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家贫居卑最新ADA糖尿病医学诊疗标准，糖尿病人对照了解一下自己的病情
2019年12月21日，美国糖尿病协会（ADA）在DiabetesCare官网发布了2020年版《糖尿病医学诊疗标准》。该诊疗标准自1989年第一版发布以来，历经二十余次更新，已成为指导临床医师、护理人员进行糖尿病管理的权威临床实践指南之一。本指南共分为16个章节，现对其更新内容进行解读。01改善医疗管理促进人群健康新增药物,尤其是胰岛素费用上涨方面的信息。指南指出：据统计，2012-2017年间，美国糖尿病治疗费用上涨26%，达到3270亿美元；约有25%接受胰岛素治疗的患者，由于费用原因，未得到充分治疗。 新增“流动及季节性农业工人”的部分，探讨管理该人群2型糖尿病所面临的特有挑战。指南表示：“流动及季节性农业工人”类人群患2型糖尿病患病风险更高，成人患病率为13.5%，与种族、食物短缺、长期压力，以及农药接触有关；而且此人群治疗难度更大，包括治疗不连续、文化及语言差异、交通工具及治疗费用短缺等。02糖尿病的分类和诊断是否应将成人缓慢进展的自身免疫性糖尿病称为成人隐匿型自身免疫性糖尿病，仍存在争论。2020年指南指出：无论是否将成人起病缓慢进展的自身免疫性糖尿病称为LADA，这种由于自身免疫性β细胞破坏介导的所有形式的糖尿病均应包含在1型糖尿病的范畴内。 增加了一项新的关于超重或肥胖和/或伴有一个或多个额外糖尿病危险因素并计划妊娠的女性糖尿病前期和/或2型糖尿病的检测推荐。指南表明：超重、肥胖或伴有一个及以上糖尿病危险因素的女性，若计划妊娠，应进行糖尿病前期或2型糖尿病的筛查。在“囊性纤维化相关糖尿病”（CFRD）部分增加了使用糖化血红蛋白(A1C)检测CFRD的注意事项，不建议应用HbA1c筛查“囊性纤维化相关糖尿病”（CFRD）。 新增“胰腺性糖尿病或腺胰外分泌疾病相关性糖尿病”章节,描述了该类型的糖尿病及其多种病因。胰腺糖尿病指在胰腺外分泌功能不全的基础上，分泌的胰岛素结构异常和功能丧失，多被误诊为2型糖尿病。胰腺功能不全引起的高血糖被称为“3c型糖尿病”。而胰腺外分泌功能不全引起的糖尿病被称为“胰腺外分泌性糖尿病”，多由急/慢性胰腺炎、创伤或胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化、血色病等引起，并以并发胰腺外分泌功能不全、病理性胰腺成像（超声内镜、MRI、CT）和缺乏1型糖尿病相关的自身免疫性为特征。修订了“妊娠期糖尿病”（GDM）部分，筛查与诊断妊娠期糖尿病的两步法不再包括国家糖尿病数据组标准。最新指南推荐：在第1次产检时，使用标准诊断标准对有危险因素的孕妇进行糖尿病前期/糖尿病筛查；对此前未诊断糖尿病的孕妇在妊娠24～28周进行妊娠糖尿病筛查；对GDM患者在产后4～12周予以OGTT筛查糖尿病前期/糖尿病；有GDM病史的女性应至少每3年行1次OGTT筛查；对于有妊娠糖尿病病史的糖尿病前期患者，应加强生活方式干预，必要时应用二甲双胍以预防糖尿病。03预防或延缓2型糖尿病新增2019年4月发布的《成人糖尿病或糖尿病前期营养治疗共识报告》的基础上对“营养”部分进行了更新，指出个性化的营养治疗可有效降低糖尿病前期人群的HbA1c水平，包括地中海饮食、低热量低脂饮食模式在内的多种饮食模式均可用于糖尿病前期患者。 基于糖尿病预防计划结局研究（DPPOS）15年随访数据，补充了“应用二甲双胍的某些特定人群的风险降低”的更多信息。2020年ADA标准指出，建议将二甲双胍作为糖尿病高危人群[如有GDM病史、体质指数（BMI）≥ 35 kg/m2者]的选择，并定期监测服用二甲双胍者的维生素B12水平。04综合医疗评估与合并症评估修订了有关自身免疫性疾病的推荐，新增一项有关自身免疫性甲状腺疾病和乳糜泻筛查的推荐，并在文中增加了有关上述疾病流行及筛查情况的多种信息。如下图：结论：2020年ADA标准修订了有关自身免疫性疾病的推荐 ：①对于1型糖尿病患者，应在确诊后尽快筛查自身免疫性甲状腺疾病， 并定期复查 ；②1型糖尿病成年患者若出现胃肠道疾病体征，应筛查乳糜泻。鉴于丙肝病毒感染与2型糖尿病高患病率具有相关性，增加了有关糖代谢与消除丙肝病毒感染的讨论。如下图：结论：指南建议，丙型肝炎病毒可能通过病毒蛋白直接作用、改变促炎细胞因子水平的间接作用等多种途径损害糖代谢，而使用新型直接抗病毒药物可在治愈丙型肝炎的同时，改善糖尿病患者的糖代谢。 将听力障碍部分的标题修改为“感觉障碍”，新增了嗅觉损害的内容；指出糖尿病患者可出现嗅觉障碍，但并未出现味觉障碍。 “牙周疾病”部分更新了新证据；强调了糖尿病患者中牙周疾病更普遍，而牙周疾病同样可能会对糖尿病的预后产生不利影响。 包括焦虑、抑郁、饮食失调行为及严重精神疾病等内容在内的“社会心理/情绪障碍”部分被移至第五章节“促进行为改变和改善健康结局福祉”中，以便与其中现有的社会心理指导相结合。05促进行为改变和改善健康福祉有效的行为管理和心理健康是实现糖尿病患者治疗目标的基础。为了强调行为和精神健康评估在常规护理中的重要性，本章节的标题由既往“生活方式管理”修改为“促进行为改变和改善健康福祉”，由糖尿病自我管理教育和支持、营养治疗、运动、戒烟：烟草和电子烟和社会心理问题5部分组成。 更新了“营养治疗”部分，纳入了2019年5月出版的《成人糖尿病或糖尿病前期营养治疗共识报告》中的指导原则及证据。对于成人糖尿病患者，其营养治疗目标如下 ：促进患者形成健康的饮食模式，以改善整体健康状况（达到并保持目标体重，实现个体化的血糖、血压和血脂目标，延缓或预防糖尿病并发症）；因人制宜，满足个人的营养需求 ；不应剥夺患者进食的乐趣，仅在有科学证据的前提下限制食物选择性 ；为糖尿病患者提供实用的工具，以培养健康的饮食习惯，而非专注于个别的营养素或单一食物。营养疗法具体建议见下表2，但其是否适用于我国国情，仍需进一步验证。 基于源于CDC关于电子烟与死亡相关的新证据，不鼓励其应用。不建议任何人使用香烟、烟草制品或电子烟，亦不建议使用电子烟作为戒烟或戒断消遣性毒品的手段。 将既往指南第四章末尾处有关焦虑、抑郁、饮食失调行为及严重精神疾病等的推荐及支持证据移至该章节中“心理社会问题”的内容下，并增加健康相关社会决定因素及重大生活环境变化的心理社会筛查相关信息。社会心理因素（包括环境、社会、行为和情感因素）均可影响糖尿病的疗效。因此，需将情绪健康纳入糖尿病护理和自我管理中。2020年ADA标准提出，应在患者初诊和随访时，定期评估糖尿病相关压力、抑郁、焦虑、进食障碍和认知功能的相关症状，并对年龄较大的糖尿病患者（≥ 65岁）进行认知障碍和抑郁症的筛查。06血糖控制目标定期监测HbA1c是评估血糖管理的主要途径。2020年ADA标准仍建议将成年、未孕糖尿病患者的 HbA1c基本控制目标设定为7%。而对于有严重低血糖病史、晚期微血管或大血管并发症等特殊人群， HbA1c控制目标可适当放宽至8%。 新增关于应用动态血糖图谱（AGP）报告及目标范围内时间（TIR）评估血糖管理的推荐。如下图： 在“HbA1c与心血管疾病结局”部分，就对降低治疗惰性在高血糖和心血管疾病治疗中的重要性进行了更多的讨论。近期发表的基于瑞典全国糖尿病注册数据的研究显示：2型糖尿病患者诊断年龄越小，心血管事件风险越高；血糖控制越差，卒中及卒中后死亡风险越高。2020年ADA标准推荐，对于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或伴有ASCVD高危因素、确诊肾脏疾病或心力衰竭的2型糖尿病患者，无论HbA1c水平如何，均建议将有明确心血管获益的SGLT-2抑制剂和GLP-1 受体激动剂作为降糖治疗方案的药物之一，以实现HbA1c达标及心血管获益。 新增一项关于应用可导致低血糖药物的患者要进行无症状性低血糖筛查的推荐。指出“对于服用可能导致低血糖药物的患者，应考虑其可能出现的无意识低血糖，需筛查、评估出现无意识低血糖的风险或发生情况。另外，“低血糖”部分增加了可用于皮下注射的胰高血糖素溶液及胰高血糖素滴鼻剂，因为其近期获得了美国食品和药品监督管理局（FDA）的批准。指南指出除了摄入葡萄糖或碳水化合物以治疗低血糖外，胰高血糖素亦可以用于不能或不愿进食碳水化合物患者的低血糖治疗。除此之外，就持续葡萄糖监测技术在低血糖预防中的应用进行了修订。指南建议：应将可视化的标准化单页血糖报告（如AGP）作为所有CGM设备的标准打印输出 ；TIR与微血管并发症风险相关，应作为临床试验终点，并用于评估血糖控制。07糖尿病技术 本章节在最新指南中被重新分为“血糖自我监测”、“持续葡萄糖监测”及“胰岛素输注”三大部分，指南强调“对于糖尿病患者而言，没有一种技术是万能的”。表示糖尿病技术的应用应该个体化，需要考虑患者的需求、期望、技能水平以及设备的可及性。自我血糖监测和CGM是HbA1c的有效补充，有助于患者的自我管理、药物调整，并在评估疗效和安全性方面有一定的作用。 08管理肥胖以治疗2型糖尿病修订了有关体重指数（BMI）计算的推荐，建议采用年度BMI而非每次患者就诊时的BMI进行评估，就医务人员如何测量和记录患者体重展开了更多讨论，就如何管理才能提高患者的舒适度及参与性提出了建议，并在“生活方式干预”部分新增了其他因素如食物获取及个人动机水平。指南建议：在每年体检时测量身高与体重，计算BMI，或者更加频繁地计算BMI。当对患者进行减重干预时，在评估患者身体情况的同时，也需要考虑患者的积极性、生活环境以及个人意愿，需要询问患者的食物可及性，以及其他可能影响饮食模式的文化因素。09血糖治疗的药物方法 就胰岛素类似物获得途径及胰岛素治疗的多种方法进行了讨论，以探讨如何确保患者安全，避免糖尿病酮症酸中毒及明显的低血糖或高血糖。指南指出：对于1型糖尿病患者，胰岛素是其最主要的治疗药物，绝大多数的1型糖尿病患者应使用每天多次胰岛素注射治疗或胰岛素泵治疗，并且建议使用速效胰岛素类似物以降低低血糖风险。 基于VERIFY试验结果，就2型糖尿病早期联合治疗提出了新证据和推荐，以延缓治疗失败的时间。·2型糖尿病患者注射治疗路径除此之外，此次指南还将获得FDA批准的口服索马鲁肽纳入至联合治疗的讨论中。 纳入有关GLP-1受体激动剂及SGLT-2抑制剂的最新试验结果进行了修订，推荐不论A1C水平如何，只要患者伴随动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭或慢性肾脏疾病，就应考虑应用上述药物。10心血管疾病和风险管理本章节连续两年获得美国心脏病学会（ACC）的认可。本次指南中对此章节作了以下修改： 修改了伴有高血压妊娠女性的血压控制目标，目标调整为为≤135/85mmHg（之前为120-160/80-105mmHg），以降低孕妇高血压恶化风险和最大程度地避免胎儿生长障碍。 修订了他汀治疗（一级预防及二级预防）的推荐，以最大程度地降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，相关推荐与2019年6月发布的2018 AHA/ACC血浆胆固醇管理指南执行摘要相一致。2020年ADA标准对他汀类药物治疗的一级和二级预防推荐进行了调整。