药品市场研究

（报告出品方/作者：中国银河证券，孟令伟、刘晖）一、中药行业发展概况中药产品主要分为中药材、中药饮片和中成药，其中中药材是初级产品，中成药和中药 饮片则是可以直接使用的终端产品。中药材是中药饮片的原料，一般指药材原植、动、矿物除 去非药用部位的商品药材；中药饮片是指在是指在中医药理论的指导下，可直接用于调配或制 剂的中药材及其中药材的加工炮制品，也是中成药的原料；中成药是用一定的配方将将中药饮 片加工或提取后制成具有一定规格，可以直接用于防病治病的一类药品。（一）受政策扶植影响，中药材种植大幅扩张由于政策大力扶持，中药材种植产业快速扩张。中药材种植扩张主要受到了农业供给侧 改革和扶贫政策的支持。从 2016 年开始，中药材种植成为大宗农产品供给侧改革的方式之一， 向全国扩散。2017 年 11 月，国家农业部与国家中医药管理局、国务院扶贫办、工业和信息化 部、农发行联合发布《关于印发中药材产业扶贫行动计划(2017-2020 年)的通知》，致使中药 材产业扶贫走上产业化道路。中药材之所以会成为各地政府扶贫的热门选择，一是因为中药材 绿色、健康的特征，十分符合各地产业结构调整大主题；二是因为我国中药材分布范围较广， 适应性强，适合不同地区“因地制宜”发挥地域特色；三是因为中药材种植，利于与当地旅游、 养生和医药工业等产业链深度对接。近年来，中药材种植业扩张有加速趋势。自 2011 年至 2019 年，中药材播种面积从 1382.49 千公顷猛增到 2607.51 千公顷，种植面积增加到 1.89 倍。自 2017 年以后，重要种植扩张加速， 仅 2017 至 2019 年三年中药材播种面积就增加了 675.07 千公顷，增加的播种面积超过 2011 至 2016 年的增加总量。中药材种植大幅扩张也导致了部分品种的产能过剩。尤其是药农容易受 短暂的涨价行情诱惑，一拥而上种植，最后导致产能过剩价格下跌。（二）中成药市场增速放缓，特色中药饮片景气度高中成药受政策限制较多，中药饮片发展环境较好。长期以来，国家大力扶持中药饮片产 业，中药饮片应用上不受诸多医改政策限制，发展势头好于中成药。反观中成药受到“零加成” 和药占比限制，医生开药动力受到抑制，部分中药大品种也被纳入地方性“辅助用药”管理， 受到更严格的用量限制。此外，很多疗效不佳且具有副作用的中药注射剂也逐步退出市场，多 重政策压力导致中成药增速放缓，发展势头不如中药饮片。以中药配方颗粒为代表的特色中药饮片是中药发展方向之一。中药配方颗粒是用符合炮 制规范的传统中药饮片作为原料，经现代制药技术提取、浓缩、分离、干燥、制粒、包装精制 而成的纯中药产品系列。相比于传统中药汤剂，配方颗粒有更多的优势：首先是携带和保存更 加方便，相对于传统中药大包小裹的体积，免煎中药更加适合旅行和出差人员的保健和治疗； 与容易发霉的草药相比，免煎中药包装严密、防霉变、防虫蛀鼠咬，所以保质期比较长；其次， 配方颗粒的安全性和疗效更有保证——免煎中药在半成品和成品的质量控制方面比较严格，重 金属含量、农药残留、微生物、化学污染等指标检测非常严密，所以安全性比较高，同样疗效 也更加有保证。中药配方颗粒发展较快，政策进一步放开。中药配方颗粒作为一种特殊的中药饮片，也不受“药占比”和“零加成”等政策的限制，发展环境较为宽松。自 2011 年至 2018 年，我国 中药配方颗粒销售收入从约 22 亿元增长至约 165 亿元，增速远超同期的普通中药饮片和中成 药。2021 年 2 月 10 日，国家药监局、中医药局、卫健委、医保局发布《关于结束中药配方颗 粒试点工作的公告》，自 11 月起施行，意味着中药配方颗粒将全面放开。后续中药配方颗粒 品种将实施备案管理，不实施批准文号管理，在上市前由生产企业报所在地省级药品监督管理 部门备案。随着中药配方颗粒彻底放开，预计其市场规模将迎来新一波增长。除配方颗粒外，还有纳米中药和超微中药等特色中药饮片。纳米中药是指运用纳米技术 在 100nm 粒径范围制造的有效成分、有效部位、原药及其复方制剂，纳米中药饮片只是其一 部分。分子大小通常在微米级，纳米中药实际上是将药材粉碎至分子或原子以下，原子的重排、 分子结构的改变必将产生新的物质，进而引起药物的生物活性和药理性质改变。由此既可能出 现原中药材无法比拟的功效（包括新功效），也可能产生新的毒副作用。由于纳米中药的安全 隐患和成分、功效不确定性限制了它的应用；其次，纳米颗粒制备设备复杂，成本过高，中药 材纳米化后将失去中药价廉的优势，难以推广。超微中药是将传统饮片加工成粒径为微米级的 新型中药饮片，服用方便，只需 80℃开水冲泡几分钟即可使用。其特点是将药材粉碎至 1～75 μm，多在 15μm 左右。在此粒径范围恰好将细胞壁破碎而又不改变分子结构，又不会改变 药材原子或分子的排列，因而不会引起饮片药效物质基础的变化，还大大增加了药物的吸收和 利用，减少中药的用量。不过，超微中药制备设备门槛及制造成本仍高于配方颗粒。（三）中药类进口不断攀升，对新兴市场出口增长快中药类商品进口增幅高于出口，出口对新兴市场增幅较大。据中国海关总署数据显示， 2017-2019 年，我国中药类商品出口贸易总额从 36.40 亿美元增长到 40.19 亿美元，区间增幅 10.41%；进口贸易总额从 15.57 亿美元增长到 21.55 亿美元，区间增幅 38.41%。中药类商品进口贸易总额增长幅度高于出口增长幅度。2019 年，我国中药类商品出口市场排名前十的国家/ 地区中，对其中 5 个国家/地区的出口金额呈现了双位数增长。排名前三的国家分别是越南、 印度和马来西亚，我国对其出口中药商品金额的增幅分别为 69.26%、34.05%和 24.55%，均为 新兴市场国家。二、医改节奏加快，中医药将面临更大控费压力（一）医改进入深水区，医保支付改革系重中之重以“三医联动”为核心，分级诊疗、医保支付改革将持续成为改革重心。三医联动指的 是卫生体制改革、医保体制改革与药品流通体制改革联动，通俗的说即是:医疗、医保、医药 改革联动。其中卫生体制改革以分级诊疗制度建设为突破口，配合有关部门加快医疗服务体系 改革，推行家庭医生签约服务，提升基层医疗机构服务能力，稳步推进医疗卫生资源优化配置。 其中医保体制改革增强了医保基金的议价能力。医保作为最大的支付方，通过医保统筹和医保 支付改革发挥了控制医疗费用不合理增长的作用，客观上削弱了医药行业各环节的议价能力。超级医保局集采购、定价和支付功能于一身，议价能力强大，推动行业价值链结构重塑。 组建国家医疗保障局并负责制定和监督实施药品和医用耗材的招标采购政策是本次机构改革 针对医药医疗领域的最大变动。这将从根本上解决此前制度下招标采购由省卫计委开展、支付 方不参与定价的情况，强化支付端议价能力，有望形成以医保部门为主导的医保支付体系，医 保支付方式改革将继续深化。我们认为其影响主要体现在以下两个方面：（1）医保局的成立 将加速推进医保控费，使其更易于制度化、规范化和流程化。医保控费的推进将加速医疗行业 深化、结构化发展，辅助用药和安全性、有效性存疑的品种将进一步承压，而临床效果明确的 治疗性产品、满足临床实际需求的创新产品、质量疗效安全可控的进口替代产品和物美价廉的 低价药产品将获得市场发展良机。这一改变将继续利好真正具有临床需求的药品，尤其利好创 新药企和通过一致性评价的优质仿制药企，且进口替代过程有望进一步加速。（2）医保管理 部门的统一使得监管更加有效，破除“以药养医”传统。专家认为新医保部门有望对医药价格 与医疗行为实现更加有效的直接管治，现实中存在的过度医疗、重复检验、大处方乃至医患合 谋侵蚀医保基金的现象将得到有效遏制。这一改变将在短期内利好具有消费属性、自费支付， 不受医保支付端议价能力增强影响的药企。同时我们也认为新医保部门有望延续过去人社部对 医保支付方式改革的探索，深入探索以破除“以药养医”的传统模式，加大医疗服务费的收费 权重，利好专科医院等社会办医服务行业。医改政策密集落地，带量集采标志医药控费进入新阶段。2016 年至今为改革政策密集落 地期，随着公立医院改革推进、药监体系改革推进，行业内部分化进一步加剧。2017 年是政 策落实年，各省招标推进，两票制全面落地，新版医保目录推出，药监体系继续推进一致性评 价及评审审批各项改革等。2017 年 10 月 8 日，中办和国办联合发布的《关于深化审评审批制 度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》为近年来药监体系改革集大成之政策，政策是前期多个 药审改革政策的汇总，最终导向为鼓励药械创新及与国际接轨。可以预见未来医药行业环境得 到净化，行业的发展进入新的轨道。2018 年是医药创新政策全面落地之年。新版医保目录导 入逐步落地，各省招标集采工作基本完成，两票制在全国全面推开，抗癌药进口关税取消、增 值税大幅降至 3%。同时，成立药品监督管理总局、卫健委。组建医保局，标志着未来我国药 品定价、采购和与医保支付端的统筹规划，叠加三保合一将显著提升医保基金运营管理效率， 将加速推进医改纵深进行。2018 年底，以国家《4+7 城市药品集中采购》试点工作为标志， 医药行业进入集中带量采购新阶段。自“4+7”试点工作开展至今，医药行业已经历 4次全国 性药品集中带量采购和 1 次高值耗材集中带量采购，以及多次省级招标降价，降价幅度令众多 产品竞争格局较差的厂商承担巨大压力。（二）医保控费措施全面推广，中医药将面临更大控费压力中医药将面临更多控费措施。到目前为止，面向中成药和中药饮片出台的控费措施较少， 但这一局面将被打破。2020 年 7 月，国家医保局有关司室召开座谈会，就生物制品（含胰岛 素）和中成药集中采购工作听取专家意见和建议，研究完善相关领域采购政策，推进采购方式 改革。这个举动表明未来中成药也将纳入全国性药品带量集采范畴。此外，部分地方已开始试 点中成药带量采购。2019 年 10 月，国务院在《关于促进中医药传承创新发展的意见》中指出 要研究中药饮片取消加成相关工作。随着医改持续推进，预计未来医保控费措施将涵盖中医药 全领域，纳入到医保支付体系中的中成药和中药饮片都将面临更大的控费压力。辅助用药监控等措施将持续施压非治疗性用药。虽然目前全国性的辅助用药目录尚未纳 入中成药，但是部分地方已率先出台包含中成药的地方性辅助用药目录。我国药企创新能力较 弱，用药结构与国际差异较大。前些年，以药养医的制度导致抗生素、辅助用药、中药注射剂 等品种畅销。辅助用药监控措施旨在加强医疗机构辅助用药临床应用管理，规范辅助用药临床 应用行为，促进临床合理用药。我们认为，辅助用药目录的制定将会使辅助用药大品种收到更 为严格的监控，无论是使用量上还是医保支付上都会有更为严格的约束。随着医保支出继续“腾 笼换鸟”，我们预计未来非治疗性用药的空间将会被更严厉的压缩，部分疗效不明的中药品种 （尤其是部分难以证实安全性和经济性的中药注射剂大品种）市场份额将进一步萎缩。三、国务院出台重要措施，中医药产业有望加速转型国务院近期印发《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》（以下简称《措施》）， 指出中医药仍然一定程度存在高质量供给不够、人才总量不足、创新体系不完善、发展特色不 突出等问题，提出要遵循中医药发展规律，认真总结中医药防治新冠肺炎经验做法，破解存在 的问题，更好发挥中医药特色和比较优势，推动中医药和西医药相互补充、协调发展。结合文 件中措施，中医药企业转型步伐有望加快，有望在中医药领域内开辟多种转型路径。中医药医保控费标准或对标西药。《措施》提出要大力支持将疗效和成本有优势的中医 医疗服务项目纳入基本医疗保险支付范围，按规定合理确定目录甲乙分类，鼓励实行中西医同 病同效同价，加强纳入基本医疗保险支付范围的中医药服务和费用监管。被纳入医保管理的中 药品种势必会面临降价压力。大部分中药的成本要高于同病同效的化药，若实行中西医同病同 效同价，则中药利润将会受到严重挤压。医保控费压力将倒逼中药企业加速转型。应对医保控费压力，中药企业有如下三种转型 策略：（1）转型创新型中药，研发疗效显著且竞品较少的中成药，缓解竞争降价压力；（2） 转型“医保免疫”的普通消费品，直接回避医保控费压力；（3）转型高质量低成本的中药材 生产商，控制成本，向上游传导降价压力。（一）结合循证医学，转型创新型中药中医药创新力量薄弱，需要建立适应中医药体系的创新机制。中医药研发长期以来面临 作用机理不明、有效成分不清的困难。相比于成分清晰、作用机制明确的化药和生物药，中药 创新难度更大。近年来，国内新药注册受理中成药数量远少于化药和生物制品，中药创新研发 周期长，审核不确定性大制约了中药创新热情。因此，加快中药注册审批流程，建立适合中医 药理论体系的评价标准，成为促进中药创新发展必不可少的配套措施。优化中药审评审批管理，有望加快中药新药审批速度。《措施》中指出，要提升中药注 册申请技术指导水平和注册服务能力，建立科技、医疗、中医药等部门推荐符合条件的中药新 药进入快速审评审批通道的有效机制，探索授予第三方中医药研究平台专业资质、承担国家级中医药技术评估工作，增加第三方中药新药注册检验机构数量。上述措施有望加速中药新药审 批，创新型中药获批数量有望增加。完善中药分类注册管理，有望减轻中药新药研发难度。《措施》指出，要优化具有人用 经验的中药新药审评审批，对符合条件的中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方、同名 同方药等，研究依法依规实施豁免非临床安全性研究及部分临床试验的管理机制，建立中医药 理论、人用经验、临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系，积极探索建立中药真实世界 研究证据体系。上述措施旨在建立适合中医药理论体系的试验评价标准，有望减轻中药新药过 评难度。结合循证医学体系研发和证明中药疗效将是中医药长期发展方向。长期以来，许多中药 品种疗效缺乏现代医学证据支撑，也未经现代医学试验验证，即存在疗效不明确而仓促投入使 用的风险，也存在具有疗效但由于缺乏实验证据支撑而使用受限的可能。缺乏规范的实验验证 导致中医药行业药品疗效宣传和应用时常出现乱像，例如部分疗效未经实验论证且有副作用的 中药注射剂已逐步退出市场。随着医保控费措施加大对疗效不明或疗效未经科学验证的用药限 制，大量现存中药品种势必补充疗效验证试验，中药创新研发也将面临更加规范的试验验证。（二）规避医保压力，转型“医保免疫”的普通消费品部分中药企业或将转型“医保免疫”的普通消费品。面对激烈的医保控费降价压力，中 药企业要么选择研发具有竞争力的创新型中药，要么开拓不受医保限制的其他消费品。对于缺 乏创新药研发经验的中药企业，结合现有中药成分开发普通消费品也不失为一种选择。普通消 费品作为非诊疗消费，审批比药品更容易，且和医保无关。在普通消费品中结合中药成分，既 可以发挥企业自身优势，也可以避开医保限制。中医药消费本就具有较强的普通消费属性。根 据艾媒咨询的调查，大约一半消费者购买中药材目的是滋补养生和作为食材这样的普通消费领 域。转型具有刚需属性的日用消费品能够获得抗通胀的收入来源。刚需的特点是消费需求受 价格影响小，这种产品往往有很好的提价潜力，涨价速度至少跑赢通胀。随着时间推移，经济 和社会结构的变化还可能导致部分刚需消费群体的增加，此类刚需则有量价齐升的潜力。高端 快消品和大众快消品需求均对价格不敏感，具有部分刚需属性。对于高端快消品，虽然价格较 高，但高端消费者的高收入也决定了高端群体并不在乎产品的价格。对于大众快消品，本来价 格就不高，生活中往往多次使用且单次耗用量很少，平摊到每次耗用的成本就更低，即使是低 收入群体往往也不会在乎这点微薄的耗用成本。大众快消品常见例子有调味品、洗漱用品、个 人卫生用品等。（三）重视成本控制，转型高质量低成本的中药材生产商中药制造企业时常面临中药材价格波动和供应不稳定的风险。近几年，中药材价格相关 新闻层出不穷。植物类中药材一般会受到气象条件和自然灾害的影响，价格时有波动；动物类 中药材则长期处于供不应求状态，价格不断上行；更有部分人工种植技术尚未攻克的野生中药 材，经历了无节制的滥采后，野生资源已十分稀缺。中药材价格涨跌互现，不同品种供需状况 差异较大。可种植的中药材往往因为种植户一拥而上供过于求，导致价格下跌；无法种植的野 生中药材资源日渐匮乏，价格不断上涨。中药行业迫切需要确保高质量、低成本且供应稳定的中药材生厂商。很多中成药生产企 业尝试建立自有种植基地来应对供应风险，或者提前与药农签署合作协议，但也无法保证所有 品类中药材的供应。即使供应充足，中药材多由小型种植户提供，也面临质量参差不齐的风险。 中药制造企业迫切需要标准化、规模化的中药材生产基地。针对可人工种植或繁衍的中药材， 需要用规模化生产代替个体户劳作；针对无法培育的野生资源，需要研发人工培育方式；对于 部分供不应求极端稀缺的中药材，需要摸索人工合成有效成分来替代自然资源。对于部分受中 成药销量萎缩影响的中药材，降低成本提高竞争力能更好的应对市场总量萎缩的风险。加强中药材生产基地建设，支持大规模中药材生产商发展。《措施》指出，加强道地药 材良种繁育基地和生产基地建设，推进中药材规范化种植，鼓励发展中药材种植专业合作社和 联合社，推动建设一批标准化、集约化、规模化和产品信息可追溯的现代中药材物流基地，引 导医疗机构、制药企业、中药饮片厂采购有质量保证、可溯源的中药材，深入实施中药标准化 项目。上述措施有望催生一批高质量、标准化的中药材生产基地，规模化生产也便于进一步降 低中药材成本。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

