研发类药物实验

中国小康网3月25日讯 老马 美国辉瑞公司(Pfizer Inc.)周二在其官网发布消息称，已开始对一种口服抗新冠病毒药物进行临床试验，研究人员招募了60名受试者，以评估药物的安全性和耐受性。这是全球首个进入临床试验的口服新冠治疗药物。辉瑞公司标识法国国际广播电台报道，总部设于纽约的辉瑞公司表示，正在进行第一阶段试验的新冠口服药物，是一种蛋白酶抑制剂，它通过抑制病毒在人类细胞中复制所需的一种酶发挥作用。辉瑞首席科学官多尔斯滕(Mikael Dolsten)在一份新闻稿中表示：“应对新冠疫情不仅需要疫苗进行预防，也需要对病毒感染者进行针对性治疗。考虑到新冠病毒正在发生突变，以及疫情持续的全球影响，现在以及疫情过后，获得治疗选项似乎都是至关重要的。”另据多尔斯滕接受媒体采访时表示，目前实验没有出现意料之外的情况，顺利的话，一期结果可能在数周之内就能得出，更大规模的二期、三期实验最早可能在二季度开始。与此同时，辉瑞公司也在研究一种静脉注射的蛋白酶抑制剂PF-07304814，该药物目前正在新冠住院患者中进行初步临床试验。辉瑞与德国制药商生物科技（BioNTech）联合研发的新冠疫苗已在美国获得紧急使用授权，但是卫生专家指出，彻底结束疫情需要治疗药物和疫苗结合使用。辉瑞表示，临床前研究表明，这种药物显示出“强效的”抗病毒活性。由于这是一种口服药物，新感染病毒的人可以在医院外服用。研究人员希望这种药物能够阻止新冠蔓延，让人们远离医院。辉瑞表示，将在4月6日举行的美国化学学会春季会议上提供更多关于该药物的细节。

每经AI快讯，有投资者在投资者互动平台提问：2020年和2019年，公司研发人数减少了17人，请问为什么要减少研发人数，为什么呀？金陵药业（000919.SZ）4月7日在投资者互动平台表示，公司研发人数包含药品研发人员、检测以及实验助手等等，人员的数据是动态的。谢谢！(记者 赵庆)免责声明：本文内容与数据仅供参考，不构成投资建议，使用前核实。据此操作，风险自担。每日经济新闻

记者 | 金淼编辑 | 许悦1近期，AI药物发现公司Insilico Medicine首次利用人工智发现新机制特发性肺纤维化候选新药，并且通过多次人类细胞和动物模型实验验证。通常而言，药物研发需要大量生命科学的基础研究，在此基础上发现和验证靶标，再根据靶标寻找发现合适的先导分子进行分子优化，之后通过临床前的细胞及动物实验后进入临床试验，最终通过临床实验后将药物推向市场。过去几十年间，多个靶向药相继上市，大量分子被发现，剩余分子发现难度变大，以至于药物发现的难度也变大，上述流程的成功率正在日益降低。如今一款新药从研发到走向市场大约需要26亿美元，超过12年的研发周期，并且失败率高达90%。Insilico Medicine英矽智能首席科学官任峰表示，目前医药行业面临的三大痛点包括：第一，怎样找到合适或全新的靶点治疗某种疾病；第二，找到靶点后如何发现全新的化合物，将靶点推向临床；第三，如何设计临床方案以减少不可预测性。伴随人工智能技术的发展，全球范围内都寄希望于通过人工智能手段降低药物的研发成本、缩短药物的研发周期、控制新药研发风险，在此基础上，一批人工智能企业相继出现。Insilico Medicine通过人工智能发现针对肺纤维化的创新靶点，同时，利用人工智能产生全新小分子化合物，并推向临床候选化合物。从疾病假设到临床前候选药物的全部过程，Insilico Medicine只用了不到18个月，花费约200万美元。同传统的药物发现过程相比，速度和成效有了显著提升。从2014年成立至今，Insilico Medicine已经先后进行6轮融资，启明创投、创新工场、药明康德等皆参与其中。创新工场董事长兼CEO李开复表示，Insilico Medicine此次发明是一个完整的、产品化的解决方案，“第一次把整个新药研发流程打通”。Insilico Medicine通过一体化Pharma.AI平台主要覆盖药物研发的三个环节。首先，PandaOmics通过数据分析帮助靶点发现。其次，生成式对抗网络 (GAN) 以及深度学习的人工智能引擎Chemistry42，基于蛋白结构或者配体结构进行化合物的设计，帮助找到全新的小分子化合物，实现从苗头化合物的发现一直到临床化合物的确定。第三，另一款人工智能引擎InClinico可以帮助预测临床试验结果，指导正确的临床实验方案。启明创投主管合伙人梁颖宇表示，AI赋能药物研发，既能够缩短药物研发的时间，又能够大大降低成本。“我们自己的投资组合中，已经有120多家医药公司。作为泰格医药和dMed的早期投资人，我们必须找到方法来帮助加快药物开发的过程，这就是我们投资Insilico Medicine和Schrdinger两家公司的原因。”Schrdinger也是一家通过机器学习技术，加快药物研发的技术公司，2020年登陆纳斯达克。

