adaura研究

《医师报》融媒体编辑 弈暄暄近日，由广东省人民医院、广东省肺癌研究所终身主任吴一龙教授联合全球和国内284家中心团队开展的一项双盲Ⅲ期临床试验经独立数据监控委员会审查，有证据表明有疗效，提前2年揭盲。研究结果在线发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示，对于EGFR突变阳性的ⅠB~ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）术后患者，奥希替尼作为辅助治疗可以显著延长无病生存期和中枢神经系统（CNS）无病生存期。（NEJM. 2020; 383：1711）据统计，有30%的NSCLC患者是可切除的。以往，对于完全切除的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，通常是推荐术后采用以顺铂为基础的辅助化疗，ⅠB期患者则根据术后评估辅助治疗的获益和风险来决定治疗方案。可是，这种治疗策略的预后并不理想，早中期可切除的NSCLC患者亟需一种新的辅助治疗策略带来更多的临床获益。EGFR突变是NSCLC中常见的致癌驱动突变。EGFR-TKI被推荐用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗，疗效有潜在优势。奥希替尼作为第三代口服EGFR-TKI，可以选择性地有效抑制EGFR-TKI致敏和EGFR p.Thr790Met耐药性突变，并且对NSCLC中枢系统转移有疗效。新EGFR-TKI显著改善早中期NSCLC术后患者预后对于Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后患者，共有156例患者复发或死亡，其中奥希替尼组26例（11%），安慰剂组130例（55%）。奥希替尼组患者中位无病生存时间为22.1个月，安慰剂组为14.9个月。奥希替尼组患者2年无病生存率为90%，安慰剂组为44%。复发或死亡HR为0.17（99.06% CI 0.11~0.26，P＜0.001），相当于接受奥希替尼治疗的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后疾病复发、死亡风险降低了83%。对于研究纳入的所有ⅠB~ⅢA期NSCLC术后患者，共有196例患者发生复发或死亡，其中奥希替尼组37例（11%），安慰剂组159例（46%）。奥希替尼组患者1年无病生存率为89%，安慰剂组为52%。复发或死亡HR为0.20（99.12% CI 0.14~0.30，P＜0.001，图1），相当于接受奥希替尼治疗的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者术后疾病复发、死亡风险降低了80%。ⅠB~ⅢA期奥希替尼组患者尚未获得中位无病生存期数据，安慰剂组患者中位无病生存期为27.5个月。但是可以观察到两组患者的生存曲线早期即出现明显的分离。结果表明，奥希替尼在所有亚组都显示出了改善患者预后的明显优势包括ⅠB期、Ⅱ期、ⅢA期疾病分期和接受及未接受辅助化疗的患者（表1）。对于所有纳入患者，局部复发发生率为奥希替尼组23例（7%），安慰剂组61例（18%）。局部及远处复发发生率为奥希替尼组14例（4%），安慰剂组96例（28%）。对于所有纳入患者，共45例患者发生CNS相关疾病复发或死亡，其中奥希替尼组6例（2%），安慰剂组39例（11%）。奥希替尼组有4例（1%）发生CNS相关疾病复发，安慰剂组有33例（10%）。奥希替尼组患者2年CNS无病生存率为98%，安慰剂组为85%。CNS相关疾病复发或死亡HR为0.18（95% CI, 0.10~0.33），接受奥希替尼治疗的患者CNS相关疾病复发或死亡风险降低82%。图1 ⅠB~ⅢA期患者无进展生存期表1 不同亚组患者2年无病生存率分享研究背后的故事吴一龙教授2014年，欧洲肿瘤学会会议（ESMO）于西班牙马德里召开。一天清晨，天还没亮，吴一龙教授冒着小雨从宾馆赶到了会场，参加专家咨询会。与来自欧美和亚洲的十几位专家一起探讨NSCLC术后患者靶向治疗的未来。来自斯隆凯瑟琳癌症研究中心（MSK）的Kris提出了以奥希替尼作为辅助靶向治疗的临床研究设想。吴一龙教授则指出：首先，如果入组ⅠB期患者，比例需控制在30%，样本量也必须分开计算；其次，能否使用ctDNA来筛选患者；第三，是否需要按T790M分层。最终，吴一龙教授的第一点提议被采纳，保留第二点提议作为探索。思路确定了，筹备工作也就有序地开展起来。9个月后，2015年6月，奥希替尼辅助靶向治疗临床研究的3位PI于2015年6月确定，分别由美国耶鲁大学的Roy、日本医科大学附属医院癌症诊疗中心大学院的Masahiro和我国吴一龙教授担任。自此，3位PI通力合作，值得一提的是，自此研究中，我国团队贡献了约1/4患者。广东省肺癌研究所更是全所动员。历经五年，终于破茧成蝶，造就了登顶《新英格兰医学杂志》的辉煌。同期述评法国Planchard教授在述评中表示，ADAURA研究结果为NSCLC辅助治疗带来了改变，尤其是奥希替尼对CNS相关疾病复发率的改善非常值得关注，其效果明显优于第一代EGFR-TKI。尽管研究中没有体现接受奥希替尼的患者是否应该同时接受辅助化疗，但也有体外试验和临床数据表明EGFR-TKI可能与化疗有协同作用，以延缓耐药的发生。Planchard教授还提出，该研究还需要进一步进行生活质量评估和更长期的随访。因为，与治疗发生转移的患者相比，奥希替尼作为辅助治疗是否能对更多患者有疗效，而不仅仅是“简单地”阻止了疾病进展，这是个非常关键的问题。另外，奥希替尼是否对于不同分期的患者都有相似的疗效也很值得研究。#超能健康团##医师报超能团#