（报告出品方/作者：中信建投证券，贺菊颖、袁清慧）报告摘要一、双特异性抗体：抗体药物新星，引领生物药研发新时代抗体领域新概念，多个抗原结合表位协同发挥药效双特异性抗体（bispecific antibodies，bsAb，简称双抗）是指可以同时结合两个或两个以上不同的表位或抗原的抗体，能够协同实现或提高疗效的作用。双抗可以同时连接靶细胞和功能细胞进行相互作用，也可以激活/抑制同一靶细胞多个信号通路，从而增强对靶细胞的杀伤或其它协同作用。六十余年的技术发展和新概念变革，双抗在单抗既有基础上进入快速发展时代。双抗概念首次提出于1960年，对免疫系统认知的加深、基因工程学等基础学科的发展，推动了双抗的发展和进步。精准靶向+协同治疗，双抗药物在抗体疗法中脱颖而出相较于传统单抗，双抗药物的优势在于更加精准靶向以及更强的治疗效果。双抗药物可以通过灵活设计，与两个甚至三个不同抗原结合，或与一个抗原靶点的不同表位结合，提高靶向精度，发挥协同调控多条下游信号通路的作用。一个抗体分子实现多靶点协同治疗，对于发病机制复杂的疾病颇具竞争力。近年来，全球肿瘤、自身免疫疾病、中枢神经系统等疾病高发，已证明多条信号通路参与疾病发展。相较于单靶向治疗策略，具有多靶点协同作用的双抗更适合治疗相关疾病以收获更好的药效。与单抗、两个单抗联用方案相比，双抗在药效、安全性方面或脱颖而出。双抗可以增强特异性和精准性，从而限制副作用，实现更精准的治疗。双抗药物形式多变，多种设计全面开花双抗与单抗结构相似，由可变区和恒定区多个结合域，重链和轻链组成。复杂的结构特点赋予了双抗改造修饰的灵活性。根据有无Fc段，双抗可以分为IgG样抗体分子和非IgG样抗体分子。Fc段的引入可能会产生“重链-重链错配问题”和“细胞因子风暴风险”，但Fc段可以提高抗体结构的稳定性、协同发挥ADCC、CDC等生物学效应。根据抗体的抗原结合区域组件的类型，双抗可以分为基于scFv、Fv、Fab、scFab、scFv-CH等。抗原结合区域可以融合在双抗的N端或C端末端，也可以插入C端的CH2和CH3结合域之间。根据抗体的几何结构特点，可以分为对称双抗、非对称双抗；1+1型双抗、1+2型双抗、1+3型双抗、2+2型双抗。双抗分子作用机制灵活多变，可提供多个设计思路由于双抗可结合不同抗原结合区域，所以具有相对灵活的靶向策略。国内进入临床阶段的典型的分子作用机制主要包括五大类：1）T细胞招募类双抗：桥连T细胞和靶细胞；2）双免疫检查点靶向类双抗（双抑制、抑制+激活）；3）双信号通路靶向类双抗；4）同抗原双表位双抗；5）靶向免疫检查点及肿瘤抗原双抗。以双免疫检查点靶向类双抗布局最多。二、以史为镜：三款双抗率先探索商业化之路全球三款双抗商业化，Hemlibra年销售额预计已超20亿美元截止目前，已有三款双抗药物成功商业化。其中，Catumaxomab因商业原因退市，后重启申报。罗氏的双抗 Hemlibra于2019年销售15.09亿美元，同比增长超过500%，2020年前三季度销售已达到17.78亿美元，同比增长 78%；安进双抗Blincyto由于半衰期和毒性控制问题，在2019年仅销售3.1亿美元，同比增长35%，2020年前三季度销售1.7亿美元，同比增长33%。随后，安进升级BiTE平台为HLE-BiTE平台，延长了半衰期并解决了非抗原依赖性T细胞激活带来的安全性问题。拟重启上市，Catumaxomab治疗伴腹膜转移胃癌III期全球临床已获批Catumaxomab是全球首个上市的T细胞募集类双抗产品，主要适应症为恶性腹水。该双抗是基于Lindis Biotech公司TrioMab技术平台构建的同时靶向EpCAM和CD3的双抗。由于商业化原因于2017年退市，但该产品的出现极大地带动了双抗行业的发展。Blincyto治疗MRD+B细胞ALL适应症表现优异，市场份额或受CAR-T挑战Blincyto是由安进公司研制的T细胞募集类双抗，适应症为MRD+细胞急性淋巴细胞白血病。该双抗基于安进公司BiTE技术平台构建，由两种scFv融合而成，靶点为CD19和CD3。于2014年FDA获批上市治疗B淋巴细胞ALL，在2018年FDA批准Blincyto治疗MRD+ALL上市。Blincyto售价昂贵，一个疗程定价高达17.8万美元。Blincyto治疗复发/转移性B细胞ALL疗效较好，尤其对于用药后接受HSCT手术的患者药效更好。与标准治疗组相比，Blincyto组中位PFS显著增加（7.7个月 v.s 4个月）；对于MRD阳性B细胞ALL患者Blincyto表现出较好的MRD逆转作用，在一个疗程里MRD转阴率高达74%，平均随访24个月时间内，25%没有后续接受HSCT或化疗的患者仍然有效，而后续接受了HSCT的患者中有49%仍然有效，这也证明了Blincyto+HSCT手术疗法的优越性。双抗研发启示：细节+创新推动升级已成功商业化的三款双抗具有不同的结构特点、靶点组合和适应症切入点，却并非全部迎来亮眼销售业绩。首款双抗Catumaxomab以退市收场，Blincyto销售表现一般，只有罗氏的Hemlibra收获较好业绩和强势增速。三、双抗即将进入快速商业化阶段全球双抗研发热潮已至，双抗治疗新格局初成单抗药物已成为全球生物药市场最大的类别，随着全球医疗需求的增长，单抗药物的渗透率将不断提高。2018年，全球单抗细分市场占全球生物药市场的55.3%，预测在2023年全球单抗市场将增至2356亿美元，2018~2023年的年复合增长率为10.2%。双抗药物可以解决单抗药物单一靶点的局限性，进入临床研究的双抗快速增长，全球双抗研发热情已至。根据弗若斯特沙利文报告，新增进入临床阶段的双抗逐年增加，2018年已达到28个。从2014年~2018年全球新增启动的双抗临床研究数目呈上升趋势，尤其以适应症为肿瘤的项目增长迅速，在2018年新增27项，占据新增项目的95%以上。双抗项目大多处于临床早期，国内已有21项进入临床截止2020年全球进入临床阶段的双抗数量总和超过85项，其中大都处于临床早期阶段。其中，处于Phase I 的项目占比为67%，进入Phase II 的项目占比为25%。截止2020年6月，国内已有21项双抗项目进入临床阶段，大都处于Phase I期，占比为76%，适应症大都为肿瘤。全球已有7款双抗进入临床III期，多款潜在重磅药物接近上市目前全球已有7款双抗进入临床III期。其中四个产品适应症为肿瘤，非肿瘤适应症分别为抗炎、眼科疾病。进入临床III期的产品靶点组合不同，分别具有不同的作用机制。目前看来，双抗在肿瘤和非肿瘤适应症上均具有良好的开发潜力。四、双抗药物百花齐放，多因素寻找好产品Amivantamab：DuoBody技术平台构建Amivantamab是基于DuoBody技术平台构建的一种IgG样双抗分子。通过DuoBody技术平台可以快速获得来自于两种亲本抗体重组的双抗结构，每一半Fab区（EGFR/c-Met）和Fc区来自于一个亲本抗体。在两个IgG1抗体的Fc CH3区域分别引入K409R和F405L突变位点，混合两个目标抗体在氧化还原的环境下即可完成 Fab-arm交换，形成双特异性抗体。MCLA-129：Dock&Block+GlymaxX技术，共同提高双抗成药性MCLA-129是基于Merus公司的Biclonics平台构建的IgG样双抗。通过Biclonics平台可以获得拥有Fc区域改造形成的异源二聚体，轻链不变，且抗体Fc区N端去海藻糖基化修饰从而增强ADCC效应。MCLA-129采用了Dock&Block技术可获得大于99%比例的异源二聚体。CH3一条重链L351D/L368E突变，另一条重链L351K/T366K突变，获得表达远高于KiH技术得到的异源二聚体比例。这种方式获得CH3的Tm值为69.5℃，与天然抗体的82.5℃有差别，但长期储存与高温实验上均表现出较好的稳定性。MCLA-129通过GlymaxX技术对Fc区进行糖基化改造，可获得增强ADCC效应的抗体结构。构建了抗体Asn297部位海藻糖基缺失的抗体结构，可以提高抗体与CD16的结合能力，意味着更强的ADCC效应以及更低剂量抗体的使用。全球CD3双抗研究最多，覆盖多种靶点组合方案在全球进入临床阶段的双抗管线中，CD3双抗布局数量最多。CD3双抗可以发挥T细胞募集、激活作用，目前已有丰富的靶点组合。在所有进入临床的CD3双抗靶点组合中，BCMA、CD20、CD33、CD123、PSMA等布局数量最多。五、跨国药企深度布局，国内药企快速跟进安进、罗氏等公司位列全球双抗研发第一梯队截止2019年，共有约190余项双抗项目在研。多家国际化制药公司加入双抗药物研发赛道，安进、罗氏等公司位列第一梯队。就进入临床的数量来看，安进公司的双抗产品收获最多，为13项，罗氏位列第二，为12项。双抗的靶向机制中桥连T细胞与靶细胞最为经典，相关产品占比超过一半。 PD-1、PD-L1单抗收获的巨大成功证明了检查点抑制剂在肿瘤治疗中的商业价值，研究证明检查点抑制剂的联用将获得更好的药效与安全性。双抗可以通过一个抗体分子实现两个或多个检查点抑制剂的联用，基于现有研究支撑，以免疫检查点为靶点的双抗研究将成为研究热门。国内研究领先双抗赛道，多个产品进入临床阶段双抗研究正处于蓬勃发展阶段，国内研发并驱争先，领跑双抗赛道。截止2020年5月，国内已有有21个双抗产品已经进入临床阶段，涵盖全部双抗结构类型。在公布的结构的17个双抗中，非对称型IgG样双抗结构最多，占比为41.2%； 对称型IgG双抗占比为35.3%；双抗片段和抗体-受体融合嵌段的占比分别为5.9%和17.6%。国内双抗研究大都基于国际制药公司双抗技术平台和研发经验。国内双抗靶点的选择与国外靶点具有相似性，覆盖多个检查点、肿瘤表面抗原、细胞因子等。根据国内进入临床阶段的已公布结构的双抗产品来看，区别于国外以CD3双抗布局最广，国内基于PD-1/PD-L1布局的产品进入临床的数量最多，HER2/HER3次之。报告节选：（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

中商情报网讯：化学药品制剂行业是指直接用于人体疾病防治、诊断的化学药品制剂的制造。目前，我国已经具有较完整的化学制剂工业体系，化学制剂工业市场规模持续增长，成为国民经济的重要组成部分。市场规模随着我国的产业结构优化及医药行业的快速增长，化学药品制剂作为医药工业最大的子行业一直居于重要地位，近年来化学药品制剂市场保持稳定增长。2015-2018年我国化学药品制剂工业业务收入由6816亿元增至10157亿元，年均复合增长率为14.2%。中商产业研究院预测，2021年我国化学药品制剂工业业务收入可达13201.2亿元。数据来源：NMPA南方所、中商产业研究院整理未来发展前景1.国家强有力的产业政策支持医药工业是关系国计民生的重要产业，是中国制造2025和战略性新兴产业的重点领域，是推进健康中国建设的重要保障，与人民群众的生命健康和生活质量等切身利益密切相关，我国政府历来重视医药产业发展。国家产业政策支持将为我国医药行业发展带来机遇，未来国内和国际市场对药品需求的继续增加以及医改落实等相关政策因素，将使得我国医药行业在国民经济中的地位进一步提高，为医药生产企业发展创造良好的产业环境。2.政府、社会、个人卫生费用支出持续增长我国医药行业的稳定发展有赖于我国经济、社会因素。从宏观经济因素来看，我国目前仍然保持着较高的经济增长速度，人均可支配收入不断提高。从人口变化因素来看，我国人口的自然增长、人均寿命的增长和人口结构的老龄化趋势推动药品市场刚性增长。卫生费用的持续提升反映了随着社会经济的发展，从国家层面到个人层面健康意识的增强，国家和个人为健康消费的意识日趋提高，势必推动整体用药市场的发展，市场扩容速度将保持较高增长水平。3.医疗改革的巨大推动作用国家为建立具有中国特色的医疗卫生体制采取了各项有力措施，围绕分级诊疗、现代医院管理、全民医保、药品供应保障、综合监管五项基本医疗卫生制度和建立优质高效的医疗卫生服务体系，着力在解决“看病难”“看病贵”上持续发力，实施了一系列改革举措，取得重大阶段性成效。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国医药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

中商情报网讯：化学药品制剂行业是指直接用于人体疾病防治、诊断的化学药品制剂的制造。目前，我国已经具有较完整的化学制剂工业体系，化学制剂工业市场规模持续增长，成为国民经济的重要组成部分。市场规模随着我国的产业结构优化及医药行业的快速增长，化学药品制剂作为医药工业最大的子行业一直居于重要地位，近年来化学药品制剂市场保持稳定增长。2015-2018年我国化学药品制剂工业业务收入由6816亿元增至10157亿元，年均复合增长率为14.2%。中商产业研究院预测，2021年我国化学药品制剂工业业务收入可达13201.2亿元。数据来源：NMPA南方所、中商产业研究院整理未来发展前景1.国家强有力的产业政策支持医药工业是关系国计民生的重要产业，是中国制造2025和战略性新兴产业的重点领域，是推进健康中国建设的重要保障，与人民群众的生命健康和生活质量等切身利益密切相关，我国政府历来重视医药产业发展。国家产业政策支持将为我国医药行业发展带来机遇，未来国内和国际市场对药品需求的继续增加以及医改落实等相关政策因素，将使得我国医药行业在国民经济中的地位进一步提高，为医药生产企业发展创造良好的产业环境。2.政府、社会、个人卫生费用支出持续增长我国医药行业的稳定发展有赖于我国经济、社会因素。从宏观经济因素来看，我国目前仍然保持着较高的经济增长速度，人均可支配收入不断提高。从人口变化因素来看，我国人口的自然增长、人均寿命的增长和人口结构的老龄化趋势推动药品市场刚性增长。卫生费用的持续提升反映了随着社会经济的发展，从国家层面到个人层面健康意识的增强，国家和个人为健康消费的意识日趋提高，势必推动整体用药市场的发展，市场扩容速度将保持较高增长水平。3.医疗改革的巨大推动作用国家为建立具有中国特色的医疗卫生体制采取了各项有力措施，围绕分级诊疗、现代医院管理、全民医保、药品供应保障、综合监管五项基本医疗卫生制度和建立优质高效的医疗卫生服务体系，着力在解决“看病难”“看病贵”上持续发力，实施了一系列改革举措，取得重大阶段性成效。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国医药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