本报记者 高瑜静 北京报道投资三年多的独家品种海外临床试验最终宣布停止，康弘药业集团股份有限公司（以下简称“康弘药业”，002773.SZ）“出海”余波未了。近日，康弘药业发布《关于停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验的公告》称，“一项多中心、双盲、随机、剂量范围试验，评估康柏西普眼用注射液治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性”临床试验项目（以下简称“PANDA试验”）停止全球试验。继宣布PANDA试验项目中试验二（KHB-1802）在法国暂停后，直接宣布整个PANDA试验停止，康弘药业的公告让投资者始料未及的同时，更令其三年多的PANDA试验相关研发投入“无处安放”。康弘药业自主研发的眼科创新药康柏西普，2013年11月在中国获批上市。作为原创国家Ⅰ类新药，康柏西普在与一众进口抗VEGF药物竞争中迅速占据上风。上市以来，康柏西普累计注射超过150万次。鉴于康柏西普在国内市场的良好表现，康弘药业将目光瞄向国际市场。开展康柏西普海外临床试验，则成为康弘药业出海的敲门砖。2016年9月，康柏西普获美国食品药品管理局（FDA）批准在美国开展III期临床试验，这成为PANDA试验的起点。康弘药业更对此寄予厚望，重金投入研发。2017年~2019年，康弘药业研发投入逐年攀升，依次为3.5亿元、3.49亿元、7.88亿元，研发投入在营业收入中的占比不断增加，分别为12.56%、11.96%、24.18%。可供对比的是，康弘药业2016年前每年的研发投入在当年营业收入中占比仅在5%左右。康弘药业在2017年年报中坦言，“研发投入总额占营业收入比重显著增长，主要系康柏西普项目于报告期内在美国开展III期临床试验影响。”根据中国会计准则相关规定，企业内部研究开发项目的支出，应当区分研究阶段支出与开发阶段支出。研究阶段由于成果的不确定性，因此有关支出计入当期损益，即费用化；开发阶段形成成果的可能性较大，因此若企业能证明开发支出符合无形资产的定义及相关确认条件，则可将其确认为无形资产，即资本化。一位财务专业人士分析指出，“研发投入费用化或者资本化，本质的区别是将这部分支出计入利润表还是资产负债表。如果是将研发投入资本化，也就是将相应支出确认为无形资产，计入资产负债表，不会影响到企业当期损益。如果是将研发投入费用化，计入利润表里的研发费用科目，然后在当年年报里转入管理费用科目，直接计入营业成本，会影响企业当年利润。”康弘药业在每年年报的会计政策和会计估计中提示，“公司的研究开发支出分为研究阶段支出和开发阶段支出。研究阶段系指公司新药研发项目获取国家药监局核发临床试验批件前的阶段。开发阶段系指公司新药研发项目获取国家药品监督管理局核发临床试验批件后开始进行临床试验，到获取新药证书或生产批件前的阶段。研究阶段的支出，于发生时计入当期损益。新药开发阶段满足已进入III期临床试验等6项标准的，予以资本化，记入开发支出。已资本化的开发阶段的支出在资产负债表上列示为开发支出，自该项目达到预定可使用状态之日起转为无形资产列报。”因此，康弘药业沿用公司会计政策，选择将PANDA试验的研发费用予以资本化，即将试验相关投入资本化。2017年以来，康弘药业研发投入节节攀升的同时，其资本化研发投入增速显著。2017年~2019年，康弘药业研发投入资本化金额依次为1.58亿元、1.18亿元、5.01亿元，资本化研发投入占研发投入的比例分别为45.14%、33.97%、63.56%。高企的资本化研发投入，亦让康弘药业财务审计部门有所警觉。2017年~2019年，康弘药业的研究与开发业务被识别为关键审计事项。理由是，“由于公司研究与开发费用金额较高且开发阶段资本化的金额对当年损益影响较大”。据上述财务专业人士介绍，“研发投入费用化还是资本化，这种判断具有很大的主观性，也给了企业盈余管理的空间。研发投入资本化，是计入资产负债表里的开发支出科目，项目顺利落地后转入无形资产科目。相应的，这部分支出不会计入成本，从而间接提高企业当期利润。尤其是对于医药企业、高科技企业这类研发密集型公司，研发投入金额巨大，研发投入费用化与资本化的判断，会对企业的利润产生重大影响。”截至2020年上半年，康弘药业开发支出期末余额高达11.08亿元。记者就PANDA试验停止后相关资本化研发投入处理方式向康弘药业致电致函采访，截至发稿，未获回复。“从长远来看，计入到无形资产中的研发投入在未来会通过摊销或减值的方式，重新回到利润表。但如果资本化处理的研发投入没有达到预期收益，公司就会面临无形资产减值风险。具体减值多少，依赖于企业的实际判断与决策”，上述财务专业人士说道。值得注意的是，在近日举办的投资者接待活动上，当被问及“财务上如何处理过去两三年投入在海外临床试验、已经资本化的资金”时，康弘药业回应称，“公司将根据会计准则和审计机构的建议，就本次停止的PANDA试验资本化研发投入进行会计处理，公司将履行相关信息披露义务”。（编辑：曹学平 校对：翟军）