一级预防部分建议 ：对于年龄40 ～75岁无动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的糖尿病患者，除生活方式干预外，还应予以中等强度的他汀类药物治疗 ；对于年龄20 ～ 39岁有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的糖尿病患者，建议生活方式干预联合他汀类药物治疗 ；对于年龄50 ～ 70岁有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危风险的糖尿病患者（ 尤其是伴多种动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素者），建议使用高强度他汀类药物治疗 ；对于10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险≥20%的成人糖尿病患者，建议予以最大可耐受剂量的他汀类药物治疗，以达到将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低≥ 50%的目标。二级预防部分建议：所有年龄段合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的糖尿病患者，应在生活方式干预的基础上予以高强度的他汀类药物治疗 ；对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）极高危的糖尿病人群设定了特定标准 ：LDL-C ≥ 1.81 mmol/L者予以他汀类药物最大可耐受剂量，并联合其他降LDL-C疗法；不能耐受预期治疗强度的患者，应予以最大可耐受剂量的他汀类药物 ；对于正在使用他汀类药物治疗且年龄＞75岁的糖尿病患者，应继续使用他汀类药物 ；对于未使用他汀类药物的年龄＞75岁的糖尿病患者，建议明确潜在获益和风险后予以他汀类药物治疗 ；妊娠期女性禁止使用他汀类药物。 在“其他脂蛋白组分或靶点的治疗”部分就REDUCE-IT研究进行了讨论，2020年ADA标准建议：可以考虑加用二十碳五烯酸乙酯以降低心血管疾病发生风险。 推荐基于患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险、糖尿病肾病及心力衰竭的存在情况，进行个体化的心血管疾病治疗。具体如下 ：对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、多种动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素或糖尿病肾病的2型糖尿病患者，建议予以有明确心血管获益的SGLT-2 以减少严重不良心血管事件的发生、降低心力衰竭原因的住院风险 ；对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或有多种动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险因素的2型糖尿病患者，建议予以有明确心血管获益的GLP-1 RA以减少严重不良心血管事件的发生 ；对于合并心力衰竭的2型糖尿病患者，可考虑予以SGLT-2抑制剂以降低心力衰竭原因的住院风险。 在“降糖治疗与心血管结局”部分，新增了有关CANVAS、CANVAS-Renal、CREDENCE、DECLARE-TIMI58、REWIND及CARMELINA等研究的讨论。将在2008年FDA要求降糖药物进行心血管结局研究后现有降糖药物已完成的心血管结局试验进行了汇总，并按照药物类别细分为DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂三个表格。11微血管并发症和糖尿病足管理 修订了有关慢性肾脏疾病筛查的推荐，增加了某些患者应每两年筛查一次的建议。2020年ADA标准建议：病程超过5年的1型糖尿病和所有2型糖尿病患者每年至少评估1次尿白蛋白[如尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和估算肾小球滤过率（eGFR）。对于UACR ＞ 30 mg/g和/或eGFR ＜60 ml/（min1.73m2）的患者应每年2次监测以指导治疗。在治疗方面，做出了以下修订 ：对于合并糖尿病肾病的2型糖尿病患者，当eGFR ≥ 30 ml/（min1.73m2），UACR ＞ 30 mg/g（ 尤其是＞300 mg/g）时，考虑予以SGLT-2i以延缓慢性肾脏病进展和/或降低心血管事件发生风险 ；对于心血管事件发生风险增加且合并慢性肾脏病的患者，GLP-1 RA可延缓慢性肾脏病的进展和/或降低心血管事件发生风险。在没有容量减少的情况下，单纯血肌酐轻微增加（＜ 30%）时，不建议停用肾素-血管紧张素系统拮抗剂[如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）]。 另外，指南修订了治疗推荐，就伴有糖尿病肾病的2型糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂及GLP-1受体激动剂给出了更详细的建议。指南指出，对于FDA批准卡格列净、恩格列净与达格列净用于eGFR≥45ml/min/1.73m2的患者；一些GLP-1RA可以用于eGFR更低的患者，但多数需要进行剂量调整；并建议无容量消耗、血肌酐仅轻度增高时，应避免停用RAS阻滞剂 。 修订了糖尿病视网膜病变筛查推荐及相关支持性文字，纳入了考虑远程视网膜阅片及应用经验证的评估工具来改善筛查途径。指出 ：①若≥ 1年的眼科检查未发现视网膜病变且血糖控制良好，可考虑每1 ～ 2年筛查1次。如果存在任何程度的糖尿病性视网膜病变，则应至少每年由眼科医生或验光师进行散瞳眼底检查 ；如果视网膜病变进展或威胁视力，则需增加监测频率。②可考虑通过眼底摄片（远程阅片或经验性评估工具）改善糖尿病视网膜筛查，若需要进一步行全面眼科检查，需提供及时转诊的相关途径。 “足部管理”部分更新了有关治疗鞋及外周动脉疾病评估的更多证据。2020年ADA标准建议糖尿病足高危人群（ 包括严重的神经病变、足部畸形、溃疡、骨痂形成、周围循环不良或既往有截肢史）使用专门的治疗鞋。 此外，应对患有糖尿病足和周围血管病变的患者进行以下至少1项检查：皮肤灌注压力（≥ 40 mmHg）、足趾压力（≥ 30 mmHg）或经皮氧分压（TcPO2 ≥ 25 mmHg）。若患者出现糖尿病足部溃疡伴足踝血压＜ 50 mmHg、足趾压力＜ 30 mmHg或TcPO2 ＜ 25 mmHg，应考虑进行紧急血管成像和血运重建。12老年人 在“神经认知功能”部分，增加了更多评估认知功能下降/损害重要性的信息。 在“药物治疗”部分新增推荐，敦促医务人员为老年人处方药物时应考虑治疗成本及保险覆盖情况以降低成本相关不依从风险，并就GLP-1受体激动剂及SGLT2抑制剂进行了讨论。 新增了“1型糖尿病老年患者特殊注意事项”的部分，以解决这一不断增长人群的治疗问题。13儿童和青少年本章节在2019年的上进行了进一步完善，指南中对于儿童和青少年糖尿病的自我管理、营养疗法、体育锻炼、入学入托以及社会心理问题给予了相应的建议，对于1型糖尿病患者的血糖管理和疾病综合管理如下（2型糖尿病部分省略）： 为了提供更多有关个体化治疗目标的详细信息，在“血糖控制”部分增加了新的A1C目标推荐，强调HbA1c控制目标必须因人制宜并随着病程进展不断评估修正。指出：对于绝大多数儿童，HbA1c＜7%是合适的控制目标。然而，对于有以下情况者，应适当放宽HbA1c控制目标（如7.5%）：无法明确表述低血糖症状或有意识低血糖，无法获取胰岛素类似物、先进的胰岛素输注技术和/或CGM，无法定期监测血糖或具有非血糖因素性HbA1c增加。 此外，对于有严重低血糖病史，预期寿命有限或有合并症的患者，HbA1c控制目标可以被进一步放宽（如8%）。当然，如果可以在没有明显低血糖、对健康的负性影响或过度的护理负担或非血糖因素性HbA1c降低（如红细胞寿命减少）的情况下达到目标，临床医师也可以根据实际情况选择更严格的HbA1c目标（如6.5%）。而对于处于蜜月期的患者，较低的HbA1c控制目标更为合适。 在“心血管疾病危险因素管理”部分，修订了有关高血压筛查及治疗的推荐，采用了新的血压升高标准；修订了血脂异常检测的推荐，并就血脂异常筛查补充了更多证据。指南指出应在每次例行就诊时进行血压测定，对发现血压升高或有高血压的儿童需在不同的3d进行确认，相应的治疗推荐见下表。 鉴于新证据支持采用与既往推荐相比更低频率的眼科检查，修订了1型糖尿病患者视网膜筛查的推荐。2020年ADA标准支持采用与既往推荐相比更低频率的眼底检查，建议：每2年1次，若风险低可进一步降低至每4年1次。 基于新证据及FDA批准利拉鲁肽用于年龄≥10岁的儿童，在“2型糖尿病药物管理”部分增加了新推荐，建议将利拉鲁肽用于年龄≥10岁儿童的治疗（既往无甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌腺瘤病史或家族尿病合并症和并发症筛查史；二甲双胍无法达标时。）14妊娠期糖尿病管理本次指南更新涉及妊娠期糖尿病的内容，更强调糖尿病女性的孕前保健，新增有关营养、糖尿病教育、糖尿病相关并发症筛查的推荐。 强调糖尿病女性的孕前保健，新增有关营养、糖尿病教育等，教育应包括营养建议（涉及超重/肥胖/体重过轻、膳食计划、纠正饮食营养不足、咖啡因摄入量等）、生活方式建议（定期适度运动、避免泡热水澡等导致体温过高、充足的睡眠）、全面的糖尿病自我管理教育、叶酸补充剂（400ug）和适当的非处方药等。 在“妊娠期血糖控制目标”部分，2020年指南推荐对于妊娠期糖尿病和孕前糖尿病孕妇均应自我监测空腹和餐后血糖以达到最佳血糖水平，孕期血糖控制目标建议为空腹血糖<5.3mmol/L(95ml/dl)、餐后1小时血糖<7.8mmol/L(140ml/dl)、餐后2小时血糖<6.7mmol/L(120ml/dl) 。并新增孕期使用持续葡萄糖监测及测量血糖的推荐，指南指出：a.在餐前、餐后自我血糖监测之外应用持续葡萄糖监测，有助于糖尿病合并妊娠的患者A1C达标；b.在餐前、餐后自我血糖监测之外应用持续葡萄糖监测，调整餐前、餐后血糖，可降低1型糖尿病孕妇巨大儿及新生儿低血糖的风险；c.持续葡萄糖监测不能代替自我血糖监测，用于调整餐前、餐后血糖；d.常用的估计A1C和血糖管理指标不能用于妊娠期患者。 就“对于某些GDM女性而言，何时不宜选用胰岛素以及口服降糖药物在特定情况下可能发挥的作用”作了进一步的讨论。指南建议：需要药物治疗的GDM患者，若由于经费、语言障碍、理解力或文化影响不能安全应用胰岛素，可以选择口服药物治疗，但需沟通风险及子代远期数据的不足；另外，合并高血压，子痫前期或宫内生长受限的患者不建议使用二甲双胍。 “产后保健”部分增加了有关产后胰岛素需要量、有GDM病史/2型糖尿病风险者的管理及社会心理评估方面的推荐及支持证据。更新了7条推荐建议：胰岛素抵抗在产后会急剧下降，因此需要重新评估和调整胰岛素的用量，通常在产后最初几天的需要量是产前的一半； 建议指导所有合并糖尿病的育龄期女性有效避孕和计划妊娠； 对有妊娠期糖尿病史的产妇在产后4-12周行75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）筛查糖尿病前期和糖尿病，诊断标准参照非妊娠期人群； 如果发现有GDM史的女性处于糖尿病前期状态，应进行生活方式干预和/或使用二甲双胍以预防糖尿病的发生； 对有妊娠期糖尿病史的女性应至少每3年对2型糖尿病或糖尿病前期进行一次筛查； 有妊娠期糖尿病史的女性应在孕前筛查糖尿病并进行孕前保健以识别和治疗高血糖症并预防先天畸形； 产后保健应包括心理评估和健康保健。总结在最新研究证据的支持下，2020年ADA标准对原有内容进行了更新，使控制目标更明确，治疗方案更具体，以期深化临床医师对糖尿病复杂本质的理解，加强医患沟通能力，强化“以患者为中心”的理念，指导临床医师从实际需要和个人需求出发，进行个体化治疗。