数据显示，我国癌症的发病率、死亡率均列全球首位，全球每新增100个癌症患者中，中国人便占21个。4月15日是“中国抗癌日”。而4月15日～21日是“全国肿瘤防治宣传周”。肿瘤已成为目前严重威胁人类健康的疾病。2020年最新数据显示，我国恶性肿瘤每年新发病例已达392.9万人，致死人数已达233.8万人。2020年中国新发癌症人数全球最多癌症作为对人类威胁最大的疾病之一，癌症早期几乎无症状。据世卫组织国际癌症研究机构，2020年中国新发癌症人数全球最多，约457万人，其中新发病例数前十的是：肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌和宫颈癌。许多癌症已呈现年轻化趋势。世界卫生组织提出，近一半的癌症是可以预防的;1/3的癌症可以通过癌症筛查及早发现、明确诊断。在人类的疾病史上，癌症家族攻击力强、病因涉及面广泛。虽然癌症是可以预防和控制的，但大家依然谈“癌”色变。因饮食结构改变、工作压力增大、幽门螺杆菌的感染等，胃癌呈年轻化倾向。早期胃癌的五年生存率一般在90%以上，晚期可能都不到10%。目前我国癌症患者的五年生存率是40%，比10年前上升了10%。在抗癌这条路上，我们已经往前走了很大一步，但是跟西方发达国家相比还是有差距。我国每死亡的5人中，即有1人死于癌症;而在0-64岁人口中，每死亡4人中，即有1人死于癌症。这不仅严重影响人民健康，而且成为医疗费用上涨的重要因素。每年用于癌症患者的医疗费用近千亿元。癌症治疗行业技术手段分析传统手术、化疗、放疗等.随着社会经济发展和人民生活水平提高，饮食结构改变以及人口老龄化、城市化，我国的疾病谱和死亡谱发生显着变化，慢性非传染性疾病已经成为导致死亡的主要原因。其中，恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病。因此，提高大众健康意识，科学普及恶性肿瘤即癌症的相关知识，提高恶性肿瘤的治疗和预防水平，控制肿瘤向恶性发展尤为重要，使百姓不再谈癌色变。未来抗肿瘤药物市场规模预测未来五年内全球将有225个新药上市，其中三分之一为抗肿瘤药物以及罕见病药物，且都将处在一个较高的售价，不少抗肿瘤药物正在进行再次开发，扩大适应症，以便为更多的病人提供治疗选择。预期抗肿瘤药物市场规模将会持续扩张，重磅级的抗肿瘤新药呼之欲出。欲了解关于中国抗癌药物市场具体详情可以点击查看中研普华研究报告《抗癌药物研究报告_2020-2025年中国抗癌药物市场深度调查研究报告_中国行业研究网》。

在政策利好、互联网技术等多重因素推动下，中国医药电商行业规模持续快速发展，2020年中国医药电商市场交易规模达到1956亿元。当前，中药电商商业模式主要为B2B、B2C、O2O与DTP四种类型，其中，2020年，医药电商B2C模式占比近6%，市场规模为116亿元；医药电商B2C模式占比近84%，市场规模为1640亿元，成为当前的主流。此外，近几年兴起的O2O模式，主要通过“引流-转化-消费-反馈”等实现盈利，而DTP药房模式下，患者在医院开取处方后，药房根据处方以患者或家属指定的时间和地点送药上门，被称为高值新特药直送平台。(《2021全球与中国医药电商市场与发展趋势研究报告》完整高清PDF版共89页，可点击文章底部报告下载按钮进行报告下载)核心观点预计2021年中国医药电商市场交易规模超过2000亿元数据显示，2020年中国医药电商市场交易规模达到1956亿元。直播与短视频的发展促使电商平台的优化，更多品类加盟电商平台，而且头部平台的入局为医药电商行业的稳定发展带来新的机遇。特别是受到2020年的疫情影响，预计2021年，中国医药电商市场交易规模将超过2000亿元。中国医药电商商业模式主要为B2B、B2C、O2O与DTP四种类型中国医药电商商业模式主要分为B2B、B2C、O2O与DTP四种类型，当前主要以前三种类型为主。B2B模式是企业自建综合性医药商务，在线订货、付款、线下实施配送；B2C模式企业直接面对消费者；O2O模式企业依托“互联网+”平台，连接产业供给侧和需求侧。互联网巨头争相入局医药电商，网上购药将更加便捷2021年上半年，医药电商用户使用率最高的平台是阿里健康，使用率为46.8%，其次是美团( 38.3% )和京东健康( 37.9% )。互联网平台入局医药电商，具有较大的资本、流量、物流优势，加上一站式购物模式更加便利，使得不少消费者也会偏向于在惯用的电商平台或外卖平台上购买医药产品。以下为报告部分节选内容：2021年中国医药电商市场交易规模预测分析iiMedia Research(艾媒咨询)数据显示，2020年中国医药电商市场交易规模达到1956亿元。直播与短视频的发展促使电商平台的优化，更多品类加盟电商平台，而且头部平台的入局为医药电商行业的稳定发展带来新的机遇。医药电商市场交易规模中国医药电商占全医药行业销售规模比例随着中国医药电商行业的不断发展，医药电商销售规模占全医药行业销售规模的比例也不断增加。中国医药电商市场份额从2012年的1.5%增至2020年的11.4%。艾媒咨询分析师认为，随着消费者行为的改变、互联网医药继续发展，从医到药和从药到医的互相融合，医药电商将进一步展现活力。特别是受到2020年的疫情影响，预计2021年，中国医药电商销售规模比例会保持超过10%的增长率。医药电商占全医药行业销售规模比例2021H1中国消费者网上购药驱动因素调研分析购买便利性是受访用户网上购药的主要驱动力。数据显示，48.6%的受访用户网上买药主要是因为便利性较高，其次是因为网上买药价格优惠、品类丰富、能满足非急性用药需求。艾媒咨询分析师认为，医药用品具有刚需的特性，用户对价格的敏感性相对较低，因而可以足不出户购买到医药用品成为用户选择平台的重要因素。对于急性用药来说，配送效率会成为首要考虑因素，而对于非急性用药需求，配送时长的关注度会相对较低。消费者网上购药驱动因素调研2021H1中国医药电商用户网上购药使用场景整体而言，突发急症、保健品和慢性病是医药电商用户网上购药的主要使用场景。数据显示，不同地区的网购用药场景不同，其中超过一半的东北用户网上购药是为了应付突发急症，超过6成的华东用户是用于营养保健，超过5成的西北用户和48.5%的华中用户是为了应对慢性病。医药电商用户网上购药使用场景2020年中国主要医药电商模式市场份额对比数据显示，2020年中国医药电商直报企业(不含A证)B2B模式市场份额为93.4%，B2C模式占比6.6%，可见目前B2B业务模式占据着中国医药电商的主流。艾媒咨询分析师认为，虽然医药电商B2C模式市场份额不高，但是它已经成为一个比较成熟且活跃的医药电商细分模式。虽然医药电商B2C企业进入壁垒不高，但其主要竞争力主要体现在流量、物流配送服务、诊疗服务能力和附加能力上。主要医药电商模式市场份额对比2020年中国B2C医药电商交易市场规模数据显示，中国B2C医药电商市场规模从2015年的32亿元增至2020年的116亿元，复合增长率为29.4%。艾媒咨询分析师认为，随着处方外流、分级诊疗以及药品网络零售的“解禁”，医药电商B2C市场需求将会持续提升。此外，2020年疫情期间在线买药培养了医药电商用户心性，未来市场有望进一步打开。B2C医药电商交易市场规模2015-2021年中国医药电商B2B模式市场规模预测分析数据显示，2019年中国医药电商B2B模式交易规模已突破1000亿元，2020年受卫生事件影响，B2B医药电商交易规模增长60.0%，达到1640亿元。艾媒咨询分析师认为，近五年来中国医药电商B2B模式交易规模平均增速超过20%，市场发展空间较大。但同时需要注意，医药市场最大的需求方医院药品购销主要是通过政府主导的药品招标、采购系统，医药B2B企业难以切入，导致了上游制药企业参与电商的积极性不高。医药电商B2B模式市场规模预测中国主要医药电商模式结构对比从药品流通来看，B2C业务中占比最高的是西药类，其次是其他类(包括保健品类、化妆品及个人护理用品、计划生育及成人用品等)、医疗器材类;而B2B业务主要集中在西药类，与药品流通行业销售品类结构相近，更贴合行业需求。主要医药电商模式结构对比2021H1中国医药电商平台使用率排名TOP10数据显示，2021年上半年，医药电商用户使用率最高的平台是阿里健康，使用率为46.8%，其次是美团和京东健康，使用率分别为38.3%和37.9%。此外，早期入局的叮当快药、1药网，使用率相对较低。艾媒咨询分析师认为，互联网平台入局医药电商，具有较大的资本、流量、物流优势，加上一站式购物模式更加便宜，不少消费者也会偏向于在惯用的电商平台或外卖平台上购买医药产品。医药电商平台使用率排名TOP10中国医药电商典型公司——阿里健康(三)阿里健康的医药自营业务主要是通过自身的线上自营平台销售合作品牌的药品、保健品、医疗器械等产品，这块业务在FY2021H1的收入占总收入的比重为84%，营收为60.4亿元，同比增长75.7%。自营平台年度活跃消费者与同期自营平台业务的收入增速一致，可见，自营平台收入的增长主要来自于消费者数量的增加。中国医药电商典型公司——阿里健康美国医药电商市场销售额及九大公司市场占比iiMedia Research(艾媒咨询)数据显示，美国线上医疗健康产品销售额近8年来以年均6亿美元上涨。2017年医药电商销售中，非药物销售公司占据了主导市场，第一名GlassesUSA LLC公司主打眼镜销售;第二名iHerb Inc.主打营养品销售。而主打医药销售的公司(特别是处方药销售的Walgreens公司和CVS Caremark Corp 公司)占市场比例约24.0%。美国医药电商市场销售额及九大公司市场美国医药电商典型公司——Walgreens(一)Walgreens全称Walgreens Boots Alliance，是美国和欧洲最大的零售药店，在11个国家拥有超过13,200家门店。2020年受疫情影响，公司营业利润下降，因此公司在英国地区的Boots UK和Boots Opticians 两个业务部门裁员4000多人，裁员人数占全公司这两个业务部门员工总人数的7%。美国医药电商典型公司——Walgreens美国医药电商典型公司——CVS(三)CVS公司的营业模块分为两部分：药房服务和零售/LTC部门。药房服务主要包括“邮件选择”(专业邮件索赔要求服务和在零售药店填写的处方服务)和“药房网络”(零售服务和专业零售药店的理赔服务)，这两大业务都实现了快速增长。iiMedia Research(艾媒咨询)数据显示，“邮件选择”服务的净收入从2015年的37,828美元增长到2020年的51,141美元;“药房网络”服务的净收入从2015年的62,240美元增长到2020年的85,045美元。美国医药电商典型公司——CVS2021中国医药电商行业发展问题四：医保线上支付难题对于医药电商平台不满意的地方，超过一半的用户认为是不能使用医保卡支付，37.4%认为是医药电商平台没有专业用药指导，仅有27.9%的用户不满意的地方是对网上买药不放心。艾媒咨询分析师认为，用户对网上购药的接受度比较高，但是医保线上支付覆盖率较低，一定程度上阻碍了线上药品流通的速度。医保线上支付难题中国医药电商行业发展趋势分析(三)艾媒分析师认为，近年来在多重医改政策的宏观调控下，医药分离新政和试点工作不断，药方外流是一大趋势。在未来处方外流的新流程下，患者可在获取处方后选择到零售药店或平台购药，处方药从传统的医院销售渠道到零售销售渠道的分流预计将释放千亿级的市场，给医药电商带来巨大的机遇。中国医药电商行业发展趋势分析本文部分数据及图片内容节选自艾媒研究院发布的《2021全球与中国医药电商市场与发展趋势研究报告》。

（报告出品方/作者：光大证券，林小伟、王明瑞）1、 核药的应用：范围广、快速增长1.1、 核药诊断+治疗应用广泛核医学是将核科学技术应用于疾病的诊断和治疗的学科，分为诊断核医学和治疗 核医学。诊断核医学：放射性核素显像（Radionuclide Imaging, RI）及脏器功能测定为主的体 内诊断法；体外放射分析为主的体外诊断法；治疗核医学：通过高度选择性聚集在病变部位的放射性核素或其标记化合物所 发射出的射程很短的核射线，对病变部位进行内照射治疗。 核医学的临床应用非常广泛，其中诊断应用包括肿瘤显像、心脑血管、神经、骨 骼、内分泌、泌尿、消化、呼吸、造血与淋巴等多个系统的显像诊断；治疗应用 包括甲状腺疾病、肿瘤治疗、靶向治疗等等。核医学使用的含有放射性核素、用于诊断和治疗的特殊药物即为放射性药（radiopharmaceuticals），也称核药。该类药物可以是放射性核素无机化合 物，如 Na131I 等，也可能是由放射性核素和非放射性被标记物两部分组成。根 据应用于诊断核医学还是治疗核医学，放射性药物也相应分为诊断用放射性药物 和治疗用放射性药物。（1）诊断用放射性药物诊断用放射性药物是通过口服、吸入或注射等途径进入体内后，利用放射性药物 示踪原理，根据药物在脏器中的分布情况及时间-放射性改变的差别获得诊断信 息，按用途可分为：脏器显像用药物：又称显像剂，进入体内特异性聚集于靶器官或组织，用适当 的手段和仪器对其产生的 γ 射线进行探测，从而获得药物在体内的位置及 分布图像，通过连续动态显像还可获得其在体内不同器官或组织中参与代 谢状况及放射性活度随时间变化的信息，用于诊断各种疾病及获得脏器或 组织的功能状态。功能测定用药物：进入体内后选用特定的放射性探测仪器测定有关脏器或血、 尿、粪中放射性的动态变化，以评价脏器的功能状态。（2）治疗用放射性药物治疗用放射性药物是能够高度选择性浓集在病变组织产生局部电离辐射生物效 应，从而抑制或破坏病变组织发挥治疗作用的一类体内放射性药物。核药产业链主要构成如下：上游：放射性核素的生产供应。大部分放射性核素的来源是核反应堆辐照生产， 如 14C、125/131I、等；小部分来源是医用回旋加速器的生产，如 18F 等。中游：核药企业进行核药的生产与配送。当前国内已形成东诚药业、中国同辐 的双寡头格局。核药企业需要在全国各地自主建设或并购核药房，用以通 过回旋加速器生产半衰期较短的核素，并根据终端需求实时配送。下游：核药的临床使用。主要是开设了核医学科室的医疗机构，通过核药对病 人进行诊断与治疗。 从产业链构成可见，核药行业具有多重壁垒，涉及到放射性同位素获取、放射性 药品业务资质、环保要求、配送半径等多个方面，需要通过国家核安全局、公安 部、卫健委、海关总署、交通运输部、中国民用航空局、国家国防科工局等多个 监管部门的资质认证，后来者即使拿到药品批文也很难迅速实现药品销售放量， 行业格局较为稳固，经过多年的发展，国内已经形成了东诚药业、中国同辐双寡 头垄断的竞争格局。近年来，放射性药物市场规模迅速扩大，PDB 样本医院核药销售额 2012-2019 年 CAGR=31%，2020 年销售额略有下滑主要是受到新冠疫情的影响。其中销售 额较大的品种主要为氟[ 18F]脱氧葡萄糖注射液、碘[ 125I]密封籽源、碘[ 131I]化钠口 服溶液、锝[ 99mTc]标记药物、尿素[ 13/14C]呼气试验药/试剂等。1.2、 刚需强劲，主力品种格局好、增长快1.2.1、氟[ 18F]-脱氧葡糖注射液：肿瘤和心脑血管显像的利器该产品用于正电子发射断层显像(PET)，利用病灶的异常糖代谢的特点进行定位 诊断与评估。具体应用场景包括： 1. 用于肿瘤 PET 显像，评估疑似或确诊病例肿瘤的恶性程度。 2. 用于冠状动脉疾病和左心室功能不全 PET 显像。与其他心肌灌注显像联用， 用于评估左室功能不全病例左心室的心肌活性与心肌收缩功能的可恢复性。 3. 用于确定与不正常葡糖代谢相关的癫痫病人的癫痫病灶。 目前市场上仅有原子科兴、原子高科、安迪科、华益科技四家企业的氟[ 18F]-脱氧葡糖注射液获批上市，竞争格局相对理想。该产品在样本医院的销售额 2012- 2020 年 CAGR=48%，对肿瘤、心血管疾病、癫痫等疾病的渗透率持续提升。1.2.2、尿素[ 13/14C]呼气试验药/试剂：快速普及的幽门螺旋杆菌检 查尿素[ 13/14C]呼气试验药/试剂均为检测幽门螺旋杆菌的经典无创性检查方法。两 者的主要区别在于：①试剂活性成分：分别使用 13C、14C 进行呼气试验；②仪器检测原理：13C 呼气试验利用红外光谱吸收峰差异判断、14C 呼气试验通过 14C 释放的 β 射线来判断；③样本采集方法：13C 呼气试验需要对比服药前后的两个 呼气样本，14C 呼气试验仅需收集服药后的呼气样本。综合来看，13C 呼气试验 不存在放射性污染，但需要两次收集样本且费用较高；14C 呼气试验仅需一次样 品，但有一定的放射性，不过依然安全，且费用较低。目前市场上共有 6 家企业生产尿素[ 13C]呼气试验药/试剂，2 家企业生产尿素[ 14C] 胶囊。由于其为经典无创性检查方法，随着人们对胃部检查的重视，近年来销售 额持续 较 快 增 长 ， 样 本医院 尿 素 [ 13C] 呼 气 试 验 药 / 试剂2012-2019 年 CAGR=32%，尿素[ 14C]胶囊 2012-2019 年 CAGR=41%。