世界各地每年用于医学、美妆及保健食品开发的“实验动物”至少上亿只。试验过程，它们的作息不时被干扰，常常被戳针注射毒性药物甚至是致命癌细胞；实验结束后，它们也不太会回归正常生活，而是被施给安乐死结束生命。还有些荒谬的研究人员以不适当实验动物模式实验，得出的实验数据最后无法实际反映药物于人体作用的真实状况，等于白白浪费了实验动物的生命。实验动物对生物医学研究的重要性最常用于实验的动物主要为大鼠、小鼠等啮齿类动物（95%），必要时人类的近亲灵长类动物（约0.3%）也会用于实验（注）。这些动物的身体构造及生理机制与人类有相似处，如心脏、肺脏、肝脏及血液循环、呼吸、神经，内分泌系统等，因此成为医学、生命科学相关领域非常重要的教学及研究对象。20世纪以来的诺贝尔生理学或医学奖得主，有三分之二都曾通过动物实验数据研究而获致突破性发现。实验动物对新药开发的意义开发中药物进行人体试验前，必须先提出疗效及安全性佐证资料，因此传统上新药研发单位会先以小动物进行“临床前试验”（preclinical testing），以获得申请人体试验所需之证据。其中小鼠是最广泛使用的动物，因体型较小易操作，繁殖力强又生长快速（养殖成本相对较低），并具备成熟疾病模式及基因改造工具。小鼠的实验结果有疑虑然而小鼠的生理状况与人类其实有不小差异，如心跳快速，每分钟高达300~500下；没有胆囊，所以胆汗直接注入肠内，胆固醇代谢较人类更有效率；此外小鼠根本不会感染艾滋病毒，就算以人工方式强迫感染病毒也徒劳无功，更别说要利用小鼠研究艾滋病了，这也难怪当医师被问到是否同意──动物实验“可能因其构造及生理与人类有明显差异”产生误导时？ ──有88%医师表示认同。也有研究人员坦承，许多动物实验结果确实有疑虑，例如对小鼠有效抑制癌细胞生长的药物，最后却只有约十分之一获准用于治疗癌症病患。依此推论，也可能有些药物于老鼠无效但实际对人体有效，却在动物实验阶段屏除。动物实验的替代方案随着科技进步，运用实验室培养的人类组织为评估药效及安全性（临床前试验）的主体（取代动物）已渐露曙光。通过“3D生物打印”（3D-bioprinting）、类器官组织培养及AI人工智能辅助，有望帮助减量动物无谓牺牲，如法国Poietis公司正与制药公司Servier合作，开发生物3D打印技术制造人类肝脏组织，用于测试药物引起的肝毒性。瑞士Sun Bioscience公司则在研发以干细胞培养微小的人类肠道“类器官”（organoid），用于研究人类遗传疾病（囊肿性纤维化）。至于AI人工智能为何能减少实验动物用量？科学家可先搜集已知药物的分子结构及毒性、副作用等相关信息，以此训练AI，之后AI就有能力预测新药物的可能毒性及副作用。有了AI提供的信息，药物开发人员能避免不必要的临床前动物试验，减少动物无谓的受苦与牺牲。结语临床前试验对评估新药的疗效和安全性至关重要。基于研发成本、法规和人道的考量，应尽量避免动物实验，但前提是要有可靠有效的替代方案，才得以确实减少药物开发时对动物的伤害。若有更适切的临床前试验系统，将是更人道的做法也能降低药物开发成本，可谓一举数得。注：灵长类基因串行与人类极相似，生理构造、新陈代谢、发育等也与人类机乎相同，因此灵长类是相当重要的实验动物。尤其在免疫疾病、发育生物学、生殖学、干细胞生物学研究都有需求。此外，开发大分子药物与疫苗时临床前试验，也有灵长类试验的需求。（首图来源：pixabay）

所有抗癌药物的成功研发都要在人体试验前进行至关重要的步骤，即利用体内和体外平台对治疗效果的有效性进行临床前评估。通过在免疫缺陷小鼠中植入患者肿瘤组织开发的患者源性异种移植（PDX）模型，通常是一个重要且应用广泛的体内平台，而且已被认为是比体外肿瘤细胞培养更能真实代表肿瘤生长的体内微环境。截至2020年7月，全球癌症模型门户（PDX Finder）中至少已收录了4031个PDX模型；小鼠肿瘤生物学数据库中也至少已有19242篇与癌症小鼠模型相关的研究论文。然而，许多在PDX模型中显示出希望的抗癌药物，过后却逐渐淡出人们的视线。因为，那些在小鼠模型中成功杀死肿瘤细胞的抗癌药物到了人体试验中却屡屡失败。究竟是什么原因让那么多希望的星星之火最终成了梦幻泡影？近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究中，来自美国德克萨斯大学健康科学中心的研究团队找到了导致这一现象的潜在原因。尽管PDX模型在抗癌药物开发中发挥了关键作用，但同时它也面临一些重大挑战。此前，已有几项研究报道个别PDX模型被病毒感染，包括结直肠癌PDX及衍生细胞系中分离出了鼠类内源性逆转录病毒，以及感染异种鼠白血病病毒的PDX模型。但因这几项研究的样本量很小，导致对PDX肿瘤影响的评估也非常有限。而下一代测序（NGS）技术提供了一个前所未有的机会来评估PDX肿瘤被病毒感染的情况及其对PDX基因组的影响。在这项研究中，研究人员从RNA测序（NGS技术）产生的数据开始，对细胞中现有的RNA分子进行测序和定量。他们发现，与在无异种移植环境中培养的肿瘤相比，人源性PDX肿瘤（184个常规RNA序列样品中的170个）中广泛存在鼠病毒RNA序列，并且许多与癌症、免疫和药物代谢相关的基因在高病毒载量样本中的表达水平存在显著差异。该研究通讯作者、生物医学信息学学院教授W. Jim Zheng博士说：“我们发现，当把人类肿瘤移植到小鼠体内时，该肿瘤与患者体内的肿瘤是不一样的。我们检测的大多数肿瘤都受到小鼠病毒的感染。”这种感染与肿瘤的显著变化有关，研究人员表示，这可能会影响到PDX作为人类药物试验模型的合理性。当研究人员利用PDX模型寻找杀死肿瘤的方法时，他们认为小鼠体内的肿瘤与癌症患者的相同，但事实并非如此。当某种抗癌药物被认为能杀死肿瘤时，该抗癌药物的试验结果会看起来非常有希望，然而实际上，它在人体试验中是不会起作用的，因为这种药物杀死的只是小鼠体内感染小鼠病毒的癌细胞。研究人员希望这一发现能改变该领域寻找杀死肿瘤细胞的方法。Zheng说：“我们都有一个共同的目标，就是希望找到治疗癌症的方法。