declare研究

先剧透：新时代中慢性肾脏病的“三大件”：RAS阻断剂SGLT2抑制剂生物靶向药慢性肾脏病由于其复杂性，需要多种治疗方式，包括降尿蛋白、降压、利尿、调脂、抗凝、纠正贫血、调节电解质、抗纤维化等等，以防止尿毒症发生。其中，降低尿蛋白、保护肾功能的治疗是“主干”，其余治疗是“侧枝”。能够显著降低尿蛋白、保护肾功能的药物，为避免尿毒症的发生做出了最大的贡献，是治疗慢性肾脏病的主力药物。目前肾病的主力药物有3种：1.激素2.免疫抑制剂3.RAS阻断剂激素，是指糖皮质激素药物，比如泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松等；免疫抑制剂，是指环磷酰胺、他克莫司、环孢素、吗替麦考酚酯、来氟米特、雷公藤等等有强大的免疫抑制作用的药物；RAS阻断剂，学名叫“肾素-血管紧张素系统阻断剂”，是普利类药物和沙坦类药物的合称，比如贝那普利、卡托普利、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦等等。激素药于1948年问世，免疫抑制剂的代表环磷酰胺于1959年问世，它们应用于肾病的临床治疗都已经超过了半个世纪。上个世纪我们缺医少药，即使明知它们有较大的副作用，也不得不用。而在日新月异的肾脏病学发展中，它们越来越跟不上时代，已经临近淘汰。正如笔者小时候的“老三样”：手表、自行车、缝纫机：如今已被车子、房子、票子“新三样”取代。肾病主力药物的老三样之中，还能继续发挥较大作用的，只有八九十年代问世的RAS阻断剂。未来，肾病领域的主力药物将由新三样接替：1.RAS阻断剂RAS阻断剂不多介绍，大家比较熟悉。普利/沙坦既能降血压，又能降尿蛋白、抗肾脏纤维化、保护肾功能，如今已经成为肾病领域的“顶梁柱”之一。2.SGLT2抑制剂中文名叫“钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂”，也就是列净类药物，比如达格列净、卡格列净、恩格列净。（我国已经上市了这三种）列净类药物，本是2012年应用于临床的一类降糖药，自2015年其肾脏保护作用被证实以来，越来越受到肾内科医生们的关注。列净类药物2017年进入中国，2018年完成的DECLARE研究显示达格列净的肾脏保护作用是沙坦类药物的2倍。2019年，卡格列净被批准用于治疗糖尿病肾病。2020年3月，列净类药物治疗非糖尿病肾病的试验，由于取得了压倒性的疗效而提前终止。未来，列净类药物将用于治疗不伴有糖尿病的肾病，与普利/沙坦合用效果更佳。3.生物靶向药包括利妥昔单抗、贝利尤单抗、巴利昔单抗等等。单抗类靶向药，是免疫抑制剂优秀的继承者和发扬者。广义上来讲，单抗类靶向药也属于免疫抑制剂范畴，但其不同于传统的免疫抑制剂，治疗肾病副作用更小，疗效更为显著。利妥昔单抗于1997年上市，2002年首次用于肾脏病治疗，揭开了靶向药治疗慢性肾脏病的序幕。但是利妥昔单抗由于动辄十来万的治疗费用，严重限制了它的普及，其它生物靶向药莫不如此。近二十年来，只有少数难治、进展风险大的肾病患者采用了靶向药治疗。2018年利妥昔单抗专利保护到期，仿制药将大量上市，将有效缓解肾病领域生物靶向药的缺药难题。历史滚滚向前，后浪终将超越前浪。相信在未来，肾病治疗将进入新的时代。在那个时代，肾病患者将不再承受满月脸、向心性肥胖、股骨头坏死、失明、性腺抑制、肾毒性、死亡风险增加等令人生畏的副作用，也不再承受那么高的感染和尿毒症风险。“新三样”将以更小的副作用和更显著的疗效，帮助肾病朋友们进入这个全新的时代。

近日，《Engineering》期刊在线发表中国工程院周济院士等作者撰写的论文(中英文双语)，从人- 信息- 物理系统HCPS 视角分析了智能制造系统的进化历程与趋势，重点探讨了面向新一代智能制造的HCPS 的内涵、特征、技术体系、实现架构以及面临的挑战。周济a,周艳红b,王柏村c d,臧冀原ca Chinese Academy of Engineering, Beijing 100088, Chinab Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430074, Chinac Tsinghua University, Beijing 100084, Chinad University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA摘要智能制造系统是为了实现特定的价值创造目标，由相关的人、信息系统以及物理系统有机组成的综合智能系统，即人- 信息- 物理系统（HCPS），其中，物理系统是主体，信息系统是主导，人是主宰。同时，HCPS 揭示了智能制造的技术机理，也构成了智能制造的技术体系。实施智能制造的实质就是构建与应用各种不同用途、不同层次的HCPS。伴随着信息技术的发展，智能制造已历经了数字化制造和数字化网络化制造，并正在向数字化网络化智能化制造——新一代智能制造演进。新一代智能制造的本质特征是新一代人工智能技术（赋能技术）和先进制造技术（本体技术）的深度融合，新一代智能制造是第四次工业革命的核心技术。本文从HCPS 视角分析了智能制造系统的进化历程与趋势，重点探讨了面向新一代智能制造的HCPS 的内涵、特征、技术体系、实现架构以及面临的挑战。关键词新一代智能制造； 人- 信息- 物理系统（HCPS）； 人- 物理系统（HPS）； 信息- 物理系统（CPS）； 知识工程； 共性赋能技术； 制造领域技术； 新一代人工智能1. 引言智能制造是一个大概念，其内涵伴随着信息技术与制造技术的发展和融合而不断演进。当前，随着互联网、大数据、人工智能等技术的迅猛发展，智能制造正加速向新一代智能制造迈进[114]。同时，尽管智能制造的内涵在不断演进[1524]，但其所追求的根本目标是不变的：始终都是尽可能优化以提高质量、增加效率、降低成本、增强竞争力；而且，从系统构成的角度看，智能制造系统也始终都是由人、信息系统和物理系统协同集成的人-信息-物理系统（human-cyber-physical systems,HCPS）[2528]，或者说，智能制造的实质就是设计、构建和应用各种不同用途、不同层次的HCPS。当然，HCPS的内涵和技术体系也在不断演进。本文旨在探讨面向新一代智能制造的HCPS2.0的内涵、特征、技术体系、实现架构以及面临的挑战。2. 面向智能制造的 HCPS 的进化过程2.1. 制造系统发展的第一阶段——基于人 – 物理系统（HPS）的传统制造200多万年前，人类就会制造和使用工具[29]。从石器时代到青铜器时代、再到铁器时代，这种主要依靠人力和畜力为主要动力并使用简易工具的生产系统一直持续了百万年。以蒸汽机的发明为标志的动力革命引发了第一次工业革命，以电机的发明为标志的动力革命引发了第二次工业革命，人类不断发明、创造与改进各种动力机器并使用它们来制造各种工业品[13]，这种由人和机器所组成的制造系统大量替代了人的体力劳动，大大提高了制造的质量和效率，社会生产力得以极大提高。这些制造系统由人和物理系统（如机器）两大部分所组成，因此称为人-物理系统（human-physical systems, HPS），如图1所示。其中，物理系统（physical systems）——P是主体，工作任务是通过物理系统完成的；而人（human）——H则是主宰和主导，人是物理系统的创造者，同时又是物理系统的使用者，完成工作任务所需的感知、学习认知、分析决策与控制操作等均由人来完成。例如，在传统手工操作机床上加工零件时，需由操作者根据加工要求，通过手眼感知、分析决策并操作手柄控制刀具相对工件按希望的轨迹运动而完成加工任务。图2表示了HPS的原理简图。图1. 基于人-物理系统（HPS）的传统制造。图2. 人-物理系统（HPS）的原理简图。2.2. 制造系统发展的第二阶段——基于 HCPS1.0 的数字化制造20世纪中叶以后，随着制造业对于技术进步的强烈需求，以及计算机、通信和数字控制等信息化技术的发明和广泛应用，制造系统进入了数字化制造（digital manufacturing）时代[3033]，以数字化为标志的信息革命引领和推动了第三次工业革命[3436]。与传统制造相比，数字化制造最本质的变化是在人和物理系统之间增加了一个信息系统（cyber system）——C，从原来的“人-物理”二元系统发展成为“人-信息-物理”三元系统（HPS进化成了HCPS），如图3所示。信息系统是由软件和硬件组成的系统，其主要作用是对输入的信息进行各种计算分析，并代替操作者去控制物理系统完成工作任务。例如，与上述传统手工操作机床加工系统对应的是数控机床加工系统，它在人和机床之间增加了计算机数控系统这个信息系统，操作者只需根据加工要求，将加工过程中需要的刀具与工件的相对运动轨迹、主轴速度、进给速度等按规定的格式编成加工程序，计算机数控系统即可根据该程序控制机床自动完成加工任务[37]。图3. 基于人-信息-物理系统（HCPS1.0）的数字化制造。数字化制造可定义为第一代智能制造，故而面向数字化制造的HCPS可定义为HCPS1.0。与HPS相比，HCPS1.0通过集成人、信息系统和物理系统的各自优势，其能力尤其是计算分析、精确控制以及感知能力等都得到极大的提高，其结果是：一方面，制造系统的自动化程度、工作效率、质量与稳定性以及解决复杂问题的能力等各方面均得以显著提升；另一方面，不仅操作人员的体力劳动强度进一步降低，更重要的是，人类的部分脑力劳动也可由信息系统完成，知识的传播利用以及传承效率都得以有效提高。图4表示了HCPS1.0的 原理简图。图4. 人-信息-物理系统（HCPS1.0）的原理简图。从二元系统HPS到三元系统HCPS，由于信息系统的引入，制造系统同时增加了人-信息系统（human-cyber systems）——HCS和信息-物理系统（cyber-physical systems）——CPS[26, 38, 39]。美国学术界在21世纪初提出了CPS的理论[40, 41]，德国工业界将CPS作为“工业4.0”的核心技术[42, 43]。此外，从“机器”的角度看，信息系统的引入也使机器的内涵发生了本质变化，机器不再是传统的一元系统，而变成了由信息系统与物理系统构成的二元系统，即信息-物理系统，因此，第三次工业革命可以看作第二次机器革命的开始[13]。在HCPS1.0中，物理系统仍然是主体；信息系统成为主导，信息系统在很大程度上取代了人的分析计算与控制工作；而人依然起着主宰的作用[44]：首先，物理系统和信息系统都是由人设计制造出来的，其分析计算与控制的模型、方法和准则等都是在系统研发过程中由研发人员通过综合利用相关理论知识、经验、实验数据等来确定并通过编程等方式固化到信息系统中的，同时，这种HCPS1.0的使用效果在很大程度上依然取决于使用者的知识与经验。例如，对于上述数控机床加工系统，操作者不仅需要预先将加工工艺知识与经验编入加工程序中，同时还需要对加工过程进行监控和必要的调整优化。2.3. 制造系统发展的第三阶段 —— 基于 HCPS1.5 的数字化网络化制造20世纪末，互联网技术快速发展并得到广泛普及和应用，推动制造业从数字化制造向数字化网络化制造（smartmanufacturing）转变[17,4547]。数字化网络化制造本质上是“互联网+数字化制造”，可定义为“互联网+”制造，亦可定义为第二代智能制造。数字化网络化制造系统仍然是基于人、信息系统、物理系统三部分组成的HCPS，如图5所示，但这三部分相对于面向数字化制造的HCPS1.0均发生了根本性的变化，故而面向数字化网络化制造的HCPS可定义为HCPS1.5。最大的变化在于信息系统：互联网和云平台成为信息系统的重要组成部分，既连接信息系统各部分，又连接物理系统各部分，还连接人，是系统集成的工具；信息互通与协同集成优化成为了信息系统的重要内容。同时，HCPS1.5中的人已经延伸成为由网络连接起来的共同进行价值创造的群体，涉及企业内部、供应链、销售服务链和客户，使制造业的产业模式从以产品为中心向以客户为中心转变，产业形态从生产型制造向生产服务型制造转变。图5. 基于人-信息-物理系统（HCPS1.5）的数字化网络化制造。数字化网络化制造的实质是有效解决了“连接”这个重大问题：通过网络将相关的人、流程、数据和事物等连接起来，通过企业内、企业间的协同和各种资源的共享与集成优化，重塑制造业的价值链。例如，数控机床的设计制造商及其关键零部件供应商均可通过网络对自己的产品进行远程运维服务，与数控机床应用企业一起共同创造价值；数控机床的应用企业也可以通过网络实现其加工过程与工艺设计、生产调度、物流管理等的信息互通和集成优化[37,48,49]。2.4. 制造系统发展的第四阶段——基于 HCPS2.0 的新一代智能制造当今世界，各国制造企业普遍面临着进一步提高质量、增加效率、快速响应市场的强烈需求，制造业亟需一场革命性的产业升级。从技术上讲，基于HCPS1.5的数字化网络化制造还难以克服制造业发展所面临的巨大瓶颈和困难。解决问题，迎接挑战，制造业对技术创新、智能升级提出了紧迫要求。新世纪以来，互联网、云计算、大数据等信息技术日新月异、飞速发展，并极其迅速地普及应用，形成了群体性跨越[12, 5052]。这些历史性的技术进步，集中汇聚在新一代人工智能的战略性突破，新一代人工智能已经成为新一轮科技革命的核心技术[2, 5, 5355]。新一代人工智能技术与先进制造技术的深度融合，形成了新一代智能制造技术，成为了新一轮工业革命的核心驱动力[1]。新一代智能制造的突破和广泛应用将重塑制造业的技术体系、生产模式、产业形态，以人工智能为标志的信息革命引领和推动着第四次工业革命。图6描述了面向新一代智能制造系统的HCPS，其相对于面向数字化网络化制造的HCPS1.5又发生了本质性变化，因此，面向新一代智能制造的HCPS可定义为HCPS2.0。HCPS2.0中最重要的变化发生在起主导作用的信息系统：信息系统增加了基于新一代人工智能技术的学习认知部分，不仅具有更加强大的感知、决策与控制的能力，更具有学习认知、产生知识的能力，即拥有真正意义上的“人工智能”；信息系统中的“知识库”是由人和信息系统自身的学习认知系统共同建立，它不仅包含人输入的各种知识，更重要的是包含着信息系统自身学习得到的知识，尤其是那些人类难以精确描述与处理的知识，知识库可以在使用过程中通过不断学习而不断积累、不断完善、不断优化。这样，人和信息系统的关系发生了根本性的变化，即从“授之以鱼”变成了“授之以渔”[1,2,6]。图7表示了HCPS2.0的原理简图。图6. 基于人-信息-物理系统（HCPS2.0）的新一代智能制造。图7. 新一代人-信息-物理系统（HCPS2.0）的原理简图。这种面向新一代智能制造的HCPS2.0不仅可使制造知识的产生、利用、传承和积累效率都发生革命性变化，而且可大大提高处理制造系统不确定性、复杂性问题的能力，极大改善制造系统的建模与决策效果。例如，对于智能机床加工系统，能在感知与机床、加工、工况、环境有关的信息基础上，通过学习认知建立整个加工系统的模型，并应用于进行决策与控制，实现加工过程的优质、高效和低耗运行[48,49,56]。新一代智能制造进一步突出了人的中心地位[28,5761]：智能制造将更好地为人类服务；同时，人作为制造系统创造者和操作者的能力和水平将极大提高，人类智慧的潜能将得以极大释放，社会生产力将得以极大解放。