文|菠萝当靶向药加入辅助治疗昨天，《新英格兰医学杂志》发表重磅论文，公布了众人期待的代号为ADAURA的国际III期临床研究数据。结果显示，携带EGFR突变的早中期肺癌患者使用奥希替尼，疾病复发或死亡的风险下降了近80%！这是首个三代EGFR靶向药用于辅助治疗的大型研究，招募了来自全球五大洲284个中心的682例患者，实现了真正的国际化，结果也更具有普适性。值得一提的是，中国研究者在其中承担了核心角色，全国30多家医院的研究者，150多位患者共同参与；论文第一作者是肺癌大咖吴一龙教授，著名的赫捷院士和陆舜教授也都是重要作者。对中国肺癌患者而言，靶向药奥希替尼（商品名：泰瑞沙）早已经家喻户晓。它是针对EGFR突变患者的第三代靶向药物，效果显著优于第一代药物，已经获批用于晚期非小细胞肺癌患者的治疗。（扩展阅读：肺癌新药泰瑞沙，凭啥以火箭速度在中国上市？）经常有人问，如果是早中期的患者，检测发现携带EGFR突变，能不能用这个靶向药呢？这是个很好的问题。首先，对于早中期患者而言，最主要的治疗手段通常是手术。如果手术能做到完整切除，一部分患者只需靠这个就能实现临床治愈，尤其是I期的患者。但对于更多的患者（尤其是II期和III期）而言，即使手术看起来成功，肉眼已经看不到肿瘤，但身体某个角落可能依然还会藏匿着个别残留癌细胞，一段时间后可能会导致复发。咋办呢？用辅助治疗。一般来说，“辅助治疗”是指患者手术后使用的后续疗法。对于早中期的非小细胞肺癌患者，目前最常见的辅助疗法是化疗。手术后的化疗能提高部分患者的生存率，但却并不令人满意。一方面，生存率提高并不多，一半以上的患者依然会复发，对于IIIA期患者，复发率高达70%以上。另一方面，化疗毒副作用显著，患者依从性差。由于奥希替尼在晚期EGFR突变患者中的效果远好于化疗，有人就想：对于EGFR突变的早中期肺癌患者，是不是也应该用奥希替尼，把它加入辅助治疗的方案？可以分为两种情况：如果患者本来不做化疗（比如多数IB期患者），那就单独用奥希替尼。如果患者本来要做化疗（比如多数II-IIIA期患者），那就先化疗，再用奥希替尼。这就是本次研究的设计方案：全球600多位早中期的非小细胞肺癌患者，在接受了成功手术后（其中60%后续接受了化疗），一半用奥希替尼，一半用安慰剂，来检验奥希替尼的效果。效果如何呢？三个字：非！常！好！结果显示，无论患者用不用化疗，把奥希替尼加入辅助方案，都会给患者带来显著获益。使用靶向药的患者，无进展生存期显著延长。在两年的时候，奥希替尼组高达89%的患者还活着，而且疾病没有进展，而对照组只有52%。不同患者获益不同如果把患者再仔细分一下，会发现不同的患者从靶向药的获益程度是不同的。第一，疾病分期越晚，患者使用靶向药的潜在获益越大。比较在两年的无进展存活率：IB期患者，奥希替尼组88%，对照组71%。II期患者，奥希替尼组91%，对照组56%。IIIA期患者，奥希替尼组88%，对照组32%。大家能看出，随着疾病越来越严重，对照组（手术+传统辅助治疗）的复发率越来越高，无进展生存患者比例越来越低，从71%降到32%。但奥希替尼组却没有变化，无论什么阶段患者，两年无进展生存的比例都维持在88%~91%。也就是说，疾病越严重，奥希替尼组和对照组的差距就越大，患者使用靶向药，IB期相差17%，II期相差35%，IIIA期差了56%！使用奥希替尼后，IB期患者复发或死亡的风险下降了61%，而IIIA期的患者风险则下降了高达88%！这对于以往复发概率很高的II期和IIIA期非小细胞肺癌患者，无疑是个巨大的利好消息。第二，不同的EGFR敏感突变亚型患者获益不同。EGFR敏感突变有两大类：“19号外显子缺失突变”和“21号外显子L858R突变”。虽然两类患者都能从奥希替尼获益，但两者的获益是不同的。19号外显子缺失突变患者的疾病复发或死亡的风险下降了88%，而21号外显子L858R突变患者风险则下降了69%。很多EGFR靶向药的研究中，19号外显子缺失突变患者的受益都更大，这次也不例外。有效控制脑转移这次研究结果还有个很大的亮点，就是对脑转移的控制。EGFR突变的肺癌患者容易发生脑转移，这和肿瘤的生物学特性有关。一旦出现脑转移，生活质量和生存时间都会受到很大影响。因此，对于接受完手术的早中期患者，如何用药物避免出现脑转移是个重要目标。很遗憾，无论是用化疗，还是用第一代的EGFR靶向药物，对于脑转移的控制效果都不好。