無花果肌酐高了？别灰心，尿毒症到来时间可以延后4倍
药物进入人体后，或多或少需要由肾脏通过尿液排出体外。对于肾功能衰竭（肾脏排泄功能下降）的患者来讲，许多药物的使用受到了限制。即使是副作用小、看似善良无害的药物，到这时也要小心。好在慢性肾脏病的三类护肾药——普利、沙坦、列净三类药物，目前唯三被证实有降低尿蛋白、延缓肾功能下降作用的药物，肾衰通常不是禁忌症。普利/沙坦类药物治疗肾衰竭药物刚问世时，一般使用较为保守：先用于肾功能正常或接近正常的患者（肾小球滤过率60以上），再通过试验和临床应用，适应症一步步地（肾小球滤过率45→30→15）逐渐放开。普利/沙坦类药物具有降压、降尿蛋白、护肾作用，应用至今已有近40年，我们逐渐摸清楚了肾衰竭患者对它们的耐受性：在肾小球滤过率高于45（大约是血肌酐低于265左右）时使用，被认为是安全的；而对于滤过率低于45的、肾衰较严重的患者，会增加一定的高血钾风险，如果患者能够做到低钾饮食，可以继续使用，让此类药物继续保护肾功能。低钾饮食是所有肾衰竭患者的一项基本要求，是非常重要的一项肾衰竭饮食原则。我鼓励肾衰竭严重、尿毒症不可避免的患者，尽量少吃高钾食物，并通过普利/沙坦类药物推迟尿毒症的到来。透析能晚几年，有什么理由急着进入透析？不过，并不是每位医生都会如此管理患者。部分医生只要肌酐高于265便停用普利/沙坦，甚至肾内科之外的医生，可能从肌酐出现升高开始便弃掉普利/沙坦。尽量在专业负责的肾内科医生指导下用药。而到了尿毒症阶段，普利类药物（除福辛普利和贝那普利外）会被透析清除，而沙坦类药物可以继续使用。透析可以很大程度上缓解高血钾，没有了后顾之忧，沙坦类药物用得更放心一些。列净类药物治疗肾衰竭列净类药物是2010年后才问世的药物，有降糖、护肾作用。近两年才获批应用于糖尿病肾病治疗，被批准用于治疗不伴糖尿病的肾病（达格列净）仅有数月时间。此类药物的安全性能陪肾衰患者走多远，还未完全确定。在我国上市的三种列净类药物中（达格列净、恩格列净、卡格列净），卡格列净的肾小球滤过率适用范围是最广的。达格列净75%由肾脏排泄，恩格列净约54%由肾脏排泄，卡格列净约50%由肾脏排泄。卡格列净的CREDENCE研究二次分析发现，一部分受试者，入选时肾小球滤过率已经小于30ml/min，而卡格列净同样具有降低尿蛋白和延缓肾功能下降的作用。基于此，卡格列净成为目前唯一一种被FDA批准，即使患者的肾小球滤过率低于30，依然可以继续使用的列净类药物。但要注意，卡格列净尚未批准用于治疗不伴有糖尿病的肾病。而达格列净、恩格列净，被批准用于肾小球滤过率高于45的患者，一般不建议用于滤过率低于45的患者。如果是慢性肾小球肾炎等非糖尿病肾病患者，可选择达格列净（已获FDA批准），但目前不能在滤过率低于30时使用。EMPEROR-Reced研究表明，恩格列净组的患者，每年平均肾小球滤过率下降0.55ml/min，而仅应用基础治疗的安慰剂组则为2.28ml/min，肾功能下降速度相差4倍，到尿毒症差出的可能不仅仅只是几年了。列净类新药是近些年的研究热点，捷报频传。未来几年，肾衰到何种程度的患者能够使用列净类药物，会越来越明晰。
失人SGLT-2抑制剂凭什么成为国内糖尿病肾病病友的优选药物？
近年来，我国糖尿病肾病的发病率在不断上升。有统计数据显示，我国目前已有超1亿的糖友，其中每10个糖友里就有1～4个糖友合并有糖尿病肾病，二型糖尿病及确诊5-10年的一型糖尿病患者是出现肾脏问题的高危人群。血糖控制不佳或者波动会慢慢毁掉糖友们的肾脏，而肾脏机能的日渐下降会对糖友们的日常生活造成严重的影响。透析、换肾，终末期肾病的患者在病痛和经济的双重压力下真是苦不堪言。虽然经过了十多年来的不懈探索，但很多糖肾的新药研发都以失败告终。那些较老的治疗方案，效果始终不那么令人满意，糖尿病肾病的病友们亟需一款药物来控制病情、延缓其进展。直到不久前SGLT-2抑制剂的成功问世困局才被解开。虽然还是种全新品类的降糖药物，如今，SGLT-2抑制剂已然成为了美国和国内治疗2型糖尿病合并糖尿病肾病的一线用药，它究竟有哪些独特之处？SGLT-2抑制剂降糖又护肾如何做到降糖又护肾，是糖尿病肾病在药物治疗中必须面对的问题，而SGLT-2抑制剂正好解决了这一难题。在药物应用中，SGLT-2抑制剂可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖排泄，从而降低糖尿病患者的血糖。同时，这一特异的降糖机制，使得SGLT-2抑制剂还能同时改善肾脏血流动力学，调节肾脏内部的管球反馈机制，从而缓解肾脏负担、保护肾脏。去年一项大型的国际研究"CREDENCE"结果显示，SGLT-2抑制剂（卡格列净）能帮助糖尿病肾病患者，在肾功能恶化、肾透析/移植和肾脏或者心血管死亡上，至少降低30%的风险。SGLT-2抑制剂在众多药物中有明显的护肾优势，但它的优势可不止这一点。SGLT-2抑制剂能带来多重获益"CREDENCE"、"CANVAS"等大量研究结果提示，SGLT-2抑制剂除了有肾脏保护的作用之外，还有减重、控糖、降压、护心等多重功效，能够有效帮助糖尿病患者实现心、肾、代谢的综合管理。糖尿病是慢性、进展性疾病，其并发症较多发，尤其是病程较长的糖友，普遍处于多病共存的状态中。而由于心、肾相关的疾病又互为因果、互相影响，糖尿病肾病的患者，突发心血管疾病的几率也会比普通糖友更高，而且肾功能越差风险越大，由此导致的死亡风险也越高。因此对于糖尿病肾病的药物治疗，除了要考虑血糖、尿蛋白等针对性的因素，同样要注重血压、血脂等多个方面的综合管理和药物干预。因此SGLT-2抑制剂的综合管理优势，也是它成为糖尿病合并糖尿病肾病患者首选降糖药物的主要原因之一。再加上SGLT-2抑制剂（如卡格列净）进入医保后，全国各大医院都可以配药，同时价格大幅下降。所以对于糖友而言，如今的SGLT-2抑制剂不仅对症且易获取，价格下降后治疗负担也变小了，这也促使其成为了越来越多的糖友的新选择。从这几点来看，SGLT-2抑制剂成为相关疾病的首选药物实至名归。但糖尿病患者还是应该明白疾病形成并非"一日之寒"的道理。而一旦糖尿病肾病发展到了终末期，其治疗还是相当棘手的。如果糖友们能早诊、早控，不但治疗的难度会下降不少，甚至还可能有机会成功逆转糖尿病肾病带来的危机。糖尿病肾病积重难返，糖友应该提高警惕，早诊、早控有专家在接受采访时提到，在糖尿病肾病患者中，有1/3的糖尿病肾病患者经过治疗后肾功能恢复，蛋白尿会消失；还有1/3的患者经过治疗后病情控制比较稳定。由此可见如果在糖尿病肾病早期，患者能够及时发现及时干预，病情还有逆转的可能。但糖尿病肾病早期很多患者并没有明显的临床症状，因此糖友们必须未雨绸缪、多加关注。一般来说，糖尿病肾病的防控主要做好三点：1、早期筛查、定期复查，二型糖尿病患者确诊时就应该做糖尿病肾病的筛查，而后3个月内和半年内分别复查一次，后续每年至少进行一次进行尿液微量白蛋白尿的筛查和肾功能检查，检查项目包括：尿常规、UACR和血肌酐（计算eGFR）等。2.控糖的同时注意降压降脂，避免心血管等其他危险因素造成肾脏损伤。3. 改善生活方式，清淡饮食、戒烟戒酒、合理限制蛋白质的摄入，豆制品尽量少吃，鱼肉牛奶可以适量食用，同时加强锻炼、坚持运动。
金沙镇只知道SGLT2i可不行？糖尿病合并心衰，药物循证学证据大盘点
导读：心衰是糖尿病（DM）常见的大血管病变，也是导致患者住院/死亡的重要的原因之一，二者相互影响常“相伴而行”，是疾病管理过程中需要关注的重点。对于DM合并心衰的药物选择方面我们了解的可能并不全面。为此，医脉通邀请到来自广西医科大学附属柳州市人民医院心内科的胡世红教授，为大家盘点“DM合并心衰治疗药物”相关的循证学证据，希望有助于临床诊疗。本文为作者授权医脉通发布，未经允许请勿转载。DM合并心衰的流行病学心衰是一个重要的健康问题，是导致患者住院最常见的原因之一，预后很差。HFrEF：在过去的30年中，尽管有许多新的有效的方法可治疗射血分数降低的心衰（HFrEF，定义为EF＜40％），从而改善预后，但HFrEF患者的死亡率仍然很高；HFpEF：射血分数保留的心衰（HFpEF，定义为EF＞50％）也是越来越多的公认的临床问题，尚无确证的治疗方法，非常具有挑战性，像HFrEF一样，预后也很差；HFmrEF：还有一组EF在40%-49%之间的患者，被称为射血分数中间值的心衰（HFmrEF），但这组患者尚未在DM的背景下进行专门研究。DM的患病率正在上升，主要归因于肥胖的流行，已知其与心血管疾病（CV）的风险至少增加一倍有关，但从历史上看，这主要是因为DM患者患动脉粥样硬化疾病的风险增加。不过，最近有证据表明心衰是DM最常见和最病态的并发症，尤其是在T2DM患者中。大量流行病学证据表明，DM与心衰的风险独立相关，并且存在性别差异——男性风险增加两倍多，女性增加了五倍多。在DM患者中，心衰比例高达40%，非常普遍，其中既包括急性心衰，也包括慢性心衰。心衰合并DM，会令患者死亡率增加（约是非DM患者的两倍），此外，虽然心衰的风险随着年龄的增长而增加，但相对危险性则相反——45-54岁的DM患者发生心衰的相对风险是正常人的9倍；而在75-84岁的人群中，这种风险只比非DM人群高1.8倍。DM增加心衰的可能机制DM患者心衰的发生机制复杂，尚未被完全理解。正如在DM患者所见，肥胖使患者容易产生胰岛素抵抗和高血糖，也会导致心衰的发生。DM相关心脏功能障碍有多种机制，包括微血管内皮功能受损，心脏代谢异常（特别是心脏对葡萄糖和游离脂肪酸的异常处理、心肌纤维化加剧、氧化应激增加、神经内分泌系统（包括肾素-血管紧张素和交感神经系统）的局部激活，以及其他不太典型的途径，如内皮素增多。关于心脏代谢的变化，有人认为，即使在没有冠脉病变或结构性心脏病的情况下，DM心脏从葡萄糖代谢转变为游离脂肪酸代谢对心脏收缩力有负面影响，从而导致左心室收缩和舒张功能不全。然而，正如最近的综述所言，这一假设与其他研究小组提出的相反，存在很大的争议，他们假设钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂不能增强燃料供应，而是诱导一种“冬眠状态”，本质上导致能量保存和抵抗负荷源，如葡萄糖。尽管大量的临床前研究表明存在一种特殊的DM性心肌病，但这些发现与人类DM相关心脏功能障碍的关联仍然存在争议。然而，这些临床前研究使研究者能够识别潜在的途径，其中许多仍然难以确定靶标。从历史上看，DM研究大多集中于动脉粥样硬化，而不是DM对心脏功能的直接影响，因此与DM微血管和大血管并发症领域相比，这一领域相对被忽视。随着临床技术，包括基因组学、代谢组学、蛋白质组学和评估线粒体功能新方法的日益成熟，预计在未来十年，我们对DM相关心衰（包括EF降低的和保存的）病理生理学的理解，将大大扩展。抗心衰药物及其在DM患者中的作用HFrEF的药物治疗可带来有症状患者预后的显著改善。治疗的主要焦点一直集中在肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统。