知识工程将使人类从大量脑力劳动和更多体力劳动中解放出来，人类可以从事更有价值的创造性工作。总之，面向智能制造的HCPS随着相关技术的不断进步而不断发展，而且呈现出发展的层次性或阶段性（图8），从最早的HPS到HCPS1.0再到HCPS1.5和HCPS2.0，这种从低级到高级、从局部到整体的发展趋势将永无止境。图8. 面向智能制造的HCPS的演进。3. 面向新一代智能制造的 HCPS2.0 的内涵面向新一代智能制造的HCPS2.0既是一种新的制造范式，也是一种新的技术体系，是有效解决制造业转型升级各种问题的一种新的普适性方案，其内涵可以从系统和技术等视角进行描述。3.1. 系统视角从系统构成看，面向新一代智能制造的HCPS2.0是为了实现一个或多个制造价值创造目标，由相关的人、信息系统以及物理系统有机组成的综合智能系统。其中，物理系统是主体，是制造活动能量流与物质流的执行者，是制造活动的完成者；拥有人工智能的信息系统是主导，是制造活动信息流的核心，帮助人对物理系统进行必要的感知、认知、分析决策与控制，使物理系统以尽可能最优的方式运行；人是主宰，一方面，人是物理系统和信息系统的创造者，即使信息系统拥有强大的“智能”，这种“智能”也是人赋予的，另一方面，人是物理系统和信息系统的使用者和管理者，系统的最高决策和操控都必须由人牢牢把握。从根本上说，无论物理系统还是信息系统都是为人类服务的。总而言之，对于新一代智能制造，制造是主体，智能是主导，人是主宰。面向新一代智能制造的HCPS2.0需要解决各行各业各种各类产品全生命周期中的研发、生产、销售、服务、管理等所有环节及其系统集成的问题，极大提高质量、效率与竞争力。或者可以说，新一代智能制造的实质就是构建与应用各种不同用途、不同层次的HCPS2.0，并最终集成为一个有机的、面向整个制造业的HCPS2.0网络系统，使社会生产力得以革命性提升。因此，面向新一代智能制造的HCPS2.0从总体上呈现出智能性、大系统和大集成等三大主要特征：第一，智能性是面向新一代智能制造的HCPS2.0的最基本特征，即系统能不断自主学习与调整以使自身行为始终趋于最优。第二，面向新一代智能制造的HCPS2.0是一个大系统，由智能产品、智能生产及智能服务三大功能系统以及智能制造云和工业互联网两大支撑系统集合而成[52,62,63]。其中，智能产品是主体，智能生产是主线，以智能服务为中心的产业模式变革是主题，工业互联网和智能制造云是支撑智能制造的基础。第三，面向新一代智能制造的HCPS2.0呈现出前所未有的大集成特征[4,6466]：企业内部研发、生产、销售、服务、管理过程等实现动态智能集成，即纵向集成；企业与企业之间基于工业互联网与智能云平台，实现集成、共享、协作和优化，即横向集成；制造业与金融业、上下游产业的深度融合形成服务型制造业和生产性服务业共同发展的新业态；智能制造与智能城市、智能交通、智能医疗、智能农业等交融集成，共同形成智能生态大系统——智能社会。3.2. 技术视角从技术本质看，面向新一代智能制造的HCPS2.0主要是通过新一代人工智能技术赋予信息系统强大的“智能”，从而带来三个重大技术进步[6, 67]：第一，最关键的是，信息系统具有了解决不确定性、复杂性问题的能力，解决复杂问题的方法从“强调因果关系”的传统模式向“强调关联关系”的创新模式转变，进而向“关联关系”和“因果关系”深度融合的先进模式发展，从根本上提高制造系统建模的能力，有效实现制造系统的优化[57,13]。第二，最重要的是，信息系统拥有了学习与认知能力，具备了生成知识并更好地运用知识的能力，使制造知识的产生、利用、传承和积累效率均发生革命性变化，显著提升知识作为核心要素的边际生产力[2,5355,6870]。第三，形成人机混合增强智能，使人的智慧与机器智能的各自优势得以充分发挥并相互启发地增长，极大释放人类智慧的创新潜能，极大提升制造业的创新能力[2,5,8]。总体而言，HCPS2.0目前还处于“弱”人工智能技术应用阶段，新一代人工智能还在极速发展的过程中，将继续从“弱”人工智能迈向“强”人工智能，面向新一代智能制造的HCPS2.0技术也在极速发展之中[2,5,71]。HCPS2.0是有效解决制造业转型升级各种问题的一种新的普适性方案，可广泛应用于离散型制造和流程型制造的产品创新、生产创新、服务创新等制造价值链全过程创新，主要包含以下两个要点：一方面，应用新一代人工智能技术对制造系统“赋能”。制造工程创新发展有许多途径，主要有两种方法：一是制造技术原始性创新，这种创新是根本性的，极为重要；二是应用共性赋能技术对制造技术“赋能”，二者结合形成创新的制造技术，对各行各业各种各类制造系统升级换代，是一种革命性的集成式的创新，具有通用性、普适性。前三次工业革命的共性赋能技术分别是蒸汽机技术、电机技术和数字化技术[1]，第四次工业革命的共性赋能技术是人工智能技术，这些共性赋能技术与制造技术的深度融合，引领和推动制造业革命性转型升级。正因为如此，基于HCPS2.0的智能制造是制造业创新发展的主攻方向，是制造业转型升级的主要路径，成为新的工业革命的核心驱动力。另一方面，新一代人工智能技术需要与制造领域技术进行深度融合，产生与升华制造领域知识，成为新一代智能制造技术。因为制造是主体，赋能技术是为制造升级服务的，只有与领域技术深度融合，才能真正发挥作用。制造技术是本体技术，为主体；智能技术是赋能技术，为主导；两者辩证统一、融合发展。因而，新一代智能制造工程，对于智能技术而言，是先进信息技术的推广应用工程；对于各行各业各种各类制造系统而言，是应用共性赋能技术对制造系统进行革命性集成式的创新工程。4. 面向新一代智能制造的 HCPS2.0 的技术体系4.1. 基于 HCPS 的智能制造总体架构基于HCPS的智能制造总体架构可以从智能制造的价值维、技术维和组织维等三个维度进行描述[72, 73]，如图9所示。图9. 基于HCPS的智能制造总体架构。4.1.1. 智能制造的价值维与 HCPS 的功能属性智能制造的根本目标是实现价值创造、价值优化，而构建与应用HCPS是实现价值创造、价值优化的手段。智能制造的价值实现主要体现在产品创新、生产智能化、服务智能化以及系统集成[74,75]，与此相对应，HCPS从用途上也可划分为产品研发HCPS、生产HCPS、服务HCPS以及集成复合型HCPS。智能制造的产品创新一方面通过数字化、网络化、智能化等技术提高产品功能、性能，带来更高的附加值和市场竞争力；另一方面通过产品研发设计手段的数字化、网络化、智能化创新升级以提高研发设计的质量与效率[76]。产品创新可根据需要进一步细分为产品设计、评估验证等环节及其集成。因此，产品研发HCPS也可依此进行细分。生产智能化通过生产和管理手段的数字化、网络化、智能化创新升级，全面提升生产和管理水平，实现生产的高质、柔性、高效与低耗[75,77]。生产方面一般可细分为工艺设计、工艺过程、质量控制、生产管理等环节及其集成，而其中某些环节还可进一步层层细分，例如，工艺过程可细分为若干产线及其集成，其中产线又可细分为若干装备及其集成。同理，生产HCPS也可相应层层分解。服务智能化通过数字化、网络化、智能化等技术实现以用户为中心的产品全生命周期的各种服务[63,74,78,79]，如定制服务、远程运维等，延伸发展服务型制造业和生产性服务业。由此，服务HCPS亦可相应分解为定制服务HCPS、远程运维HCPS等。此外，大集成作为新一代智能制造的重要特征，也是新一代智能制造实现价值创造的重要方面[4]。从HCPS的功能属性看，大集成的结果将形成多功能的集成复合型HCPS。4.1.2. 智能制造的技术维与 HCPS 的技术属性智能制造从技术演变的角度体现为数字化制造（HCPS1.0）、数字化网络化制造（HCPS1.5）和新一代智能制造（HCPS2.0）三个基本范式（图10）。数字化制造是智能制造的基础，贯穿于三个基本范式，并不断演进发展；数字化网络化制造将数字化制造提高到一个新的水平，可实现各种资源的集成与协同优化，重塑制造业的价值链；新一代智能制造是在前两种范式的基础上，通过先进制造技术与新一代人工智能技术融合所发挥的决定性作用，使得制造具有了真正意义上的人工智能，是新一轮工业革命的核心技术[35]。图10. 基于HCPS的智能制造三个基本范式[1]。基于HCPS的智能制造的三个基本范式体现了智能制造发展的内在规律：一方面，三个基本范式次第展开，各有自身阶段的特点和需要重点解决的问题，体现着先进信息技术与制造技术融合发展的阶段性特征；另一方面，三个基本范式在技术上并不是绝然分离的，而是相互交织、迭代升级，体现着智能制造发展的融合性特征。4.1.3. 智能制造的组织维与 HCPS 的系统属性实施智能制造的组织包含智能单元、智能系统和系统之系统三个层次，与之相对应，HCPS也包括单元级HCPS、系统级HCPS和系统之系统级HCPS三个层次[39, 80, 81]。智能单元是实现智能制造功能的最小单元，是由人、信息系统和物理系统构成的单元级HCPS。智能系统是通过工业网络集成多个智能单元而成，如智能产线、智能车间、智能企业等，形成系统级HCPS。系统之系统是通过工业互联网平台实现跨系统、跨平台的集成，构建开放、协同、共享的产业生态，形成系统之系统级HCPS。图11为面向智能制造的HCPS的三层结构模型。图11. 面向智能制造的HCPS的三层结构模型。综上所述，基于HCPS2.0的新一代智能制造的总体架构可用如图12所示的多层次分层结构模型描述。图12. 基于HCPS2.0的新一代智能制造分层结构模型。4.2. 单元级 HCPS2.0 的关键技术对于单元级HCPS2.0，无论系统的用途如何（设计系统、生产装备等），其关键技术均可划分为制造领域技术、机器智能技术、人机协同技术等三大方面，如图13所示。图13. 单元级HCPS的技术构成。4.2.1. 制造领域技术（本体技术）制造领域技术是指HCPS中的物理系统所涉及的技术，是通用制造技术和专用领域技术的集合[9]。智能制造的根本在于制造，因此制造领域技术是面向智能制造的HCPS的本体技术。同时，智能制造既涉及离散型制造和流程型制造，又覆盖产品全生命周期的各个环节，因此相应的制造领域技术极其广泛[9]，并可从多个角度对其进行分类，如按工艺原理包括[8286]：切削加工技术、铸造技术、焊接技术、塑性成型技术、热处理技术、增材制造技术等。4.2.2. 机器智能技术（赋能技术与本体技术的深度融合）机器智能技术是指HCPS2.0中的信息系统所涉及的技术，是人工智能技术与制造领域知识深度融合所形成的、能用于实现HCPS特定目标的技术。信息系统是HCPS的主导，其作用是帮助人对物理系统进行必要的感知、认知、分析决策与控制以使物理系统以尽可能最优的方式运行，因而机器智能技术主要包括智能感知、自主认知、智能决策和智能控制技术等四大部分。（1）智能感知技术。感知是学习认知、决策和控制的基础与前提。机器智能感知的任务是有效获取系统内部和外部的各种必要信息，包括信息的获取、传输和处理。部分关键技术包括：感知方案的设计、高性能传感器、实时与智能数据采集等[87,88]。（2）自主认知技术。认知的任务是有效获得实现系统目标所需的知识，是决定决策和控制效果的关键。HCPS2.0的认知任务一般需由信息系统和人共同完成，因此需要解决机器自主认知和人机协同认知等两大方面问题。机器自主认知的核心任务是系统建模，关键技术涉及模型结构的自学习、模型参数的自学习、模型的评估与自学习优化等[85]。（3）智能决策技术。决策的任务是评估系统状态并确定最优行动方案。HCPS2.0的决策任务一般也需由信息系统和人共同完成，因此需要解决机器智能决策和人机协同决策等两大方面问题。机器智能决策的关键技术涉及系统状态的精确评估、决策模型的优化求解、决策风险的预测分析等[73]。（4）智能控制技术。控制的任务是根据决策结果对系统进行操作调整以实现系统目标，也需要解决机器智能控制和人机协同控制两方面问题。机器智能控制的关键问题是如何应对系统自身及其环境的不确定性，需要发展自适应控制等智能控制技术[85,89]。4.2.3. 人机协同技术智能制造面临的许多问题具有不确定性和复杂性，单纯的人类智能和机器智能都难以有效解决。人机协同的混合增强智能是新一代人工智能的典型特征[70]，也是实现面向新一代智能制造的HCPS2.0的核心关键技术，主要涉及认知层面的人机协同、决策层面的人机协同、控制层面的人机协同以及人机交互技术等几大方面[60,61]。单元级HCPS2.0是新一代智能制造系统的基础。图14给出的是一个单元级HCPS2.0的智能机床示意图，其信息系统具有智能感知、自主学习认知、智能决策和智能控制等技术特征[56]。图14. 单元级HCPS2.0的智能机床。4.3. 系统级与系统之系统级 HCPS2.0 的关键技术系统级与系统之系统级HCPS的本质特征均在于系统集成与资源优化配置[4]。根据系统集成的广度与深度的不同，可划分为多个层次，如产线级、车间级（部门级）、企业级以至行业级的开放、协同与共享的产业生态。图15展示的是企业级HCPS的一种实现架构：该架构通过建立企业级智能管理与决策系统并基于工业互联网与云平台实现对智能设计HCPS、智能生产HCPS、智能服务HCPS等三个系统级HCPS的集成与优化。图15. 企业级HCPS2.0。在前述单元级HCPS2.0关键技术基础上，系统级与系统之系统级HCPS2.0新的关键技术主要包括三方面：一是工业互联网、云平台、工业大数据等支撑技术[12,51,52,71,79,90]；二是系统集成技术，如互联互通标准；三是实现系统集成管理与决策相关的技术，如企业智能决策技术、智能生产调度技术、智能安全管控技术等。图16给出的是一个系统级HCPS的COSMOPlat平台示意图[91]。该系统级HCPS的精髓在于“以用户为中心”，可为用户提供产品全生命周期服务。图16. 系统级HCPS——COSMOPlat。5. 基于 HCPS2.0 的新一代智能制造面临的重大挑战作为第四次工业革命的核心技术，基于HCPS2.0的新一代智能制造涉及方面之广泛、研究问题之困难、面临挑战之严峻，都是前所未有的[20,40,73,9299]。相对应于前文讨论过的三个重大技术进步，新一代智能制造面临着三个重大难题和严峻挑战：系统建模、知识工程、人机共生。5.1. 系统建模——数理建模与大数据智能建模的深度融合系统建模是信息-物理系统和数字孪生技术的关键[22,42,49,74,77,100102]：有效建立制造系统不同层次的模型是实现制造系统优化决策与智能控制的基础前提。数理建模方法虽然可以深刻地揭示物理世界的客观规律[103]，但却难以胜任制造系统这种高度不确定性与复杂性问题[49,75,104]，而大数据智能建模可以在一定程度上解决制造系统建模中不确定性和复杂性问题[5,53]。理论上，基于HCPS2.0的新一代智能制造通过深度融合数理建模与大数据智能建模所形成的混合建模方法，可以从根本上提高制造系统建模的能力，但面临以下挑战：（1）在大数据智能建模方面，如何有效获取与管理工业大数据？如何实现大数据中知识的有效学习？如何进一步提高解决不确定性、复杂性问题的能力？[50,93,97,105107]（2）在混合建模方面，如何充分发挥两种主要建模方法的优势并形成新的混合建模方法？