而奥希替尼这个药物进入脑部的能力比一代靶向药好很多，因此被给予厚望。结果没让人失望！对照组中，有大约10%的患者出现了脑转移复发，而使用奥希替尼的患者中，这个比例只有1%。奥希替尼把脑转移复发或死亡的风险降低了80%以上！整体来看，高达98%的早中期肺癌患者，在两年的时候都没有出现脑部的复发，这是令人鼓舞的。对于辅助治疗药物，对安全性的要求也比较高，因为患者通常需要长时间使用。对于EGFR靶向药物而言，一般研究都使用了至少两年。奥希替尼也是有副作用的，最常见的副作用是腹泻，皮肤干燥等，但好在一般都不严重。整体来看，作为辅助治疗药物，奥希替尼安全性是可控的。最直接的证据，就是本次研究中患者使用靶向药物长达3年，而且很少有患者需要停药或者减量；这就直观地证明了它的安全性。未来的期待这次的ADAURA临床试验数据，可以说是惊艳的，尤其是对于脑转移的控制。我相信很快它就会被批准上市，让一些患者尽快获益。最快影响到的，应该是那些无法耐受或不想化疗的患者。目前II-IIIA期患者术后会推荐辅助化疗，但有些人由于身体状态或个人选择没有做，只能干等。这次研究发现，没有化疗的患者，使用奥希替尼也能显著获益，所以终于有了新的选择。可以预见，这项研究对于基因检测公司也是利好消息，因为肯定会推动早中期非小细胞肺癌患者的基因检测。以前一般只推荐晚期患者做基因检测，因为从靶向药获益明确。如果奥希替尼在早中期肺癌患者中获批，那患者使用之前，也必须做基因检测。目前最大的悬念，那就是患者总生存期的比较。也就是问：奥希替尼到底能不能让患者活得更久？对于EGFR敏感突变的晚期患者，以往临床研究已经告诉我们，答案是明确的“是”。那早中期患者是否也这样呢？对于任何抗癌药，延长患者生存期都是黄金标准。以往一代EGFR靶向药用于辅助治疗的时候，虽然延长了无进展生存期，但总生存却没有显著差异。现在轮到了奥希替尼，这个答案会直接决定奥希替尼到底能不能被广泛接纳，成为这些患者辅助治疗黄金标准疗法。目前还不知道答案。根据试验设计，要获得这个数据，估计还得等待3年以上。好在研究者会每年公布和更新总生存的数据，让患者选择时有更充分的依据。我个人的感觉是比较乐观。一方面是因为无进展生存期改善接近80%，而且对各处转移，尤其脑转移控制良好。这些都有利于获得生存优势。另一方面是目前已经有些趋势苗头，比如研究到目前一共有29人去世，其中20人在对照组，而9人在奥希替尼。当然，这只是我的猜测，真实情况怎么样，我们只能拭目以待。除此之外，还有很多科学问题需要后续研究来解答，比如：奥希替尼用于辅助治疗，出现耐药的机制是什么？患者耐药后应该换什么药？化疗？靶向药？还是免疫药？如果患者使用了放疗，奥希替尼是否还同样有效？奥希替尼用多久最好？两年？三年？还是尽量长？最后一个现实问题是费用。靶向药或免疫药用于辅助治疗，最大的挑战之一就是“经济毒性”。按照目前这个辅助治疗方案，患者需要使用奥希替尼长达3年。对绝大多数家庭来说，长期使用带来的经济负担会是个很大问题。无论是新的赠药模式，还是后续医保谈判结果，都将对医生和患者选择药物带来决定性影响。从经济角度，中国的II-IIIA期患者也可以考虑使用一代靶向药吉非替尼，来做术后辅助治疗。因为便宜很多，而且在代号为ADJUVANT的研究中，它也比化疗更好，显著延长了患者的无进展生存期。总之，奥希替尼的这项研究给部分早中期肺癌患者带来的全新希望，显著降低了复发和疾病进展风险，在把癌症变成慢性病的路上又迈出了坚实的一步。希望无论科学研究还是药物费用，后续都能有更多的好消息，更多患者能从中获益。致敬生命！*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。参考文献1. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:158-1682. Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 376:629-640

中新网广州9月21日电 (蔡敏婕 郝黎)手术+精准分型靶向治疗为非小细胞肺癌患者术后治疗揭开新方向。广东省人民医院21日发布消息称，国际临床医学杂志《新英格兰医学杂志》近日刊登该院终身主任吴一龙领衔的肺癌领域ADAURA研究成果，该成果显示83%患者疾病复发率降低。据《2019全国癌症报告》显示，在中国肺癌年度发病人数高达78.4万，肺癌的发病率及死亡率分别占全部恶性肿瘤的20.03%及26.99%，居恶性肿瘤之首。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%，手术是早中期非小细胞肺癌的主要方式，但是由于“微转移”+“微小残留病灶”，导致该病术后复发率高，且易进展为晚期肺癌，术后辅助化疗可提高5%生存率，但5年疾病复发或死亡风险依旧较高。基于这一领域，相关临床研究在不断进行中。据悉，此次发布在《新英格兰医学杂志》上的ADAURA研究成果，其最大亮点是第三代肺癌靶向药在早期肺癌患者身上观察到的辅助治疗“压倒性临床益处”。