目前有210个由美国国立卫生研究院（NIH）资助的与PDX模型相关的项目正在进行，年度预算总额超过1.16亿美元。我们需要加强质量控制，使用未被小鼠病毒感染的小鼠肿瘤模型，以便我们在未来为患者提供的治疗是有效的。”论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22200-52020年热文精选1. 杯具了！满满一纸杯热咖啡中，满满的塑料微粒…2. 美英澳科学家《自然医学》再添力证：新冠病毒乃自然进化产物，或有两种起源…3. NEJM：间歇性禁食对健康、衰老和疾病的影响4. 一年内治愈失眠！研究发现：改善睡眠，你或许只需要一条沉重的毯子5. 哈佛新研究：仅12分钟的剧烈运动，能为健康带来巨大的代谢益处6. 第一项人类干预试验：在大自然里“摸爬滚打”28天，足以提高免疫力7. 垃圾食品是“真.垃圾”！它夺走了端粒长度，让人老得更快！8. Cell解谜：不睡觉真的会死！但致死的变化不是发生在大脑，而是肠道…9. 《自然通讯》超大规模研究：血液中铁的水平是健康与衰老的关键！10. 不可思议！科学家一夜之间逆转动物“永久性”脑损伤，还让老年大脑恢复了年轻态…

来源：证券日报本报记者 李婷近日，广生堂发布公告显示，公司研发的仿制药G1（代称），治疗中重度新型冠状病毒感染肺炎的小样本预试验研究已获得伦理批件，正在有序推进临床研究的开展，而公司在研创新药可能具有抑制新型冠状病毒的作用。消息一出引发市场关注。作为国内领先的抗病毒药物研发企业，广生堂于2015年上市后持续大额投入研发。2月18日，广生堂董秘牛妞对《证券日报》记者表示，公司积极推动从仿制药企向创新药企转型，高度关注新型冠状病毒疫情，正全力推进抗新型冠状病毒药物的研发工作。公司在研的两款抗病毒新药可能具有抑制新型冠状病毒的作用，目前正在测试和论证药效中。创新药可能抑制新冠病毒在疫情发生后，广生堂高度关注疫情，认为在充分解析冠状病毒发病及治疗机制的基础上，从已上市及在研药物中筛选安全、有效化合物使其尽快推向临床，是一种快速高效挽救病人生命的策略。1月29日，公司研发团队对在研抗病毒创新药GST-HG131、GST-HG121以及已申报生产的仿制药G1—G3进行了充分的作用机理论证和文献查证后，向国家药品监督管理局药审中心提交了“关于呈请将广生堂抗病毒创新药GST-HG131、GST-HG121和两款仿制药纳入国家重大公共卫生应急审批通道”的报告及相关资料。对此，国家药品监督管理局药审中心高度重视。2月6日，公司向疫情核心区华中科技大学同济医学院附属协和医院递交了研究者发起的G2、G3两个仿制药用于治疗新型冠状病毒肺炎临床研究的全套伦理审批资料。2月7日，上述两款仿制药小样本预实验研究获得伦理批件，现在正在有序推进中。此外，由中华医学会感染病学分会副主任委员宁琴教授作为主要研究者（PI）发起的“G1仿制药治疗中、重度新型冠状病毒感染的肺炎的小样本预试验研究”已向武汉疫情核心区华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会递交了伦理审批申请，截至2月13日已经获得了临床实验伦理委员会批件。而公司抗病毒全球创新药GST-HG131、GST-HG121已开发研究五年，特异性针对乙肝病毒的mRNA，分析认为可能对其他病毒有效，包括同样拥有mRNA的新型冠状病毒。在国内知名临床专家的指导下，GST-HG131、GST-HG121等创新药现已在浙江大学附属第一医院P3实验室开展抗新型冠状病毒体外细胞活性测试中。牛妞对记者表示，目前GST-HG131和GST-HG121历时5年完成了所有的临床前研究，GST-HG131正在临床审批中，GST-HG121正在临床申报准备阶段。体外及动物药效试验显示，公司拥有全球知识产权的乙肝治疗全球创新药GST-HG131和GST-HG121，能够诱导HBV-RNA降解，快速大幅降低HBsAg（乙肝表面抗原）水平，且具有优异的安全性。“两款在研创新药可能具有抑制新冠病毒的作用，目前正在测试和进一步论证中。”转型创新药企持续大额研发投入广生堂是国内专注于肝脏健康领域的医药企业，目前是国内唯一同时拥有四大核苷（酸）类抗乙肝病毒药物原料药及制剂注册批件的医药企业。根据公司1月22日晚间发布的2019年年度业绩预告显示，公司营业收入4.13亿元至4.16亿元，同比上升2.63%至3.38%；实现净利润800万元至1200万元，同比下降27.20%至51.47%，主要原因包括公司围绕向创新药企业转型的发展战略，报告期内持续进行研发投入，推进多个全球一类创新药研发;此外，医药行业受医保控费、集中采购等政策影响，药品价格有所下降，导致净利润同比下降等。根据公司2019年三季报披露，公司前三季度研发费用3925.97万元，约占营业收入12.17%。公司多年来持续大额研发，全面启动肝病领域最热点、难点的全球创新药研发，与具备领先新药研发实力的药明康德合作研发多个全球创新一类新药，涉及乙肝功能性治愈、抗肝癌、肝纤维化可逆转等前沿重磅全球创新药，旨在成就中国肝脏健康药物领域领先的创新药企业。目前，公司已陆续在肝癌、非酒精性脂肪肝炎、功能性治愈乙肝等领域取得多项突破和成果，如新型肝癌靶向药物GST-HG161已进入I期临床，非酒精性脂肪肝病及肝纤维化可逆转全球创新药GST-HG151和乙肝核心蛋白抑制剂GST-HG141已获得国家药监局临床试验通知书等等。广生堂认为，通过持续加大研发投入，公司已在创新药市场抢占了一定先机，具备先发优势，正逐步打造属于广生堂的专属护城河和核心竞争力。值得一提的是，广生堂药控股子公司江苏中兴药业产品水飞蓟宾葡甲胺片目前被列入浙江省《临时性纳入挂网采购的新型冠状病毒感染肺炎诊疗有关药品目录》，正式参与到浙江临床一线抗击新型冠状病毒肺炎疫情的战“疫”中。（编辑 孙倩）