2020 尿素产品的销售 额受到一定影响，应与疫情期间门诊量大幅下降有关。随着国人体检的普及和胃 部检查意识的树立，尿素[ 13C]及[ 14C]的使用频次有望进一步提升，持续高速增长。1.2.3、碘[ 125I]密封籽源：以射线近距离杀伤肿瘤细胞该产品可长期、间歇地作用于不可切除、未浸润、生长速率慢而对低、中度放射 线敏感的肿瘤，通过射线杀伤植入周围的肿瘤细胞。目前市场上共有 7 家企业生产碘[ 125I]密封籽源，由于其在肿瘤治疗领域的突出效 果，近年来持续较快增长，样本医院 2012-2019 年销售额 CAGR=20%。随着中 国肿瘤诊疗水平的进步，碘[ 125I]密封籽源的普及率有望提升，获得长足发展。1.2.4、碘[ 131I]化钠口服溶液：广泛用于甲状腺疾病诊疗碘[ 131I]化钠口服溶液主要用于诊断和治疗甲状腺疾病及制备碘[ 131I]标记化合物， 如甲状腺吸碘[ 131I]实验、甲状腺显像、甲状腺疾病治疗等。 目前国内该产品只有原子高科、中核高通、中国工程物理研究院核物理与化学研 究所三家企业在生产，竞争格局理想。样本医院 2012-2019 年销售额 CAGR=34%，多年来保持高速增长。1.2.5、锝[ 99mTc]标记药物：单光子显像的主力品种锝[ 99mTc]标记药物是单光子显像常用的放射性药物，主要用于诊断脑、肾、甲状 腺等脏器疾病和功能，类型较为丰富，临床上使用相对较为普遍。其中锝[ 99mTc] 亚甲基二磷酸盐注射液销量远高于其他品种。 目前国内该类标记药物有原子高科、广州原子高科、原子科兴、上海欣科、广东 希埃、中核高通、北京森科七家企业生产，竞争格局尚可。样本医院 2012-2019 年销售额 CAGR=32%，多年来保持高速增长。1.2.6、氯化锶[ 89Sr]注射液：癌性骨痛治疗剂本品为转移癌性骨痛的治疗剂，主要用于前列腺癌、乳腺癌等晚期恶性肿瘤继发 骨转移所致骨痛的缓解，是转移癌性骨痛止痛的一种疗法。 目前国内该产品的生产企业仅有中核高通、原子科兴、宁波君安三家，竞争格局 较为理想，样本医院 2012-2020 年销售额 CAGR=24%，多年来保持稳健增长态 势。1.2.7、锝[ 99Tc]亚甲基二磷酸盐注射液：富有特色的类风关核药锝[ 99Tc]亚甲基二磷酸盐注射液是成都云克药业的独家产品，主要用于治疗类风 湿性关节炎，具有抗炎、镇痛、免疫调节及破骨修复作用。该产品又称为云克注 射液，其通过独特的免疫调节机制。降低 IL-1、IL-6、TNF-α、MMP3 等多种标 志性细胞因子水平，抑制破骨细胞活性，同时促进成骨细胞分裂增殖来达到关节 恢复的功能。云克注射液样本医院销售额逐年上涨，2012-2019 年 CAGR=26%。2020 年出现 负增长，估计除了疫情的影响，还有阿达木单抗等新型类风湿性关节炎产品降价、 进入医保，竞争加剧的影响，但考虑到目前云克仍有一定价格优势，且治疗原理 独具特色，不同于阿达木单抗等药物，未来仍有望保有可观的市场份额。2、 核药的空间：核医学的普及打开市场空 间2.1、 国内核药可及性和渗透率较低，空间巨大核医药发展已有 100 多年，我国从 20 世纪 50 年代开始研究，起步较晚，落后 于发达国家。截至 2020 年 7 月，FDA 共批准了 52 种核药，其中多种产品在我 国并无企业获批。整体而言，国内核药的品种数量有待提高，国内研发实力也与 发达国家存在一定差距。根据 Efrain Araujo Perini 等研究人员 2019 年发表的文献，当前全球各地的同 位素和放射性药物可及性仍有较大差距，其中亚洲反应堆并用于生产医用放射性 同位素的国家人口比例仅为 77%，有加速器并用于生产医用放射性同位素的国 家人口比例仅为 88%，有国产或进口放射性药物的国家人口比例仅为 88%，与 最先进的北美地区差距明显。张锦明、杜进在 2019 年发表的《中国放射性药物制备的现状及展望》中指出， 我国与欧美发达国家相比无论医用核素的种类还是批准上市的品种都有很大差 距，2017 年全球核药销售额达 45 亿美元，其中美国占 38%，欧洲占 24%，我国仅占不到 8%；以目前使用较多的 99mTc 为例，其母体核素 99Mo 全球 2017 年 用量 50 万居里，美国年用量 20~30 万居里，占全球 50%以上，而我国年用量 为 1.2 万居里，仅占全球的 3%。 当前中国核药的渗透率远低于成熟市场，有着巨大的发展空间。2.2、 核医学的快速发展拉动核药高速放量近年来，中国的核医学快速发展，核医学科建设取得了长足的进步。截至 2019 年 12 月 31 日，全国从事核医学专业相关的科（室）达到 1148 个，相比 2017 年增加 23.8%；共有 12578 人从事核医学相关工作，相比 2017 年增加 38.4%。 核医学科室和人员的增长有力地拉动了核医药在临床上渗透率的迅速提升。 从长期来看，全国影像医学与核医学专业的研究生导师和在读研究生人数也呈现 明显的增长态势，将为我国的核医药行业输送源源不断的人才，利好行业的长远 发展。除了学科和人员建设之外，核医学基础设施的硬件建设也发挥了重大作用。正电 子显像设备（PET、PET/CT、PET/MR）的数量近年来持续快速增长，2019 年 底已经达到 427 台，相比 2017 年增加了 39.1%；单光子显像设备（SPECT/CT、 SPECT、γ相机等）的数量在 2019 年底达到 903 台，相比 2017 年增加了 5.4%。 2020 年 7 月，国家卫健委发布关于调整 2018—2020 年大型医用设备配置规划 的通知。在调整后的配置规划中，PET/MR 规划总数达到 82 台，其中 2018-2020 年规划数为 77 台；PET/CT 规划总数达到 884 台，其中 2018-2020 年规划数为551 台。国家对于核医学相关设备的配置重视程度持续加大，将更好地满足临床 诊疗、医学研究和人民群众的就医需求，也将进一步拉动核医药产业的快速增长。2.3、 核创新药：点亮核医学的星辰大海随着核医药技术的不断进步，放射性创新药开始逐步发展，适应症逐步拓宽，并 陆续取得优秀的临床数据，有望为未来的核医学发展提供新的动力。国内企业也 正在通过内生研发和外部引进两种模式来逐步扩充新的核医药产品线。Lutathera：核创新药的先驱Advanced Accelerator Applications 公司（ 以 下 简 称 “AAA” ） 研 发 的 Lutathera(lutetium Lu 177 dotatate)于 2018 年获 FDA 批准上市。Lutathera 是一种放射性标记的生长抑素类似物，可用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰 腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），包括成人前肠，中肠和后肠神经内分泌肿瘤。 Lutathera 与生长抑素受体结合，对亚型 2 受体（SSRT2）具有最高的亲和力。 与表达生长抑素受体的细胞（包括恶性肿瘤）结合后进入细胞内。Lu 177 的 β 射线通过在阳性细胞和邻近细胞中形成自由基来诱导细胞损伤。 临床试验 NETTER-1（NCT01578239）验证了 Lutathera 在进行性，高分化， 局部晚期/不可手术或转移性生长抑素受体阳性的中肠类癌患者中的疗效。 Lutathera 相比对照组长效奥曲肽显著改善了患者的生存情况，两组的 ORR 分 别为 13%和 4%，Lutathera 组的生存期也得到显著延长。2017 年，诺华以 39 亿美元收购 AAA，核药平台的价值正逐步得到国际一流创 新药平台的认可。 Lutathera 上市后销售额迅速增长，2018 年销售额 1.67 亿美元，2019 年销售 额 4.41 亿美元，同比增长 167%。该产品已经于 2020 年 7 月在国内提交临床申 请。Lu-177 PSMA：前列腺癌的明日之星前列腺癌是世界上第二大常见癌种，早期患者预后良好，而晚期患者则多数会对 标准治疗产生耐药性。目前主流药物包括恩扎卢胺、阿比特龙、卡巴他赛等。该 癌种已经诞生多个重磅炸弹级产品，如 2019 年强生的阿比特龙全球销售额达到 27.95 亿美元（按 2019.12.31 汇率换算约为人民币 195 亿元），辉瑞的恩扎卢 胺销售额达到 8.38 亿美元（按 2019.12.31 汇率换算约为人民币 58 亿元）。尽管有上述药物的成功，但部分前列腺癌患者仍继续产生抗药性和疾病进展，仍 存在大量未满足的临床需求。在众多探索中，放射性核素疗法有望提供高度个性 化的治疗方案。前列腺特异性膜抗原（Prostate-Specific Membrane Antigen， PSMA）是具有大量细胞外部分的 II 型跨膜糖蛋白，其表达水平与格里森评分、 转移状态和激素抵抗呈正相关，因而成为转移性去势抵抗性前列腺癌治疗的潜力 靶点。已有多个针对 PSMA 的新型成像和放射治疗药物正在开发，如 177Lu-PSMA-617，其由 PSMA-617（一种与 PSMA 高亲和力靶向前列腺癌细胞 的小分子）、Glu-urea-Lys PSMA 结合基序、与 177Lu 链接的 DOTA/DOTAGA 螯合剂，可释放高能 β 粒子破坏疾病部位的癌细胞。在一项用 177Lu-PSMA-617 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的 II 期临床试验中， 该药物产生了优秀的疗效。采用该疗法的患者中，PSA（Prostate-Specific Antigen，前列腺特异性抗原）水平下降幅度大于等于 50%的患者比例高达 64%； 全部入组患者的中位总生存期为 13.3 个月，其中 PSA 下降幅度大于等于 50% 的患者生存期长达 18.4 个月。临床试验的结果显示，177Lu-PSMA 用于标准治疗后进展的转移性去势抵抗性前 列腺癌具有良好的有效性和安全性，延长患者的生存期、提升生活质量。 2018 年，诺华以每股 24 美元、总值 21 亿美元（溢价 54%）收购 Endocyte， 获得 177Lu-PSMA-617，该产品获批上市后有望成为下一个前列腺癌的重磅炸弹 级产品。3、 核药的壁垒：后来者难以逾越的护城河3.1、 半衰期对物流配送提出极高要求Efrain Araujo Perini 等研究者在 2019 年发表的《Pre-feasibility Study for Establishing Radioisotope and Radiopharmaceutical Proction Facilities in Developing Countries》一文中指出，核医学诊断最常用的类型是单光子发 射计算机断层成像术(Single-Photon Emission Computed Tomography， SPECT)，其优点是可以拍摄解剖结构的图像，还可以显示诸如血流之类的生物 活动。该技术使用由放射性同位素直接发射并由伽马相机检测的γ射线，最常见 的同位素是 99mTc，该同位素的全球年用量达到 3-4 千万次程序。该同位素半衰 期是 6 小时，此半衰期足够检查代谢过程，同时又能最小化对患者的辐射剂量， 而从放射性同位素生产基地运输到医疗机构又成为很大的问题，当前的解决方案 是先制造半衰期更长的前体 99Mo（半衰期=2.7 天），然后根据需要生产 99mTc。正电子发射断层成像术(Positron Emission Tomography，PET)在使用放射性 同位素和检测 γ 射线方面与 SPECT 相似，其常用同位素是半衰期不到 2 小时的 18F，主要合成为氟[ 18F]脱氧葡萄糖（18F-FDG）。PET 相比 SPECT 有着更好的 分辨率和更高的灵敏度，但由于半衰期过短，因此通常要求回旋加速器在 PET 中心或紧邻的位置。例如国内龙头东诚药业针对核药的特点，对于长半衰期的产品采取以销定产为 主，结合库存和市场总体情况确定产量的生产模式；短半衰期的产品采取定制化 生产模式。公司沿着国内黑河-腾冲人口分布线布局核药中心，短半衰期药物进 行网络化布局，长半衰期药物采用基地化建设，截至 2020 年中报，公司已经投 入运营 7 个以单光子药物为主的核药中心，14 个以正电子为主的核药中心。3.2、 监管体系特殊而严格核药行业在中国受到高度监管，各方面规定的复杂与严格程度远高于普通药品。 国内相关法律法规涵盖的领域包括放射性药品、医疗器械、同位素、放射源及射 线装置、放射性物品的回收再利用及环境保护等。 2015 年修订的《中华人民共和国药品管理法》、2016 年修订的《药品管理法实 施条例》、2017 年修订的《药品生产监督管理办法》和《放射性药品管理办法》 共同构成了中国境内放射性药品、医疗器械生产及销售的监管主要框架。 2003 年生效的《中华人民共和国放射性污染防治法》、2010 年生效的《放射性 物品运输安全管理条例》、2011 年生效的《放射性同位素与射线装置安全和防 护管理办法》、2017 年修订的《放射性同位素与射线装置安全许可管理办法》、 2019 年修订的《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》以及原环境保护部 （国家核安全局）、公安部、原卫生部、海关总署、交通运输部、原铁道部、中 国民用航空局、国家国防科工局批准的《放射性物品分类和名录》（试行）共同 构成了中国境内放射性物品的监管框架。 行业主要监管机构包括： 1） 国家药监局及省、自治区、直辖市各级药监部门是放射性药品行业的主要监 管机构； 2） 生态环境部对中国境内放射性同位素、射线装置的安全和防护工作进行统一 监督管理； 3） 国务院核安全监管部门对中国境内放射性物品运输的核与辐射安全实施监 督管理。 核医学产业链需要遵守的有关法律法规，除了药品生产许可证及批文、医疗器械 生产许可证及批文、药品生产质量管理规范、医疗器械生产质量管理规范、体外 诊断试剂管理等常规医药法律法规之外，还有众多特殊要求，2017 年新修订的 《放射性药品管理办法》进行了详细规定：放射性药品的生产经营：研制单位在放射性新药临床研究结束后，向国务院药品监督管理部门提 出申请，经国务院药品监督管理部门审核批准，发给新药证书。国务 院药品监督管理部门在审核批准时，应当征求国务院国防科技工业主 管部门的意见。开办放射性药品生产、经营企业，必须具备《药品管理法》规定的条件， 符合国家有关放射性同位素安全和防护的规定与标准，并履行环境影 响评价文件的审批手续；开办放射性药品生产企业，经国务院国防科 技工业主管部门审查同意，国务院药品监督管理部门审核批准后，由 所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门发给《放射性药品生产企 业许可证》；开办放射性药品经营企业，经国务院药品监督管理部门 审核并征求国务院国防科技工业主管部门意见后批准的，由所在省、 自治区、直辖市药品监督管理部门发给《放射性药品经营企业许可证》。 无许可证的生产、经营企业，一律不准生产、销售放射性药品。放射性药品的销售使用：放射性药品的生产、经营单位凭省、自治区或直辖市药监部门发给的《放 射性药品生产企业许可证》、《放射性药品经营企业许可证》，医疗 单位凭省、自治区或直辖市药监部门发给的《放射性药品使用许可证》， 申请办理订货；医疗单位使用放射性药品，必须符合国家有关放射性同位素安全与防护 的规定，所在地的省、自治区或直辖市药监部门应当根据医疗单位核 医疗技术人员的水准、设备条件、核发相应等级的《放射性药品使用 许可证》，无许可证的医疗单位不得临床使用放射性药品。3.3、 原材料依赖进口、供应短缺医用同位素主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得，部 分可通过发生器的方式利用前体核素制备，但前体核素亦需要反应堆或加速器辐 照获得。反应堆辐照是获得医用同位素最重要、最常用的方法，反应堆生产的医 用同位素大于 40 种，在所有医用同位素种类占比超过 80%，常用的包括 99Mo/99mTc、125,131I、89Sr、32P、177Lu、90Y、14C 等。然而由于多种原因，目前 我国除少量 131I 和 177Lu 外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口， 而海外放射性同位素供货商一般也倾向于和现有客户合作而非建立新的业务关 系，否则可能带来另外的供应链风险。保证放射性同位素原料按合理价格稳定供 应成为新进入者的重大挑战。3.4、 技术难度与品牌认知放射性同位素的生产依赖于大型核反应堆或回旋加速器，其建造和运作需要复杂 的技术且须遵守更为严格的规定。此外，制造显像诊断及医疗放射性药品涉及复 杂的核技术，包括放射性示踪技术及放射性检测技术。此外制造商须具备合格的 防辐射生产设备及机械并有合格核技术专业人员操作及监督整个生产过程，对于新进入者是很高的技术壁垒。由于行业资格、原材料、技术等多方面的限制，放射性药物市场具备垄断性特点， 为确保产品的质量和安全，医院和其他医疗机构通常倾向于选择长期的显像诊断 和治疗放射性药物供货商，先行者建立强大的品牌知名度之后，后来者的进入难 度很高。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