大规模、精心设计的RCT表明，ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、MRA、直接窦房结抑制剂如伊伐布雷定，以及最近的沙库巴曲/缬沙坦[一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）]都能显著降低HFrEF患者的CV事件。虽然这些药物都没有专门针对DM患者进行过研究，但在过去20年的主要心衰临床试验中，受试者的DM发病率从20%到近50%不等，DM患者的比例逐渐增加。在最近的RCT中，对HFrEF患者进行的维利西呱全球研究（VICTORIA）和在慢性HFrEF患者中进行的恩格列净结局试验表明，DM患者的比例约为50%。1.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ESC/EASD 的糖尿病、糖尿病前期和心血管病指南推荐用 ACEI治疗合并T2DM的HFrEF患者，因为它们已被证明可改善症状并降低发病率和死亡率。ACEI治疗T2DM并心衰或心梗后左室收缩功能不全患者的有效性，在一篇纳入了7项RCT的大型汇总分析中得到了验证。对于全因死亡率终点，ACEI治疗有无T2DM的患者都有相似的治疗获益（HR分别为0.84和0.85）。提供了T2DM患者详细信息的唯一的ACEI治疗HFrEF的大型试验是ATLAS，比较了小剂量(2.5–5.0mg/天)与大剂量(32.5-35.0 mg/天)的赖诺普利。对大剂量赖诺普利的复合一级终点（全因死亡率或心衰住院）的更大相对获益，在有无T2DM的患者中是相似的。然而，因为 T2DM患者存在更大的风险，故大剂量赖诺普利治疗T2DM患者的绝对获益更大。2.血管紧张素受体阻滞剂（ARB）在CHARM试验中，无论有无T2DM，用坎地沙坦治疗HFrEF患者，达到了心血管死亡、心衰住院和全因死亡率显著降低。此外，在Val-HeFT 试验中，无论有无T2DM，缬沙坦治疗可使一级复合终点（死亡或心衰死亡-主要是心衰住院）的相对风险显著降低。随后一项试验（HEAAL）显示对于降低死亡或心衰住院风险，氯沙坦150 mg/d优于50 mg/d。3.β受体阻滞剂关于β受体阻滞剂在DM合并心衰患者中的应用，最初曾有一些担心。然而，在使用β受体阻滞剂美托洛尔缓释片治疗充血性心衰（MERIT-HF）随机干预试验中，25%的患者有DM，首先，DM组心衰住院的风险更高，其次，使用β-受体阻滞剂治疗使心衰住院率降低了37%，与无DM组相似。综合各种β-受体阻滞剂试验的死亡率数据，特别是比索洛尔心功能不全研究II（CIBIS II）、MERTH-HF和卡维地洛前瞻性随机累积生存试验（哥白尼）显示，伴和不伴DM的患者生存获益相似。在该荟萃分析中，DM患者β受体阻滞剂治疗导致全因死亡率的相对风险为0.76（95%CI为0.60-0.96），而非DM患者为0.64（0.56-0.73），在伴和不伴DM的受试者之间没有观察到异质性。4.醛固酮受体拮抗剂（MRA）在随机化螺内酯评估研究（RALES）中，在EF＜35%和的NYHA III-IV级的患者中，比较了MRA螺内酯与安慰剂。由于这项研究是在心衰患者广泛使用β受体阻滞剂之前开始的，只有10%的参与者服用β受体阻滞剂。然而，MRAs的加入减少了死亡和心衰。在依普利酮对轻度心衰患者的住院和生存研究（EMPHASIS-HF）中，对EF＜35%和NYHA II级的患者使用了另一种MRA（依普利酮）治疗。结果依普利酮治疗组心血管死亡或因心衰住院的相对风险降低了37%。在这项研究中，每组患者约30%有DM。由于接受这些药物的DM患者发生高钾血症的风险较高，因此该MRA治疗尚未在DM人群中广泛使用。新的第三代MRA，finerenone的出现，带来了一种潜在的新治疗方法，据报道，它具有较低的高钾血症风险。在第2期计划中，MRA耐受性研究-心衰（ARTS-HF）试验报告了该研究的主要终点，所有剂量组的finerenone和依普利酮的疗效相当，即NT-proBNP降低30%以上。包括全因死亡、CV住院和心衰恶化急诊在内的探索性复合终点，与依普利酮组相比，10-20mg finerenone组显著降低。5.窦房结阻断剂使用窦房结阻断剂伊伐布雷定进一步证实了在HFrEF环境下降低患者心率的获益。当与β受体阻滞剂联合应用于EF＜35%和心率＞70bpm的患者时，加用伊伐布雷定可降低18%的死亡风险和心衰住院风险。在伴和不伴DM的受试者中都可以看到这种获益。6.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）神经激素调节的一个主要进展是药物ARNI的问世，它是由脑菲酶抑制剂沙库巴曲和ARB缬沙坦组合而成。ARNI和ACEI的前瞻性比较，以确定对心衰的全球死亡率和发病率的影响（PARADIGM-HF）研究表明，在超过8000例EF＜40%和NYHAⅡ-IV级的心衰患者中，对于降低死亡和心衰住院复合终点，沙库巴曲/缬沙坦优于依那普利，两组中35%的患者有DM。在DM亚组中，与依那普利组相比，沙库巴曲/缬沙坦组的死亡率有下降的趋势，心衰住院率降低了21%，具有统计学意义且令人感兴趣的是，用这种药物可见糖化血红蛋白（HbA1c）略有降低，尽管这种效果不太可能解释其对心血管终点的获益。7.鸟苷酸环化酶激动剂最近一种治疗HFrEF的新方法是维利西呱，一种口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。在VICTORIA研究中，使用维利西呱对有症状的EF＜45%的患者进行了研究。在该研究中，48%的受试者有DM。与安慰剂组相比，在平均10.8个月的随访中，维利西呱组主要终点（死亡和心衰住院）的风险降低了10%，尽管在DM队列中还没有具体的分析报告。目前，对于HFpEF的治疗远不如HFrEF成功，尽管对HFpEF患者进行了大量的研究，其中也包括了相当比例的DM患者，但目前还没有任何治疗方法证明能够降低CV终点。降糖药对心衰的风险与获益——焦点集中于SGLT2抑制剂由于对某些降糖疗法增加心血管事件的关注，心血管事件成为FDA对涉及新型降糖药物试验强制要求的终点。有趣的是，在最近的研究中，钠-葡萄糖协同转动蛋白2（SGLT2）抑制剂对降低心衰住院率和心脏死亡率（尽管并非普遍）方面是获益的。这些药物的初步研究是在合并心血管疾病的DM患者中进行的。其对心血管有益的作用机制尚未完全阐明，减肥、降血压和降血糖作用无法完全解释其获益。还有一种观点尚未被明确证明，即心脏的燃料利用改变为酮体可能是一种生化机制，可以解释对SGLT2抑制反应的心脏功能改善，尽管如前所述，这一假设仍具有高度的推测性，且仍存在争议。对于心衰来说，这些药物的利钠作用可能发挥了至关重要的作用。这些药物对动脉硬化、血管阻力、内脏肥胖、蛋白尿以及血浆尿酸盐的标志物也有良好的作用。1.恩格列净EMPA-REG-Outcome：本项研究对7020例有心血管疾病的DM患者进行了恩格列净与安慰剂的比较。主要复合终点是心血管死亡、非致命性MI（不包括无症状MI）或非致命性中风，中位随访时间为2.6年。研究结果：主要复合终点（3点MACE）发生率，恩格列净组低于安慰剂组。恩格列净组和安慰剂之间的差异是由心血管病死亡率显著降低所致，而心肌梗死或卒中的风险在组间没有显著差异。在恩格列净组，心衰住院率也显著降低（HR0.67）。这种获益早在治疗的第一个月内就很明显，并且在一系列预先设定的亚组包括基线时有（占10%）和没有心衰的患者中均观察到。在EMPA-REG OUTCOME试验中，没有超声心动图或利钠肽测量值来帮助描述心衰住院治疗的有益影响。EMPEROR-Reced：在此项研究中，3730名NYHA II-IV级且EF＜40%的DM和非DM患者，被随机分为安慰剂组或SGLT2抑制剂恩格列净组10mg/d。研究结果：在中位随访16个月时，主要终点（CV死亡或心衰住院）降低了25%（HR0.75）。无论DM的存在与否，都能看到获益。这与DAPA-HF试验中研究的人群相似，只是有更多的受试者使用ARNI或接受器械干预治疗。此外，尽管在DAPA-HF试验中观察到死亡率降低，但在EMPEROR-Reced试验中未观察到这种获益。然而，现在很清楚，SGLT2抑制剂对伴和不伴DM的受试者都具有显著的临床获益，故应该与其他循证治疗一起用于这些患者。2.卡格列净CANVAS：在卡格列净治疗T2DM患者的心血管评估研究（CANVAS，n=10143）中，无论是已确诊的CVD还是存在CVD高风险患者，随机服用卡格列净的患者发生心衰住院的风险均得到显著降低。CREDENCE：卡格列净与DM肾病的肾脏事件临床评估（CREDENCE）研究，评估了患有慢性肾脏疾病的DM受试者。在许多受试者中，即使在血糖没有降低的情况下也能观察到心衰的减少。根据这一结果以及DAPA-HF和EMPEROR-Reced试验中观察到的无DM队列的获益进行推断，显然这类药物对HFrEF的获益并不依赖于其降糖作用。3.达格列净DECLARE-TIMI 58：研究人员将T2DM合并已确诊ASCVD或有ASCVD多项危险因素的患者，随机分为达格列净组或安慰剂组。治疗组的心血管病死亡率和心衰住院率较低（4.9% vs. 5.8%）。DAPA-HF：该研究在EF＜40%的DM和非DM患者中检验了SGLT2抑制剂达格列净，42%的参与者患有T2DM，主要复合终点是心衰恶化或心血管死亡。心衰恶化事件为计划外住院治疗，或因心衰而急诊需静脉内治疗。这项研究包括年龄至少18岁，EF＜40%，以及NYHA II-IV级的患者。要求患者血浆NT-proBNP水平至少为600 pg/mL（如果在既往12个月内因心衰住院，则≥400 pg/mL）。基线ECG有房颤或房扑的患者，要求血浆NT-proBNP水平至少为900pg/mL，无论有无心衰住院史。这些患者广泛使用β-受体阻滞剂（＞90%）和MRA（70%）治疗，并且＞90%的患者使用ACEI、ARB或沙库巴曲/缬沙坦。研究结果：达格列净组的主要终点显著降低（16.3% vs. 21.2%；HR 0.74）。心血管死亡和心衰住院率都显著降低，并且DM患者和非DM患者的获益相似。DAPA-CKD：这是一项肾脏终点试验，纳入了DM和无DM的受试者，基线肾小球滤过率和蛋白尿水平与CREDENCE试验所见有重叠，结果显示，达格列净组心血管死亡或心衰住院的次要终点降低了30%。4.艾格列净（Ertugliflozin）VERTIS-CV：本项研究评估了SGLT2抑制剂艾格列净，结果表明其并未降低3点-MACE，但与其他SGLT2抑制剂一样，与心衰住院率降低（HR 0.70）相关。2019年，美国心脏协会/美国心衰协会声明，推荐使用SGLT2抑制剂作为有HFrEF高风险患者的预防策略，并作为已确诊HFrEF患者的降糖治疗方案。最近，由美国DM协会更新的类似推荐强调了在有HFrEF或存在HFrEF风险的DM患者中，SGLT2抑制剂可作为一种防治方法。还有一些正在进行中的大型研究，如EMPEROR-Preserved和DELIVER（改善HFpEF患者的生活达格列净评估）分别研究恩格列净和达格列净在HFpEF中的作用，不过目前，仍无方法被证实能够有效治疗HFpEF。总之，近年来心衰治疗药物的循证研究已有相当大的进展，无论心衰患者是否合并DM这些药物能带来相似的获益，药物选择应根据指南并结合患者实际情况。其中SGLT2抑制剂，虽属于新型降糖药，但其超越降糖可带来心肾保护作用，更适合T2DM合并心衰的患者。此外，宜联合包括β受体阻滞剂、ARNI或ACEI/ARB、SGLT2抑制剂、MRA等在内药物进行治疗，以改善患者的预后。专家介绍胡世红教授1988年毕业于广西医科大学，获医学硕士学位。系广西柳州市人民医院内科主任医师、教授、硕士生导师，从事心血管内科临床工作40余年。曾任广西心血管病学会常委、广西内科学会常委、广西医师协会健康管理委员会副主委高血压专业委员会副主委、柳州市高血压专业委员会主委、柳州市医学会会长、柳州市人民医院党委书记兼业务副院长等职。现仍在广西柳州市人民医院心内科从事临床和教学工作。近年来，先后全文翻译欧美专业指南或专家共识20多部，在心血管等网站发表。 参考文献：[1]Bress AP,King JB, Brixner D,et al.Pharmacotherapy treatment patterns, outcomes, and health resource utilization among patients with heart failure with reced ejection fraction at a U.S. academic medical center. 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天智心衰治疗“游戏”规则变了：一日之内2次登顶新英格兰医学杂志，索格列净护肾更护心｜安贞心语AHA2020