据吴一龙介绍，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，但由于独立数据监测委员会安全性评估中观察到第三代靶向药在EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌辅助治疗中取得压倒性疗效，出于伦理考虑，提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望，这也意味着第三代靶向药将有可能成为EGFR基因突变非小细胞肺癌手术后辅助治疗新选择。吴一龙表示：“此前其他药物辅助研究开始显示疾病复发率下降了30%，能看到40%甚至60%的复发率下降就非常不错了，但实际上ADAURA研究却有83%的下降，推迟疾病的复发风险。”这意味着使用第三代靶向药作为辅助治疗的患者，83%疾病复发率都有所降低。“这一研究成果可能会影响甚至改变医生治疗这些早期肺癌患者的临床策略。”吴一龙称。吴一龙表示，精准治疗可以帮助提升中国肺癌患者整体5年生存率，“靶向治疗让肺癌进入精准治疗时代，是近年来肺癌内科治疗手段的里程碑”，近些年免疫治疗的兴起也为肺癌患者带来了更多获益。随着靶向治疗、免疫治疗等精准治疗手段的提高，不断将肺癌诊断治疗关口前移。(完)

本文转自【广州日报】；广州日报讯 （全媒体记者何雪华 通讯员郝黎、张蓝溪、靳婷、张松山）在我国，肺癌年新发78.4万例，发病率、死亡率占全部恶性肿瘤的20.3%、26.99%，是名副其实的“首癌”。9月20日，《新英格兰医学杂志》正式发表广东省人民医院终身主任吴一龙教授领衔的ADAURA（术后辅助）研究成果，肺癌术后使用分子分型指导下的第三代EGFR-TKI靶向辅助治疗，可降低IB-IIIA期EGFR突变肺癌83%的复发与死亡风险，让早中期肺癌患者望见治愈之光。确诊了肺癌，很多人第一时间想到的是：能否手术切除病灶？是的，对于占肺癌约85%的非小细胞肺癌而言，I期至IIIA期，手术治疗是明确的、主要的办法。而且，部分IB期、II、IIIA期，也就是我们常说的“早中期肺癌”，推荐在手术后接受辅助化疗。但吴一龙指出，上述治疗并不令人满意，因为除了IA期患者外，5年临床治愈率不乐观，IB、II、IIIA期的5年复发率分别是45%、 62%、76%，很多患者在手术后会复发，继而进展为晚期肺癌。术后还有微小病灶、分子微转移，被医学专家认为是复发的重要原因。第三代药物降低83%疾病复发从1985年以来，全球医学研究者一直在探索如何提升肺癌术后生存率。2017年，吴一龙团队历时8年的ADJUVANT研究成果登上顶级肿瘤学杂志《柳叶刀·肿瘤》，首次强有力证实第一代EGFR-TKI靶向药物是伴有区域淋巴结转移和驱动基因阳性肺癌患者术后辅助治疗的重要选择之一。这一发现中止了“肺癌切除后吃不吃靶向药”的争议。不过，吴一龙坦言术后辅助治疗让早中期患者的复发、死亡风险降低30%~40%，与临床治愈有相当距离。ADAURA研究则被切切实实誉为“早中期肺癌的治愈之光”。“ADAURA研究证实，使用第三代EGFR-TKI靶向药物辅助治疗早中期肺癌术后患者，降低了83%的疾病复发、患者死亡风险。”研究发表的共同通讯作者、第一作者吴一龙教授说。“第三代EGFR-TKI靶向药有望成为早中期肺癌术后辅助治疗新选择。”吴一龙进一步解释，科学研究能让老百姓获益，应第一时间让老百姓知道。5年生存率非常关键，这一研究在全球284个中心纳入682例患者，从2016年8月至2020年1月，第三代EGFR-TKI靶向药辅助治疗，让患者的中位生存期达到38.6个月，超过了3年。时至今日，术后5年生存被认为不够，吴一龙认为，这一研究甚至给临床治愈期扩至10年提供可能性。焦点问答哪些患者最得益？研究团队估算，将有占肺癌总人群1/3的病人可应用新方案。吴一龙特别提醒，IA期患者并不建议吃三代靶向药，他们术后的5年生存率已经是八九成了，复发风险低至目前临床可接受范围，且药物本身是有皮疹等毒作用的，乱用弊大于利。新治疗方案能让患者活多久？这里涉及到无疾病进展存期（PFS）和总生存期（OS），吴一龙指出，现在确实还没有总生存期数据，患者用了两三年的药，还有八九成人好好地活着，而没用药的对照组，生存的只有三四成了，“我只能说，研究的OS，最快也要5年后才等到了。”吴一龙教授说。他同时表示，研究还会每年公布生存率的变化情况。一代药、三代药选哪个？吴一龙进一步解释，一代药首先是可及性好，其次是进了医保，患者自费比例低，第三是从一代用药、后面药接上，总生存期可达72.86个月，超过6年时间。三代药虽然目前已经批准一线治疗，但就连欧美都还没批准辅助治疗的适应证，他估计中国最快要到明年底批出适应证。其次是三代药虽然有了耐药期结果，但机制不明，尚无有效药物接下去；最后是药费问题，现在未入医保，三代药月自费达1万多元。“个人认为，在这几年间，在早中期术后靶向治疗上，一代药、三代药将并存。”吴一龙教授说，至于选“萝卜”还是“白菜”，需要根据上述情况权衡。