（报告出品方/作者：广发证券，孔令岩、罗佳荣）一、前言全球生物制药工业开始于19世纪末，先后经历小分子化合物、重组蛋白药物（包 含多肽类、抗体类药物）等产业革命浪潮。截止目前，小分子化合物和蛋白质/抗体 仍然是医疗用途的主要药物形式和药物开发的首选形式，主要作用于蛋白质靶点， 如酶、受体、离子通道、转运体和激酶等。根据Nature Reviews Drug Discovery披露，迄今为止人类基因组中只有一小部 分被成功地用于药物治疗，目前约1.5%的基因组编码蛋白质（对应约20000个蛋白 质），和疾病相关的蛋白质只占其中的10%-15%（约2000~3000个蛋白质，由约0.2% 的基因组所编码）。目前，全球已批准的药物可以与约700种蛋白质（由约0.05%的 基因组所编码）相互作用。然而，在人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的 蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋 白质靶点。中心法则即“DNA→RNA→蛋白质”是遗传信息在细胞内的生物大分子间转移的 基本法则，RNA是连接DNA与蛋白质的桥梁。若开发出RNA靶向疗法可以大幅扩大 人类基因组中可用于治疗靶点的比例，潜在的目标靶点包括mRNA（编码无药可治 的疾病相关蛋白质或成药困难的靶点），也可靶向在基因转录后调控中起重要作用 的非编码RNA（ncRNA），包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA和miRNA等，其 在部分疾病发生与进展中起到促进作用，ncRNA则对应约70%的人类基因组。RNA靶向药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，一方面可 以针对细胞内的mRNA、ncRNA等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗 疾病的目的；另外一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗以及蛋白替代疗法，未 来潜在应用场景广阔，因此RNA靶向药物是生物制药创新的战略性前沿领域。RNA 靶向药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势， 其从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚 无药物的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病 开发出治疗药物的巨大潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第 三次浪潮。RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病 基因成为可能，有望变革药物开发范式。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重 技术优势，包括：（1）靶向特异性强；（2）高效性；（3）药物作用长效；（4） 药物设计简便，研发周期短，临床转化与研发成功率较高；（5）候选靶点丰富，适 应症分布广等，具体如下表所示。经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、 稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的 重要平台。目前，全球已有十几个ASO、siRNA等药物以及mRNA疫苗陆续获批上 市，其药物平台开发技术正在快速成熟，并拓展到更多的疾病领域。伴随着产业浪潮发展，RNA靶向药物逐渐得到了资本市场的青睐。按照药理机 制，RNA靶向疗法可分为寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子药物，基于此类别可 分析相关代表性的私营企业和上市公司的风险投资和资本化情况，如下图a、b所示。 根据《RNA therapeutics on the rise》披露，（1）开发寡核苷酸药物的上市公司的 总市值从2015年到2020年增长了94.2%；（2）2015年以来，全球三家具有代表性 的mRNA治疗公司Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac吸引了28亿美元的 私人投资。值得注意的是，Moderna在2018年创下了生物技术行业最大IPO的记录； （3）自2017年以来，与RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括开发直 接靶向RNA小分子药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得投 资2.62亿美元）和靶向转录组相关蛋白的公司（Accent、Storm、Gotham和 Twentyeight-Seven Therapeutics获得投资1.94亿美元）。目前，RNA靶向疗法已形成丰富研发管线，涉及多个疾病领域。根据《RNA therapeutics on the rise》披露，截止2020年底，全球约431个RNA 靶向药物研发项目（包括mRNA疫苗），而在这些候选药物中，约63%处于IND前期， 约32%处于早期临床试验（I期或II期），约3%处于临床III期，5种药物正在等待监管 部门的审批决定。目前，RNA靶向疗法适应症聚焦于肿瘤、神经系统与代谢疾病、 传染病、肝病等治疗领域。此外，近年来国际性大药企对RNA靶向疗法的布局也愈加重视，安进、强生、 礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始 RNA靶向药物的研发，具体详情如下表所示。鉴于资本市场对于RNA靶向疗法的关注度越来越高，本篇报告为生物药前沿研 究系列之RNA靶向药物专题，旨在通过框架性的梳理与分析来阐述RNA靶向药物开 发的原则、进展以及面临的挑战。首先，本文综述了RNA靶向药物的类型及其药理 机制，讨论了不同类型的RNA靶向药物潜在的治疗场景。此外，mRNA疫苗暂不在 本文做进一步阐述，详情请见我们此前发布的《疫苗行业专题之mRNA疫苗篇：通 用的平台型技术，未来大有可为》。其次，RNA靶向药物开发的主要技术难点在于 递送技术、稳定化学修饰和药学研究等方面，我们通过总结目前已取得的技术进展 对RNA靶向药物设计策略以及优化生产方式进行了系统性的分析，以及归纳了目前 仍面临的挑战。第三，近年来RNA靶向小分子药物的研发也成为热点方向之一，2020 年8月全球首个RNA靶向小分子药物Evrysdi（Risdiplam）获FDA批准上市，具有里 程碑意义。RNA靶向小分子药物通过直接靶向RNA或RNA-蛋白质复合物起作用，而 不是仅仅靶向与疾病有关的蛋白质，同时具备小分子药物一样的药代动力学特征， 可大幅拓宽成药靶点范围。近年来罗氏、Biogen、BMS等大型制药公司早已纷涌布 局，与领头开发药企建立了合作关系。本文针对RNA靶向小分子药物的应用前景、 设计策略以及面临的技术挑战也做了相应的讨论。最后，我们简单介绍了全球RNA靶向药物布局领先的药企，对其研发管线、技术平台等方面进行梳理与分析。二、RNA 靶向药物：有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮RNA在细胞内生物信息传递过程中处于核心位置，拥有诸多生物学功能，可在 遗传编码、翻译、调控、基因表达等过程中发挥作用。RNA可根据结构和功能的不 同分为信使RNA（mRNA）和非编码RNA（ncRNA），前者是依据DNA序列转录而 成的蛋白质合成模板，后者主要包括核糖体RNA（rRNA）、转移RNA（tRNA）、 长链非编码RNA（lncRNA）、miRNA、siRNA、piRNA、saRNA、snRNA、snoRNA 等，主要在基因表达调控方面起到重要作用。 RNA靶向药物基于寡核苷酸进行设计开发，是具有治疗或管理广泛疾病潜力的 核酸聚合物。高度特异性的先导化合物通常可以根据目标基因的一级序列来合理设 计，并通过快速筛选鉴定出候选先导化合物。相比之下，传统的小分子药物需要更 大的、经常反复的筛选努力，然后是广泛的药物化学优化。此外，寡核苷酸的使用 拓展了精确或个性化的药物研发范式，因为它们理论上可以设计成有选择地针对任 何基因，最少的或至少可预测的脱靶效应。除了通过互补碱基配对识别特定目标序 列的能力外，寡核苷酸还可以通过形成三维二级结构与蛋白质相互作用，这一特性 也被用于治疗。例如，RNA适配子结构化核酸配体可以作为拮抗剂或受体激动剂对特定蛋白质进行调控，同样如gRNA分子包含发夹结构，在结合Cas9后直接为目标 特定的基因组DNA位点进行基因编辑。 临床开发的RNA靶向药物主要包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）、 微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer），短激活RNA （saRNA）、单引导RNA（sgRNA，用于CRISPR/Cas9系统）。尽管大多数的RNA 靶向疗法专注于基因沉默，其他新药理机制如剪接调节和基因激活等RNA靶向药物 也在开发中，扩大了可能的成药靶点范围。目前，反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰 RNA（siRNA）为临床中开发的RNA靶向药物的主要形式，具体对比如下表所示。然而，与许多小分子和蛋白质药物不同，天然RNA分子是带负电荷的，且对普 遍存在的RNA酶非常敏感，会阻碍它们接近细胞内靶点。因此，RNA靶向药物开发 的主要技术难点在于递送技术、稳定化学修饰、药学研究以及安全性控制等方面， 技术的更新与迭代将有助于解决目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即药物递 送技术难题与脱靶效应控制，得以提高药物疗效与安全性、扩大治疗窗口。 经过近40年的发展进步，RNA靶向疗法的技术与临床转化经历了起伏和阶段性 发展，目前正在快速成熟，步入了第二波产业浪潮快速发展期。在未来，RNA靶向 药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，更好地应对毒副作用、减少副反应事 件的发生频率，同时进一步提升药物的疗效。近两年来RNA靶向药物呈现加速获批态势，siRNA开始登陆历史舞台。根据FDA、 EMA披露，全球首款反义核酸药物于1998年获批上市，拉开RNA靶向药物上市的序 幕；全球首款siRNA药物Patisiran于2018年获批上市，具有里程碑意义，近两年来 已有四款siRNA药物陆续获批上市。截止目前，全球已有十四款RNA靶向药物获批 上市，除Spinraza作为孤儿药在中国获批上市外，暂时尚无其他产品在国内获批上 市。全球在研的RNA靶向药物适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊 髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管 疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代 谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等。目前，已获批上市的RNA靶向药物 适应症大多集中于罕见遗传病，后续有望逐渐向肿瘤、代谢疾病等潜在适应人群基 数大的治病领域拓展，伴随着技术的发展和生产工艺的成熟，RNA靶向药物市场在 未来将有更加广阔的发展空间。 尽管技术的更新与迭代部分解决了目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即 药物递送技术与脱靶效应控制的问题，然而未来仍面临一些挑战。（1）内体逃脱仍 面临瓶颈：递送技术的进步提升了RNA药物的靶向性和传递效率，然而进入细胞后 仍面临内体逃脱的问题。根据PubMed披露，无论体外试验还是体内试验显示仅有不 足1%的RNA药物能够释放到细胞质中。虽然细胞质中一小部分RNA药物的释放足以 对靶向基因进行沉默，但解决内体逃脱瓶颈问题对于扩大药物治疗窗口具有重大意 义；（2）组织靶向性较为单一：尽管LNP和GalNAc配体的应用在临床前和临床研 究中提供了良好的肝脏递送效果，但肝脏以外的系统性递送仍需要进一步的研究、 创新和发展；（3）潜在免疫原性带来的安全性问题：虽然临床上对标准核酸修饰化 学制剂的免疫刺激特性已经有了较为深入的了解，但递送系统成分或配体结合物的 潜在免疫原性可能对安全有效的寡核苷酸药物递送提出额外的挑战。考虑到大量的 核酸化学、递送技术和治疗方式，在许多情况下不太可能进行直接的头对头比较， 人工智能和计算机建模的应用可能是解决这些问题的一种方法；（4）药物价格昂贵： 目前经批准的RNA靶向药物较为昂贵，例如Nusinersen第一年的费用为75万美元， 随后几年的费用为37.5万美元。尽管寡核苷酸药物的化学合成和纯化可以自动化生 产，然而化学修饰、递送系统等成本仍然较高，生产工艺的开发仍需进一步探索。（一）反义寡核苷酸（ASO）：当前获批上市数量最多的 RNA 靶向药物反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）是一种短的单链寡核苷酸 分子（约18~30nt），可以基于DNA、RNA或DNA与RNA的杂合单链，进入细胞后 通过序列互补与靶标mRNA结合，在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下引起mRNA 的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的翻译，实现RNA前 体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。ASO在细胞内发挥药理作用主要分为RNase H1依赖型与空间位阻型两种机制。 （1）内源性RNase H1能够特异性的识别RNA-DNA异双链底物，当DNA为基础的 寡核苷酸与同源mRNA转录本结合并催化RNA的降解或ASO结合位点的剪切导致靶 RNA的破坏，从而沉默靶基因的表达。这种方法已被广泛用作下调致病或疾病修饰 基因的手段。经典的RNase H1依赖型ASOs通常遵循Gapmer模式，即中心区域基 于DNA、侧翼区域基于经过化学修饰RNA的杂合单链寡核苷酸。 值得注意的是，RNase H1在细胞质和细胞核中都是活跃的，因此可以靶向细胞核内 转录本，例如未成熟的pre-mRNA和长非编码RNA，这可能是其他技术难以获得的。 （2）空间位阻机制的ASO可以掩盖目标转录本中的特定序列，从而干扰mRNA、 miRNA、Pre-mRNA或RNA蛋白的相互作用，即可上调基因表达也可下调基因表达。 