4月12日，阿斯利康发布消息称，其糖尿病药物Farxiga（达帕格列嗪，dapagliflozin）在一项三期研究中未能达到终点，正式宣告失败。据了解，这项研究主要针对住院的新冠患者进行潜在治疗，主要帮助患者降低2型糖尿病和已确定的心血管疾病或多种心血管危险因素患者因心力衰竭住院的风险。对于失败的原因，阿斯利康表示，研究中对1250名住院的本身拥有心脏、肾脏和代谢共病病史的新冠患者的安全性和有效性的进行试验，临床试验主要对患者用药后的器官功能障碍和死亡率进行预防，研究数据显示药物Farxiga对帮助患者康复的疗效不足，达不到应有的数据，最终选择宣布这项结果。这是继阿斯利康新冠疫苗遭遇严重不良反应被多国暂停接种之后又一次“研发滑铁卢”。近来已有多家制药巨头研发失败当然，Farxiga不是唯一一种在应对COVID-19大流行临床研究中失败的药物。近日，Emergent BioSolutions发布了期免疫球蛋白治疗新型冠状病毒的失败结果，除此之外的其他公司也未能如愿。3月份，罗氏旗下基因泰克宣布，与安慰剂联合吉利德Veklury（remdesivir，瑞德西韦）相比，其类风湿性关节炎药物Actemra（tocilizumab）联合Veklury治疗严重COVID-19肺炎患者的三期临床研究REMDACTA未能达到主要终点。此前，罗氏还宣告了MDM2抑制剂idasanutlin（RG7388）针对急性髓系白血病（AML）Ⅲ期试验（MIRROS）失败。另外，罗氏和合作伙伴AC Immune的Tau抗体semorinemab二期临床失败，进入AD药物研发失败名单中。国内唯一自主研发药物宣告停止试验除此之外，国内近日也有一家药企因为临床研究失败引起业内不小的反响。4月9日晚，康弘药业发布公告称，综合考虑全球新冠肺炎疫情尚在蔓延的复杂国际形势和不确定的外部环境等风险，继续推进PANDA试验已无法获得具有注册价值的结果，决定停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验。这款被给予了厚望的产品恐怕也会以失败告终，难以上市。据悉，康柏西普是我国眼科领域唯一一个自主研发的生物新药，具有全球自主知识产权，是国家实施“创新驱动发展”重大战略的代表性成果之一，上市时曾引起了不小的轰动。上市7年以来也广受好评，在临床上表现出了有效性和安全性。本应在2019年12月进行第三期临床试验的，结果疫情爆发导致试验国家的医疗系统、医院管理、药品供应、第三方检测等无法正常运行。数据显示，全球超过3000个临床试验受疫情影响暂停或取消。而且康柏西普需全程冷链配送，可想而知海外临床试验的难度有多大。最终康弘药业对于受不可抗力因素增加的人力物力财力成本大大超出了预期并不可估量为由作出了这个艰难的决定。公告一出，康弘药业直接一字跌停，截止4月13日收盘已经“三连跌”，跌幅超19%，市值蒸发超50亿，近几日成交稀少。自2020年9月8日开始，康弘的股价就持续低迷，从最高的52.6元/股到现在的23.97元/股，价格已经腰斩。药物研发失败其实也是“兵家常事”，临床实验是一项复杂的系统工程，药企易受突发公共卫生事件、国际形势、境外审批政策等多因素影响，存在诸多不确定性风险。药企能做的就是对实验结果进行分析制定新方向，及时止损是最重要的。内容来源：医药观察家网整理：No.nine

2 月 24 日，Insilico Medicine（英矽智能）在上海浦东举办创新成果发布会，公布了其在 AI 制药领域里程碑式的成果：英矽智能利用自主研发的 AI 新药靶点发现平台 PandaOmics 和 AI 分子生成和设计平台 Chemistry42 平台，获得了全球首例完全由 AI 驱动发现的特发性肺纤维化（IPF）疾病新靶点，以及针对该靶点设计的全新化合物。该候选药物成功进入临床前研究阶段，并即将开展临床阶段研究。图 | Insilico Medicine 发布会现场图这无疑是个好消息，特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）病因至今未明，一旦发病病情不可逆，且伴有肺癌、肺动脉高压等致死率极高的并发症。现有研究数据显示，IPF 患者从出现症状到死亡，平均存活年限为 2~4 年。目前用于治疗 IPF 的药物已在临床使用 13年，仅对 10%～30% 的病人有疗效。通常患者在疾病晚期靠氧疗提高生存质量，情况往往不容乐观。特发性肺纤维化还牵涉多种疾病，影响多个器官如肺、肝和肾，而本次新药的出现有望为全球数十万患者带去希望。除了特发性肺纤维化，还有皮肤纤维化、肾脏纤维化等疾病，这款治疗 IPF 新药的研究，也意味着将为身受纤维化疾病困扰的上亿群体带去希望。依靠 AI 进行新药研发，Insilico Medicine 揽获多项行业第一正如 Insilico 首席科学官任峰博士在发布会上所说：“实不相瞒，直到去年 12 月，最重要的候选化合物才确定下来。