北京时间11月17日早上9点06分，索格列净刚刚在AHA发布了它的首秀——SOLOIST-WHF实验（索格列净用于心衰加重的2型糖尿病患者），便迫不及待地发布了他的第二个研究。在接下来的Late-Breaking专场里，索格列净以新角色参与心血管保护作用。作者：娄亚柯 刘彤 首都医科大学附属北京安贞医院SCORED研究是AHA在同一天内发布的索格列净的第二项临床研究，该研究纳入10584名糖尿病伴慢性肾脏病患者，探究索格列净在该人群中的有效性及安全性，为索格列净的广泛应用提供临床证据。此前，EMPA-REGOUTCOME、CANVAS、CREDENCE和DECLARE-TIMI 58分别探究了恩格列净、卡格列净和达格列净对肾脏的保护作用，均显示出了良好的效果，在一篇纳入了38723名患者的meta分析中，显示SGLT-2i药物可以减少33%的透析、移植或因肾脏疾病死亡，但是在2型糖尿病合并CKD的患者中SGLT-2i对于心血管的保护作用研究较少，SCORED研究聚焦于索格列净对该人群的心血管保护作用。研究方法该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较索格列净和安慰剂在2型糖尿病合并CKD患者中的效果。共招募10584 名患者，按照1:1随机分配至实验组和对照组，实验组接受200mg/d的索格列净治疗（耐受时增加至400mg/d），对照组接受安慰剂治疗，根据患者住址及心衰程度进行分层随机。纳入的主要标准为：1）＞18岁。2）2型糖尿病伴CKD，且HbA1c≥7%，eGFR介于25-60ml/min * 1.73 m2。3）18岁或以上的患者至少有一项主要心血管风险因素，55岁或以上的患者至少有两项次要心血管风险因素。主要的排除标准为试验开始时在服用SGLT-2i。研究终点由于赞助商资金问题，该研究终点发生了更改。更改后的主要终点为因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭急诊的总人数。修订后的次要终点为因心力衰竭住院和因心力衰竭紧急就诊的总人数；因心血管疾病死亡；因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的总人数；因心血管原因死亡、因心力衰竭住院、因心力衰竭紧急就诊以及住院期间发生的心力衰竭事件的总人数；首次出现eGFR较基线降低50%持续至少30天、长期透析、肾移植、持续性eGFR小于15ml/min*1.73 m2大于30天；全因死亡；以及因心血管疾病死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的总人数。研究结果共有44个国家750个中心的10584 名患者纳入研究，索格列净组和对照组均纳入5292名，患者的平均年龄为69岁；44.9%为女性，82.7%为白人。索格列净应用中位时间为14.2个月（四分位范围10.3-18.9） ，安慰剂应用中位时间为14.3个月（四分位范围10.3-18.9）。索格列净组的中位随访时间为16.0个月（四分位范围12.0-20.3），安慰剂组为15.9个月（四分位范围11.9-20.3）。在索格列净组中，3944名患者（74.5%）的剂量从200mg增加到400mg；在安慰剂组中，4002例（75.6%）明显增加了剂量。索格列净组有578例（10.9%）患者，安慰剂组有597例（11.3%）患者因非死亡或试验终止而提前终止试验方案。两组患者基线特征未见差异。主要终点事件的发生率，索格列净组和安慰剂组分别为每5.6/100人*年 vs 7.5/100人*年（HR: 0.74;95%CI 0.63 - 0.88;p＜0.001），如图1和图2。图1 主要终点事件累计发生率，主要终点为复合终点，包括因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭急诊的总人数。对于因心衰住院和心衰急诊的总人数（第一次要终点），索格列净组为每3.5/100人*年，安慰剂组为5.1/100人*年（HR: 0.67;95% CI, 0.55 - 0.82; p＜0.001）。两组患者心血管死亡未见差异（2.2/100人*年 vs 2.4/100人*年，p=0.35）。复合肾脏终点和全因死亡率两组之间未见差异。首次发生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中终点显示HR:0.84（95% CI, 0.72 -0.99） ，如图2和图3。图2 主要终点及次要终点发生率。图3 首次发生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件。因不良事件退出试验的患者在两组之间没有显著差异。两组严重不良事件发生率分别为23.4% vs 25.2%。值得注意的是实验组腹泻发生率显著高于对照组（8.5% vs 6.0%，p＜0.001），实验组生殖道霉菌感染也高于对照组（2.4% vs 0.9%，p＜0.001），两组之间其他不良事件未见显著差异（图4）。图4 两组之间不良事件发生比例，可见实验组腹泻及生殖道霉菌感染发生率明显高于对照组。研究结论与安慰剂相比，SGLT1/2抑制剂Sotagliflozin可降低糖尿病和慢性肾病患（含或不含蛋白尿）心血管原因死亡、心力衰竭住院和心力衰竭紧急就诊的综合风险。在心血管死亡或肾脏终点方面，索格列净组的结果与安慰剂组没有显著差异，并且索格列净与严重不良事件相关。需要更长的试验来评估索格列净对糖尿病合并慢性肾病患者的疗效和安全性。专家点评刘彤教授点评：索格列净在SCORED和SOLOIST-WHF研究中获得双赢SOLOIST-WHF研究涉及糖尿病合并失代偿性心衰的患者，SCORED研究涉及糖尿病合并慢性肾功能不全的患者，在这两个截然不同的患者群体中，索格列净改善了患者的预后，延缓了糖尿病合并失代偿性心衰患者肾功能不全的进展，减少了糖尿病合并肾功能不全患者的心血管事件的发生。SCORED和SOLOIST-WHF研究为SGLT2i家族增加了更多心肾保护的临床证据。SCORED和SOLOIST-WHF研究结果于本周在虚拟的AHA 2020年科学会议上公布，并同时在《新英格兰医学杂志》上发表，显示索格列净在糖尿病肾病和糖尿病合并失代偿性心衰患者中的心肾保护作用，并且这种获益在索格列净使用数月后就显现。SOLOIST-WHF的研究结果将使心衰治疗“游戏”规则处在动态变化中EMPA-REG OUTCOME-HF、CANVAS-HF、DAPA-HF和DECLARE-TIMI 58 HF研究证实了SGLT2i能够显著降低临床症状稳定的慢性心衰患者的主要复合终点事件发生率，特别是全因死亡率也出现显著降低。基于上述研究结果，近期SGLT2i已被欧美批准用于慢性射血分数降低心衰的适应证。但是对于失代偿性心衰有一定的特殊性，药物的相互作用和利尿剂的使用，这类患者的肾功能处在不稳定的波动状态，但是索格列净仍然延缓了这类患者的肾功能不全，并且降低了心血管事件的发生。SOLOIST-WHF研究证实了索格列净在失代偿性心衰中的有效性和安全性，这个研究结果也可能会推演到其他类型SGLTi，并且可能会改变未来的临床实践，对于心衰患者SGLTi的加用越早越好，使心衰治疗“游戏”规则处在动态变化中。专家简介刘彤教授首都医科大学附属北京安贞医院心内科心衰病房，医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师主要研究方向为重症心衰治疗以及心肌纤维化、左室重塑的发病机制及病理研究主要社会兼职：中华医学会心血管病学会心力衰竭学组委员，中国心血管病研究杂志编委，等近5年第一作者及通讯作者发表有关临床心衰研究SCI文章20篇，在临床研究中主要负责临床课题的实验设计、心脏影像学资料的分析及数据处理作者简介娄亚柯首医医科大学附属北京安贞医院心内科在读研究生以第一作者发表SCI论文一篇，中文综述一篇医脉通-AHA 2020专题
两代情品牌故事 ｜“探索永不停止”流水的时代 铁打的TNF
近些年随着国人对于户外运动和旅游文化的浪潮兴起，众多户外装备品牌慢慢走进了大众的视野。但在众多大牌中，北脸（The North Face）一定是驴友们最脱口而出，耳熟能详的名字！发展至今在2018年TheNorthFace已经迈入自己的第52个年头。在户外品牌的圈子里，TheNorthFace从来都被冠以“大厂”的名号坐在头把交椅位置。地位如此之高，一方面TNF的产品线不光有专业级别的高山攀登用品，还有覆盖人们日常的生活衣物，小到袜子手套的装备都有所涉及。另一方面作为一个户外装备品牌，它在时尚领域也造诣颇深，令众多户外品牌望其项背。▲HalfDome山峰The North Face的logo形象与命名，来源于美国加利福利亚州Yosemite National Park(优胜美地国家公园)山上最冷、最难攀爬的北坡Half Dome山峰。山坡形状奇特，呈现半圆型岩壁，攀爬难度系数极高。创始人Douglas Tompkins将Half Dome山北坡做为自己品牌的形象标志，是希望以此来激励更多登山爱好者“探索永不止步”的探险精神！与众多励志的草根创业故事一样，The North Face创始人Douglas Tompkins与Kenneth在攀爬惠特尼峰边上的一座无名峰时，因为户外装备的不足最终攀登失败。户外装备用品是上个世纪60年代所有登山爱好者的痛点，那会儿户外攀登运动才刚刚开始流行，作为一项小众运动，并没有很多专门的户外用品商店，人们只能跑到军用品商店里去购买所需的装备。而作为狂热户外运动爱好者的Douglas瞅准了商机，凭着对户外运动的热爱和一腔热血在1966年，旧金山北滩North Beach地区开了自己的第一家店铺，并命名为The North Face。与众多励志的草根创业故事一样，The North Face创始人Douglas Tompkins与Kenneth在攀爬惠特尼峰边上的一座无名峰时，因为户外装备的不足最终攀登失败。户外装备用品是上个世纪60年代所有登山爱好者的痛点，那会儿户外攀登运动才刚刚开始流行，作为一项小众运动，并没有很多专门的户外用品商店，人们只能跑到军用品商店里去购买所需的装备。