具体机制如下：首先，空间位阻ASOs最广泛的应用是以选择性地排除或保留特定的 外显子（分别为跳脱外显子和包含外显子）；其次，ASO也可以通过 靶向并掩盖目标mRNA的AUG起始密码子，从而中断翻译起始；第三， 一些转录本包含上游开放阅读框（uORFs），调节初级开放阅读框（pORF）的翻 译活动。使用ASO靶向uORF会破坏这一调控，导致激活pORF翻译； 最后，转录本的稳定性可以通过改变剪切和聚腺苷酸化信号的使用来调节，例如针 对远端聚腺苷酸化信号的空间位阻ASO会优先使用较弱的近端聚腺苷酸化信号，由 此产生较短、更稳定的转录本。根据FDA、EMA披露，截止目前，全球已有3个RNase H1依赖型的ASO药物获 得了FDA批准上市，分别为Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen； 已有3个空间位阻机制的ASO药物已获得FDA批准，分别为Eteplirsen、Golodirsen 和Nusinersen。其中，Ionis研发的Nusinersen于2019年销售额高达20.97 亿美元，成为小核酸药物领域首款“重磅炸弹”。截至目前，全球已有9款ASO药物获得FDA、EMA等监管机构的批准上市。同 时以Ionis为代表的ASO药物研发龙头企业已经搭建起成熟的药物开发平台，形成了 丰富的研发管线且所开发的适应症范围也在不断拓展。目前，ASO药物开发的工作 重点主要集中于稳定性化学修饰，以增强体外和体内除肝脏外的组织的效力和活性， 进一步拓展治疗窗口。（二）小干扰 RNA（siRNA）：靶向特异性强且效力高，未来前景广阔小干扰RNA（siRNA）通常为含有19-23个碱基对的短双链RNA片段，可包裹在 脂质纳米颗粒中或者与GalNAc等递送配体共价缀合，特异性靶向肝脏等组织细胞内 发挥基因沉默的作用。siRNA药物主要通过RNAi（核酸干扰）机制发挥作用，即siRNA 进入细胞后，细胞质内Ago2酶将siRNA的客链（正义链）裂解，引导链（反义链） 被装载到RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过序列互补特异性与靶标mRNA结合， 引起靶基因mRNA降解，从而抑制蛋白的表达。此外，RISC和引导链可以被回收重 复利用，因此一个siRNA分子可以驱动多个靶标mRNA分子的切割，从而产生持久 高效的基因沉默。与ASO药物更有效地沉默细胞核内转录本不同，由于RISC普遍存 在于细胞质中，siRNA则更擅长于沉默细胞质中的转录本。事实上，双链siRNA可以看作为前药，siRNA的正义链起到药物输送装置的作用， 与药物（反义链）非共价结合以保护反义链不被降解，并且在反义链产生药理作用 之前必须被移除（可以在反义链上的核苷酸2’端添加核糖修饰或在5’端增加热力学不 稳定碱基对的修饰提高正义链降解效率）。然而，尽管正义链在促进与Ago2负载复 合物的相互作用方面很重要，但它并不是理想的药物传递载体，因为其阻碍了siRNA 药物的体内分布和细胞摄取，且可能有药理作用。RNA干扰现象于1998年被科学家发现，21世纪初曾风靡全球，但由于当时技术 条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因， siRNA药物风光一时后迅速沉寂，直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。 2018年8月10日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了全球首个siRNA药物Patisiran， 靶向肝脏细胞用于治疗遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多发性神经病 变，预示着siRNA药物的发展步入了新时代。截止目前，全球已有四款siRNA获得 FDA、EMA等监管机构的批准上市，分别为Alnylam的治疗hATTR的Patisiran、治 疗急性肝卟啉症的Givosiran、治疗1型原发性高草酸尿症的Lumasiran以及Alnylam 与Novartis合作开发的治疗他汀类无法有效控制或对他汀类无法耐受的原发性高胆 固醇血症的Inclisiran。近两年siRNA药物获批节奏呈现加速态势。在siRNA药物开发过程中，实现有效的、特异性的和持久的基因沉默，同时最小化脱靶效应是至关重要的。选择合适的靶位点（通常靠近编码序列中的起始密码 子）对siRNA的有效性至关重要，同时对于药物选择性和减少脱靶效应也是至关重 要的。此外，siRNA药物若在特定位置使用特定的DNA或提升整体G/C碱基对的含量， 能够同时提升稳定性和有效性。由于siRNA可能以序列无关和序列依赖的方式诱导 免疫应答，在设计siRNA时，避免免疫刺激基序（如U-rich序列）也是很重要的。此 外，与ASO药物的开发类似，化学修饰也是提高siRNA药物代谢稳定性和PK性能的 常用策略。 目前，多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应症的候选药物正处于I期、II期和III期临床 试验中，针对中枢神经系统（CNS）和其他非肝组织的实验性新药（IND）的应用 预计将在未来几年内实现。我们预计未来新发现的RNAi通路、具有更高特异性和效 力的先进递送系统或者局部给药的发展，可能会使新的突破性治疗成为可能。（三）微小 RNA（miRNA）：基于内源性 RNAi 机制的基因沉默途径微小RNA（microRNA，miRNA）属于基因组衍生的转录后基因调控的小ncRNA 超家族，1993年首次在线虫中被发现，目前已经在人类中鉴定出超过1900个miRNAs。 miRNA为单链RNA（约15~25nt），与siRNA不同，miRNA是基于内源性RNAi机制 的基因沉默路径，在基因组转录后调控方面起到重要作用，可调节细胞的分化、增 殖等过程。miRNA是内源性成分，重新引入的miRNA在细胞中可能很好的耐受。 根据作用机制的不同，基于miRNA的靶向药物可分为miRNA模拟物、Anti-miRNA、Block-miRNA三种类型。（1）miRNA模拟物是人工合成的双链RNA， 模拟自然发生的miRNA。这些miRNA模拟物可以补充缺失的miRNA功能。例如，在 某些类型的癌症中，沉默致癌基因的miRNA被下调，miRNA模拟物可以在此类病例 中发挥治疗作用；（2）Anti-miRNA是当靶标miRNAs被装载到miRISC时，靶标miRNA 的活性可以通过基于空间位阻机制的Anti-miRNA药物来抑制，该药物可以与载于 RISC复合物中的成熟miRNA结合，阻断下游基因沉默的发生；（3）Block-miRNA 是通过与靶标mRNA相互作用来屏蔽与miRNA的结合位点，阻断下游基因沉默的发 生，与Anti-miRNA起到同样的作用。由于miRNA识别靶mRNA并不需要完美的碱基配对，一个miRNA可以同时调节 多个转录本的表达。通过控制参与同一生物学过程的多个基因，许多miRNAs已被证 明在人类疾病的发病机制中发挥重要作用，包括致命癌症。虽然目前还没有单一的 miRNA药物被FDA批准用于医疗用途，但第一种siRNA药物Patisiran似乎可以模拟 上述miRNA的作用机制，即通过选择性结合TTR mRNA的3’UTR端实现基因沉默。一些肿瘤抑制的miRNA可能在癌细胞中消失，通过相应的miRNA替代治疗策略 可发挥抑制癌症进展的作用。人类miR-34a-5p是最有希望用于替代治疗的miRNAs 之一，具有良好的肿瘤抑制功能，同时在多种实体肿瘤中下调。通过有效地干扰各 种潜在的肿瘤进展和转移的癌基因，miR-34a-5p的有效性在多种类型的异种移植瘤 小鼠模型中得到了一致的证明。因此，脂质体封装的合成miR-34a模拟物MRX34成 为首个进入治疗晚期实体肿瘤（包括不可切除的肝癌）I期临床试验的miRNA。 MRX34在难治性晚期实体瘤患者中确实表现出抗肿瘤活性，为miRNA疗法的发展提 供了有价值的见解。（四）核酸适配体（Aptamer）：可通过三维结构作用于胞外或胞膜多个靶标核酸适配体（Aptamer）是指能形成一定三维结构的、序列长度较短的单链RNA 或DNA，核酸适配体药物能与包括金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质等的靶标分子特异性结合，具有与抗体类似的功能。适配体与目标蛋白结合后，表现为核酸抗体或化学抑制剂，以调节蛋白功能。与其他RNA靶向药物不同，核酸适配体可作用于胞外或胞膜多个靶标，这在一定程度上简化了这类寡核苷酸在体内递送的问题。1990年，临床上开始利用指数富集（SELEX)选择方法对配体进行系统筛选与优化，从文库中选择具有高亲和力和高特异性的小分子配体或蛋白质的适配体。迄今为止 ， 唯 一 获 批 上 市 的 RNA 适 配 体 药 物 为 Pegaptanib （ 最 初 由 NeXstar Pharmaceuticals和eyetech Pharmaceuticals共同开发，2004年上市），靶向VEGF血管内皮生长因子亚型，作为新生血管年龄相关性黄斑变性的抗血管生成治疗。其他一些适配体目前正在临床试验中进行研究。RNA适配体除了治疗潜力，也可用于递送系统以帮助其他RNA有效载体的递送如siRNA。尽管近年来新适配体药物的临床开发似乎不那么活跃，但人们对开发用于药物输送和作为诊断试剂的适配体的兴趣越来越大。（五）小激活 RNA（saRNA）：具有介导转录基因激活的作用小激活RNA（Small activating RNAs，saRNAs）是由21个核苷酸组成的双链非编码RNA。saRNAs最初装载在AGO2蛋白上，在其客链被剪切后saRNA-AGO2复合物然后进入细胞核并结合到基因的启动子区域，导致近端基因的转录激活。虽 然saRNA可以介导转录基因激活，但激活仅限于未经历功能缺失突变的靶基因。 saRNAs和siRNA在结构上是相同的，但在功能上不同。与siRNA不同的是， saRNAs只依赖于Ago2且只在细胞核中起作用，并且被设计成包含与基因启动子附 近或内部区域同源的序列。saRNA可被用来调节人体细胞内转录因子之间的平衡。例如，CCAAT/增强子 结合蛋白(CEBPA)基因被认为是正常肝功能的主调节转录因子，其在肝细胞癌（HCC） 中的表达降低，可利用saRNA药物激活CEBPA的转录增强，以减少肝癌细胞扩散和 迁移，改善治疗结果。目前，一项针对CEBPA基因的saRNA临床试验正在进行中（临 床试验编号:NCT02716012），该临床试验使用脂质体纳米颗粒包裹saRNA来激活 CEBPA基因对肝癌患者进行治疗。（六）单链引导 RNA（sgRNA）：CRISPR/Cas9 系统中的核心组件随着生物技术的不断发展，对活细胞DNA进行精准作，实现碱基或DNA片段的 插入、删除、替换等，即基因编辑成为可能。同时，运用基因编辑技术可以改变基 因的序列和功能，从而调控细胞的命运和生物特征，为遗传性疾病的治疗提供新方 法。CRISPR/Cas9基因编辑技术是继锌指核酸酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）之后出现的新一代基因组定点编辑技术。与前两代技术相比， CRISPR/Cas9 具有操作简单、快捷高效等优势，自发现之后迅速发展成为当今最 主流的基因编辑方法。CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）系统中 核酸酶Cas9蛋白能通过与sgRNA（single guide RNA）结合特异性识别靶DNA并进 行酶切反应，随后以实现引入点突变、基因插入或删除等对基因实现定点编辑，从 而纠正致病基因或引入有益的基因，达到治疗疾病的目的。CRISPR/Cas9系统可利 用同源重组（homology dependentrepair，HDR）进行单个碱基的替换，但针对单 个碱基突变的基因修正效率较低,主要原因为DNA双链断裂时，虽然同源重组能引入 精确的突变，但是其碱基替换效率仅为0.1%~5%，因而基因组DNA更倾向于利用非 同源末端修复（non-homologous end joining，HENJ）对DNA进行修复，更适用于 基因敲除。CRISPR/Cas9对目标基因进行不可逆的引入或敲除，与RNAi和mRNA治疗相比， RNAi不能完全消除基因表达，而mRNA治疗只能短暂引入功能蛋白。与其他类型的 RNA靶向疗法不同，基于CRISPR/Cas9的基因组编辑和治疗的成功，不仅依赖于外 源性sgRNA，还依赖于外源性Cas核酸酶，sgRNA和Cas9酶需要进入细胞核内形成 RNP才能实施基因组编辑。CRISPR/Cas9拥有广阔的应用前景，但现阶段仍存在诸多不足。其中最主要的 问题是CRISPR/Cas9的脱靶效应，即CRISPR/Cas9靶向非目标位点，引起非靶位 点的基因编辑。在临床上，由CRISPR/Cas9脱靶效应引发的“意外突变”可能会引 发新的疾病。因此，在CRISPR/Cas9技术从实验室走向实际应用过程中，必须要反 复试验，评估风险，规避基因组非目标位点的编辑，而如何改造Cas9提高其特异性， 最大限度地将脱靶效应降到最低，是目前CRISPR/Cas9基因编辑领域的重要研究内 容之一。此外，CRISPR/Cas9基因编辑技术引发的伦理问题也是必须考虑的，对生 殖细胞的基因编辑需要拟定边界，达成全人类的共识。 CRISPR/Cas9基因编辑技术的发展进一步推动了RNA治疗学的发展，然而临床 转化仍面临一些挑战。在实验室环境中，许多选项可供Cas9蛋白和sgRNA引入细胞 内，包括质粒、病毒转染或电穿孔，但这并不容易转化为体内的临床环境。因此， 目前最现实的方法是将经过编辑的细胞重新引入机体中，对细胞进行体外操作。CRISPR/Cas技术已被积极评估，用于开发治疗人类疾病的新疗法，包括单基 因疾病、感染和癌症。目前，临床上已经开展了多项试验来研究基于CRISPR/Cas 的治疗方法的安全性和有效性，但尚未有结果报道。第一个涉及CRISPR/Cas基因 编辑的临床试验（NCT02793856）于2016年开放，是一项关于程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1，由PDCD1基因编码）敲除的T细胞治疗所有标准治疗后进展的晚期NSCLC 患者。基于CRISPR/Cas的PD-1免疫治疗是一种对抗癌症的新策略。三、RNA 靶向药物设计策略与生产工艺优化（一）安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战基于早期RNA靶向药物的临床开发经验表明，避免药物所带来的细胞毒性是十 分必要的，安全性问题是早期RNA靶向药物研发失败的主要原因。RNA靶向疗法开 发过程中的一个关键挑战是避免非特异性毒性，细胞毒性主要有以下四个来源：（1） 细胞内先天感应器对外来双链RNA（dsRNA）的免疫原性反应；（2）递送系统及 辅料的免疫原性和非免疫原性毒性作用；（3）由于药物脱靶的而导致的非预期的生 理活动；（4）药物在非靶组织中积累影响其在靶向组织的生理活性。免疫原性的毒性。对外源性dsRNA的先天免疫反应来源于细胞内PKr、toll样受 体3（toll-like receptor 3，tLr3）和tLr7的感应，伴随着技术的发展，现在可以通过 广泛的2’-MOE修饰在很大程度上避免了这个问题。递送系统及辅料的毒性。辅料中化学物质的毒性作用已经困扰了基于纳米颗粒 递送系统的药物开发，并且可能是导致许多相关候选药物剂量限制毒性的主要原因， 临床试验表明触发因素可能直接来自辅料成分或辅料代谢分解，后者会随着时间的 推移而发生变化。此外，当细胞毒性确实发生时，难以确定确切的毒性成分可能是 另外一个主要的挑战。目前，临床中研究的关键策略可能是将辅料限制在少量的化 学成分中，这些化学成分单独验证是低毒性的，组装的纳米颗粒需要尽可能均匀， 对改善药物治疗窗口和降低毒性有密切相关性。与此同时，纳米颗粒制剂可能会随 着时间的推移而降解，并导致毒性增加，对试验药物的持续质量监测很可能有利于 未来的试验。