比如，如何有效建立制造系统的动力学模型？[11, 67, 75, 103, 108]5.2. 知识工程——制造技术（本体技术）和智能技术（赋能技术）的深度融合新一代智能制造本质上是先进制造知识工程：各行各业各种各类制造系统通过数字化网络化智能化技术的赋能，使制造领域知识的产生、利用和传承发生革命性变化，进而升华成为更高层面更加先进的智能制造科学与技术[21, 109]，推动新一轮工业革命。先进制造知识工程由制造技术（本体技术）与智能技术（赋能技术）融合而成，因而挑战来自于三个方面：（1）制造领域技术（本体技术）自身发展面临的挑战，在设计、工艺、材料及产业形态等方面如何不断创新？[86, 110, 111]（2）智能技术（赋能技术）自身发展面临的挑战，如何在通用性、稳健性、安全性等方面不断提升？弱人工智能如何向强人工智能发展？[2, 53, 54, 70]（3）更重要的是制造技术与智能技术的跨界深度融合所面临的挑战[112114]：智能技术如何有效对制造技术赋能？制造业的各个行业各个领域如何运用智能技术来升华与发展制造领域知识？如何建立和优化求解各行各业各种各类制造系统的动力学级别的数字孪生模型？如何跨越制造技术与智能技术相关学科之间、企业之间、专家之间的巨大鸿沟？制造业的企业家、技术专家、技能人才如何成为新一代智能制造创新的主力军？5.3. 人机共生 —— 人与信息 - 物理系统（智能机器）的深度融合基于HCPS的智能制造需要更加突出人的作用，形成人机共生形态[2, 8, 28, 38, 5760, 70, 73, 115, 116]，这将带来多方面的挑战：（1）如何最好地实现人与智能机器的任务分工与合作？如何使人的智慧与机器智能的各自优势得以充分发挥并相互启发地增长？[53, 70]（2）如何实现人机协同的混合增强智能？ [70]（3）如何解决好人工智能与智能制造带来的安全、隐私和伦理等问题？[2, 99]遵循“天人合一”这一中国古代哲学思想，在新一代智能制造系统中，人类需要与信息物理系统（智能机器）紧密合作、深度融合，不断实现制造系统的优化，最终达到人机共生的和谐状态，让智能制造更好地造福人类。致谢感谢路甬祥、李培根、潘云鹤、朱高峰、吴澄、李伯虎、柳百成、王天然、卢秉恒、谭建荣、杨华勇、李德群、段正澄、蒋庄德、林忠钦、马伟明、丁荣军、高金吉、刘永才、冯培德、柴天佑、孙优贤、袁晴棠、钱峰、屈贤明、邵新宇、董景辰、陈警、朱森第、蔡惟慈、张纲、黄群慧、吕薇、余晓晖、宁振波、赵敏、郭朝晖、李义章、朱铎先、西奥多弗莱海特等各位专家所作出的贡献。感谢延建林、胡楠、古依莎娜、杨晓迎、孟柳、刘宇飞、徐静、刘默、刘丽辉、韦莎、马原野、张欣、洪一峰等各位同事所作出的贡献。本研究由中国工程院重大咨询研究项目（2017-ZD-08）以及中国博士后国际交流计划派出项目（20180025）资助，特此感谢。Compliance with ethics guidelinesZhou Ji, Zhou Yanhong, Wang Baicun, and Zang Jiyuan declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.参考文献（略）本文来自：《Engineering》期刊官网，版权归原作者与机构所有。论文网址：中文：http://www.engineering.org.cn/ch/10.1016/j.eng.2019.07.015英文：http://www.engineering.org.cn/en/10.1016/j.eng.2019.07.015

导读：心衰是糖尿病（DM）常见的大血管病变，也是导致患者住院/死亡的重要的原因之一，二者相互影响常“相伴而行”，是疾病管理过程中需要关注的重点。对于DM合并心衰的药物选择方面我们了解的可能并不全面。为此，医脉通邀请到来自广西医科大学附属柳州市人民医院心内科的胡世红教授，为大家盘点“DM合并心衰治疗药物”相关的循证学证据，希望有助于临床诊疗。本文为作者授权医脉通发布，未经允许请勿转载。DM合并心衰的流行病学心衰是一个重要的健康问题，是导致患者住院最常见的原因之一，预后很差。HFrEF：在过去的30年中，尽管有许多新的有效的方法可治疗射血分数降低的心衰（HFrEF，定义为EF＜40％），从而改善预后，但HFrEF患者的死亡率仍然很高；HFpEF：射血分数保留的心衰（HFpEF，定义为EF＞50％）也是越来越多的公认的临床问题，尚无确证的治疗方法，非常具有挑战性，像HFrEF一样，预后也很差；HFmrEF：还有一组EF在40%-49%之间的患者，被称为射血分数中间值的心衰（HFmrEF），但这组患者尚未在DM的背景下进行专门研究。DM的患病率正在上升，主要归因于肥胖的流行，已知其与心血管疾病（CV）的风险至少增加一倍有关，但从历史上看，这主要是因为DM患者患动脉粥样硬化疾病的风险增加。不过，最近有证据表明心衰是DM最常见和最病态的并发症，尤其是在T2DM患者中。大量流行病学证据表明，DM与心衰的风险独立相关，并且存在性别差异——男性风险增加两倍多，女性增加了五倍多。在DM患者中，心衰比例高达40%，非常普遍，其中既包括急性心衰，也包括慢性心衰。心衰合并DM，会令患者死亡率增加（约是非DM患者的两倍），此外，虽然心衰的风险随着年龄的增长而增加，但相对危险性则相反——45-54岁的DM患者发生心衰的相对风险是正常人的9倍；而在75-84岁的人群中，这种风险只比非DM人群高1.8倍。DM增加心衰的可能机制DM患者心衰的发生机制复杂，尚未被完全理解。正如在DM患者所见，肥胖使患者容易产生胰岛素抵抗和高血糖，也会导致心衰的发生。DM相关心脏功能障碍有多种机制，包括微血管内皮功能受损，心脏代谢异常（特别是心脏对葡萄糖和游离脂肪酸的异常处理、心肌纤维化加剧、氧化应激增加、神经内分泌系统（包括肾素-血管紧张素和交感神经系统）的局部激活，以及其他不太典型的途径，如内皮素增多。关于心脏代谢的变化，有人认为，即使在没有冠脉病变或结构性心脏病的情况下，DM心脏从葡萄糖代谢转变为游离脂肪酸代谢对心脏收缩力有负面影响，从而导致左心室收缩和舒张功能不全。然而，正如最近的综述所言，这一假设与其他研究小组提出的相反，存在很大的争议，他们假设钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂不能增强燃料供应，而是诱导一种“冬眠状态”，本质上导致能量保存和抵抗负荷源，如葡萄糖。尽管大量的临床前研究表明存在一种特殊的DM性心肌病，但这些发现与人类DM相关心脏功能障碍的关联仍然存在争议。然而，这些临床前研究使研究者能够识别潜在的途径，其中许多仍然难以确定靶标。从历史上看，DM研究大多集中于动脉粥样硬化，而不是DM对心脏功能的直接影响，因此与DM微血管和大血管并发症领域相比，这一领域相对被忽视。随着临床技术，包括基因组学、代谢组学、蛋白质组学和评估线粒体功能新方法的日益成熟，预计在未来十年，我们对DM相关心衰（包括EF降低的和保存的）病理生理学的理解，将大大扩展。抗心衰药物及其在DM患者中的作用HFrEF的药物治疗可带来有症状患者预后的显著改善。治疗的主要焦点一直集中在肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统。大规模、精心设计的RCT表明，ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、MRA、直接窦房结抑制剂如伊伐布雷定，以及最近的沙库巴曲/缬沙坦[一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）]都能显著降低HFrEF患者的CV事件。虽然这些药物都没有专门针对DM患者进行过研究，但在过去20年的主要心衰临床试验中，受试者的DM发病率从20%到近50%不等，DM患者的比例逐渐增加。在最近的RCT中，对HFrEF患者进行的维利西呱全球研究（VICTORIA）和在慢性HFrEF患者中进行的恩格列净结局试验表明，DM患者的比例约为50%。1.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ESC/EASD 的糖尿病、糖尿病前期和心血管病指南推荐用 ACEI治疗合并T2DM的HFrEF患者，因为它们已被证明可改善症状并降低发病率和死亡率。ACEI治疗T2DM并心衰或心梗后左室收缩功能不全患者的有效性，在一篇纳入了7项RCT的大型汇总分析中得到了验证。对于全因死亡率终点，ACEI治疗有无T2DM的患者都有相似的治疗获益（HR分别为0.84和0.85）。提供了T2DM患者详细信息的唯一的ACEI治疗HFrEF的大型试验是ATLAS，比较了小剂量(2.5–5.0mg/天)与大剂量(32.5-35.0 mg/天)的赖诺普利。对大剂量赖诺普利的复合一级终点（全因死亡率或心衰住院）的更大相对获益，在有无T2DM的患者中是相似的。然而，因为 T2DM患者存在更大的风险，故大剂量赖诺普利治疗T2DM患者的绝对获益更大。2.血管紧张素受体阻滞剂（ARB）在CHARM试验中，无论有无T2DM，用坎地沙坦治疗HFrEF患者，达到了心血管死亡、心衰住院和全因死亡率显著降低。此外，在Val-HeFT 试验中，无论有无T2DM，缬沙坦治疗可使一级复合终点（死亡或心衰死亡-主要是心衰住院）的相对风险显著降低。随后一项试验（HEAAL）显示对于降低死亡或心衰住院风险，氯沙坦150 mg/d优于50 mg/d。3.β受体阻滞剂关于β受体阻滞剂在DM合并心衰患者中的应用，最初曾有一些担心。然而，在使用β受体阻滞剂美托洛尔缓释片治疗充血性心衰（MERIT-HF）随机干预试验中，25%的患者有DM，首先，DM组心衰住院的风险更高，其次，使用β-受体阻滞剂治疗使心衰住院率降低了37%，与无DM组相似。综合各种β-受体阻滞剂试验的死亡率数据，特别是比索洛尔心功能不全研究II（CIBIS II）、MERTH-HF和卡维地洛前瞻性随机累积生存试验（哥白尼）显示，伴和不伴DM的患者生存获益相似。在该荟萃分析中，DM患者β受体阻滞剂治疗导致全因死亡率的相对风险为0.76（95%CI为0.60-0.96），而非DM患者为0.64（0.56-0.73），在伴和不伴DM的受试者之间没有观察到异质性。4.醛固酮受体拮抗剂（MRA）在随机化螺内酯评估研究（RALES）中，在EF＜35%和的NYHA III-IV级的患者中，比较了MRA螺内酯与安慰剂。由于这项研究是在心衰患者广泛使用β受体阻滞剂之前开始的，只有10%的参与者服用β受体阻滞剂。然而，MRAs的加入减少了死亡和心衰。在依普利酮对轻度心衰患者的住院和生存研究（EMPHASIS-HF）中，对EF＜35%和NYHA II级的患者使用了另一种MRA（依普利酮）治疗。结果依普利酮治疗组心血管死亡或因心衰住院的相对风险降低了37%。在这项研究中，每组患者约30%有DM。由于接受这些药物的DM患者发生高钾血症的风险较高，因此该MRA治疗尚未在DM人群中广泛使用。新的第三代MRA，finerenone的出现，带来了一种潜在的新治疗方法，据报道，它具有较低的高钾血症风险。在第2期计划中，MRA耐受性研究-心衰（ARTS-HF）试验报告了该研究的主要终点，所有剂量组的finerenone和依普利酮的疗效相当，即NT-proBNP降低30%以上。包括全因死亡、CV住院和心衰恶化急诊在内的探索性复合终点，与依普利酮组相比，10-20mg finerenone组显著降低。5.窦房结阻断剂使用窦房结阻断剂伊伐布雷定进一步证实了在HFrEF环境下降低患者心率的获益。当与β受体阻滞剂联合应用于EF＜35%和心率＞70bpm的患者时，加用伊伐布雷定可降低18%的死亡风险和心衰住院风险。在伴和不伴DM的受试者中都可以看到这种获益。6.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）神经激素调节的一个主要进展是药物ARNI的问世，它是由脑菲酶抑制剂沙库巴曲和ARB缬沙坦组合而成。ARNI和ACEI的前瞻性比较，以确定对心衰的全球死亡率和发病率的影响（PARADIGM-HF）研究表明，在超过8000例EF＜40%和NYHAⅡ-IV级的心衰患者中，对于降低死亡和心衰住院复合终点，沙库巴曲/缬沙坦优于依那普利，两组中35%的患者有DM。在DM亚组中，与依那普利组相比，沙库巴曲/缬沙坦组的死亡率有下降的趋势，心衰住院率降低了21%，具有统计学意义且令人感兴趣的是，用这种药物可见糖化血红蛋白（HbA1c）略有降低，尽管这种效果不太可能解释其对心血管终点的获益。7.鸟苷酸环化酶激动剂最近一种治疗HFrEF的新方法是维利西呱，一种口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。在VICTORIA研究中，使用维利西呱对有症状的EF＜45%的患者进行了研究。在该研究中，48%的受试者有DM。与安慰剂组相比，在平均10.8个月的随访中，维利西呱组主要终点（死亡和心衰住院）的风险降低了10%，尽管在DM队列中还没有具体的分析报告。目前，对于HFpEF的治疗远不如HFrEF成功，尽管对HFpEF患者进行了大量的研究，其中也包括了相当比例的DM患者，但目前还没有任何治疗方法证明能够降低CV终点。降糖药对心衰的风险与获益——焦点集中于SGLT2抑制剂由于对某些降糖疗法增加心血管事件的关注，心血管事件成为FDA对涉及新型降糖药物试验强制要求的终点。有趣的是，在最近的研究中，钠-葡萄糖协同转动蛋白2（SGLT2）抑制剂对降低心衰住院率和心脏死亡率（尽管并非普遍）方面是获益的。这些药物的初步研究是在合并心血管疾病的DM患者中进行的。其对心血管有益的作用机制尚未完全阐明，减肥、降血压和降血糖作用无法完全解释其获益。还有一种观点尚未被明确证明，即心脏的燃料利用改变为酮体可能是一种生化机制，可以解释对SGLT2抑制反应的心脏功能改善，尽管如前所述，这一假设仍具有高度的推测性，且仍存在争议。对于心衰来说，这些药物的利钠作用可能发挥了至关重要的作用。这些药物对动脉硬化、血管阻力、内脏肥胖、蛋白尿以及血浆尿酸盐的标志物也有良好的作用。1.恩格列净EMPA-REG-Outcome：本项研究对7020例有心血管疾病的DM患者进行了恩格列净与安慰剂的比较。主要复合终点是心血管死亡、非致命性MI（不包括无症状MI）或非致命性中风，中位随访时间为2.6年。研究结果：主要复合终点（3点MACE）发生率，恩格列净组低于安慰剂组。恩格列净组和安慰剂之间的差异是由心血管病死亡率显著降低所致，而心肌梗死或卒中的风险在组间没有显著差异。在恩格列净组，心衰住院率也显著降低（HR0.67）。这种获益早在治疗的第一个月内就很明显，并且在一系列预先设定的亚组包括基线时有（占10%）和没有心衰的患者中均观察到。在EMPA-REG OUTCOME试验中，没有超声心动图或利钠肽测量值来帮助描述心衰住院治疗的有益影响。EMPEROR-Reced：在此项研究中，3730名NYHA II-IV级且EF＜40%的DM和非DM患者，被随机分为安慰剂组或SGLT2抑制剂恩格列净组10mg/d。研究结果：在中位随访16个月时，主要终点（CV死亡或心衰住院）降低了25%（HR0.75）。无论DM的存在与否，都能看到获益。