整个研发阶段，每次试验结果符合预期，研究团队会欢呼雀跃；如果试验结果与预期不符，大家心情就很低落。新药研发路上的每一步，牵动着每个人的心，整个研究团队为新药研发倾注了全部热情和心血，在起起伏伏中，大家齐心协力、并肩作战，攻克了一个又一个难题。”IPF 新药的发展具有里程碑式的意义，它的第一款全程依靠 AI 研发的药物，即将开展临床阶段的研究，这在药物研发史上是史无前例的。该药针对患者群体重大的罕见病，未来上市后将惠及千万家庭。无论从医学技术上来说，还是从商业化道路上来说，IPF 新药无疑是成功的。图 | Insilico 企业名片先进的 AI 技术加上专注的科研精神，让 Insilico Medicin 在生物技术和药物发现领域揽获多项行业第一：通过多次人体细胞和动物模型实验的成功验证，证明人工智能研发的新药物靶点和分子的有效性和安全性，今天的突破标志着业界首次对人工智能进行科学验证，并将其用于新药研发，直至候选化合物的临床前研究。首次在新药研发过程中通过人工智能将生物学和化学结合：从历史上看，发现新靶点、设计新化合物、和通过临床前和临床研究验证其有效性的步骤是人工智能药物发现过程中不同的部分。Insilico 在临床前候选药物选择方面突破刷新了速度和最低成本记录 —— 大大加快和推进临床前开发，同时节约了数百万美元的药物开发成本。图 | Alex ZhavoronkovInsilico 创始人兼首席执行官 Alex Zhavoronkov 也表示：“将正确的药物靶点与正确的疾病联系起来是药物研发的最大挑战”，“随着今天我们实现的第一个人工智能发现和科学验证 PCC 的里程碑，Insilico 攻克了药物发现中的又一大障碍，并突破了传统药物发现过程中的另一瓶颈，这一过程花费了非常少的成本和时间。” 传统的方式会花费五年的时间，而 Insilico 在纤维化疾病上寻找靶点只需要两年时间。相比于传统药物发现方式，Insilico 有绝对优势。AI 发现临床前候选药物，改写药物发现的历史从靶点发现到临床前候选药物的发明，Insilico 仅用时不到 18 个月，就实现了靶点发现、分子生成和通过传统实验验证，动物体内 IPF 疗效确认及安全性评估，总成本约为 180万 美元，其他纤维化疾病疗效研究总成本约为 80万 美元，合成和测试了不超过 80 个小分子化合物。传统的药物发现首先是对数万个小分子进行测试筛选，然后进一步合成和测试数百个分子，以便得到少数几个适合临床前研究的候选药物，其中只有大约 1/10 的候选药物能够最终通过人类患者的临床试验。整个过程缓慢且成本昂贵，平均耗时 10 年，花费十数亿美元。另一个进一步阻碍新药推向市场的障碍是，整个研发过程涉及大量研发步骤，每一阶段花费数百至数千万美元，并且往往是由药物研发行业中不同公司或不同的业务部门分散进行的。正如 Zhavoronkov 在发布会开始前的致辞所言：“我们正在改写药物发现的剧本，成为首个、也是唯一一个以人工智能为驱动的药物发现集成系统的开创者和领导者”，“通过创建首个通用系统，将药物开发的所有领域从靶点发现、小分子化合物设计以及将来的临床试验结果预测联系起来，Insilico 的人工智能平台将能够支持药物研发的每一阶段的发展。”图 | 王菊发布会上，Insilico 上海生物学部负责人王菊介绍了 IPF 新药研发的详细过程：一、寻找靶点。Insilico 从通过人工智能发现的 20 个与纤维化相关的全新潜在靶点开始研究，将适应症范围逐步缩小到专门针对 IPF 的一个新靶点。二、选定化合物及测试其安全性。靶点确定后，Insilico 通过人工智能化学生成系统设计了一组新化合物来选择性地抑制这个新靶点。这些分子必须具备良好的选择性、生物利用度、代谢稳定性、口服给药性质、安全性，及药物特有的多个优质属性。它们最初是由公司的生成化学人工智能系统 Chemistry42 其中的基于结构的分子设计算法产生的，并且显示在细胞实验和动物模型实验的有效性。这些实验数据随后反馈给人工智能系统，人工智能再次设计新一批的化合物优化活性及成药性，并再次验证。图 | 基于 AI 技术的 IPF 新药研发流程图三、确定临床前化合物。经过“设计 - 合成 - 评估 - 优化 - 重新设计” 数轮循环后，目前已经确定了临床前候选化合物。临床前候选化合物通过了 Insilico 内部和外部纤维化疾病领域专家的严格评估，并已进入临床前研究阶段。此外，Insilico 还通过人工智能预测此 IPF 新靶点、新分子的二期临床试验成功机率很高。四、临床试验。Insilico 目前正在进行 IND 申报实验，目标是在 2022 年初进行临床研究。同时，Insilico 欢迎和期待与制药公司合作，共同进行 II 期后的药物开发。尽管围绕新药研发的热门话题通常集中在何时发现新靶点或何时新药进入临床试验，但目前最适合创新和对业务影响最大的领域是从靶点发现到临床开发之间。Insilico 的“AI+研发药物”，获得医药专家认同Insilico Medicine 成立于 2014 年，总部位于香港，目前团队规模刚刚超过一百人，其中有八十多人为 AI 背景，他们在 2016 年发表了该领域的第一篇同行评议论文。