4月14日，阿斯利康宣布，旗下靶向药物泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片, osimertinib）已获得国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准，用于已接受肿瘤切除治疗的早期（IB/II/IIIA期）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是泰瑞沙在中国获批的第三项适应症，也是该产品继去年12月在美国获批用于早期EGFR突变肺癌患者辅助治疗后，作为肺癌辅助疗法取得的又一项重要成果。肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因之首。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，大约25-30%的NSCLC患者可以在早期诊断出并进行手术治疗，但是大部分患者疾病会在五年内经历了癌症复发。在我国患有NSCLC的患者中，约40％得人存在EGFR突变。泰瑞沙是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），具有抗CNS转移的临床活性。2015年，该产品在进入临床试验仅两年半后，就获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，成为阿斯利康史上研发速度最快的新药项目，也是全球首个获批用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。自那以后，泰瑞沙就频频创造佳绩。从批准用于晚期NSCLC的二线用药发展为一线用药，从NSCLC晚期用药发展为早期用药，不断重塑EGFR用药体系。随着适应症的不断增加和市场的开拓，该产品的销售额逐年攀升，并在近两年成为阿斯利康销售额最高的核心产品，2020年的全球营收超过43亿。此次泰瑞沙在国内获批用于早期肺癌的辅助疗法，是基于全球III期注册临床研究ADAURA研究的阳性结果。根据阿斯利康于2020年5月公布的数据，在II期和IIIA期NSCLC患者中，泰瑞沙辅助治疗将癌症复发或死亡风险降低了83%。结束泰瑞沙治疗2年后，仍然有89%的患者存活且无疾病，远高于安慰剂组53%的数值。ADAURA临床试验的主要疗效结果目前，我国已经批准3款EGFR-TKIs，分别为阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼以及艾力斯的伏美替尼，前两款产品已经成功纳入国家医保目录，同时艾森生物的艾维替尼和贝达药业的贝福替尼有望在今年获批上市，另有多款三代EGFR-TKIs处于不同临床阶段。来源：生物探索

肺癌至今仍是全球发病率、致死率最高的夺命疾病。在所有的肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌病例的85%。可怕的是，大约57%的非小细胞肺癌患者在确诊时即为转移性或晚期，5年生存率仅为5%。新闻发布会这些年，在医学科学家的不断努力下，越来越多有特定基因突变的肺癌患者，可通过靶向药来延缓肿瘤的进展，EGFR基因就是其中一种“驱动基因”。吴一龙9月20日，国际临床医学顶尖杂志《新英格兰医学杂志》刊登了广东省人民医院吴一龙教授领衔的研究成果，证明了对于接受完整肿瘤切除的ⅠB-ⅢA期EGFR突变NSCLC患者来讲，第三代EGFR-TKI靶向药能有效提升5年生存率。（IA/IB/II/IIIA为临床上肿瘤分期）目前治疗早中期阶段肺癌，手术仍是主要的治疗方法。在临床上，对于接受了手术治疗的Ⅱ~ⅢA期和部分ⅠB期的患者，他们可能需要在术后接受辅助化疗。数据显示，IB-III期的治愈率并不乐观，IB/II/IIIA期的5年复发率分别是45%、62%、76%，这意味着，有非常多的患者在手术后会复发，最终进展为晚期肺癌。非小细胞肺癌患者接受手术治疗后，为何会复发呢？吴一龙表示，手术、放疗只能清除局部的肿瘤，化疗是大面积杀死、杀伤癌细胞，不能将残留病灶“一网打尽”，不能达到真正意义上的治愈。癌细胞残留数量的多少决定会不会复发、多长时间复发。如果残留癌细胞数量多，免疫系统就会处于弱势，此时活下来的癌细胞就成了“星星之火”。降低非小细胞肺癌患者术后的复发风险，一直是科学界在探索的课题，相关临床研究在持续进行中。2014年9月29日，在欧洲肿瘤医学年会上，吴一龙领衔的ADAURA研究正式诞生。这是一项随机、双盲、全球性、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估IB-IIIA分型中存在EGFR基因突变的患者肿瘤在完全切除肿瘤后，分别接受奥希替尼和安慰剂辅助治疗的疗效和安全性。研究招募了来自全球五大洲284个中心的682例患者。结果表明，使用第三代EGFR-TKI靶向药作为辅助治疗的患者，有83%疾病复发率都会降低，推迟了疾病的复发风险。“此前其他药物辅助研究开始显示疾病复发率下降了30%，能看到40%甚至60%的复发率下降就非常不错了，但实际上此次研究却有83%的下降，达到令人惊艳到难以置信的地步。”吴一龙表示，研究成果使得早中期肺癌患者有机会达到治愈的效果，甚至会影响乃至改变医生治疗这些早期肺癌患者的临床策略，很大机会改变国内外指南对于肺癌患者术后治疗的指导建议。据了解，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，但由于独立数据监测委员会安全性评估中观察到，第三代EGFR-TKI靶向药在EGFR突变阳性非小细胞肺癌辅助治疗中取得压倒性疗效，出于伦理考虑，因此提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。南方日报记者 黄锦辉 实习生 张艺洁 通讯员 郝黎 张蓝溪 靳婷