而作为狂热户外运动爱好者的Douglas瞅准了商机，凭着对户外运动的热爱和一腔热血在1966年，旧金山北滩North Beach地区开了自己的第一家店铺，并命名为The North Face。▲留着长发的DouglasTompkins与他的朋友▲留着长发的DouglasTompkins与他的朋友1968年Doug和Thompkins正式将The North Face注册为商标，并将店铺搬到了搬到了旧金山湾的另一端，店里主要销售帐篷、背包、和睡袋。那时Thompkins负责销售Douglas Tompkins则在零售店后面用几台缝纫机制作运动装备产品。这样的生活一直持续到1970年The North Face在加利福尼亚伯克利地区创建工厂，有趣的是当年Credence Clearwater Revival乐队就在隔壁彩排小夜曲。▲被挤满的TheNorthFace小店The North Face最早的初衷是为给当地的登山者及滑雪爱好者提供最好的保护。作为一名登山爱好者的Douglas Tompkins早在开店前就攀登过众多高山，所以他很了解客人们想要什么。有了优质的商品，志同道合的老板，小店很快就变得人满为患，成为了户外爱好者的聚集地。卖掉两家公司后的Douglas成为了一名彻但因为种种原因Douglas Tompkins不再满足于现状，在1969年Douglas Tompkins卖掉了The North Face，与当时的妻子联合创办了美国时尚休闲品牌Esprit。并在1989年再次卖掉 Esprit。 Douglas Tompkins曾在接受英国《每日电讯报》采访时说道：“富人应该用自己的财富回报我们所生活的地球，要学会施舍、学会不占有。”在放弃了消费文化之后，Douglas Tompkins开始专注于自己热爱的环保事业，为深层生态学（Deep Ecology）打下基础。之后很长一段时间The North Face一直坚持一心一意提升技术的科技含量以满足户外运动者的需求，创新一直是重中之重。▲第一件产品Sierra Parka羽绒大衣The North Face的第一件产品是1969年推出的Sierra Parka羽绒大衣(Sierra意为是齿状山)，而这一命名也来源于Doug对登山的热爱。Sierra Parka至今仍深受户外爱好者的喜爱。▲RUTHSACRUTHSAC背包1970年推出RUTHSACRUTHSAC背包，改良了背包内部构造，率先应用曲线弧度。内部设置铝架腰带护垫，并且RUTHSAC采用了当时独一无二的方便拉链，背包内更是采用多隔断设计以增大有效容积。▲Oval Intention帐篷1975年推出Oval Intention帐篷，带来了全新的穹顶帐篷设计思路，这种新帐篷采用一种可以弯曲的轻杆从侧面将整个帐篷支撑起来，将传统的从中间支起帐篷的硬杆的设计取代。提升了帐篷内部空间，并且帐篷变得更加轻便、易于携带，这种设计在后来一直被沿用。The North Face陆续推出更多户外运动服饰、鞋类、以及旅行包等，在拓宽了产品种类之后，The North Face为自己日后的辉煌铺平了道路。到20世纪70年代，The North Face已经赢得了众多户外运动狂热爱好者的喜爱，并且开始资助许多世界顶级的探险家到世界上人烟罕至的偏远地方进行探险考察，这个传统在The North Face创立之初就一直坚持着。1969年The North Face向北美北极研究所提供所需装备，助其攀登加拿大育空地区海拔5959米的洛根山；1972年资助Ned Gillette和他的队员们在阿拉斯加的严寒考验下，完成历时30天全长480多公里的Brooks Range滑雪穿越探险；1989年至1990年，由中、法、美、苏、英、日六国组成的国际南极探险队在The North Face定制的全套专业装备帮助下，历时219天徒步从南极半岛出发穿越5986千米路途到达和平站。沿途径过南极点，东方站，完成千里征程，引起国际轰动。在人类创造奇迹的传奇征途中，屡屡能看到The North Face的身影。▲中、法、美、苏、英、日六国组成的国▲中、法、美、苏、英、日六国组成的国▲中、法、美、苏、英、日六国组成的国▲中、法、美、苏、英、日六国组成的国The North Face与这些世界上最顶级的运动员们的合作同时，不光为运动员提供所需的装备，也让运动员在他们各自探险中充分体验这些产品，并提出反馈意见，以便进一步改良设计，The North Face的产品也因此得到了“战场”的试炼。与此同时The North Face因自信的为自己所有产品定下永久保修保换的承诺，很快声名鹊起。1989-1997年的30年间是The North Face发展的黄金时代，逐渐占据户外装备市场的制高点，逐渐成长为美国唯一一家能提供综合性户外装备公司，产品覆盖雪服，背包，睡袋及帐篷。连美国福特汽车为自己的新款越野车做形象推广时，都与The North Face合作。The North Face却连犯一连串的错误。首先是因供应链出现问题，无法按时交货而变得臭名昭著。雪上加霜的是在1997年时任CEO比尔西蒙，为了让公司更上一层楼开始大幅提高1998年的广告预算，并开始扩充产品系列生产了一大堆廉价产品。一时间The North Face的用户们开始无所适从，很多零售商停止了订单订购。1999财年The North Face的亏损已经达到1亿美元，首席财务官连想做假账的机会都没有，最终在2000年8月份美国老牌服装公司VF Corporation 以1.25亿美元收购了The North Face。值得一提的是当年运动用品巨头NIKE曾经想与VFC竞争收购The North Face，但却因为没有自信能让TheNorthFace扭亏为盈而放弃收购。▲美国最大的服装制造商VFCVFC是美国最大的服装制造商，作为《财富》榜单的500强企业，非常擅长品牌管理，对于 VF Corporation 这样的老牌服装公司来说，The North Face 的问题并不难解决。他们帮助The North Face 还清了债务，重塑供应链，并且调整了 The North Face 的管理团队，两年后品牌重燃生机，开始步入正轨。而在VF Corporation收购之后The North Face 在大众化的路上越走越远，大街上当你看到穿着 The North Face的人时，第一时间会想这个人可能只是刚刚开始接触户外运动的新手罢了，这个曾经的专业的户外运动品牌逐渐转型为“大路货”品牌。The North Face 逐渐放弃纯粹户外概念,把自己的主力对象瞄准了城市中的人们。就算不在野外，城市中人们在下雨时也会因为穿上 The North Face 防风防雨，而可以更从容。The North Face 的数字营销经理钱柯成曾经在采访中提到：“根据我们的门店和社交网络等平台所接触到的消费者来看，多数人都以城市生活为主。他们的生活方式其实很丰富，不一定是在户外运动时才会穿我们的服装，日常搭配也很有必要的。在城市里，也可以有‘ 探索’的精神”。▲The North Face与Supreme的联名服饰于是我们在看到了The North Face 令人绝对膛目结舌的操作，2007年The North Face与 美国街头品牌Supreme 开始联名合作。除去2009年每年都有联名款产品推出，获得了众多年轻人的追捧。在时尚圈子的成功为The North Face打开了更广阔的市场同时，很快摆脱了户外品牌惯有的呆板形象。在从户外运动的专业装备品牌转型为人人皆可驾驭的运动品牌的转型过程中，The North Face成功占领了更多的市场份额，重新登上了户外装备品牌的头把交椅，根据市场调查公司SportsOneSource的数据，2012年The North Face在户外运动服装市场中占据了惊人的33.5%的市场份额。▲The North Face的广告图片▲The North Face的广告图片▲The North Face的广告图片在尝试城市时尚领域的成功之后，The North Face这次没有再被眼前的成功冲昏头脑，没有忘记自己始终是一个户外装备品牌。我们看到了在The North Face在广告中那些令人激动的户外探险镜头，滑雪运动员从雪山上滑下、徒步登山者艰难地在山间行走。The North Face 的现任总裁 Todd Spaletto在提到The North Face的发展时说：“The North Face 的成功并不是迎合了更广大的消费者，而是建立起和这些消费者的情感联系。这些广告镜头就是想传达给消费者勇敢面对挑战的勇气。”▲ 《攀登梅鲁峰》海报▲《攀登梅鲁峰》海报▲《攀登梅鲁峰》剧照▲《攀登梅鲁峰》剧照▲《攀登梅鲁峰》剧照同时The North Face还与很多顶级登山运动员和高山摄影师合作拍摄纪录片，这其中最著名的就是2015在圣丹斯电影节上映的《攀登梅鲁峰》!如今Douglas Tompkins创办的那家叫做The North Face的装备小店，已经摇身变为年销售额超过20亿美元。拥有6460亿美元巨大市场的商业帝国，而这辉煌帝国的创始者Douglas却不幸在2015年因参加皮划艇比赛时落水，死于渐冻症，着实令人唏嘘。不过或许能为自己热爱的户外运动事业奉献自己的生命，作为一位72岁高龄的老人而言也算得以善终。斯人已去，作为Douglas Tompkins留下的宝贵遗产The North Face依旧会继续继续发光发热。Douglas Tompkins树立的“探索永不停止”的品牌形象精神也会在每一位The North Face装备使用者身上得以延续，激励着一代又一代户外探险者们迈开脚步，探索美丽的大千世界！▲文章部分图片及文字来源网络
大人物大咖谈：SGLT2抑制剂治疗心衰的新视角｜GW-ICC 2020
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型口服降糖药，其基本作用是阻断肾脏近端小管中的SGLT-2转运蛋白和促进尿糖、尿钠排泄。随着此类药物试验的结果公布，SGLT2i已逐步从糖尿病领域用药成为心衰领域的一线用药。近日，在第31届长城心脏病学会议（GW-ICC 2020）虚拟会议上，河北省人民医院郭艺芳教授、广东省人民医院陈纪言教授、西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授和中国医学科学院阜外医院张健教授对SGLT2i的进展和应用进行了讨论。医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。为何心衰治疗会受到全球重点关注？心衰是多种心血管疾病的终末阶段，心衰患者面临着高死亡率的威胁，且因反复住院及活动耐受差，严重影响着患者的生活质量。心衰治疗成为一个巨大的临床挑战，受到越来越多的关注。患病率高：全球有超过6000万心衰患者，在我国有超过1370万（患病率1.3%）名患者；住院率高：心衰是65岁以上患者住院的首位病因，心衰患者出院后30天内有24%再次住院；死亡率高：约50%的心衰患者在5年内会死亡，D阶段患者5年内死亡率为100%。2型糖尿病与心衰——复杂的临床联系根据我国流行病学调查，1.3%的心衰患者分为三种亚组：射血分数保留型（HFpEF）患病率为0.3%，射血分数下降型（HFrEF）患病率为0.7%，射血分数中值型（HFmEF）患病率为0.3%。各型心衰患者中，合并糖尿病的比例为10%-18%。大庆研究证实，心血管疾病是中国糖尿病患者最主要的死亡原因。