Insilico Medicine 的核心技术是开发一系列生成对抗网络（Generative Adversarial Networks，GANs）和强化学习（Reinforcement Learning，RL）来识别蛋白质靶点，从而生成具有特定属性的分子结构并合成数据。最新的融资将被用于加快该技术商业化，并推进癌症、纤维化和其他与年龄有关的疾病的内部药物发现项目。2019 年，Insilico 发明并推出了一种新的用于药物发现的人工智能系统，能够在 21 天从始至终创造出全新的分子，花费仅约 15 万美元。由于靶点发现的失败率约为 95%，Insilico 当时解决了该行业药物发现的最大瓶颈之一。Insilico 的人工智能软件以利用现代人工智能技术的生成化学为驱动，能够快速生成具有特定性质的新型分子结构。作为首家探索使用生成性对抗网络（GAN）和生成式强化学习（RL）人工智能技术进行药物发现的公司，Insilico 的人工智能软件的成功是向业界展示首次成功发现和生成新的临床候选化合物的科学验证。Alex Zhavoronkov 博士发言表示：“深度学习革命的巅峰可以追溯到 2014 年，那时出现了生成对抗网络，深度学习系统开始在图像识别领域超越人类。同年，公司成立。2016 年，我们通过实验验证，深度学习系统可以从组学数据中识别新的生物靶点。自 2017 年 - 2019 年，我们不断证明，生成式人工智能可以发明和设计在人类细胞和动物体内有活性的新分子。但是还有一个大难题 --- 人工智能能否为一个没有已知的抑制剂、也未在疾病中得到验证的新靶点设计出一种新的分子？现在，我们已经成功地将生物学和化学结合起来，并获得能够作用于一个新的靶点的临床前候选药物提名，目的是将其用于人类临床试验，这是一个亟待解决的、数量级更复杂、风险更大的难题。据我所知，这是首例人工智能成功发现一个新靶点，并设计一个能够作用于大人群疾病适应症的临床前候选新药。这对我们来说是一个重要的里程碑。我们最终的 “登月计划” 是解决人类的衰老问题，这需要我们拥有更多更可靠的人工智能技术，帮助我们理解和调控其他慢性疾病中的人类生物学。”此外， Insilico 将获得巨额资金支持，用于在多种新药物靶点上开展药物发现和开发。公司已经利用自主研发的 Pharma.AI 软件，为制药和生物技术公司提供靶点发现和生成化学系统服务和支持。PandaOmics 靶点发现 AI 系统可作为软件服务提供，Chemistry42 小分子生成化学平台已于 2020 年 9 月开始在药企用户现场安装和部署。迄今为止，全球最先进的制药公司已开始采用我司的 Chemistry42 分子生成和设计平台，PandaOmics 则在多个著名学术机构和制药公司的药物靶点发现部门采用。公司还宣布，将继续壮大科研队伍，已经在上海建立了一个由 20 多名资深药物研发人员组成的团队，由美迪西生物医药公司的前任生物部和化学部高级副总裁、GSK 葛兰素史克公司的前任化学总监任峰博士领导，他于今年 2 月加入 Insilico 担任首席科学官，正是此次新药发布会的主要发言人之一。图 | Insilico IPF 新药研发团队Insilico 的 IPF 新药研发团队目前汇集 20 多名来自全球知名院校的博士生，比如哈佛、耶鲁、哥伦比亚、牛津等，不少团队成员拥有全球各大药厂的工作经验。该团队负责将人工智能发现的新药项目推进到临床试验，并创建广泛的临床前 / 临床药物产品组合。针对 Insilico Medicine 今天所取得的成就，投资人、医学科、科学家以及相关业内人士都给了高度评价。“未来十年，中国将成为全球医药创新的重要力量，中国将在药物的原发性创新上成为引领者和推动者。药物研发是人工智能最重要和最大的应用场景之一，人工智能则是药物研发最重大的技术红利之一。AI 赋能药物研发，既能够缩短药物研发的时间，又能够大大降低成本。Insilico 不仅仅在技术上是领先的 AI 驱动药物研发企业，同时，也创造了独特的、充满潜力和希望的商业模式，即通过自主研发的 Pharma.AI 平台提供人工智能驱动的药物发现服务和软件，以及自主开发临床前和临床项目。” —启明创投主管合伙人梁颕宇，福布斯全球最佳创投人“人工智能正在改变医疗保健行业，实现能够改善数百万生命的突破。英伟达初创的首要成员Insilico Medicine通过使用英伟达的AI平台，完成了我们几年前梦寐以求的事情：应用AI可以大大加快药物研发的速度。正是在这样一个时代，将AI的力量带入每个行业来解决我们面临的最大挑战变得越来越重要。” —英伟达首席执行官兼创始人黄仁勋“创新工场投资Insilico Medicine英矽智能，从早期看好公司专注把前沿AI技术与新药研发相结合的创新能力。这次在AI技术平台的支持下，快速研发推进针对特发性肺纤维化病症的潜在的首创药物分子，并成功达到临床前候选药物的里程碑，一定程度上验证了 AI算法结合药物化学与生命科学，能够更高效的研发出有巨大潜力的候选药物分子，在全球范围内是个标志性的里程碑。Insilico Medicine创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士带领的团队，结合AI科学家和新药研发科学家，兼具严谨科学方法论及以AI造福人类的愿景，是把AI用于解决真实世界重大挑战的具体实践。” —创新工场董事长兼CEO李开复博士“药物发现中最困难的步骤和最大的谜团之一在于靶点验证，特别是确定在临床环境中有强大影响力的靶点。