新京报讯（记者 王卡拉）4月14日，阿斯利康宣布，甲磺酸奥希替尼片在中国获批用于早期表皮生长因子受体（EGFR）突变肺癌患者辅助治疗。在全球临床研究中，奥希替尼是唯一在早期肺癌中显示出疗效的靶向药物，也是在中国首个获批的该类药物。Ⅲ期临床研究的显示，奥希替尼降低80%疾病复发或死亡的风险。奥希替尼是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），先后在中国获批上市用于EGFR突变晚期肺癌的二线治疗与一线治疗，且均被纳入国家医保目录。奥希替尼此次在中国获批的新适应症是用于ⅠB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。全球Ⅲ期注册临床研究ADAURA研究结果显示，在主要研究人群Ⅱ期和ⅢA期EGFR突变非小细胞肺癌患者中，以及在具有次要终点指标的ⅠB-ⅢA期患者中，奥希替尼均显示出具有统计学差异和临床意义的无病生存期获益。在非小细胞肺癌患者中，虽然高达30%的患者可以在早期诊断出并进行根治性手术，但疾病复发在早期疾病中仍然很常见。根据既往数据，ⅠB期中近一半的患者、ⅢA期中超过3/4的患者在五年内都经历复发。在中国，非小细胞肺癌患者中约40%都存在EGFR突变，是全球EGFR突变率最高的国家之一。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授表示，在过去二十年中，化疗是肺癌术后辅助治疗的主要方案，此次术后靶向辅助治疗的获批无疑为肺癌患者带来多一份生存希望，这也意味着第三代EGFR-TKI靶向药已成为EGFR突变非小细胞肺癌手术后辅助治疗新选择。截至目前，奥希替尼已在美国、日本、中国、欧盟和其他许多国家/地区被批准用于EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及局部晚期或转移性EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者治疗；并已在包括美国在内的十几个国家/地区获批用于治疗早期肺癌，在全球其他地区的适应症申请也正在进行中。 阿斯利康还在继续探索奥希替尼作为EGFR突非小细胞肺癌不同分期患者的治疗方法，多项新的Ⅲ期临床研究在进行中。对于此次新适应症获批，阿斯利康表示，奥希替尼早期术后辅助疗法获批，成功将阿斯利康肺癌产品管线的适应症从局部晚期及晚期肺癌扩充覆盖至早期肺癌。校对 柳宝庆

4月14日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布中国国家药品监督管理总局（NMPA）已正式批准靶向药物泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片，osimertinib）用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。此次NMPA的批准是基于ADAURA研究的阳性结果。该试验显示，在主要研究人群II期和IIIA期EGFRm NSCLC患者中，以及在具有次要终点指标的IB-IIIA期患者中，奥希替尼均显示出具有统计学差异和临床意义的无病生存期（DFS）获益。新闻稿表示，在全球临床研究中，奥希替尼是唯一在早期肺癌中显示出疗效的靶向药物，也是在中国首个获批的该类药物。名为ADAURA的3期临床研究的“空前结果”显示，奥希替尼降低了80%疾病复发或死亡的风险。肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一。通常，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中80%-85%为非小细胞肺癌。大部分NSCLC患者在确诊时已是晚期，而大约25-30%的患者在确诊时有机会接受手术治疗。虽然高达30%的非小细胞肺癌患者可以在早期诊断出并进行潜在的根治性手术，但疾病复发在早期疾病中仍然很常见。根据既往数据，IB期中近一半的患者、IIIA期中超过四分之三的患者在五年内都经历了复发。美国和欧洲约有10-15％的非小细胞肺癌患者存在EGFR突变（EGFRm），而亚洲患者中该比例高达30-40％。这些患者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的治疗特别敏感，这种抑制剂可阻断驱动肿瘤细胞生长的信号传导途径。