糖尿病患者心衰发病率在不同年龄阶段均高于非糖尿病患者。此外，糖尿病的病理生理机制可导致心衰发生。SGLT2抑制剂为何能治疗心衰？DAPA-HF试验首次证明SGLT2i能够显著降低心衰患者主要风险，包括心血管死亡、心衰住院或紧急救治。图1 DAPA-HF：SGLT2i达格列净显著降低主要终点风险达26%作为一个降糖药物，达格列净不仅对糖尿病患者有效，还能显著降低非糖尿病患者的主要终点风险。此后，恩格列净也发现了相似的研究结果。1.改善血流动力学1) EMPA-HEART子研究结果表明：恩格列净短期升高促红细胞生成素水平引起球小动脉收缩，入肾血流减少，肾小球滤过率降低，肾组织供氧减少，促进EPO分泌；抑制近曲小管对葡萄糖的重吸收，减轻了近曲小管的负担，降低了皮质氧化应激，促进肾小管间质损伤修复，EPO的生成增多；肝脏产生β-羟丁酸增多，促进EPO生成； SGLT-2抑制剂减轻近端小管上皮细胞的代谢应激， 肌成纤维细胞逆转化为可分泌EPO的成纤维细胞。红细胞生成增加可能是因为心肌组织供养增强，心肌质量指数下降的原因。SGLT-2抑制剂可能选择性减少组织间液容量，而袢利尿剂引起组织间液容量和循环容量均出现减少。更大幅度的组织间液容量减少可能有效：缓解间质充血导致的症状、体征；在一定程度上降低心脏充盈压；防止血容量过度下降导致的神经体液调节等有害作用。2）降低心脏后负荷（降低血压、动脉僵硬度）中心动脉收缩压是心脏后负荷的替代参数，亦是大动脉僵硬读的指标，并被证明与未来的心血管结局密切相关；恩格列净治疗12周可使受试者的平均动脉压、中心脉压及其他动脉僵硬度相关的参数发生有益改变。3）改善血管内皮功能临床前研究在体外共培养内皮细胞与心肌细胞；恩格列净显著降低TNF-α刺激引起的线粒体活性氧（ROS）损伤，恢复NO生物活性。4）肾小球局部血流动力学改变通过回复管球反馈机制，收缩入球小动脉，降低肾小球高内压。2.改善心肌重构1）逆转心肌重构结果左心室质量指数（LVMi）是评估左室重构的重要指标；既往研究证实，左室质量是心血管事件的强独立预测因素；一项在152例合并CVD的2型糖尿病（T2TM）患者中开展的EMPA-HEART研究，运用心脏MRI评估LVMi， 经恩格列净治疗6个月后，受试者LVMi显著降低。2）减轻炎症、纤维化EMPA-HEART子研究结果表明，使用恩格列净的T2DM患者炎症减轻。循环中单核细胞组成变化：促炎的M1型单核细胞减少；抗炎的M2型单核细胞增多。3）改善心肌能量代谢SGLT2i心衰机制研究EMPA-VISION的理论依据是SGLT2i治疗可能引起： 心脏能量代谢、功能改善； 内皮功能改善； 后负荷降低； 底物供应改善； 抗氧能力提高； 线粒体功能改善。图2 SGLT2抑制剂使心力衰竭获益的可能机制SGLT2抑制剂治疗心衰的最新进展在CANVAS Program与CREDENCE等试验中，均发现在合并有心血管风险的糖尿病患者中，明显改善了心血管结局并降低了心衰住院率。此后又陆续进行了大型III期试验研究，证实了SGLT2i在不同心衰人群中的药效。图3 SGLT2i心衰的探索历程1.EMPEROR-Reced试验介绍ESC2020年会上公布了EMPEROR-Reced结果。试验纳入标准包括射血分数降低型心衰（LVEF≤40%）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）升高，NYHA II-IV级。结果表明，恩格列净不仅能显著降低心血管事件与心衰住院率，还能够减缓eGFR下降速度并显著提升患者生活质量。图4 首次心血管疾病死亡或心衰住院结局在安全性方面，恩格列净与安慰剂相比，低血压、酮症酸中毒、骨折及重度低血糖事件中无明显差异；尿路感染及生殖道感染是较常见的不良反应，也无明显差异。总体来说，恩格列净安全性非常好。2.DAPA-HF与EMPEROR-Reced试验对比1）入排标准EMPEROR-Reced试验患者的病情更重，NT-proBNP水平更高，eGFR的要求比DAPA-HF的患者低10个单位，适用范围更广。图5 DAPA-HF与EMPEROR-Reced试验的入排标准对比2）DAPA-HF与EMPEROR-Reced的荟萃分析最近发表的荟萃分析结果显示，在心衰住院或心血管死亡方面，二者均能够显著减少重点事件。在心血管死亡中，EMPEROR-Reced试验没有获得显著结果，但表现出良好趋势。此外，二者在安全性方面表现良好。图6 两项试验的荟萃分析加拿大指南对SGLT2i的推荐更新
猜电影【世界肾脏病日】格列净——治疗慢性肾病的新法宝
2021年3月11日 第16个世界肾脏病日。今天和大家谈谈治疗慢性肾病（CKD）的新宠——SGLT-2抑制剂。长期以来，除控制高血压、糖尿病等危险因素外，被临床研究证实能够改善CKD患者临床预后的药物只有ACEI/ARB。直到2019年4月CREDENCE研究揭晓，才为CKD的药物治疗开创了一条全新途径。该研究旨在探讨卡格列净对合并2期或3期CKD并大量蛋白尿的2型糖尿病患者肾脏终点事件的影响。共纳入4401例经ARB治疗后白蛋白肌酐比值300-5000的CKD患者（eGFR 30-90），在常规治疗基础上随机接受卡格列净或安慰剂治疗，主要终点为由终末期肾病、血肌酐倍增、肾脏或心血管死亡所组成的复合终点。因卡格列净组获益显著，本研究在随访2.62年（中位数时间）时提前结束。结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净治疗组患者主要终点事件发生率降低30%，肾脏复合终点（终末期肾病、血肌酐倍增和肾脏性死亡）降低34%。两组受试者间截肢或骨折风险无显著差异。结论认为，卡格列净可以显著降低合并CKD的2型糖尿病患者肾脏复合终点与心血管事件发生率，但不增加截肢与骨折风险。本研究有力论证了卡格列净在糖尿病肾病治疗中的重要作用。随后于2020年8月公布的DAPA-CKD研究结果不仅再次论证了SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用，还将其适用范围扩展到糖尿病肾病之外。该研究共纳入4304例CKD患者（其中32.5%不伴糖尿病），均已接受最大耐受剂量ACEI或ARB治疗至少4周。将受试者随机分为两组，在常规治疗基础上分别予以达格列净（10 mg，QD）或安慰剂治疗。主要复合终点为：肾功能恶化（定义为eGFR持续降低≥50%或发生终末期肾病），或肾脏或心血管死亡。结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者主要复合终点事件减少39%，次要终点之一的全因死亡率降低31%，均达到统计学显著性差异。无论患者是否合并糖尿病，达格列净治疗的获益幅度相同。基于CREDENCE研究结论，于去年10月份更新的KDIGO慢性肾病患者血糖管理临床实践指南对降糖药物选择做出了重大调整，将二甲双胍与SGLT-2抑制剂联合应用作为一线降糖药物。值得注意的是，KDIGO指南所标注的证据级别是不同的——在对二甲双胍的推荐中，新指南作出如下描述：推荐合并CKD且eGFR≥30的2型糖尿病患者应用二甲双胍治疗（I类推荐，B级证据）；在对SGLT-2抑制剂的推荐中叙述如下：推荐合并CKD且eGFR≥30的2型糖尿病患者应用SGLT-2抑制剂治疗（I类推荐，A级证据）。反映出在糖尿病CKD治疗方面，SGLT-2抑制剂具有更为充分的临床研究证据。对于此指南有两点需要说明：1. 该指南将二甲双胍作为与SGLT-2抑制剂并列的一线降糖药物，是为了避免与ADA糖尿病指南出现太大分歧；2. 该指南成文时分量更重的DAPA-CKD研究结果尚未发表。基于现有研究结论，我们可以认为，无论是否伴有糖尿病，在ACEI/ARB基础上应用SGLT-2抑制剂（卡格列净或达格列净）治疗均能为CKD患者带来更多临床获益，故此类药物应该成为CKD治疗的基本措施之一。以降糖药问世的格列净，不仅具有可靠的降糖作用与出色的大血管保护作用，还已成为治疗慢性心衰与CKD的有效药物，在多种疾病治疗方面大放异彩！
怪尸记糖尿病心肾并发症：从发病机制到治疗手段
转自《国际糖尿病》编者按：糖尿病患者一直饱受各种并发症的困扰，生活质量受到极大的影响。其中，糖尿病心肾并发症给患者的生命造成严重威胁。9月24日的EASD会议上，各国专家从糖尿病心肾并发症的发病机制、流行病学数据进展及治疗手段等多个维度进行了精彩的解读。心肾对话：基于病理生理学的考虑Luca Di Lullo意大利L.Parodi-Delfino医院Arthur Guyton在传统的循环生理学基础上提出了新的循环血流动力学理论。Guyton理论曾将心衰与肾衰之间的相互关系完整地联系在一起。近年来，随着医学与生物学的发展，心力衰竭和肾衰竭的相互作用和反馈机制比以前认为得更加复杂。人们既往对心衰和肾衰的理解是，低肾血流量信号使得肾脏保钠留水，进而改善重要器官的灌注。但是，目前越来越得到确证的是，肾脏与心脏的血流动力学在病理生理机制方面可以互相独立。心肾轴(从Guyton假说到实际认识)2008年，急性透析质量小组在共识会议上提出了心肾综合征(CRS)的有效分类。CRS-1以心功能急性恶化导致急性肾损伤(AKI)为特征。CRS-1通常出现在急性心脏病，如急性失代偿性心力衰竭(ADHF)，缺血性心脏病(急性冠状动脉综合征，心脏手术并发症)或非缺血性心脏病(瓣膜病，肺栓塞)之后。在ADHF导致肾动脉血流减少和GFR下降的情况下，血流动力学机制在CRS-1中发挥主要作用。CRS-1的病理生理学CRS-2以心功能慢性异常导致肾脏损伤或功能障碍为特征。文献资料表明，慢性心脏和肾脏疾病常常共存，慢性心力衰竭患者中有45%至63%存在CKD。CRS-2的病理生理学包括肾充血、灌流不足以及右心房压升高，这是慢性心力衰竭患者肾功能不全的基础。CRS-2的病理生理学当急性肾损伤（AKI）导致急性心脏损伤时，就会发生CRS-3。AKI可直接或间接引起急性心脏事件，这可能与容量超载、代谢性酸中毒和电解质紊乱(即高钾血症和/或低钙血症)有关；冠状动脉疾病、左心室功能障碍和纤维化也对AKI患者的心脏产生直接的有害影响。AKI期间肾脏和心脏之间的病理生理相互作用被称为“心肾连接”，如免疫激活(如促炎和抗炎细胞因子和趋化因子的释放)和SNS、RAAS的激活和凝血级联。少尿可导致心肌损伤。电解质紊乱可增加致命心律失常和猝死的风险。CRS-3的病理生理学CRS-4是CKD导致的患者心衰。慢性肾病和心血管疾病风险增加之间的密切关系已被验证，由于人口老龄化以及糖尿病、血脂异常和高血压患者发病率的增加，心脏事件占慢性肾病患者死亡原因的近50%。CRS-4的心血管和肾脏特征CRS-5表现为同时累及心脏和肾脏，可在多种临床情况下发生，如败血症、肝肾综合征和法布里氏病。在脓毒症的背景下，炎症和微血管改变形成了涉及肾脏和心血管系统的病理生理学基础，产生细胞超微结构改变和器官功能障碍。许多介质和途径与脓毒症心肌抑制的发病机制有关，但其确切的发病机制尚不清楚。目前的观点认为，脓毒症AKI的发病机制依赖于血流动力学因素和炎症介质。CRS-5的病理生理和临床特征总之，CRS患者的死亡率和发病率，比之前凭单种疾病做出的预测要高得多。肾功能衰竭和心力衰竭之间是协同作用的，其病理生理学涉及的复杂机制已经超出了单纯的血流动力学范畴，值得进行更深入的研究。糖尿病心肾并发症流行病学数据进展Anna Norhammar，瑞典卡罗林斯卡学院1921年Banting和Best发现胰岛素，这使得糖尿病的治疗跨入了新时代，患者的寿命被大大延长。