这与DAPA-HF试验中研究的人群相似，只是有更多的受试者使用ARNI或接受器械干预治疗。此外，尽管在DAPA-HF试验中观察到死亡率降低，但在EMPEROR-Reced试验中未观察到这种获益。然而，现在很清楚，SGLT2抑制剂对伴和不伴DM的受试者都具有显著的临床获益，故应该与其他循证治疗一起用于这些患者。2.卡格列净CANVAS：在卡格列净治疗T2DM患者的心血管评估研究（CANVAS，n=10143）中，无论是已确诊的CVD还是存在CVD高风险患者，随机服用卡格列净的患者发生心衰住院的风险均得到显著降低。CREDENCE：卡格列净与DM肾病的肾脏事件临床评估（CREDENCE）研究，评估了患有慢性肾脏疾病的DM受试者。在许多受试者中，即使在血糖没有降低的情况下也能观察到心衰的减少。根据这一结果以及DAPA-HF和EMPEROR-Reced试验中观察到的无DM队列的获益进行推断，显然这类药物对HFrEF的获益并不依赖于其降糖作用。3.达格列净DECLARE-TIMI 58：研究人员将T2DM合并已确诊ASCVD或有ASCVD多项危险因素的患者，随机分为达格列净组或安慰剂组。治疗组的心血管病死亡率和心衰住院率较低（4.9% vs. 5.8%）。DAPA-HF：该研究在EF＜40%的DM和非DM患者中检验了SGLT2抑制剂达格列净，42%的参与者患有T2DM，主要复合终点是心衰恶化或心血管死亡。心衰恶化事件为计划外住院治疗，或因心衰而急诊需静脉内治疗。这项研究包括年龄至少18岁，EF＜40%，以及NYHA II-IV级的患者。要求患者血浆NT-proBNP水平至少为600 pg/mL（如果在既往12个月内因心衰住院，则≥400 pg/mL）。基线ECG有房颤或房扑的患者，要求血浆NT-proBNP水平至少为900pg/mL，无论有无心衰住院史。这些患者广泛使用β-受体阻滞剂（＞90%）和MRA（70%）治疗，并且＞90%的患者使用ACEI、ARB或沙库巴曲/缬沙坦。研究结果：达格列净组的主要终点显著降低（16.3% vs. 21.2%；HR 0.74）。心血管死亡和心衰住院率都显著降低，并且DM患者和非DM患者的获益相似。DAPA-CKD：这是一项肾脏终点试验，纳入了DM和无DM的受试者，基线肾小球滤过率和蛋白尿水平与CREDENCE试验所见有重叠，结果显示，达格列净组心血管死亡或心衰住院的次要终点降低了30%。4.艾格列净（Ertugliflozin）VERTIS-CV：本项研究评估了SGLT2抑制剂艾格列净，结果表明其并未降低3点-MACE，但与其他SGLT2抑制剂一样，与心衰住院率降低（HR 0.70）相关。2019年，美国心脏协会/美国心衰协会声明，推荐使用SGLT2抑制剂作为有HFrEF高风险患者的预防策略，并作为已确诊HFrEF患者的降糖治疗方案。最近，由美国DM协会更新的类似推荐强调了在有HFrEF或存在HFrEF风险的DM患者中，SGLT2抑制剂可作为一种防治方法。还有一些正在进行中的大型研究，如EMPEROR-Preserved和DELIVER（改善HFpEF患者的生活达格列净评估）分别研究恩格列净和达格列净在HFpEF中的作用，不过目前，仍无方法被证实能够有效治疗HFpEF。总之，近年来心衰治疗药物的循证研究已有相当大的进展，无论心衰患者是否合并DM这些药物能带来相似的获益，药物选择应根据指南并结合患者实际情况。其中SGLT2抑制剂，虽属于新型降糖药，但其超越降糖可带来心肾保护作用，更适合T2DM合并心衰的患者。此外，宜联合包括β受体阻滞剂、ARNI或ACEI/ARB、SGLT2抑制剂、MRA等在内药物进行治疗，以改善患者的预后。专家介绍胡世红教授1988年毕业于广西医科大学，获医学硕士学位。系广西柳州市人民医院内科主任医师、教授、硕士生导师，从事心血管内科临床工作40余年。曾任广西心血管病学会常委、广西内科学会常委、广西医师协会健康管理委员会副主委高血压专业委员会副主委、柳州市高血压专业委员会主委、柳州市医学会会长、柳州市人民医院党委书记兼业务副院长等职。现仍在广西柳州市人民医院心内科从事临床和教学工作。近年来，先后全文翻译欧美专业指南或专家共识20多部，在心血管等网站发表。 参考文献：[1]Bress AP,King JB, Brixner D,et al.Pharmacotherapy treatment patterns, outcomes, and health resource utilization among patients with heart failure with reced ejection fraction at a U.S. academic medical center. 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2019年11月28日，2019年国家医保药品目录正式公布，有70个药品通过谈判加入到医保报销的行列中来，其中，医保局灵魂砍价的降糖药达格列净，一粒10mg药片4.36元，以全球最低价进入了国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年版）》乙类范围。糖尿病是一种严重危害人们生命健康的慢性疾病，近30年来，中国糖尿病患病率急速增长，成为继肿瘤、心血管病之后的第三大威胁人民健康的慢性疾病。中国2型糖尿病仅有不到1/3的患者血糖控制达标，与此同时，血糖、血压、血脂同时控制达标的患者比例仅占5.6%。随着血糖、血压、血脂、体重等控制不佳，2型糖尿病患者发生并发症的风险、发展速度及危害等也显著增加——糖尿病会导致眼、心、脑、肾等多器官急慢性并发症，进而使患者生活质量下降及健康花费急剧升高。因此，寻求包括降糖，降压，调脂，减重，预防和延缓糖尿病的大血管病变和微血管病变的用药方案迫在眉睫。基于此，SGLT2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂在临床上凸显出绝对的优势。其中达格列净不仅是全球首个钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，也是我国首个上市的SGLT2抑制剂（2017年3月）。达格列净是什么？为何被称为降糖药的“标杆药物”？达格列净，即钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，是一种新型降糖药物。它借助全新的非胰岛素依赖作用机制，通过高选择性地抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）减少肾脏对葡萄糖的重吸收，从尿中直接排出多余葡萄糖来降低血糖。除了能够达到降糖效果外，达格列净还可以额外带来减重降压、降血脂、降尿酸压，近期更有研究显示有心血管和肾脏保护作用。多项研究均表明，达格列净低血糖风险低，安全性好，无其他明显不良风险。FDA曾经发出警告同类药物卡格列净会增加骨折风险，达格列净则没有骨折风险。对于此类药物的尿路感染问题担忧，达格列净的中国上市前研究显示，患者使用达格列净单药治疗，不显著增加不良事件发生率。不过基于糖尿病病人本身易发生感染，建议可以多饮水，注意卫生来预防。达格列净在临床中该如何应用？中国说明书指出：达格列净用于2型糖尿病患者，可单药治疗饮食运动基础上改善血糖控制。联合治疗，单独使用二甲双胍控制不佳时，可联合达格列净。单独使用胰岛素控制不佳时，可以联合达格列净。2019年ADA指南指出，SGLT2抑制剂有心血管获益，有ASCVD或者HF患者，优选。指南还提到，DECLARE研究证实达格列净显著减少心衰住院风险和延缓CKD进展。2019ESC/EASD指南推荐：SGLT2i超越二甲双胍成为T2DM合并ASCVD或CV高危/极高危患者的一线选择。《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南 2019》推荐糖尿病肾脏疾病使用二甲双胍后血糖不达标，优选SGLT2i（A级）。《中国成人2 型糖尿病患者动脉粥样硬化性脑心血管疾病分级预防指南》推荐，在动脉粥样硬化性脑心血管疾病（ASCCVD）的二级预防中，血糖管理的一般控制目标为HbA1C 7. 5%，宽松目标为HbA1C 8. 5% ，有条件时可首选或加用SGLT2抑制剂(证据级别均为A级) 。当然，在使用SGLT2抑制剂治疗T2DM前充分了解该类药物的特性，在临床应用中尚需根据每个患者的情况，平衡获益与风险，遵照说明书正确使用，确保给患者带来最大程度的治疗获益！

2020年8月29日，欧洲心脏病学会（ESC）2020年会正式拉开帷幕，由于受疫情影响，原定于荷兰阿姆斯特丹举办的大会改为线上进行。此次大会预计将有超过5.8万注册者线上观看。而虚拟的演播会场又让人耳目一新。即使没有到现场，电脑屏幕上转动着的风车和阿姆斯特丹河流，虚拟的现实让我们仿佛置入浪漫之都荷兰。一如既往令人震撼的开幕式后，在Hotline首秀的是令人瞩目的EMPEROR-Reced研究。作者： 娄亚科 刘巍 首都医科大学附属北京安贞医院自2011年首个钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净上市，SGLT2i在最近几年发生了井喷式的发展，目前已经上市或者进行临床试验的SGLT2i类药物有超过10种，而临床上应用最多的主要有卡格列净、达格列净和恩格列净。让大家对SGLT2i刮目相看的是2019年法国巴黎的ESC会议，不但DAPA-HF研究让大家对SGLT2i在心衰中的效果寄予厚望，2019 ESC糖尿病指南更是将SGLT2i作为糖尿病合并心血管高危/极高危患者的首要推荐用药（推荐等级I A），一时间SGLT2i药物风头无两。从虚拟到现实，EMPEROR-Reced研究将见证恩格列净在不伴有糖尿病的心衰患者中是否能够打破心衰治疗的金三角。在虚拟会场，美国贝勒大学的Mlton Packer教授汇报了这项研究。研究背景在2型糖尿病患者中，SGLT2i可降低因心衰住院的风险和严重的不良肾脏事件的风险，这是其他降糖药所不具备的益处。随机对照研究表明，SGLT2i相较于安慰剂可以减少30％-35％的心衰入院。此外，SGLT2i可以降低约35％-50％肾脏疾病进展风险。SGLT2i的这些心血管保护作用不能用其降糖作用来解释。EMPA-REGOUTCOME和CANVAS证实，SGLT2i可以降低糖尿病患者中因心衰而住院的患者比例；DAPA-HF研究则表明，无论是否存在糖尿病，达格列净均可降低心衰患者的心衰住院风险，但是鲜有大型研究证实恩格列净在心衰患者中的作用，EMPEROR-Reced研究则聚焦于恩格列净对于心衰患者的心脏和肾脏保护作用。研究设计和方法该研究为多中心随机对照研究，探究恩格列净治疗心力衰竭患者的心血管和肾脏结果，共纳入20个国家520个中心的3730名患者，按照1:1分为恩格列净组和安慰剂组，其中恩格列净组患者服用恩格列净10mg/d+标准治疗，安慰剂组患者服用安慰剂+标准治疗。纳入标准：A. 慢性心衰，NYHA II/III/IV级；B. LVEF≤30%；C. LVEF≤40%并伴有NT-proBNP极度升高。排除标准：A. 既往3个月内发生过心梗、搭桥、卒中、TIA及其他心血管手术；B. 既往进行过心脏移植；C. 急性心衰。随访周期为2-3月，随访内容为患者临床结局及不良事件。此外，定期评估患者体重、HbA1c、NT-proBNP及肾功能等各项指标。主要结局：心血管死亡或因心衰而住院的复合终点。次要结局：第一次要结局是所有因心力衰竭而进行的住院治疗，包括首次和复发；第二次要结局是双盲治疗期间eGFR下降的速率。研究结果共有3730名患者参与随机分组，其中恩格列净组1863名，安慰剂组1867名。两组患者基线信息相似。糖尿病患者约占50%，73%的患者LVEF≤30%，79%的患者NT-proBNP≥1000pg/ml，48%的患者eGFR＜60ml/min。1.主要结局：恩格列净降低心血管死亡或因心衰而住院的复合终点达25%心血管死亡或因心衰而住院的复合终点在恩格列净组发生率为19.4%（361/1863），安慰剂组发生率为24.7%（462/1867）（HR,0.75; 95% CI, 0.65-0.86; P<0.001），其中心血管死亡和首次心衰住院的HR分别为0.92（95% CI, 0.75-1.12）和0.69（95% CI, 0.59-0.81）。研究期间，预防一次主要事件需要用恩帕格列净治疗的患者人数为19（即NNT=19）（见表1）。表1 主要及次要心血管结局 在预设的糖尿病和非糖尿病亚组中，恩格列净对主要结局的影响是一致的。在基线接受沙库巴曲缬沙坦和未接受沙库巴曲缬沙坦的患者中，恩格列净vs安慰剂的HR分别为0.64（95% CI, 0.45-0.89）和0.77（95% CI, 0.66-0.90）（见表1及图1）。图1 预设的亚组分析2.第一次要结局：恩格列净组患者心衰住院总次数恩格列净组患者心衰住院总次数低于安慰剂组，分别为388例事件和553例事件（HR，0.70；95％CI，0.58-0.85，P <0.001）（见表1及图2B）。图2A：主要结局随试验开始的累积发生率；B：随试验开始发生的因心衰入院频率3.第二次要结局：双盲治疗期间eGFR下降的速率恩格列净组治疗期间的eGFR下降速率较安慰剂组慢，分别为-0.55ml/min*年vs -2.28ml/min*年（95％CI，1.10-2.37；P <0.001）（见表1及图3）。图3 肾小球滤过率的变化4.其他预设结局在复合肾脏终点结局中（慢性透析或肾脏移植或eGFR持续显著降低），恩格列净组和对照组发生率分别为30/1863 vs58/1867（1.6% vs 3.1%，HR, 0.50;95％ CI, 0.32-0.77）。在治疗前和试验方案终止后23-45天进行配对测量的966名患者中，恩格列净组预估GFR降低-0.93/min（95% CI, -1.97 to 0.11） vs 对照组-4.21（95% CI, -5.26 to -3.17），患者生活质量、总住院及新发糖尿病如表1所述，恩格列净组发生了249例死亡，对照组发生了266例死亡（HR, 0.92; 95% CI, 0.77-1.10）。生物标志物、安全性分析：从基线到52周时，HbA1c、NT-proBNP、血细胞比容、体重、收缩压之间的比较如表1所示，恩格列净组非复杂性尿道感染发生率较対照度发生率更高。研究解读EMPEROR-Reced是ESC大会第一个Hot-Line研究，其重要性不言而喻。研究结果表明，恩格列净可以改善心衰患者的临床结局，无论患者是否有糖尿病，恩格列净的应用已经不仅仅局限于糖尿病及冠心病的二级预防，其适应证未来很有可能拓展至心衰领域。2015年发布的EMPA-REG OUTCOME研究首次证实了SGLT2i可以降低糖尿病患者的心衰发病率，为SGLT2i的心衰治疗拉开了帷幕；2019年，一项发表在Lancet的Meta分析综合了DECLARE-TIMI58、EMPA-REG OUTCOME和CANVASprogram研究，发现SGLT2i可以降低糖尿病患者心衰住院、心血管死亡以及肾脏功能恶化，而SGLT2i能否降低已经确诊心衰及非糖尿病患者的预后仍需探究。去年ESC会议上发布的DAPA-HF研究首次证实了SGLT2i达格列净可以在无视糖尿病状态的前提下降低确诊心衰患者的住院发生以及心血管死亡等，为SGLT2i治疗心衰再添新证据。EMPEROR-Reced证实了另一种SGLT2i恩格列净同样可以降低心衰患者的住院发生及肾脏复合终点事件，其达到的临床效果和DAPA-HF相似。对比DAPA-HF和EMPEROR-Reced研究，虽然在试验设计上略有不同，如DAPA-HF主要是针对轻中度心衰患者，而EMPEROR-Rece纳入的患者是心衰同时伴有射血分数降低的患者，其心衰程度更为严重，DAPA-HF纳入的患者NT-proBNP为1428，而EMPEROR-Reced纳入患者的NT-proBNP则为1900；此外，EMPEROR-Reced研究的肾小球滤过率更低，RAAS抑制剂使用比例更高，但是经过16个月的随访，EMPEROR-Reced达到了DAPA-HF相似的临床效果，进一步证实了SGLT2i类药物对于心衰治疗的广阔前景。此外我们还注意到，达格列净对于心衰的改善不仅对于是否合并糖尿病都有效，对于患者无论是否在应用ARNI，达格列净均能改善心衰患者的心血管死亡或因心衰而住院的复合终点HR为0.64（95% CI, 0.45-0.89）vs 0.77（95% CI, 0.66-0.90），提示达格列净可以在ARNI改善心衰结局的同时进一步改善患者的症状，且效果显著。在心血管死亡及心衰住院的复合终点方面，恩格列净和达格列净都能减少大约25%左右的事件发生，而在肾脏复合终点方面（肾衰竭、透析及肾脏功能持续恶化），SGLT2i可以减少大约50%左右的事件发生。总体来说，EMPEROR-Reced研究显示在射血分数下降的心衰患者中，恩格列净均达到预先设置的三个临床终点且P< 0.001，恩格列净组降低主要终点（心血管死亡或因心衰而住院的复合终点）达25%，并且降低因心衰入院率及延缓肾衰的发生。我们相信DAPA-HF和EMPEROR-Reced的良好结果会让SGLT2i类药物打破心衰治疗的金三角。专家简介刘巍教授首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员医脉通-ESC2020专题