最后，使用糖皮质激素和抗过敏药物进行预处理已经大大减轻了基于 纳米颗粒递送系统药物的输液反应。脱靶效应的毒性。虽然ASO与siRNA药物可以以特异性靶向靶基因，但非靶基 因的沉默也可能发生在药物活性成分和非靶向mRNA之间的种子区匹配中。这一问 题可以通过使用诸如Blast或者其他消除与靶基因有显著重叠的靶点等工具来筛选针 对人类基因组序列的靶点来改善。然而，确保安全性的唯一方法是通过广泛的测试， 使用与人类有大量基因组序列重叠的灵长类模型是至关重要的。即使经过广泛的测 试，一些脱靶效应可能是不可避免的，临床中的开发人员正试图通过最小化药物剂 量或使用新的碱基修改来避免这些问题。非靶组织中累积的毒性。RNA靶向药物被系统地输送到体内后，会在许多非药 物活性部位的组织中积累。如今，RNA靶向药物开发者通过选择具有高度疾病选择性的基因作为沉默的靶标，以及通过选择减少非靶标组织中积累的递送系统和给药 路径缓解这些问题。未来对RNA靶向药物的组织特异性靶向的改进可能会缓解这些 限制，促进针对其他适应症开发的进展。 RNA靶向药物研发的另一个主要挑战是药代动力学方面的难题，系统性给药后 首先在体循环中需要克服血清核糖核酸酶降解，使RNA药物跨越目标细胞的细胞膜， 随后完成内体逃脱以保证足够数量的RNA分子在进入细胞后发挥药理作用，这对于 药物的疗效影响深远。伴随着技术的发展，一方面一些化学修改可以极大地提高代 谢稳定性和PK属性，从而使得药物更为高效，目前FDA批准的所有ASO药物都进行 了大量的化学修饰，而这些药物不需要额外的辅料，可以像小分子药物一样分配到 目标细胞以达到疗效；另一方面，RNA靶向药物可以通过特定材料包封或偶联配体 以及通过病毒载体等递送系统进行给药，进而提升药物的靶向性与疗效。 此外，像所有其他类别的药物一样，RNA疗法的靶向性和安全性是剂量依赖的。 当使用更高或更大剂量的RNA靶向药物时，通常会观察到剂量受限的脱靶效应。因 此，除了设计最佳序列和使用适当的化学/自然修饰以避免或减少免疫原性和脱靶效 应外，确定正确的剂量以达到治疗效果和安全性对RNA药物的开发是至关重要的。 尽管RNA靶向药物的开发存在上述挑战，相关的研发公司和学术研究人员在吸 取了以前临床试验失败的惨痛教训基础之上，坚持在药物设计、序列选择、化学配 方和递送系统方面进行了稳步改进，这些实质性的进展结合更明智的疾病适应症选 择以及更成熟的临床开发过程，RNA靶向药物的研发步入了快速发展期。（二）稳定性化学修饰提升药物安全性与效力，大幅拓展药物治疗窗口对于RNA靶向药物而言，化学修饰（除了组织靶向配体）主要有两个基本功能： 首先，化学修饰可通过减弱细胞内源性免疫传感器对dsRNA的免疫反应，大幅提高 药物的安全性。其次，通过增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力， 大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链对RISC负载的 选择性，提高序列选择性以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能 力。通过特定的化学修饰可提高药物安全性、代谢稳定性、靶向性、结合亲和力和 沉默效果，大幅拓展了药物的治疗窗口，因此化学修饰的绝对必要性在RNA靶向药 物的临床开发早期挫折中已经得到了充分证明。迄今为止，FDA批准的所有RNA靶 向药物都是化学工程的RNA类似物，支持了化学修饰的效用。 针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似 的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。然而，每个化学类别 都是不同的，即使2’-甲氧基乙基（2’-MOE）与2’-甲氧基（2’-OMe）之间的细微修 改，也可能导致药效、药代动力学的重大变化。因此，精确定义RNA靶向药物的化 学性质是非常必要的。具体化学修饰类型及其功效如下： 2’端核糖替代策略：寡核苷酸在核糖2’端的羟基（-OH）可以被MOE、OMe、F 等取代基替代，用于降低免疫原性、增加对核酸酶抗性、改善血浆的稳定性，从而 延长了药物作用。（1）2’-甲氧基乙基（2’-MOE）：可以提高药物PK，清除半衰期 延长至2-4周，提高与靶向mRNA的结合能力以及效力，降低细胞毒性；（2）2’-甲 氧基（2’-OMe）：可以提高药物PK和稳定性，适度的提高效力与降低免疫原性；（3） 2’-氟（2’-F）：可提高药物与靶向mRNA的结合能力但不能提高稳定性与PK，更适 用于RISC机制的siRNA药物，其修饰的核苷酸代谢物存在整合宿主细胞DNA或RNA 的可能性，可导致部分核蛋白降解。在实际应用中，核糖2’端的修饰与RNase H活性不兼容，这意味着它们通常用 于空间位阻型的ASO或用于Gapmer ASO的侧翼序列（如Mipomersen、Inotersen 在侧翼序列中引入了2’-MOE修饰）。此外，2’-MOE修饰通常不被纳入siRNA设计中， Ago2的结构要求限制了可以使用的化学修饰类型，2’-MOE被证明对RNase H活性 的ASO非常有用，但不支持与Ago2结合的siRNA。5’端核酸碱基修饰策略：5’-Methylcytidine（甲基胞苷）与5’-Methyluridine（甲 基尿苷）修饰可以提高药物与靶mRNA的结合能力，降低免疫原性，但仅用于杂环 修饰。嘧啶甲基化可提高每一修饰的寡核苷酸熔解温度约0.5℃，提高药物与靶 mRNA的结合能力和稳定性，通常被应用于ASO药物中（如Ionis制药公司正在开发 的ASO药物均有所使用）。核糖骨架修饰策略：寡核苷酸的磷酸二酯键可被硫代磷酸（PS）键所替代，即 核苷酸间磷酸基的一个非桥接氧原子被硫取代，已经被广泛应用于RNA靶向药物的 开发。PS核糖骨架是一种非常有效的修饰，具有核酸酶抗性和促进与血浆蛋白质结 合的双重作用，从而减少肾脏清除率，增加药物的体内循环时间、改善药物的药代 动力学，药物的清除半衰期提升至1-3天。 PS核糖骨架支持多种作用机制的RNA靶向药物，尤其在Gapmer ASO和 GalNAc siRNAs应用中效率较高。PS核糖骨架修饰在ASO设计中易于耐受，且不破 坏RNase H活性，大部分已经上市的ASO药物中均有使用，在系统性给药后可被大 多数细胞吸收，不需要靶向配体。相比之下，在每个连锁位点上都含有PS修饰的 siRNA活性低于等效磷酸二酯（PO）siRNA，因此如果含有PS修饰的siRNA通常只 在末端被修饰（如已获批上市的Patisran）。在RNA靶向药物中增加使用PS修饰的一个缺点是，每个PS修饰都会引入一个 具有两种可能手性取向的立体中心，因此具有n个PS修饰的寡核苷酸是2n个外消旋 体的混合物。这两种取向具有明显不同的药代动力学和药效学性质，虽然Sp取向的 PS键对核酸酶裂解有更好的抵抗能力，但与Rp取向相比，它们也倾向于减少对碱基 的侧边碱基的溶解温度，降低稳定性。由于分子的异质性往往对其临床开发有害， 未来的RNA靶向药物可能会从最近开发的PS修饰寡核苷酸立体选择性合成技术中 受益，如Wave Life Sciences已经开发了一种可扩展的方法来合成在每个PS链上具 有固定立体化学的寡核苷酸，并正在开发具有固定立体化学的寡核苷酸药物用于各 种适应症。PS修饰另一个缺点是它们降低了寡核苷酸对其靶标的结合亲和力，这一 限制可以通过合并其他类型的修饰来弥补 值得注意的是，PS修饰提升药物对细胞核酸酶的耐药性，这会导致药物组织滞 留和持久的药物作用，为应对例如由于长时间基因沉默而产生的毒性等不良反应， 一个或多个PO键的结合可以通过降低其核酸酶的稳定性来调节寡核苷酸的耐久性。2’端核糖修饰以及核苷酸桥连策略：核苷酸桥接（BNAs）是通过在核苷酸的第 2和第4个碳原子之间的桥连而被限制在固定构象中，最常用桥连策略是LNA、cEt、 ENA。BNAs增强了药物对核酸酶的抗性以及对靶mRNA的亲和力（在LNA中，每个 修饰过的核苷酸的熔解温度增加3~8℃）。虽然BNA修饰的核苷酸与RNase h并不相容，然而BNA修饰可被纳入Gapmer ASO的侧翼区域或也可被用于空间位阻的ASO 中以改善靶标结合。值得注意的是，LNA修饰的RNA靶向药物在部分临床中观察到 了肝毒性与肾毒性，增加了序列相关的风险，后续需继续关注。其他修饰策略：吗啉代寡核苷酸（PMO）是一类功能强大的合成寡核苷酸类似 物，在核酸药物发展史上属于第3代反义寡核苷酸，PMO的电中性吗啉结构使其具 有结合亲和性高和抗酶解稳定性强的特点。到目前为止，已经有两种PMO修饰的药 物（Eteplirsen和Golodirsen）已经被FDA批准上市。 PMO具有高稳定性和安全性的特点，由于在生理pH值下是中性的，不支持RNase H1活性，因此它们主要用于空间位阻机制的药物。PMO修饰的一个缺点是 其缺乏与白蛋白结合能力导致较低的PK特性，这意味着可以通过肾脏排泄迅速清除 导致疗效较低，因此需加大药物剂量。值得注意的是，PMO主链包含手性中心，这 意味着PMO药物必然是外消旋的混合物。与上述PS修饰不同的是，迄今为止还没有 研究过定义PMO立体化学的影响。（三）递送系统有效提升靶向性和生物利用度，局部给药可作为可选路径 之一 不管化学修饰如何，RNA靶向药物的大小、亲水性和电荷对体循环、组织外渗、 细胞摄取和内体逃逸都对药物开发构成了另外的挑战，因为核酸药物需要进入细胞 内并完成内体逃脱才能发挥药理作用。为了克服核酸药物的细胞摄取与内体逃脱效 率低等障碍，递送系统对于提升药物靶向性和生物利用度是必要的。目前，针对RNA 靶向药物开发的递送系统主要包括脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物、核酸纳米结构、 外泌体等，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范围从相对较小的分子 （如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等Bioconjugation），配体定向 输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。 目前，递送系统是限制全球RNA靶向药物发展的主要瓶颈，脂质纳米颗粒（LNPs） 与N-乙酰基半乳糖胺（GalNAc）已经在获批上市的核酸药物中得到了验证，其他多 种递送系统的开发也在临床中正在进行验证。双刃剑，因为同样的空间屏障也抑制了LNPs与细胞膜的相互作用以及随后从内体逃 逸的效率，因此微调PEG-脂质的数量和PEG链的长度是关键。LNPs在临床应用的 缺点是其传递主要局限于肝脏和网状内皮系统，因为该组织的窦状毛细血管上皮提 供了足够大的空间，允许这些相对较大的纳米颗粒进入，此外LNPs的局部递送已被 成功地用于将siRNA递送到中枢神经系统。 LNPs可以被多肽、PEG或其他赋予细胞特异性靶向的配体进一步功能化。然而， 值得注意的是，LNPs复杂性的增加会使其制造复杂化并可能增加其毒性，这是一个 可能限制其临床应用的主要问题。例如，LNPs包裹的siRNA药物（如Patisiran）在 静脉注射以前需要用类固醇和抗组胺药进行预处理，以消除不必要的过敏反应。此 外，生物可降解的离子化脂类可能在未来2~5年内进入临床前开发阶段，有望大幅提 升药物的耐受剂量。 脂质纳米颗粒（LNPs）最初是作为siRNA药物在体内的递送系统而开发的，LNPs 是一种复杂的结构（~100 nm），也被用于在体内传递mRNA等大RNA分子。LNPs 可以包裹大量的RNA，保护RNA免受RNase降解和肾脏清除。临床上已经证明，添 加聚乙二醇（PEG）脂类可以增强其在体内的循环时间，因为它在LNP表面周围形 成空间屏障，且保护LNPs不与血浆蛋白相互作用，后者将以LNPs为靶点使其被MPS 降解，因此PEG脂类在LNPs中使用已经成为了标准。然而，PEG脂类的使用是一把除了LNPs等递送系统以外，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范 围从相对较小的分子（如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等 Bioconjugation），配体定向输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。其中，GalNAc 是核酸药物靶向肝细胞应用最为广泛的配体，目前在临床试验中大约有三分之一的 RNA靶向药物是与多价GalNAc配体结合的，靶向肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体 （ASGPRs），大幅提升了核酸药物的靶向性和生物利用度。肝实质细胞表面高水 平表达三聚体ASGPRs（每个细胞约105~106个），在中性pH下ASGPRs可以特异 性与GalNAc结合，并在酸性环境（pH值5~6）时释放GalNAc，随后释放出来的 ASGPRs可以被回收到细胞表面进行重用。因此，肝脏的适宜生理条件、ASGPRs 的独特特性、GalNAc配体的无毒性质和偶联的简便性使其成为一种接近理想的全身 核酸药物递送到肝细胞的方法。此外，GalNAc结合的寡核苷酸可以通过SC（表皮和真皮以下的脂肪组织）注 射实现高效给药。皮下注射的药物释放到体循环的速度较慢，也可以进入淋巴系统， 这给细胞受体更多的时间来调节吸收，同时皮下注射也更加快捷和容易，减少了治 疗负担。更重要的是，目前临床上GalNAc结合的寡核苷酸药物相关的皮下给药相关 局部不良事件发生率较低，而且额外安全性和耐受性将明显支持更少的每周一次给 药，这是与LNPs递送系统的比较优势。siRNA药物的末端可以潜在地连接共轭物，然而尽量避免与引导链的5’端结合， 因为该端磷酸与RNAi活性所需的Ago2中部区域侧链残基特异性接触，偶联到客链通 常是为了不妨碍引导链的靶向沉默活性，相应的也能降低客链的脱靶基因沉默潜能。 偶联Linker可以被设计成在细胞进入后可自动分解的，也可以通过使用内体中被切割 的不耐酸连接剂、细胞质中被还原的二硫键连接剂或Dicer底物型siRNA的设计来实 现。其他多种递送系统也在临床中开发中。（1）适配体：治疗性寡核苷酸与核酸适 配体的偶合也被用于增强siRNA和ASO靶向递送。适配体可以被认为是化学抗体，而且可以被设计成小的纳米 结构（约20nm），这意味着肝外传递是可能的。目前，国内景泽生物正在开发基于 DNA四面体框架核酸载体平台，用于寡核苷酸、小分子等药物的递送。除了递送系统，给药的方法和部位对RNA靶向药物的生物利用度和生物分布都 有深远的影响。临床开发中的RNA靶向药物已经通过局部吸入（肺部）、局部注射 （如眼睛、心脏或脑脊液）应用于GalNAc结合和LNP配方的ASO和siRNA药物，这 一途径避免了肝脏的首通道代谢。目前临床开发的候选药物大多针对的肝脏，然而 RNA靶向疗法正在开发使用局部给药规避全身药物分配的限制，将RNA靶向药物保 留在局部区域内以延长释放时间，这项工作目前是一个活跃的学术研究领域。（四）BERAs 代表着 RNA 靶向药物的生产工艺优化方向纯均质制剂对于RNA靶向药物在人体内的生物学活性和治疗窗口是必不可少的。 目前，RNA靶向药物主要是通过化学合成或依赖重组T7 RNA聚合酶在体外转录生产， 然而这些生产出来的RNA制剂的局限性是在天然寡核苷酸中添加了过多的人工修饰 或者缺乏必要的转录后修饰，这可能导致不同的折叠特性、生物活性和安全性。此 外，上述生产方式所获取更高数量级的siRNA或ASO材料的成本仍是昂贵的，合成 寡核苷酸的长度或大小也受到限制，因此开发更经济、更有效、可大规模化的生产 方式是必要的。大规模生物发酵生产技术（BERAs）有望提供大量具有适当折叠和自然修饰的 生物RNA制剂，这些制剂对RNA的高阶结构、稳定性、活性和安全性至关重要。原 则上，将目标RNA编码序列引入质粒，并将设计的质粒转染到在适当条件下生长的 宿主细胞中进而转录生成。然而，异质性RNA对细胞内核酸切酶非常敏感，生出的 RNA制剂可能不会积累到理想的水平，使用稳定性的RNA支架（如rRNA、tRNA）、 siRNA-binding的p19结合蛋白或在RNase III缺陷细菌中直接过表达，在这种条件下 目标RNA制剂则无法被细胞内核酸切酶降解，是提高生产效率的有效途径。