄生虫才能对青蒿素类药物产生同样好的应答。因此，寄生虫“耐药”反映的是寄生虫最大限度缩短脆弱期，从而使生存时间超过青蒿素类药物短期暴露的时间段。对上述机制的这一理解阐明了我们应如何应对所谓的青蒿素耐药。由于患者对青蒿素类药物的耐受性良好，因此应认真考虑在寄生虫脆弱的滋养体期增加药物暴露的策略。延长治疗期等相对较小的治疗方案调整即可有效克服目前的“青蒿素耐药”表型。目前仍然完全有可能依靠青蒿素及其联用药物来消除大湄公河次区域的疟疾，我们只要调整目前的常规治疗方案和考虑联用的其他药物的耐药情况即可。各地区诊断出感染之后，应在新的并发症出现之前尽快采取包含现有联合治疗方案（通过优化来维持高治愈率）的干预措施。第二点考虑是我们可否研发出有望替代青蒿素类药物的其他药物。学术、公共和私人合作计划（如抗疟药品事业会，Medicines for Malaria Venture）取得了值得称赞和令人鼓舞的成果。但我们不应低估药物研发过程的不可预测性。螺吲哚酮（spiroindolones）是化学品筛选工作中发现的强效抗疟药，但疟原虫阳离子ATP酶PfATP4（提出的靶点）的耐药突变甚至在此类药物用于患者之前就已经出现了。将新药与现有抗疟药联合应用可降低耐药风险。但最常用的其他联用药物（青蒿素类药物以外的其他药物）往往会出现疗效降低。在效力、安全性和耐药风险方面优于青蒿素类药物的下一代抗疟药似乎短时间内不太可能出现。大多数ACT价格低廉（例如加纳一个蒿甲醚-苯芴醇疗程的费用不到10美元）。药物研发项目的高昂成本会影响新药的价格，并有可能阻碍最有需要的患者获得药物。在研发成功40年之后，青蒿素类药物仍然是联合治疗时首选的抗疟药类别。据抗疟药品事业会称，在赞比亚偏远农村的疟疾治疗中，即使用作单药治疗，青蒿琥酯栓剂仍将死亡率降低了96%。因此，没有什么可以阻止我们通过简单调整现有治疗方案（包括明智地联合应用具有互反敏感性的药物）来使目前最强有力的抗疟武器发挥最大潜力。现在我们亟须采取这些行动。