来源 | 学术志（ID：xueshu001）编辑 | 学术君7月13日，耿美玉团队在Cell Research 在线发表题为“Geng et al. reply”的回复文章，指出了饶毅荒谬的发问，同时指出饶毅知识的储备不足。事件回顾2019年9月，耿美玉团队一篇题为“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression”的研究论文登上了《Cell Research》杂志封面。在这篇文章中，耿美玉团队称甘露寡糖二酸（GV-971）可通过重建肠道菌群达到治疗阿尔茨海默病的效果。两个月后，饶毅在写给国自然基金委的一封举报信中实名举报包括耿美玉在内的三位学术界“大牛”存在造假行为，在评论《Cell Research》的这篇文章时更明确表示，“不造假是不可能的”。不过，中国科学院上海药物研究所在接受媒体采访时表示，已组织专家进行初步核查，根据初核的结果，耿美玉团队有关GV-971的研究论文不存在学术造假问题，此次事件也由此告一段落。然而，时隔半年，饶毅再次将造假事件推到大众眼前。2020年7月6日，饶毅首次以期刊编辑委员会的成员身份在 Cell Research 在线发表题为“Omission of previous publications by an author should be corrected”（ 作者遗漏了之前的研究，应予以更正） 的文章，在文章中，饶毅对 2019 年中国科学院上海药物所耿美玉团队在Cell Research上发表的关于 GV-971 的文章表示了关切。饶毅提醒读者：耿美玉团队已经发表了12篇关于GV971或与GV971相关的论文（其中7篇原创研究，5篇评论文章）， 但耿美玉团队2019年10月发表的关于GV-971的研究对于之前发表的这12篇论文却一篇也没有引用。同时，饶毅还表达了对该研究“可信性”的“潜在担忧”，称“我从来没有遇到过一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解一种疾病。”指出其文章有“吹嘘”成分。耿美玉回复全文我们认为，饶毅引用的12篇出版物与我们发表文章的相关性不足。在过去的几十年中，我们对阿尔茨海默氏病（AD）发病机理的认识有了爆炸性增长，这是一个非常复杂的过程。我们的论文特别报道了从肠道菌群和相关神经炎症的角度来看，GV-971在AD治疗中的独特而新颖的机制。饶毅提到的12种出版物中，有4篇是评论性文章，概述了糖类在治疗AD方面的治疗潜潜力和机理见解，其中神经活性药物跨血脑屏障的转运， 或设计抑制β-淀粉样蛋白聚集的小分子的策略；这些评论都没有专门讨论GV-971。一篇研究文章报道了GV-971一系列新的和截短的衍生物的化学合成，其本身并不关注GV-971。一个出版物是未经同行评审的会议摘要，概述了GV-971的未发表结果。另一篇论文研究了GV-971对帕金森氏病的潜在作用，与AD有所不同。其余5篇论文与我们的研究几乎无关。三篇论文研究了GV-971对β-淀粉样蛋白聚集和神经元毒性的影响，β-淀粉样蛋白诱导的星形胶质细胞活化，或东莨菪碱诱导的记忆障碍，试图鉴定GV-971在神经元中的结合蛋白。在体外和另一篇文章中，我们初步研究了由GV-971引起的β-淀粉样蛋白依赖性小鼠模型中的基因表达变化。因此，我们认为这12种出版物不适合被引用，因为它们与我们研究不相干；另外，也是受限于版面。事实上，我们已经进行了十年的努力，以更好地了解GV-971的分子机制和治疗用途。迄今为止，我们发现了多种机制共同促进GV-971在AD患者中的治疗效果。GV-971对肠道菌群和相关神经炎症的影响可能是最重要的方面之一。我们还积累了大量数据，这些数据在体外和体内均支持GV-971对β淀粉样蛋白聚集以及相关的神经元损害和认知能力下降的影响。我们旨在总结这些研究并尽快发表我们的发现。饶毅对我们报告的GV-971的多方面机制提出了个人关注，他声称他“从未遇到过具有如此多靶标的单一药物来治愈或减轻一种疾病”。我们不同意这个评论。实际上，市售药物针对其预期治疗效果的多种途径并不罕见。以最广泛使用的口服2型糖尿病药物二甲双胍为例，它通过多种组织中不同的机制执行血糖控制，包括减少肝葡萄糖的产生，减少肠道葡萄糖的吸收以及改善周围组织对葡萄糖的吸收和利用等。虽然长期以来它一直被认为是线粒体复合1的抑制剂和AMPK的激活剂，但最近越来越多的证据表明，肠道微生物组的改变也有助于二甲双胍在治疗2型糖尿病中的治疗作用。饶毅再次发文回应在耿美玉团队发文进行回应之后，饶毅教授没有再次在Cell Research上发文回应，而是选择了在其公众号饶议科学上进行了一一回应。2019年9月6日，耿美玉团队在上海出版的英文学术刊物《细胞研究》发表文章，文章的第一到第四位作者只在药厂任职、不在科学院任职。文章号称通过体外实验和老鼠体内实验发现GV-971通过作用于肠道菌群，而对阿兹海默症（老年痴呆的常见类型）有治疗作用。2020年7月6日，北京大学饶毅教授在《细胞研究》发表编委来信，指出：耿美玉等2019年论文非常蹊跷，居然对自己以前发表的12篇与GV-971相关的论文完全不引用。一般发表论文时，作者偏于过多引用自己以前的论文，说明自己的基础、自己的经验、自己的专长，而且介绍以前研究与现在已经的关系。有12篇涉及GV-971的文章，一篇都不引用，实属学界奇观。2020年7月13日，耿美玉团队在《细胞研究》发表来信，反驳饶毅。就此，饶毅教授如何反应？问：饶教授，耿美玉研究员认为您说的12篇文章，与她们2019年的文章没有足够相关性，所以不用引用。答：这样的回答非常有趣。首先，耿美玉是这12篇文章的作者之一，而且每篇文章都涉及GV-971，而且还涉及神经退行性疾病，包括阿兹海默症。耿美玉被批评的2019年文章正是有关GV-971和阿兹海默。如果耿美玉等7月13日的来信认为这12篇以前的文章都与2019年文章没有足够相关性，那么这是试图否认她以前工作？如果否定前面多篇论文发表的研究工作，那就超过了我对她们一篇论文的质疑。据媒体报道，耿美玉从1997年以来二十多年研究GV-971，而我提出的12篇文章是搜索到的她的相关论文，如果都无足够相关性，那么她以前做的工作只是无关？还是不重要？所谓不足够相关到需要引用的程度，如果按正常人简单理解，应该是说以前文章“不值一提”，她们真这么认为？不会是有人高级黑？其次，耿美玉等2019年论文不仅没引用这12篇，而且完全没有引用耿美玉以前任何一篇涉及GV-971的论文或其他发表物。那是什么原因？如今与绿谷药厂合作的耿美玉不是全盘否定以前的耿美玉研究员和其他人联合发表的研究结果吧？第三，那12篇论文中，白纸黑字写着GV-971如何作用于脑内神经细胞、神经胶质细胞，现在耿美玉等号称是作用于肠道菌群，当然从学术上需要解释，耿美玉等现在是什么观点？是以前的错了，还是以前和现在都是对的。这一重要问题，只有在引用自己以前论文的基础上，才能讨论。不引用以前文章，不讨论现在与以前的不同，是哪国的科学规范？耿美玉研究员不是有博士学位？博士学位训练期间，说可以不引用自己以前的文章？就是在国际上，所有体面的药厂（无论大小），也需要讨论自己前后结果为什么有差别，是矛盾还不是矛盾。第四，耿美玉等的回复号称以后还要发表GV-971更多作用（包括那12篇论文已经研究过的方面），这是什么意思？与我的批评有什么关系？问：耿美玉等的回复认为您说没看过一个药物有这么多靶标、作用于同一个疾病，是您的个人意见。她们认为其实很常见，例如糖尿病的二甲双胍就有很多靶标。答：绝大多数药物，治疗作用是通过一个、或少量靶标，一般来说靶标多了会导致副作用增加。二甲双胍这样的情况本身很罕见，有多个潜在靶标，但是已确定介导二甲双胍治疗作用的靶标并非很多，长期认为主要是一个蛋白激酶AMPK，现在怀疑可能有更多，但并非个个都确定了。退一万步说，就是有少数几个药物有多靶点，而且都是治疗性靶点，不表明GV-971就是。 GV-971如果属于有多个治疗靶点的，那属于相当罕见。假设我们接受1）GV-971多靶点这一罕见情况，我们看看还有哪些罕见：2）新闻报道，耿美玉在1997年一回国到海洋大学工作，当年就发现了GV-971，而且是第一个（所以才命名为97年的1号）；3）根据2020年的耿美玉等在回复中声称，2019年之前的研究都不值得引用，那么前面的工作都不够重要，现在突然重要了，这种事情有没有，有，也是罕见事件；4）据新闻报道和药物所网站等，耿美玉这二十年发明了多个抗癌新药，世界上在癌症和老年痴呆两个领域都发明新药的，极为罕见；5）耿美玉调入中国科学院上海药物研究所多年，她与药物所的研究人员研究的成果，现在都被认为不足够有相关性，当她与绿谷药厂的人合作后，就突然大放光彩，确实是中国现代某个药厂的力量强大到这种程度，而不是有猫腻，这种可能性有没有，当然有，但也属罕见，更为常见的是药厂造假、或逼科研人员造假、利诱科研人员造假；6）阿兹海默症被认为全世界的难题，很多著名大学和国际大药厂都长年努力寻找新药，耿美玉等有没有超过它们的可能性，当然有，但肯定属于罕见；7）如果耿美玉等解决了阿兹海默症的治疗，那基本肯定是一个诺贝尔奖，是否可能，当然，但获诺贝尔奖也属于罕见，毕竟中国国内迄今只有一人获得诺贝尔自然科学奖。一个罕见可以发生，7个罕见都发生同时发生，那需要算算概率，是否可能。问：有些媒体炒作的时候，称您“无知”。您如何看？答：媒体说这样的话，恐怕耿美玉等一道发回复的26人都不敢这么说。问：对。您对生命科学、中国药物发展历史，都有深刻的见解。不仅写过屠呦呦、张亭栋的新药发现历史，而且写过上海药物所参与的常山碱和常山新碱的研究历史。好像出现过发现有人数典忘祖，忘记了中国人发现而首先命名的药物、用外国人后来的命名。答：批评我很容易，说我在生物医药“无知”的人，哈哈，恐怕是自己非常无知。最后请记住，哪些人为耿美玉等的回复签字了，应该相信历史终将有检验他们的一天。Author informationAffiliations上海绿谷药厂 Green Valley Pharmaceutical Co., Ltd, Shanghai, 201203, ChinaXinyi Wang, Guangqiang Sun, Teng Feng, Jing Zhang, Xingkun Chu, Jun Yang, Shuaishuai Chang, Yanxue Gong, Lingfei Ruan, Guanqun Zhang, Siyuan Yan, Wen Lian, Chen Du, Dabing Yang & Changrong Ge中国科学院上海药物研究所国家药物研究重点实验室State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203, ChinaXun Huang, Zuoquan Xie, Huan Wang, Haiyan Zhang, Jian Ding & Meiyu Geng上海交通大学 精神卫生中心 老年精神病系Department of Geriatric Psychiatry, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; Alzheimer’s Disease and Related Disorders Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200025, ChinaTao Wang & Shifu Xiao中国科学院上海药物研究所技术服务中心Institutional Technology Service Center, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203, ChinaQingli Zhang, Feifei Lin & Jia Liu通讯作者：耿美玉Corresponding authorCorrespondence to Meiyu Geng.Ethics declarationsCompeting interestsXYW, GQS, TF, JZ, XKC, JY, SSC, YXG, LFR, GQZ, SYY, WL, CD, DBY and CRG are full-time employees of Shanghai Green Valley Pharmaceutical Co., Ltd. The other authors declare no competing interests.耿美玉等26人的回复显示什么？(引自饶议科学)发表论文，需要引用以前发表的相关研究。即使以前研究的质量不好、甚至被现在的研究推翻。这是学术的基本规范。从日本获得博士学位的耿美玉，如果不知道这一简单规范，就会令人感到很奇怪。如果是知道而不做，人们会好奇以严谨著称的日本科学家会怎么想他们培养的学生。曾由中国最负盛名的药物科学家创办和领导的北平药物研究所/中国科学院上海药物研究所，会在训练研究生的时候告诉他们，你们写论文的时候不用引用一篇有关同一个“药物”的文献？没引用以前的文章，在学术上是简单的错误。这种简单的错误，居然26人公开签名辩解，很奇怪。这26位人士几位有博士学位？几位以前写过论文？几位继续是培养博士研究生的导师？耿美玉研究员曾经或现在担任过上海药物所及其衍生中心的领导层，可以问问药物所全体研究员、博士生导师，在他们为人师表时，都建议学生写一个“药物”的论文不用引用以前有关同一个“药物”的哪怕一篇论文？上海药物所全体研究生有几个同意这种教育？耿美玉等2019年论文白纸黑字的证据：她们没有引用一篇以前有关971的论文。耿美玉等2020年回信白纸黑字的证据：她们对自己的错误，简单错误，都是不肯认错的。在引用文献这样明明白白的事情上，承认没有遵循学术常规，为什么这么难？这件事你怎么看？欢迎文底留言发表你的看法本文来源：学术志综合自：公众号图灵Topia（作者安然）、饶毅回应部分引自：饶议科学等公众号转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来源。