但是，随着患者生命的延长，另一个问题凸显出来：糖尿病患者并发心肾疾病的风险大大增加。上世纪60～70年代，一项随访18年的临床研究数据表明，糖尿病患者并发心梗的风险是非糖尿病患者的2-4倍，心衰的风险为2-5倍。上世纪80～90年代的数据显示，糖尿病并发急性心梗的患者，1年内的死亡率超过50%。回顾过去的百年时间，研究先驱们在糖尿病治疗领域，以及心脏病领域，开展了多项具有里程碑意义的研究，这些数据为我们提供了大量关于疾病的详细信息。距离胰岛素的发现，悠悠百年岁月已过。在新起点的2020年，这个领域又有哪些新的流行病学数据呢？一项系统综述回顾了自1970年以来69个不同种族或性别的糖尿病患者的数据，发现自2000年以来，欧洲地区的糖尿病患者全因死亡率有所下降，其每年死亡率下降的幅度甚至超越非糖尿病患者。在较年轻年龄组和非欧洲人口中，糖尿病死亡率的模式仍然不确定。另一项研究利用1985～2015年美国健康访谈调查相关死亡率档案中的数据，评估了美国成年人中的各种死亡原因。结果发现，成人糖尿病患者全因死亡率每10年下降20%。其中，血管因素死亡率每10年下降32%，癌症因素死亡率每10年下降16%，非血管、非癌症因素死亡率每10年下降8%。一项研究纳入了1998～2012年在瑞典国家糖尿病登记注册的患者，并随访到2014年。发现糖尿病患者的死亡率和心血管事件发生率大幅下降，但是2型糖尿病患者的死亡事件下降幅度小于对照组。一项瑞典的大型队列研究发现，与一般人群相比，具有5个危险因素变量(糖化血红蛋白水平升高、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、蛋白尿、吸烟和血压升高)的2型糖尿病患者，死亡、心肌梗死或卒中的风险很低或没有额外风险。利用苏格兰国家登记处数据进行的一项研究发现，在2型糖尿病患者中CVD的患病率仍然很高，风险因素控制的需求也很高。这表明通过改进对已知危险因素的管理，可以在很大程度上降低糖尿病CVD的额外风险。在一项对75万例无心血管疾病的T2DM患者进行的大型跨国研究中（英国、德国、日本、荷兰、挪威和瑞典），发现心衰(HF)、慢性肾病(CKD)始终是最常见的首发心血管疾病表现，并与死亡风险增加有关。这些新的发现表明这些心肾疾病是重要和严重的并发症，需要改进预防策略。总之，心血管并发症已严重威胁到2型糖尿病患者的生命。各国研究者需要加强对预防心力衰竭和肾脏事件的关注，采取多种手段对患者进行心血管风险控制，并将成功的经验扩展到低收入国家，以造福更多患者。2型糖尿病患者心肾并发症的药物治疗Faiez Zannad，法国洛林大学，法国国家健康与医学研究院（INSERM）目前有观点认为，2型糖尿病患者的心血管系统和肾脏系统受到了相同作用机制的影响，进而导致这两个器官的功能障碍。目前，可能对2型糖尿病心肾并发症有益的药物种类：多项临床研究表明，DPP-4抑制剂对预防心血管病或改善肾病预后无效。GLP-1RAs一项Meta分析纳入了7个CVOTs研究，包括56004例患者。发现GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）降低了13%的主要心血管事件(MACE)。GLP-1RA还可以降低心血管死亡的风险12%，非致命性卒中的风险16%，因心力衰竭住院的风险9%，全因死亡的风险11%，以及广泛复合肾脏结局的风险17%。GLP-1RAs对MACE有中度疗效，降低心力衰竭住院率和全因死亡率；还能显著降低大量白蛋白尿的发生率，而不影响糖尿病肾病的进展。EMPA-REG，CANVAS，DECLARE，VERTISCV等几项大型的临床研究表明，SGLT2抑制剂可能对2型糖尿病心肾并发症有益。另外，CREDENCE研究纳入了4401例2型糖尿病和肾病患者，在平均2.62年的随访中，发现卡格列净组的主要结果的相对风险比安慰剂组低30%。肾脏特异性组合的相对风险降低了34%，晚期肾病的相对危险度降低32%。同时，卡格列净组患者心血管死亡、心肌梗死、卒中以及住院治疗心力衰竭的风险也较低。SGLT2抑制剂的可能作用机制（Diabetologia2018 10;6110(10)）盐皮质激素受体拮抗剂：Finerenone一项纳入821例糖尿病肾病患者的研究发现，在ACEI或ARBs基础上联用Finerenone，可改善糖尿病肾病患者的尿白蛋白-肌酐比率。一项纳入1066例糖尿病肾病患者的研究，发现Finerenone耐受性良好，并可使患者氨基末端脑钠肽前体(Nterminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)水平降低30%以上。另外，Finerenone还有两项大型的研究正在进行。FIDELIO-DKD研究计划纳入5734例T2DM患者，FIGARO-DKD研究计划纳入7437例T2DM患者，两项研究旨在评估Finerenone与安慰剂相比能否降低T2DM患者慢性肾病和心血管疾病的发病风险，以及评估该药物的安全性。总之，2型糖尿病患者的心血管系统和肾脏系统的损伤机制是相通的。目前针对糖尿病心肾并发症，已经有多种潜力药物正在开发，有些药物已经显示出了较好的效果。我们期待后续能做出更有价值的临床结果，有更多有效的药物出现。
善夫石油巨头牵手IT巨人微软，石油界人工智能要来临，一场技术正大战开启
在沉寂一段时间后，油服巨头哈里伯顿终于爆发了，牵手IT巨头微软公司，强势进军石油智能化领域。这也标志着，世界油服3巨头的激烈竞争，再一次升级。文 | 子竹如今石油行业朝着智能化领域发展，已经成为一股大浪潮。在此趋势之下，世界第三大油服商哈里伯顿也耐不住寂寞了。2017年8月22日，哈里伯顿突然宣布，与全球知名IT巨头微软达成战略协议，共同致力于推动油气行业数字化转型。这也标志着，在油服行业经历了近三年的混战之后，斯伦贝谢、BHGE、哈里伯顿的竞争再次升级。◆◆◆时代剧变：油服行业大洗牌在很长时间以来，斯伦贝谢、哈里伯顿、贝克休斯是业内公认的世界三大油服公司。然而在过去三年时间当中，油服行业的竞争格局发生了剧烈的变化。在2014年，哈里伯顿突然宣布，计划以346亿美元价格收购贝克休斯。业内曾分析，二者合并完成后，将超越斯伦贝谢，问鼎世界第一大油服。2015年8月，在哈里伯顿和贝克休斯尚未完成合并之前，斯伦贝谢又突然宣布，以127亿美元价格收购石油设备制造巨头卡梅隆国际，再次稳固了行业第一的地位。在2016年，哈里伯顿和贝克休斯的合并未通过反垄断审查，最终未能牵手成功。而在二者牵手失败之后不久，制造业巨头GE突然宣布将收购贝克休斯。最终在2017年的7月，GE旗下的GE天然气集团成功将贝克休斯收入囊中，二者合并后的新公司更名为BHGE。而在2016年，Technip和FMC两家公司宣布进行合并，成为油服技术装备领域的新巨人，二者总营收还一度超过哈里伯顿位列世界第三。在国际油价低迷这三年，为了提升竞争力，世界油服行业进行了一系列重大重组合并。遗憾的是，哈里伯顿在这一轮洗牌变革当中，却没有多少收获。收购贝克休斯失败，不仅让哈里伯顿付出了超过30多亿美元的代价，在世界油服装备企业中的排名，也从第二跌至第三甚至是第四。由此，几家大型油服公司洗牌完成，规模化扩张阶段暂停，纷纷转入了新一轮的战略布局。而哈里伯顿，显然不希望在这新一轮竞争中失利。◆◆◆石油业竞争升级：数字化大战开启在2017年7月3日，GE油气和贝克休斯宣布合并完成。制造业巨头GE表示，将利用数字化技术对传统石油行业进行智能化升级改造，打造石油工业全新模式，引发全球石油行业广泛关注。新公司BHGE信心满满，表示未来将超越竞争对手成为全球第一大油服公司。与此同时，另一家油服巨头斯伦贝谢其实也并非无所作为。斯伦贝谢在2014年就建立了软件技术创新中心（STIC），其专注于研究高性能计算、云、大数据、物联网、工业互联网转件等技术的应用。而且在2017年，斯伦贝谢还和互联网巨头Google打得火热。BP、壳牌、道达尔这些顶级石油巨头，也是在不断表示大数据在未来石油领域的前景，并且已开始初步应用。石油行业未来在数字化领域的竞争，不可谓不激烈！在竞争对手纷纷拥抱数字化技术之后，哈里伯顿终于也放了一技大招，宣布与微软形成联盟。双方表示，这一合作将汇集全球最顶级的云技术、数字化专家以及全球顶级油气勘探开发科学、软件、技术专家于一体。◆◆◆油服巨头联手IT巨人微软Azure的全球副总裁Jason Zander表示，“哈里伯顿致力于通过智能化云解决方案，推动下一代高效油气勘探开发技术的发展。通过引入Azure的超大规模、混合及全球云平台技术，此番协议将增强我们共同客户的价值链。”微软Azure是微软公司基于云计算的操作系统，主要目标是为开发者提供一个平台，帮助开发可运行在云服务器、数据中心、Web和PC上的应用程序。云计算的开发者能使用微软全球数据中心的储存、计算能力和网络基础服务。双方研究人员和工程师将共同平衡优化微软的技术在机器学习、增强现实(AR)、用户交互、工业物联网以及Azure高性能设备及嵌入式计算方面的能力，为整个能源产业链提供紧密的一体化解决方案。二者具体的合作领域包括：储层描述的深度学习、建模及模拟的应用，为“混合现实(mixed reality)建立特殊领域可视化，建立高度交互应用，促进勘探开发资产的数字化。在合作的第一阶段，哈里伯顿已在Azure上推出其软件产品DecisionSpace 365，这使得在油田现场获得的数据流可通过物联网实时获取，同时通过应用深度学习模型，可实现钻井和油气生产优化，为客户降低作业成本。凭借DecisionSpace 365的强大功能，大型计算和具有预测性的深度学习算法可优化油气田资产，利用软件对传感器数量有限产生的数据空白进行填补，可实现新一代勘探和更深层地层模型的建立。兰德马克(Landmark)高级副总裁Nagaraj Srinivasan称，“哈里伯顿在油气勘探开发行业数字化领域，处于领先地位。”随着合作的深入，二者还将应用微软的HoloLens和Surface设备，利用声音和图像识别、视频处理和AR/虚拟现实技术，实现实物资产的数字化表征。此外，二者还将利用Landmark Field Appliance和Azure Stack，在物联网终端实现油井和泵的数字化表征。哈里伯顿还表示，微软Azure也将成为哈里伯顿的iEnergy更倾向于选择的公共云服务商。哈里伯顿和微软这一强强联合也标志着，石油行业新一轮的激烈竞争已正式开启。◆◆◆石油业蓝海：智能化领域GE、微软、Google，值得注意的是，目前正有越来越多的科技公司盯上石油产业。除了这三家科技巨头，华为、西门子、IBM等都有在石油领域布局。2017年5月10日，IBM和油服公司KBR宣布开展合作，利用物联网和大数据技术，帮助石油公司提高运营效率。2014年，华为成为中国石油第一家ICT战略合作伙伴。2015年，华为集齐三桶油的重要业务，独家承建了中国石油两地三中心的核心网络，华为SAP HANA服务器、存储服务于中石油、中石化ERP应用；华为敏捷网络解决方案支撑在中国海油广域网运行。咨询机构Credence Research曾发布市场报告称，仅就油气行业的大数据市场而言，从2016年到2023年，其年复合增长率就将达到17.3%。到2023年，整个油气行业的大数据市场将达到335亿美元。而油气行业整个智能化市场的空间，更是不可估量。从全球油服公司在2017上半年的整体业绩看，仍旧是以亏为主。而在迟迟不能上涨的油价之下，油服行业对于技术升级还有很大的需求。石油智能化作为降本增效的重要手段，这一领域的抢食，或许才刚刚开始！