ADAURA研究结果显示：奥希替尼辅助治疗可使主要研究终点——II期和IIIA期患者的DFS疾病复发或死亡风险降低83%（风险比[HR] 0.17; 99.06% 置信区间[CI] 0.11-0.26; p<0.001 ），在总体研究人群IB-IIIA期患者中，DFS结果显示奥希替尼可将疾病复发或死亡的风险降低80%（HR 0.20; 99.12％ CI 0.14-0.30; p<0.001），在所有预设亚组中，包括亚裔和非亚裔患者，无论既往是否使用过辅助化疗，都观察到一致的DFS获益。奥希替尼在该研究中的安全性和耐受性与既往转移性NSCLC中的研究一致。相关研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。目前，奥希替尼已在包括美国在内的十几个国家/地区获批用于治疗早期肺癌，并且在全球其他地区的适应症申请讨论也正在进行中。奥希替尼在美国、日本、中国、欧盟和其他许多国家/地区也被批准用于EGFRm的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及局部晚期或转移性EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者的治疗。此前，奥希替尼这一新适应症的上市申请被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序。此次获批标志着奥希替尼在中国获批用于EGFR T790M突变的NSCLC二线治疗、以及获批用于EGFRm NSCLC的一线治疗之后，其在中国获批的第三项适应症，前两种适应症均已进入国家医保目录。注：原文有删减来源：医药观澜

刚刚，美国临床肿瘤大会ASCO在官网公布了2020年会全体大会（Plenary Session）上即将亮相的5项重磅研究摘要。让我们来快速围观：1阿维单抗让晚期尿路上皮癌患者活得更久摘要编号：LBA1JAVELIN Bladder 100研究（NCT02603432）研究纳入了700个初治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，使用诱导化疗后未进展，并随机分组，使用PD-L1抑制剂阿维单抗（Avelumab）维持治疗 +最佳支持治疗（BSC）或者单纯使用BSC治疗晚期尿路上皮癌。阿维单抗的作用机制是附着于T细胞的PD-1受体，阻碍肿瘤细胞表达的PD-L1和PD-L2配体与T细胞结合后关闭T细胞首要终点：所有患者以及PD-L1阳性患者中的总生存期）（OS）。次要终点：无进展生存期（PFS），抗肿瘤活性、安全性、药代动力学、免疫原性、可预测的生物标志物以及患者报告的治疗结果。ASCO结果：研究达到了药效首要终点。安全性符合此前的单药研究结果。使用阿维单抗进行维持治疗联合最佳支持治疗，生存期明显长于仅进行最佳支持治疗的对照组（ 中位生存期21.4 vs 14.3 个月）。并且PD-L1阳性患者中，阿维单抗也显示出OS显著改善（中位生存期尚未完成vs 17.1 个月）。药物引起不良反应率在治疗和对照组为 98.0% vs 77.7%， ≥3 级以上不良反应率为 47.4% vs 25.2%，主要三级以上不良反应为尿路感染(4.4% vs 2.6%)、贫血 (3.8% vs 2.9%)、血尿 (1.7% vs 1.4%）)、疲劳(1.7% vs 0.6%)及背痛(1.2% vs 2.3%).2晚期转移性乳腺癌，做手术还是姑息？摘要编号：LBA2ECOG-ACRIN研究组编号E2108的备受关注的开放随机III期研究（NCT01242800），对比了初治的转移性乳腺癌患者做手术和不做手术，仅用姑息治疗两种方案的获益情况。好莱坞影星安吉丽娜·朱莉为了防止乳腺癌的发生曾做双乳乳腺切除手术390名IV期乳腺癌病人均完成至少16周的最佳全身治疗，例如服用化疗或激素药物，但原发灶都没有做过手术。最后共256人参与随机分组，第一组患者接受标准的姑息治疗。第二组患者接受包括保乳治疗（BCT）或全乳切除的手术，并接受必要的化疗。接受BCT的患者必须获得R0的手术切缘，有必要时再次切除或进行全乳切除术。首要终点：总生存期（OS）。次要终点：到无法控制的胸腔进展时间、生活质量（HRQOL)），并收集患者血样以便今后进一步研究原发灶与转移灶之间的生物分子关系，以及切除原发灶后的影响。ASCO数据：在59周中位随访时间内，256名受试者中共121例死亡， 43例发生局部进展。总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）在手术组和姑息组间均没有统计学显著差异。姑息治疗组的局部复发率明显高于手术组(3年复发率25.6% vs 手术组10.2%)。而手术组的健康相关的生活质量评分(HRQOL)在18个月时明显低于姑息组。但第6个月和第30个月时则两组没有统计学差异。结论：早期局部治疗（手术）未能改善新发转移性乳腺癌患者的生存。尽管不作手术的局部复发率更高，但手术也未能改善患者的生存质量。