生产工艺中另一重要的考量因素是递送系统及辅料的复杂性、均匀性、稳定性 和细胞毒性，如纳米颗粒、聚合物、多肽等。脂质和聚合物纳米粒子已经广泛用于 改善RNA靶向药物的药代动力学性质，但其生产工艺较为复杂以及成品中往往有一 定程度的异质性粒子组成，使其更加难以建立有效的治疗窗口。此外，纳米颗粒在 储存期间或给药后会变得不稳定，并释放出分解产物，从而导致难以追踪的细胞毒 性，以上问题需要在后续生产工艺优化过程中进行最大程度上的解决。四、小分子 RNA 靶向药物（一）小分子 RNA 靶向药物研发仍处于早期阶段，药物设计仍在探索中具有广泛结构多样性和药物类物理化学与PK特性的传统小分子化合物是靶向 复杂结构RNA的首选实体之一，近年来也是RNA靶向药物的研发热点。与蛋白质靶 标类似，大分子RNA由于与小分子或蛋白质的相互作用而折叠成高度结构化的实体， 通过互补碱基对和其他形式的物理化学相互作用，RNA被折叠成二级（如螺旋或茎、 环和突起）、三级（如连接、假结和基序）和四级（如配合物）结构。因此，小分 子化合物有可能直接与独特的高阶结构而不是初级序列相互作用，特定的RNA结构 元件或基序如突起、环、结、假结和复合物，可以被特定的小分子识别并结合。事 实上，高度结构化的RNA往往包含一些口袋，这些口袋允许与具有特定功能基团和 静电表面的小分子进行高亲和力的结合，类似于蛋白质靶标。因此，小分子与疾病 相关RNA或RNA基序之间的相互作用可能导致RNA功能的抑制或激活或基因表达 和细胞过程的改变，以控制疾病。 天然抗生素对细菌核糖体作用机制的发现是小分子RNA靶向药物发现和开发的主要动力。rRNA组装的核糖体结构高度结构化，其中特定的裂缝和口袋可被小分子 直接阻断，导致翻译抑制。例如，天然和半合成氨基糖苷（如链霉素、帕罗霉素、 新霉素等）、四环素（如四环素、替加环素等）、大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、 特利霉素等）以及合成恶唑烷酮（如利奈唑胺等），已被批准在临床上使用。 由于编码和非编码RNA对生物学的重要性，与RNA相互作用的小分子可以作用 于转录组，从而产生不同的下游效应。按作用部位的不同，小分子RNA靶向药物主 要分为直接靶向RNA与RNA修饰酶调节两种类型，具体的生物学活性主要包括：（1） 通过直接结合调节mRNA的稳定性来改变基因表达，增强稳定性/降低稳定性；（2） 影响非编码RNA效应物，靶向调控RNA（miRNA、lncRNA等），进而影响基因转 录后调控机制；（3）影响表观转录组，靶向RNA甲基化等；（4）影响选择性剪接， 靶向剪接位点（增加有利剪接、减少有害剪接），通过小分子药物直接影响转录组， 由此可以通过调节有益或有害蛋白质的翻译来拯救疾病。全球多家公司也已建立了小分子RNA靶向药物的筛选平台，但目前这一领域的 开发仍处于早期阶段，其它在研项目鲜有进入临床。但像罗氏、Biogen、BMS等大 型制药公司早已纷涌而至，与领头开发药企建立了合作关系，也展现出国际性大药 企对小分子RNA靶向药物未来的治疗潜力和市场前景的信心。以RNA为靶点的小分子药物的开发，首要工作是识别合适的靶点结构，即在具 有高信息含量的致病RNA中，从而找到合适的配体结合袋。目前，大部分的靶向RNA 小分子药物仍处于早期的药物发现阶段，候选药物主要有以下靶标：（1）核糖体 RNA，如上文所述；（2）病毒RNA基序。病毒基因组由一些高度保守的RNA元件 组成，在基因调控和病毒复制中起着关键作用。病毒RNA基序高度结构化，已成为 开发小分子抗病毒药物的潜在靶点。HIV转录激活反应（TAR）元件位于病毒基因组 内，是研究最多的RNA元件之一；另一个深入研究的病毒RNA靶点是位于丙型肝炎 病毒（HCV）基因组5’-UTR的内部核糖体进入位点元件（IRES）；（3）核糖开关。 核糖体开关是一种广泛存在于细菌中的天然RNA受体，直接控制对生存至关重要的 基因表达。核糖开关通常位于特定mRNA的5’-UTR，由于其高度结构形成独特的配 体结合袋，并作为基因调控因子，类似于蛋白质的结构和功能选择性，已成为潜在 的治疗靶点。小分子配体与适体结构域的特异性结合触发构象变化，并刺激调控域 来调控靶基因的表达。事实上，一些小分子已经被确定可以直接与靶向的核糖开关 结合；（4）pre-mRNA。口服可生物利用的小分子也被确定可以直接与pre-mRNA 相互作用来调节剪接，这一策略似乎对治疗遗传疾病更可行，特别是那些有验证过 的RNA靶标的疾病。 目前，小分子RNA靶向药物的开发仍面临以下挑战：（1）RNA靶标的鉴定， 以确定一个药物RNA靶标以及相应的适应症。首先面临的问题是小分子化合物能否 达到RNA靶点，除了小分子的固有特性外，RNA靶标的可及性还取决于其特性，如 病变细胞中RNA靶标的丰度、小分子结合的复杂结构和功能位点的可用性等。事实 上，占细胞RNA绝大多数的RNA被折叠成功能性的结合袋和裂隙，小分子可以利用 这些结合袋和裂隙进行特异性干预，导致蛋白质翻译中断。由于致癌miRNA通常在肿瘤组织和癌细胞中过表达，miRNA前体独特的发夹结构易受Drosha或Dicer处理， 使其成为开发小分子抑制剂的理想靶点。第二个问题是细胞和体内小分子与RNA靶 点之间的相互作用能否有效控制疾病。事先了解与选定疾病的发病机制和进展相关 的RNA功能将是有帮助的，这可能已经涉及广泛的流行病学、遗传学和生化研究。 从表型开始，可以精确定位特定的RNA靶点。另一方面，随着RNA编码基因或功能 ncRNA的增加或减少，疾病的发生支持了用小分子对RNA靶标进行药理干扰，有望 达到治疗的目的，这需要在进入临床研究之前使用表型分析和动物疾病模型进行全 面的研究。（2）靶向RNA的特异性。类似于药物对相应蛋白靶点的选择性作用，新 的RNA靶向小分子药物应特异性的与RNA靶标结合，以达到靶向治疗效果，避免脱 靶不良反应。这实际上是药物开发的一个普遍原则，但对新型RNA靶向小分子模式 的发现和开发构成了巨大的挑战。由于不同的RNA靶标具有其内在特征，实现选择 性靶标的需求和策略可能不同。（二）Evrysdi：全球第一个获批上市的小分子 RNA 靶向药物2020年8月，全球一款小分子RNA靶向药物Evrysdi（Risdiplam）获得FDA批准 上市，具有里程碑意义。Evrysdi是由PTC Therapeutics、非营利组织SMA Foundation 和Roche的三方联合开发的，用于2个月及以上的小儿和成人脊髓性肌萎缩症（SMA） 患者。Evrysdi是继Biogen的Spinraza（ASO药物）和Novartis的Zolgensma（基于 AAV9的基因药物）之后，第三种被批准用于SMA的药物，而且是全球第一个被批准 作为RNA剪接修饰的小分子制剂。罗氏拥有美国外的全球开发权益，目前已在7个国 家获得批准上市，且已经向50多个如巴西、智利、中国、印度尼西亚、俄罗斯等国 的监管机构提交了临床或注册申请。 SMA是一种神经退行性疾病，是由SMN1基因突变引起的，该基因编码一种运 动神经元存活（SMN）的蛋白质，它对小核RNA和蛋白质的剪接体复合体的组装至 关重要，并催化mRNA前体的加工。Evrysdi是一种生存运动神经元2（SMN2）引导 的RNA剪接修饰剂，通过促进补偿性基因SMN2的表达而起作用，用于治疗染色体 5q突变导致SMN蛋白缺乏引起的SMA。 Evrysdi为治疗SMA的口服小分子药物，患者可每天在家里以液体形式口服或喂 食管进行给药，患者依从性较高。此外，相较于Biogen的Spinraza第一年的价格为 75万美元（第二年减半），Novartis的Zolgensma一次性定价为212.5万美元（可分 五年付清），Evrysdi的定价为每年最高34万美元，在患者可及性方面具有相对优势。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

来源：雪球国家组织药品联合采购办公室4月19日发布第五批药品集采品种范围的数据采集通知，5月12日前，完成准备工作，预计6月份开始第五批集采.本次集采较第四次集采仅过去4个月，集采进一步提速。本次集采涉及60个品种，包括30个注射剂以及多款吸入剂。研究集采的意义在于掌握药企短期业绩的波动情况，而不在于博弈大品种是否会纳入集采，长期看目前竞争格局恶化的大品种都会纳入集采。应对集采的主要方式有两种，一是产品线要长，滔滔不绝，用新产品弥补集采损失，二是全面或主要转向创新药。本文采用PDB样本医院销售收入估算全国销售收入，PDB样本医院销售主要集中在三甲医院，因品种而异约是全国销售的几分之一，简单换算成全国销售可以乘以3。数据主要采用中信建投的统计。一、恒瑞医药苯磺顺阿曲库铵注射剂，2020年PDB样本医院销售收入6.99亿元，目前竞争格局恒瑞医药(75%)、上海东英药业(15%)、浙江仙琚制药(10%)。进口及过评企业包括爱施健制药、健友生化主要、泰德制药、恒瑞医药。由于恒瑞的存量收入较大（约为6.99*3*0.75=15.73亿元），且竞争有恶化趋势，对恒瑞构成规模不小的损失。度他雄胺软胶囊，2020年PDB样本医院销售收入0.002亿元，进口及过评企业包括葛兰素史克制药、恒瑞医药、四川国为制药。葛兰素史克占100%的市场份额。由于市场规模较小，恒瑞有轻微增量。格隆溴铵注射液，过评企业包括恒瑞医药、嘉博制药、苑东生物制药，数据缺失。罗哌卡因注射剂，2020年PDB样本医院销售收入1.73亿元，进口及过评企业包括阿斯利康、人福药业、石家庄四药有限公司、嘉博制药、齐鲁制药、恒瑞医药。目前竞争格局aspen pharmacare(79%)、齐鲁制药(8%)、宜昌人福药业(6%)。恒瑞有轻微增量。紫杉醇注射剂，2020年PDB样本医院销售收入24.84亿元，进口及过评企业包括百时美施贵宝制药、扬子江药业、四川汇宇制药。目前竞争格局南京绿叶制药(41%)、石药欧意药业(28%)、恒瑞医药(14%)。由于恒瑞的紫杉醇注射剂未通过一致性评价，收入损失约为24.84*3*0.14=10.43亿元，未来预计依靠新品种白蛋白紫杉醇弥补集采收入损失。多西他赛注射剂，2020年PDB样本医院销售收入11.13亿元，进口及过评企业包括赛诺菲制药、正大天晴、扬子江药业、四川汇宇制药、恒瑞医药、齐鲁制药。目前竞争格局Aventis Pharma(46%)、恒瑞医药(34%)、深圳万乐药业(4%)。恒瑞的存量收入约为11.13*3*0.34=11.35亿元，由于有多家过评，预计集采后，恒瑞的收入将显著下降。碘克沙醇注射剂，2020年PDB样本医院销售收入14.89亿元，进口及过评企业包括通用电气药业、正大天晴、扬子江药业、上海司太立制药，目前竞争格局为恒瑞医药(58%)、通用电气药业(25%)、扬子江药业(15%)。由于恒瑞医药的碘克沙醇注射剂未通过一致性评价，未能纳入本次集采，恒瑞的收入损失约为13.89*3*0.58=24.17亿元。二、复星医药阿法骨化醇口服常释剂，2020年PDB样本医院销售收入1.73亿元，进口及过评企业包括梯瓦制药、利奥制药、Maruko、帝人株式会社、重庆药友（复星医药）、贝克诺顿制药、正大制药，梯瓦制药(29%)、贝克诺顿制药(24%)、利奥制药(11%)。由于市场有限，竞争激烈，重庆药友的存量收入也不多，预计对复星医药的影响有限。硫辛酸注射剂，2020年PDB样本医院销售收入2.85亿元，进口及过评企业包括德国史达德大药厂、亚宝药业、成都倍特药业。目前竞争格局亚宝药业(34%)、重庆药友制药(27%)、上海现代哈森药业(12%)。重庆药友的存量收入约为2.85*3*0.27=2.31亿元，按30%的净利润率并考虑复星持有重庆药友51%的股份，对净利润的负面影响约为3500万元。三、健康元布地奈德吸入剂，2020年PDB样本医院销售收入10.82亿元，进口及过评企业包括阿斯利康、正大天晴、健康元。目前竞争格局阿斯利康(93%)、正大天晴(5%)、健乔信元医药(1%)。由于健康元是光脚的，预计布地奈德吸入剂收入将上升，对健康元构成利好。异丙托溴铵吸入剂，2020年PDB样本医院销售收入1.14亿元，进口及过评企业包括勃林格殷格翰制药、四川普锐特药业、健康元药业。目前竞争格局勃林格殷格翰制药(98%)、山东京卫制药(2%)。由于健康元是光脚的，预计异丙托溴铵吸入剂收入将上升，对健康元构成利好。复方异丙托溴铵吸入剂，2020年PDB样本医院销售收入1.14亿元，过评企业包括太太药业（健康元）、普锐特药业、山东京卫制药。目前竞争格局勃林格殷格翰制药(97%)、深圳太太药业(3%)。由于健康元是光脚的，预计复方异丙托溴铵吸入剂收入将上升，对健康元构成利好。ω-3 鱼油中/长链脂肪乳注射液，2020年PDB样本医院销售收入3.40亿元，进口及过评企业包括费森尤斯卡比、贝朗医疗、海滨制药（健康元）、科伦药业。费森尤斯卡比占100%市场份额。由于健康元是光脚的，预计ω-3 鱼油中/长链脂肪乳注射液收入将上升，对健康元构成利好。四、信立泰贝那普利口服常释剂型，2020年PDB样本医院销售收入1亿元，进口及过评企业包括诺华制药、信立泰、新亚药业。目前竞争格局北京诺华制药(91%)、信立泰(5%)、成都地奥制药(3%)。由于信立泰目前市场份额较小，预计信立泰份额将扩大，对信立泰构成利好。乐卡地平口服常释剂型，2020年PDB样本医院销售收入0.74亿元，进口及过评企业包括意大利利康化工及制药优先公司、信立泰药业、安徽宏业药业。目前竞争格局重庆圣华曦药业(53%)、意大利利康化工及制药(47%)。由于信立泰存量收入基本为0，预计对信立泰构成利好。利伐沙班口服常释剂，2020年PDB样本医院销售收入9.98亿元，拜耳医药保健有限公司、重庆华邦制药、正大天晴、扬子江、石药集团欧意药业、信立泰、汇伦江苏药业、正大天晴、柯菲平盛辉制药、中邦制药、四环制药、康恩贝生物制药、新时代药业、嘉逸医药、海辰药业、四环制药。拜耳占100%市场份额。市场规模较大，竞争激烈，但信立泰存量收入基本为0，预计对信立泰构成利好。五、其他药企中国生物制药的艾司奥美拉唑、利伐沙班、多西他赛、阿法骨化醇、吉西他滨、苯达莫司汀、沙格列汀、碘克沙醇、布地奈德、达比加群酯、地西他滨均纳入本次集采，2020年PDB样本医院销售收入77.5亿元，国内市场规模约为232.5亿元。而公司存量PDB样本医院销售收入为4.9亿元，国内市场规模约为14.7亿元。预计增大于减，本次集采对中国生物制药构成利好。科伦药业的入选品种较多，包括ω-3 鱼油中/长链脂肪乳、阿昔洛韦、氟康唑、替硝唑、脂肪乳氨基酸葡萄糖注射剂、左氧氟沙星、中/长链脂肪乳（C8-24Ve）注射剂。其中，除了阿昔洛韦口服常释剂型、脂肪乳氨基酸葡萄糖注射剂科伦有规模存量收入，其他品种科伦都是光脚的，本次集采对科伦构成利好。司太立是造影剂原料药及制剂一体化企业。除了因制剂集采导致原料药需求上升外，司太立的碘海醇注射剂（PDB样本医院销售6.91亿元）、碘克沙醇注射剂（PDB样本医院销售14.89亿元）均通过一致性评价，且司太立此前是光脚的，本次集采对司太立构成重大利好。六、结论本次集采对健康元、司太立、信立泰、科伦药业等药企构成不同程度的利好，与此同时对创新药业务业已成型的恒瑞医药的仿制药业务构成较大利空。一次又一次的集采告诉我们，不要博弈药企的大品种不会纳入集采，而是要认识到，长期看，所有竞争格局恶化的大品种都会纳入集采。集采形势下，如果要做仿制药，必须有高效的研发平台，超长的研发管线，绵延不绝的新产品。当然，药企也可以选择走上另一条路，创新药才能救药企。创新药的研发不是一蹴而就的，并且很多药企虽然已经进步到me-too创新药的阶段，但在目前医保控费的环境下，仍然举步维艰。只有有临床增益的创新药才能卖个好价钱，比如PD-1单抗，最好研发速度快，其次临床效果要胜人一筹。如果速度不快，又没有临床增益，是无法带动药企成功转型的。药品集采前瞻告一段落，以后继续follow创新药作者：余则成同志链接：https://xueqiu.com/1889909698/177380291来源：雪球著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。风险提示：本文所提到的观点仅代表个人的意见，所涉及标的不作推荐，据此买卖，风险自负。