降糖界跨界能手达格列净又有新突破！心肾同源，福祸相依心脏和肾脏作为调控机体有效循环的两个重要脏器，在生理功能上相互依存，在病理状态下相互影响。流行病调查结果显示，慢性肾脏病（CKD）患者中，合并心血管疾病（CVD）者高达63％，而无CKD者的CVD发生率仅为5.8％。同时，CVD发生率与CKD的严重程度呈正相关，终末期肾病（ESRD）患者心源性死亡的发生风险是普通人群的10～20倍。临床上心衰与CKD常合并存在。CKD是心衰的独立危险因素，心衰也是导致CKD患者死亡的重要病因之一。心血管、心功能与肾脏存在着千丝万缕的关系，由此横亘的临床“老大难”问题也亟待令人满意的答案——是否有这样一种药物，可以双管齐下、心肾双护呢？全“肾”时代，DAPA-CKD重磅公布随着本次欧洲心脏协会（ESC）大会上DAPA-CKD研究结果重磅公布，达格列净正式吹响进军CKD领域的号角。2020年8月30日在ESC 2020大会的热线研究专场公布了DAPA-CKD试验的主要结果，该研究是评估达格列净治疗CKD的III期试验，从全球21个国家纳入了4304例尿白蛋白排泄率升高的II-IV期CKD患者，旨在不考虑患者是否伴有2型糖尿病（T2D）的情况下，评估在标准治疗基础上给予达格列净10mg和安慰剂对患者肾脏和心血管事件的作用。主要终点：RAAS抑制剂治疗的基础上，达格列净较安慰剂显著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者复合终点 [eGFR持续下降≥50%、终末期肾病（ESKD）、肾脏死亡或心血管死亡] 事件发生风险39%[HR 0.61（0.51-0.72）；P]。次要终点：达格列净较安慰剂显著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者：肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、ESKD、肾脏死亡）风险44%HR 0.56（0.45-0.68）；P=0.000000018心血管死亡/心衰住院风险29% HR 0.71（0.55-0.92）；P=0.0089全因死亡风险31%HR 0.69（0.53-0.88）；P=0.0035DAPA-CKD研究结果研究中，达格列净的安全性和耐受性也得到了验证。在服用达格列净的患者中，未发现糖尿病酮症酸中毒事件，而在不伴有2型糖尿病患者中也未观察到糖尿病酮症酸中毒和严重低血糖。过去20年来，CKD患者的治疗措施十分有限，而DAPA-CKD彻底攻破了这一僵局。作为非T2D患者中带来CKD获益的首个SGLT2i，达格列净实现了即心衰领域后的第二次“跨界”，为CKD患者的管理带来革命性的转型。全“心”时代-DAPA-HF首次跨界正值去年此时，ESC首次公布了DAPA-HF振奋人心的研究结果，使达格列净成为FDA首个获批心衰适应症的降糖药物。研究主要终点显示，无论患者是否伴有T2D，在心衰标准治疗的基础上，服用10mg/天达格列净都显著降低心衰恶化或心血管死亡风险达26%。DAPA-HF起效分析还显示，应用达格列净第28天即降低心血管死亡或心衰住院风险高达49%。DAPA-HF研究主要终点结果此后，DAPA-HF研究后续分析相继公布，就在今年，美国糖尿病协会年会（ADA）还指出：在非T2D人群中，与安慰剂组相比，达格列净明显降低新发T2D风险达32%。达格列净在非T2D中的获益DECLARE研究：从治疗到预防事实上，降糖药物出身的达格列净早已展露了自己“跨界明星”的潜质。2018年AHA公布的DECLARE研究人群中60%是处于CV风险更早期的患者，仅合并≥一项心血管高危因素，主要疗效终点显示，与安慰剂组相比，达格列净组显著降低心衰住院或心血管死亡复合终点达 17%，且这一改善作用在所有患者群体中具有一致性。DECLARE研究主要终点作为次要终点之一，DECLARE研究同时证实与安慰剂组相比，达格列净可有效延缓T2D患者肾病进展，显著减少终末期肾病（ESRD）及肾脏死亡风险47%。DECLARE肾脏次要终点结果DECLARE研究挖掘了达格列净“一箭双雕”改善T2D患者心脏和肾脏终点事件的潜质，也充分证明达格列净越早使用、越早获益。随着SGLT-2i这类药物涌现出越来越多的证据，在国内外指南的学术地位也随之快速提升。而达格列净始终作为糖-心-肾全面管理的引领者不断上下求索，使更多患者获益。小结临床常说，心肾不分家。CKD与心血管疾病的联系素来十分密切，在过去，人们缺少两全其美的治疗方案，但如今，随着一系列探索心肾治疗的研究成果问世，谁还能说鱼和熊掌不能兼得？不论是从T2D到非T2D人群，亦或是从预防到治疗，达格列净已然是首个且唯一拥有最完整心肾事件链研究证据的药物。让我们共同期待达格列净在权威期刊、国际性会议上再发捷报，持续为医疗各界输出惊喜，为患者送去福音。【来源：医学界心血管频道】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

糖心肾共管，才是“用心爱心“！长久以来，心血管健康一直是社会关注的“焦点问题”，《中国心血管病报告2019》[1]指出，目前我国心血管疾病（CVD）患病人数高达3.3亿，死亡率居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上。死亡率、发病率及患病率的持续增长，已给我国带来沉重的社会及经济负担[2]。面对如此现状，寻找更有效的药物和方法来治疗CVD是目前全球医疗卫生机构所关注的重点。需要注意的是，慢性肾脏病（CKD）与CVD事件的发生、死亡密切相关[3]，且均为全因死亡的独立危险因素[4]。同时，中国也是全球糖尿病患病率上升最快的国家之一，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者CVD发生风险增加2~4倍[5]，且心血管疾病是这些患者死亡的主要原因。由此可见，CVD与CKD、糖尿病往往“相伴相依”。在9月29日世界心脏日这个特殊的日子里，就让我们来一起看看糖尿病、CVD与肾脏疾病的“爱恨情仇”……糖肾伤心，三大类疾病“相伴相依”中国慢性病前瞻性研究 [6]发现，糖尿病明显增加了缺血性心脏病（RR=2.40，95% CI：2.19~2.63）和脑卒中风险（RR=1.98，95% CI：1.81~2.17），50 岁前诊断为糖尿病的患者平均寿命预计缩短 9 年。而一项纳入7148例T2DM患者的队列研究中，随访5年时间，对患者的死亡原因进行调查分析，研究结果显示，心脑血管疾病导致的死亡占全因死亡的40.4%[7]。中国大庆研究也表明，接近一半糖尿病患者（男性47.5%，女性49.7%）死于心血管疾病[8]。此外，流行病调查结果显示，在CKD患者中，合并CVD者高达63％，而无CKD者的CVD发生率仅为5.8％。近年来大量研究证实，CKD与CVD之间有密切关系。CVD是CKD患者的主要死亡原因，约占终末期肾病（ESRD）患者的50％，其病死率是普通人群10～20倍[10]。糖尿病、CVD与CKD之间存在着千丝万缕的关系，越来越多的研究表明CKD患者是心血管疾病的高发人群，而糖尿病患者的CVD风险也比非糖尿病患者高出2-4倍。如何才能在降低T2DM患者血糖的同时兼顾心血管疾病风险，同时保护肾脏，让糖、心、肾能同时兼得呢？综合管理，从“以病为本”走向“以人为本”糖尿病与CVD、CKD共病的情况在临床上十分常见，在过去，内分泌医生主要聚焦于T2DM的诊治、心内科医师重点关注心血管治疗的进展，而肾内科医师对将目光停留在CKD的治疗，“以病为本”的治疗模式让各领域医师医生很难从整体角度去考量患者的综合治疗和管理三者之间的相互影响。然而，糖心肾共病的治疗并非一个简单、独立的过程，疾病的发生和发展不可人为切割，独立看待，把患者的多种疾病当作整体治疗，多学科之间协作制定个体化、全面化的治疗措施，从“以病为本”转向“以人为本”的治疗是临床的迫切需求。与此同时，“以人为本”的理念还体现在将治疗重心前移，早期开始预防疾病的发生和发展，“上医治未病”亦是中国传统文化的人文体现。《中国心血管病预防指南（2017）》[1]中提到，在加强心脑血管疾病患者危险因素治疗的二级预防同时，进一步强化心脑血管疾病的一级预防，将为遏制我国心血管病流行上升趋势作出实质性贡献。因此，在做好糖、心、肾共管的同时应将关口前移，响应《健康中国行动》[11]中提出的“预防为主”的国家方针，在疾病早期进行预防，能更有效的防止疾病发生。DAPA开启糖心肾共病共治新时代▎降糖获益达格列净可强效快速控糖，全面兼顾FPG、PPG与HbA1c。研究显示，使用达格列净治疗后，每天快速排糖近70g[12]，与安慰剂相比，达格列净单药治疗1周，空腹血糖（FPG）显著降低近1.5mmol/L，治疗24周，餐后血糖（PPG）降低达3.2mmol/L（图1）[13]。达格列净治疗24周HbA1c较基线降低约1.5%，与2000mg二甲双胍疗效相当（非劣效性 P[14]。在强效控糖的同时，达格列净低血糖发生风险低，且有助于降低体重[15]，安全性良好。图1 达格列净快速、全面控糖▎心血管获益DAPA-HF研究是第一个在非糖尿病患者中评估达格列净心血管获益的研究。在标准治疗基础上加用SGLT-2i治疗HFrEF成人患者。结果显示，达格列净能显著降低心血管死亡或心衰恶化的风险26%。成功完成了从糖尿病到心血管领域的跨界。▎肾脏获益在CKD的治疗方面，随着2020年8月30日的欧洲心脏协会（ESC）大会上DAPA-CKD研究结果隆重登场，正式吹响了达格列净进军CKD领域的号角。DAPA-CKD研究的主要终点结果显示，在RAAS抑制剂治疗的基础上，达格列净较安慰剂可显著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者复合终点 [eGFR持续下降≥50%、终末期肾病（ESKD）、肾脏死亡或心血管死亡] 事件发生风险39%。DAPA-CKD研究的结果，彻底打破了CKD患者治疗20年来无大进展的僵局，作为非T2DM患者中带来CKD获益的首个SGLT-2i，达格列净实现了继心衰领域后的第二次“跨界”，为CKD患者的管理带来革命性的转变。▎引领前沿，从治疗到预防达格列净带来的惊喜不只是治疗，“预防为主、防治结合”的理念达格列净也能为你实现！早在2018年11月 ，DECLARE-TIMI 58研究就证实，达格列净可显著降低T2DM患者心血管死亡或心衰住院风险17%、对于无心衰病史患者，降低心血管死亡或心衰主要风险达16%。基于 DECLARE 总人群研究的循证证据，2019 ACC/AHA 心血管疾病一级预防指南就已推荐二甲双胍联合达格列净用于心血管疾病一级预防用药。在糖尿病预防方面，在2020年6月的 ADA大会上，耶鲁大学糖尿病中心主任Inzucchi教授报告了DAPA-HF最新分析结果（仅包括非糖尿病心衰患者）。在经过18.2个月的中位随访后，与安慰剂组相比，达格列净可降低新发糖尿病风险32%，两组新发糖尿病绝对差异为2.2%。这也是目前全球第一个提供SGLT-2i降低新发糖尿病发生率信息的研究，为未来达格列净在糖尿病一级预防中的作用提供了重要的线索。至此，达格列净实现了“三管齐下”，从降糖药的身份华丽转身，跨界三大科室均拥有激动人心的强大证据，同时在心衰和糖尿病预防上体现出令人欣喜的结果，成为糖心肾共病的治疗优选！科学的进步是患者的福音，我们有理由相信综合治疗的理念势必助力心血管疾病现状的改善，一步步为患者和社会带来更好的改变！参考文献：[1]中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国心血管健康与疾病报告2019概要. 中国循环杂志, 2020, 35(9): 833-854.[2]中国心血管病预防指南（2017）写作组，中国心血管病预防指南（2017），中华心血管病杂志 2018 年1月第 46 卷第1期.[3]GO A S，CHEＲTOW G M，FAN D，et al． Chronic kidney disease and the risks of death，cardiovascular events，and hospitalization［J］． N Engl J Med，2004，351( 13) : 1296-1305．[4]LIEW Y P，BAＲTHOLOMEW J Ｒ，DEMIＲJIAN S， et al． Combined effect of chronic kidney disease and peripheral arterial disease on all-cause mortality in ahigh-risk population［J］．Clin J Am Soc Nephrol，2008， 3( 4) : 1084-1089．［5］ JIN X，MA J H，SHEN Y，et al． An analysis of the relationship between ankle-brachial index and estimated glomerular filtration rate in type 2 diabetes［J］． Angiology，2013，64( 3) : 237-241．[6] Bragg F, Holmes MV, Iona A, et al. Association between diabetes and cause-specific mortality in rural and urban areas of China[J]. JAMA. 2017, 317(3): 280-289.[7] De Marco R , Locatelli F , Zoppini G , et al. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 1999, 22(5):756-761.