3卡非佐米VS.硼替佐米 挑战一线地位失败摘要编号：LBA3当前多发性骨髓瘤（MM）的标准三联疗法是硼替佐米+来那度胺+地塞米松。硼替佐米（bortezomib）是26S蛋白酶的可逆性抑制剂，对多发性骨髓瘤（MM）细胞有明显抑制作用。但另一款二线药物卡非佐米（Carfilzomib）同为26S蛋白酶抑制剂，并且是不可逆抑制剂，它是否对癌细胞的抑制效果更强？而来那度胺对MM的维持治疗，是做两年就够了还是终身服药？研究也设计了相关组别进行验证。多发性骨髓瘤纤维照片。 来源：维基百科ENDURANCE (E1A11)是开放标签III期临床试验，针对1087名新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的患者，对比卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）三联疗法和当前MM的标准三联疗法硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）的效果。在患者接受9个月的三联疗法治疗后，还继续进行2年或者长期的来那度胺维持治疗。主要终点：维持分析总生存期（OS）和诱导分析无进展生存期（PFS）。次要终点：维持分析PFS、诱导分析OS等17项。ASCO数据：本研究的第二个中期分析显示，卡非佐米组（KRD）在在PFS上并未胜过硼替佐米组（VRD），两组PFS分别为34.6个月和34.4个月。3年总生存率分别为86%和84%，也十分类似。而两组的严重不良反应各有千秋。目前硼替佐米将依然是新诊断多发性骨髓瘤标准三联乃至四联疗法的主要组成药物。4标志物阳性晚期大肠癌，K药胜过化疗摘要编号：LBA4俗称K药的PD-1药物帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对生物标记物阳性的转移性大肠癌治疗效果是否优于当前标准治疗？KEYNOTE-177研究（NCT02563002）是全球首个以头对头方式探索一款药物对微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷的结直肠癌作为一线疗法与临床标准化疗方案的疗效和安全性差异的III期临床试验。MSI-H/dMMR肿瘤内有大量淋巴细胞浸润以及PD-1、PD-L1表达，因此是免疫检查点抑制剂的用武之地，图片来源：keytruda网站该研究采用随机、开放标签设计，入组307例MSI-H或dMMR晚期大肠癌的患者，分别给予帕博利珠单抗或6种护理标准（SOC）化疗方案中的1种，包括mFOLFOX6、FOLFIRI、FOLFIRI+贝伐珠单抗等。主要终点：无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）；次要终点：客观缓解率（ORR）和安全性。ASCO数据：帕博利珠单抗在PFS上显著优于化疗组(中位PFS 16.5 vs 8.2个月)。1年和2年PFS率为55.3% 、48.3% （帕博组）vs 37.3%、18.6%（化疗组）。客观缓解率ORR为43.8% vs 33.1%;中位疗效反应时间帕博组尚未结束，而化疗组为10.6个月。3-5级治疗相关不良反应（AE）率为22% vs 66%。化疗组有一人甚至死于药物相关不良反应。结论：帕博利珠单抗对比标准化疗，对标志物阳性的晚期大肠癌治疗在无进展生存时间上有临床数据证明的显著优势，并且不良反应更少，可作为患者的标准治疗之一。5奥希替尼有效防止非小细胞肺癌术后复发摘要编号：LBA5ADAURA（NCT02511106）是一项全球性，双盲，随机，安慰剂对照的III期临床研究，调查了第三代 EGFR-TKI 靶向药物奥希替尼（Osimertinib）对EGFR阳性的IB–IIIA期非小细胞肺癌在肿瘤完全切除术后进行辅助治疗的效果。该研究招募了682名志愿者。该研究要求入组的标准是: IB-IIIA期EGFR阳性的非小细胞患者，也就是19del或L858R点突变,可以同时携带T790M突变。患者经过了完整的肿瘤切除手术，再使用奥希替尼进行辅助治疗。首要终点：II–IIIA 期病人的无疾病生存期(DFS).次要终点：总生存期（OS）、第2、3、5年的无复发生存率、5年总生存率、安全耐受性等。ASCO数据：因疗效显著，研究已提前揭盲。II–IIIA期病人中，DFS风险比为0.17。2年无疾病生存率（DFS）为奥希替尼组 90%，安慰剂组44%。所有人群中，DFS 风险比为0.21 ，2年 DFS为89% vs 53% 。总生存时间OS数据尚未达到（4%成熟度），奥希替尼组有9例死亡而安慰剂组有20例死亡。安全性与该药物已知安全性一致。结论：奥希替尼作为IB/II/IIIA EGFRm 非小细胞肺癌的首个靶向药物，在全球试验中展现出显著的疗效，患者在完全切除肿瘤后使用药物作为辅助治疗，复发率明显降低。以上研究参见ASCO官方网站，详情将在本周日ASCO2020全体大会（美国东部时间5月31日1:00 PM-4:00 PM）发布。