通过人工智能的努力，Insilico Medicine 成功地解决了药物发现中最大的谜团之一。”--- 新墨西哥大学 (University of New Mexico) 翻译信息学部门教授兼主任 Tudor Oprea 博士，一位经验丰富的药物发现者，在药物发现领域拥有 25 年的行业和学术经验“在药物研发中，速度就是一切。一种药物批准用于人类使用的相关成本至少有 90% 是在临床试验的后期阶段。凭借其人工智能驱动的药物发现通用系统，Insilico 让研究人员能够在药物发现过程的许多阶段、以及临床试验之前，更快更早地排除失败的方法，以免为时过晚。”--- 波士顿大学名誉教授 Charles Cantor 博士，Insilico Medicine 科学顾问委员会成员，Sequenom Inc. 联合创始人，Retrotope Inc. 联合创始人“Insilico Medicine 的这一成就再次证明了人工智能是药物发现的强有力工具。通过在药物发现过程中尽可能多的步骤中使用人工智能，可以大大减少有效疗法研发的时间和成本。”--- 多伦多大学化学和计算机科学教授、人工智能公司 Kebotix 和 Zapata Computing 联合创始人 Alán Aspuru Guzik 博士Insilico 期待更广阔合作和发展Insilico 成立之初，就致力于 AI 药物研发，且看好 AI 研发药物的发展前景。正如此前 Zhavoronkov 在接受生辉采访时所说：“Insilico 每三个月更新一次模型，每九个月更新一次 AI Pharma Pipeline。我们与 150 多个学术机构和公司合作，从中获得训练数据。一款新药的研发涉及很多流程，从靶点发现 --- 化合物合成 ---制剂生产 --- 临床实验 --- 批准上市之间要经历极其复杂的过程，Insilico 的核心竞争力正在于此，我们有实力深度参与每个环节，比起传统药物研发，Insilico 将以更短的时间和更少的花费，把药物研发的成功率提高数倍，加速推动新药成功上市。”在生辉的专访中，Zhavoronkov 还表示：“ ‘AI + 药物研发’的成熟期或许将在 3-5 年内，很高兴见到中国可以有越来越多的药企开始寻找新靶点，我也希望钻研计算机科学的年轻人们能更多地了解生命科学。我非常看好中国制药产业的未来。在中国，我能找到很多非常聪明同时又有大药厂工作经历的人才。”回首 Insilico 发展史：2018 年，Insilico 被美国知名创投研究机构 CB Insights 誉为 “2018 全球 AI 人工智能百强公司”。2019 年完成 B 轮融资，启明创投领投，药明康德、斯道资本、F-Prime Capital、礼来亚洲基金、创新工场、百度风投。2020 年《麻省理工科技评论》将 Insilico “人工智能发现分子” 评为 “全球十大突破性技术”（TR10）之一。据公开信息显示，在国外，Insilico 已与多家国际知名制药企业合作；在国内，Insilico 已与药明康德、江苏正大丰海制药、北京泰德制药等企业合作。目前，AI 广泛用于化学药物研究，主要用于发现药物靶点，药物筛选、结构优化，以及合成分析：发现药物靶点。AI 可以从浩瀚文献中，搜索潜藏的靶点信息，并对比不同靶点信息的潜力，选择潜力较大的靶点进行药物研发。药物筛选和结构优化。针对选中靶点，AI 全面利用现有信息，去评估各个候选分子与靶点直接的相互作用能力，筛选出和优化出最适合的分子。确定合成路线。不同于传统的逆合成分析，AI 可以在极短时间内，预测出跟药物化学家完美匹配的合成路线。此外，AI 还应用于其他化学药物，比如，公开报道显示，在此次新冠疫情中，中国工程院院士李兰娟就利用 AI 的筛选功能，发现不同已有药物对新冠病毒的有效率，快速完成旧药新用。此外，AI 还能使化学药物更快速地进入临床试验、更快速确定疾病诊断标志物等。AI 用于药物研发，有广阔的前景，不仅会对制药产业产生深远影响，而且将对化工产业产生广泛影响。在发布会上，Zhavoronkov 开心地介绍到：“值得一提的是，Insilico于2019年从约翰·霍普金斯大学搬到了上海，作为一家深度全球化的国际公司，我们非常支持所有国家与大陆和欧洲的紧密融合。此外，目前公司为员工提供了免费的中文课程，他们正在积极努力地学习，一旦他们获得签证，我们计划将多个顶级AI团队从欧洲迁到上海。我们也非常认同习近平主席的政治思想，在香港总部，我们准备了许多他的书籍供员工阅读。”此次发布会代表着 Insilico 在 AI 研发药物领域里开创性成功，也预示着 Insilico 将在 “AI + 药物研发” 领域更深刻、更广阔的的探索。图 | 任峰谈及 Insilico 未来的发展，任峰在此次新药发布会上表示，“事实已经证明，人工智能是新药研发的加速器。Insilico 的目标是利用AI在癌症、免疫、纤维化、以及延缓衰老等方面造福人类、贡献价值，IPF 只是万里长征第一步。公司将会明确定位、坚持目标，提升自我竞争力的同时，创造性地学习其他 AI 制药公司的优秀之处，力求与传统制药厂深度合作，最终为提升人类生存质量、延缓人类衰老做贡献。我相信 Insilico 的征途是星辰大海，路漫漫其修远兮，期待我们在药物研发方面更新、更深刻的探索。”