[8] An Y , Zhang P , Wang J , et al. Cardiovascular and All-Cause Mortality Over a 23-Year Period Among Chinese With Newly Diagnosed Diabetes in the Da Qing IGT and Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 2015, 38(7):1365-1371.[9]Ji L, et al. Primacy of the 3B Approach to Control Risk Factors for Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes Patients[J]. Am J Med. 2013;126(10): 925.e11-22.[10]J Locatelli F，Marcelli D，Conte F，et a1．Cardiovascular disease in chronic renal failure：the challenge continues．Nephorl Dial Transplant，2000，15(5)：69-80．[11]健康中国行动（2019-2030年）：总体要求、重大行动及主要指标. 中国循环杂志, 2019, 34: 846-858.[12]Remo H. M. Furtado,et al.Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Prior Myocardial Infarction: A Sub-analysis From DECLARE TIMI-58 Trial.Circulation. 2019 May 28;139(22):2516-2527.[13] Kasichayanula S, Chang M, Hasegawa M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, a novel selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2, in Japanese subjects without and with type 2 diabetes mellitus.[J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(4):357-65.[14] Linong Ji, Jianhua Ma, Hongmei Li, et al. Dapagliflozin as Monotherapy in Drug-Naive Asian Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Blinded, Prospective Phase III Study[J]. Clin Ther. 2014, 36(1):84-100.[15] Henry R R , Murray A V , Marmolejo M H , et al. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial[J]. International Journal of Clinical Practice, 2012, 66(5):446-456.点个分享，让更多人知道！【来源：医学界心血管频道】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

100 天，逾百万。自 1 月 20 日确诊首例新冠病例至今的 100 多天时间里，美国确诊病例数从 1 例增至 100 万例以上，成为全球新冠确诊和死亡病例最多的国家。美国国内疫情形势严峻，但一些美国政客却不把精力用在抗疫上，而是忙着造谣抹黑、到处 " 甩锅 "。然而这不仅无法转嫁责任，反而进一步暴露出美国疫情防控中的重重疑点，引发了外界的种种质疑。关于疫情的这 10 个问号，美国政府有责任有义务回答清楚，给全世界一个交代。这 10 个，美国必须回答Ten questions the US needs tooffer clear answers to the world1. 禽流感病毒改造去年突然重启，之后无声无息，为什么？1.Regarding the restarted avian influenza virus modification experiment last year, why does the US release no more updates?去年 2 月，据美国《科学》杂志网站披露，美国政府机构已 " 悄悄 " 批准曾引发巨大争议的禽流感病毒改造实验，这类被认为 " 危险 " 的实验在被禁多年后将很快重启。相关实验可将 H5N1 禽流感病毒改造得易于在哺乳动物间传播，被认为可能带来人际传播风险。美国为何在相关实验被暂停 4 年多后重启这类危险实验？又为何不见披露进展？The Science reported in February 2019 that US authorities had quietly approved the avian influenza virus modification experiment. The research, aiming to transform the H5N1 virus to be more capable of infecting mammals, was controversial and considered extremely dangerous. Some experts believe that the modification may increase the risk of human-to-human transmission of the virus.The question is why the US government decided to unfreeze the experiment 4 years after it was halted, and why there are no more updates regarding the experiment.2. 美军生物实验室一度关闭停产，真相是什么？2.The United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases ( USAMRIID ) was previously closed.What is the truth behind ?日前，据 " 全球生物防御 "（globalbiodefence）网站报道，位于马里兰州德特里克堡的美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）已经全面恢复运行。去年 7 月，美国疾病控制与预防中心（CDC）正式向位于马里兰州德特里克堡的美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）发出 " 停产令 "，要求其停止进行 " 特定生物制剂与毒素 " 研究。今年 3 月，白宫请愿网站出现一道特殊的请愿帖，要求美国政府公布去年 7 月 " 关闭 " 德特里克堡生物实验室的真正原因。USAMRIID 神秘 " 关闭 " 和迅速重启引人关注。针对白宫请愿网站请愿帖上的要求，美国作何回应？The Global Biodefence reported in April that the USAMRIID, US Army's primary institution and facility for biological research headquartered in Fort Detrick, Maryland, has resumed full operation. The institution was once ordered to halt the study of biological select agents and toxins ( BSATs ) last July. In March, there was a petition on the White House website demanding the clarification of the shutdown of USAMRIID. Given that these issues have become a primary public concern, what is the US government's response?3. 去年传染病演习情景今年真实上演，真的只是巧合？3.The US Department of Health and Human Services ran a scenario last year that was similar to the COVID-19 outbreak. Is this just a coincidence?今年 3 月《纽约时报》披露的一份美国官方秘密文件显示，2019 年 1 月至 8 月 16 日举行，美国卫生与公共服务部（HHS）发起组织了一场代号为 " 赤色传染 "（Crimson Contagion）的推演，演习以中国最早出现病毒为模拟情景。2019 年 10 月，美国多个机构又组织了一次代号为 "Event 201" 的全球流行病演习。演练中的模型假设一种名为 CAPS 的冠状病毒，比 SARS 致命，又如感冒轻易传播，却未开发出疫苗，能迅速传播促成全球大流行。美国去年进行的传染病演习的设定与现实的吻合度如此之高是否只是巧合？既然有演练在前，新冠疫情发生后美国为何没有给予足够的关注和重视、宣称 " 尚在掌握之中 "？In March, the New York Times quoted a draft report obtained from the US government saying that from January to August 2019, the US Department of Health and Human Services ran a scenario called "Crimson Contagion" that simulated the fictional outbreak involving a group of tourists visiting China. They then became infected and flew to various countries, including the US.Last October, a high-level pandemic exercise named Event 201 was hosted by a couple of US organizations. The drill simulated a scenario that a fictional virus called CAPS, which causes more severe symptoms than SARS and transmits via the respiratory route like the common flu, had caused a pandemic. Like COVID-19, there is no vaccine for CAPS.Given the fact that the simulated virus is so much like COVID-19, is this just a coincidence? Another question is, why did it not take enough preventive measures at the early stages of the coronavirus outbreak since the US has predicted a similar pandemic?4. 提前预测疫情大流行又无视警告情报，为什么？4.US intelligence officials warned of coronavirus crisis as early as last November. Why the warning was ignored?今年 4 月，据美国广播公司（ABC）报道，有内部消息称，早在 2019 年 11 月下旬，美国情报官员就曾多次向国防情报局、五角大楼和白宫警告，一场传染病正在席卷中国武汉地区。美国国家医学情报中心（NCMI）去年 11 月出具了一份详细阐述病毒大流行情况的报告，也就是后来被确认的新型冠状病毒肺炎 "COVID-19"。有分析人士认为武汉疫情爆发可能会演变成一场灾难性事件。据美国《华盛顿邮报》网站报道称在年初的 2 个多月时间里，特朗普获得了美国情报机构发出的关于新冠病毒的密集警告。美国政府为何一直拖到 3 月 13 日才宣布进入 " 国家紧急状态 "？In April, according to the American Broadcasting Corporation ( ABC ) , it was said that, as early as late November 2019, US intelligence officials had warned the Defense Intelligence Agency, the Pentagon, and the White House that an infectious disease was sweeping through Wuhan, China.Last November, the US National Center for Medical Intelligence ( NCMI ) issued a report detailing the coronavirus pandemic, which was later identified as "COVID-19". Some analysts believed that the outbreak in Wuhan might have evolved into a catastrophic event. According to the Washington Post, in more than two months from January to February, Trump had received intensive warnings from the US intelligence agencies about the coronavirus. Why did the US government not declare a "National Emergency" until March 13?5. 有多少流感患者感染的其实是新冠肺炎，能不能说清楚？5.Among the reported influenza deaths in the US, can the US clarify how many cases are actually infected with COVID-19?今年 2 月 21 日，日本朝日电视台报道的 " 美国 1.4 万名因流感致死的人中部分可能死于新冠肺炎 " 掀起热议。美疾控中心 2 月底发布的报告显示，今冬流感季美国估计已有至少 3200 万流感。3 月 11 日在美国众议院，美国疾控中心主任罗伯特 · 雷德菲尔德（Robert Redfield）亲口承认，在美国，确实有一些 " 流感 " 死者实际感染的可能是新冠肺炎。美国流感感染者中，到底有多少新冠病例？美国有没有借流感来掩盖新冠肺炎的情况？美国何时才能公开美国流感病毒样本及基因序列信息，或者允许世卫组织或联合国派遣专家采样分析？Japanese Asahi Television reported on February 21 that some of the 14,000 people reportedly killed by influenza in the US might have died from coronavirus, which became a hot topic soon after.The US Centers for Disease Control and Prevention ( CDC ) released a report at the end of February, showing that there have been at least 32 million flu illnesses in the US that winter.On March 11, at the House of Representatives, Robert Redfield, the director of the US CDC, admitted that some in the US who were previously thought to have been killed from the flu may have been infected with coronavirus.Among the reported influenza deaths in the US, how many cases were infected with COVID-19? Did the US government cover up the spread of coronavirus with the flu? When will the US government make public the samples of the US influenza virus and its genetic sequence, or allow experts from the WHO or the United Nations to sample and analyze?6. 新冠病毒到底什么时候在美国出现？社区传播是否早已开始？6.When did the novel coronavirus first appear in the US? Did community transmission of the coronavirus start sooner than it was reported?今年 4 月下旬，美国加利福尼亚州圣克拉拉县政府公共卫生部门公布的最新检测报告显示，早在 2 月 6 日当地就有人死于新冠肺炎，这比美国此前公布的首例新冠死亡病例出现时间提前了 20 多天。据《洛杉矶时报》报道，圣克拉拉县的卫生官员萨拉 · 科迪表示，这些新发现的死亡病例说明，当时 " 已经有相当程度的社区传播 "。圣克拉拉县行政长官杰弗里 · 史密斯表示，这表明新冠病毒早在 1 月、甚至更早就已经开始在加州传播。加州州长纽瑟姆已宣布将对去年 12 月以来疑似新冠死亡病例进行尸检。新冠病毒到底什么时候在美国出现？美国新冠疫情在社区的传播是否早已开始？A report released in late April by local health authorities suggests that a 57-year-old woman from Santa Clara County of California died from COVID-19 on February 6, some 20 days earlier than the date the US announced its first death caused by the virus.The Los Angeles Times quoted Santa Clara County health officer Sara Cody in a piece saying, "we presume that each of them represents community transmission and that there was some significant level of virus circulating in our community in early February."County Executive Officer Jeffrey V. Smith said this is evidence that the coronavirus was circulating in California as early as January or even earlier.California Gov. Gavin Newsom has ordered all counties in the state to review autopsies of suspected coronavirus deaths dating back to December.When did the novel coronavirus first appear in the US? Did community transmission of the coronavirus start sooner than it was reported?7. 全球首个启动新冠疫苗人体试验，这么快是怎么拿到毒株的？7.How did the US get the virus strains so soon to start the first human testing of a vaccine against COVID-19?据《华尔街日报》报道，美国国立卫生研究院 ( National Institutes of Health ) 3 月 16 日称，生物科技公司 Moderna Inc. ( MRNA ) 针对新型冠状病毒的试验性疫苗已开始首次人体测试。对于全球首次针对新型冠状病毒的疫苗人体试验在美国启动一事，专家表示，美国这一针实在太快了，除非很早就开始进行试验，更早的拿到了病毒株。美国疫苗人体试验为何进行得如此之快？美国是什么时候通过什么方式获得的毒株？The Wall Street Journal on March 16 reported that the first human testing of Moderna Inc.'s experimental vaccine against the COVID-19 had already begun. Experts immediately raised questions about the speed of the vaccine development, saying that it would not be possible unless the US had obtained the virus strains from very early on. So how did the US start the first human testing of the vaccine so soon? When and how did they get the virus strains?8. 政府说疫情不严重，官员却在狂抛股票，为什么？8.Why did the US government keep downplaying the pandemic while its officials privately mped stocks?据《华盛顿邮报》报道，大约在新冠肺炎疫情引发美股暴跌之前一周，美国国会参议院情报委员会主席理查德 · 伯尔密集出售了自己和夫人持有的 33 只股票，估价在 62.8 万美元到 172 万美元之间。为什么 2 月中旬美国政府对本国新冠肺炎疫情轻描淡写，而参议院情报委员会的多位官员却在那时抛售价值上百万的股票？难道政客们竟然一边利用内幕交易售卖股票，一边对公众隐瞒疫情？According to the Washington Post, US Senate Intelligence Committee Chairman Richard Burr and his wife sold up to 1.7 million in 33 different stocks just one week before the market plunged. Why did these officials at the Committee act so quickly while the government was continually understating the pandemic?Why is the vital information kept confidential to the public while the government officials were taking advantage to practice insider-trading?9. 不许美国专家学者随意公开谈论新冠病毒，是想干什么？9.Why are US experts not allowed to discuss COVID-19 in public?据美国《纽约时报》报道，在由副总统迈克 · 彭斯领导美国防疫工作之后，白宫于当地时间 2 月 27 日开始，加强了对新冠病毒信息 " 发声 " 的控制。包括美国国立卫生研究院（NIH）过敏和传染病研究所 ( NIAID ) 主任、美国疾控中心（CDC）顶级传染病专家安东尼 · 福西（Anthony S. Fauci）在内的众多科学家和政府卫生官员被要求：只有与美国副总统办公室协调商议后，才能发声明或公开露面谈论新冠病毒的相关话题。为什么号称言论自由的美国不允许专家学者自由公开讨论新冠病毒？是想隐瞒什么还是在害怕什么？The New York Times reported that the White House began tightening controls for all coronavirus messaging from health officials on February 27 after Vice President Mike Pence led the nation's epidemic prevention and control efforts.Several scientists and government health officials, including the nation's leading infectious disease expert Anthony S. Fauci, have been asked to make statements or make public appearances about the COVID-19 only after consultation with the US vice president's office.Why does the United States, which claims free speech, not allow experts and scholars to discuss the novel coronavirus in public? Does the US want to hide something or fear of something?10. 海外生物实验室到底在做什么研究，为什么从不向外界透露？10.What research is being done in the US overseas biological laboratories? Why does the US keep tight-lipped about it?据俄罗斯卫星通讯社日前报道，俄罗斯国家杜马国际事务委员会副主席波克隆斯卡娅提议核查世界各地美国生物实验室的合法性。前不久，俄罗斯外交部发言人就美国在前苏联国家建立生物实验室表达关切。俄罗斯内政、外交和国防领域专家格里高利 · 特罗菲姆丘克表示，美国这些生物实验室所从事的工作从不向外界透露，并且这些实验室引发了大量的问题，在实验室所在地就曾爆发过大范围的麻疹等危险的传染类疾病。美国建立的这些生物实验室到底在进行什么研究？美国为何对这些生物实验室的功能、用途、安全系数等三缄其口？Natalia Poklonskaya, deputy chairman of the State Duma Committee on Foreign Affairs, has proposed verifying the legitimacy of US biological laboratories around the world, according to Sputnik news agency.Not long ago, a spokesman for the Russian Foreign Ministry expressed concern about the establishment of a biological laboratory in countries from the former Soviet Union.Grigory Trofimchuk, a Russian expert in the field of internal affairs, foreign affairs, and national defense, said the work of these biological laboratories was never disclosed to the outside world, and that they had caused several problems, with widespread outbreaks of dangerous infectious diseases such as measles at the laboratory site.What research is being done in these biological laboratories? Why does the US keep tight-lipped about the function, use, the safety of these biological laboratories?来源：人民日报客户端【来源：ZAKER潇湘】版权归原作者所有，向原创致敬