新药药学研究内容

新药研发的难度和过程，不是人人懂得，新药和仿制药是截然不同的范畴，如果说仿制药尚有化学制备公式可以遵循，那么，新药就是一个从无到有的过程。没有现成的数学公式、化学原理以及方程式。小番健康带读者了解一下，当代医学和药学社会分工，以及药物化学专家在新药研究中具体从事工作内容（正文配图：来自NMPA杂志）。新药研发涉及广，简述临床及非临床，让更多人了解社会分工简单来讲，医学的主要研究对象是人体，药学主要研究对象是药物。医学工作者使用当代先进的科学技术手段，来处理人体复杂的疾病诊断工作。当然，药学工作者所从事专业性工作则与医学工作者天差地别，药学专业技术人员需要具备做实验的基本理论知识和实际操作技能，他们主要集中在新药仿制药生产、检验、流通、应用以及科研领域，从事药物鉴定、药物设计、药物制剂和临床合理规范用药等方向。医学专业工作者，最终大部分进入到卫生系统，如三甲/二甲医院、疾控中心、社区诊所等直接从事和人体疾病诊断高度相关的工作。药学专业工作者，则可以在食药监、药品质量检验研究院、药品检验所、药品认证审评中心、微生物研究所、药企以及少数进入到医院内部药房工作（对药学专业人才需求量不大）。由于医院等主要从事的是临床工作，这里有人会提出一个反向概念，既然有临床，就有非临床工作。所有新药进入到人体临床研究前，都要提供候选药物在动物实验中的安全性评估数据，这就属于非临床工作范畴。新药的非临床工作，一般也指药物临床前研究阶段，需要包含非临床的动物试验数据，这些数据主要用来推演出该药物实际所带来作用。非临床试验要包含药理和毒性试验，即动物的急毒试验和长毒试验。一种新药的研发全过程，会涉及到药物化学、药理学、药物分析、临床统计学、医学和护理人员等专业技术人员参与其中。一名有水平的药化人员不仅要对本专业药物化学、有机化学充分掌握，并且还可能直接负责新药药物分析、药理学等工作，国内部分药化专家也有是从事临床一线工作。一种新药研发并成功上市，平均周期为至少10年，通常是10-15年。药物研发的第一步是在药物化学家手中完成，即寻找最佳靶点，我们结合NMPA的科普新药知识，向读者介绍一下，研发新药的困难。一个新靶点的发现和确认时间平均需要3-5年，寻找到靶点以后，研发人员便将其“配对”，就是在多年积累的化合物库当中，逐一比对试错！虽然，有些也属于优质蛋白质，但却与靶标未必合适。一旦确定药物作用靶标，药物化学家首先必须找到一个对该靶标有作用的化合物。并非所有化合物，都会带来理想活性，这时还要利用生物手段，筛选出初步有活性用来备选，这些都被称为先导化合物。再通过构效关系研究，几轮优化筛选出来，需要满足基本生物活性和药代特征的最优化合物，我们一般称其为候选药物。这时，药物化学家的工作才暂时告一段落！接下来，要想进一步考虑候选药物的药效和安全性，就要进行动物研究，即小白鼠实验。只有完成工艺、毒理学、药理学、药代动力学和制剂等，才可以向NMPA提交新药临床试验申请。想要了解新药研发的完整流程，可至NMPA杂志，两文题为：科普丨研发一种新药有多“困难”？我今天才知道！或 科普 | 一图读懂新药研发。文章来自NMPA杂志《药物研发流程》和中国药审 化药临床一部。我国著名药学家不胜枚举，如药学家，首位诺贝尔医学奖获得者屠呦呦女士，多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药，青蒿素和双氢青蒿素。已故中科院院士、著名药物化学家和有机化学家、上海药物研究所研究员原所长谢毓元院士。药物科研人员常常在幕后，沉下心来做实验，而不为人们所知，但他们往往没有休息，多数时间在实验室内渡过，且长期从事与有毒化学物质接触工作，也希望读者不要忘记在新药研发背后，默默耕耘的药学实验室人员！让更多不懂行，无认证，不负责新药仿制药研发人员，真正、客观认识新药研发的社会分工和贡献。

2017 年：201 万；2018 年：238 万；2019 年：290 万；2020 年：341 万；2021 年：？看到这串数字，相信每一个考研人都不会感到陌生。作为药学人，在踏上考研这条道路时，你有没有做好相应的准备，是否抱着必胜的决心与信念，参与到这场残酷的厮杀中呢？接下来，宗师君就为大家逐一盘点药学专业的国家线、备考策略、院校推荐、研究方向、就业前景等内容，希望对准备报考药学专业的小伙伴有所参考！01药学国家线药学学科是一门综合性学科，它涵盖了化学、生物学、物理学、医学、生理学、材料学等多方面学科的知识和内容，涉猎的领域和范围很广。在填报报考志愿的时候，药学属于医学大类，参考的国家线是医学专业的国家线，2020 年医学国家线为 300 分。02考试科目备考策略药学专业的考试科目为：英语（100 分）、政治（100 分）、药学综合（300 分）。如果想要报考药学学硕，就必考英语一，如果想要报考药学专硕，根据报考院校的要求，可能考英语一，也可能考英语二。药学综合作为专业课，是考研备考过程的重中之重。由于药学综合是自命题科目，每个学校的考试内容不一样，所以要根据自己的目标院校的考纲来备考。药学综合的考试内容大致分为三大类：化学类、生物类、药学类。化学类的考试内容为有机化学、分析化学、物理化学、无机化学；生物类的考试内容为生理学、生物化学、微生物学；药学类的考试内容为药物化学、药理学、药剂学、药物分析。化学类的科目复习策略是以刷题为主，在看完一遍书之后要做大量的习题来巩固知识，脑海里要形成知识网络。生物类的科目复习策略是以看书记忆为主，不用做太多的题，需要你反复地去看书和记忆那些琐碎的内容。药学类的科目复习策略是以知识联动为主，要把书上的内容和考纲串联起来。03目标院校推荐药学作为一门应用性很强的专业，全国范围内开设药学专业的院校非常多，同学们在择校时，需要综合考虑院校所在地区、学科强弱、招生人数等因素。宗师君根据地理位置、综合实力、专业实力等因素，为大家进行一个院校推荐。1. 5A 级 5A 级学校属于全国药学专业最强的学校，他们拥有着一流的师资和科研经费，无论是老师还是培养出来的学生都是行业大咖，这个层次的学校是每一个药学人向往的圣地。代表院校：北京大学、中国药科大学、复旦大学、上海交通大学、沈阳药科大学。2. 4A 级4A 级学校属于全国药学专业性价比最高的学校，论绝对强度他们可能比不上 5A 级学校，但是论就业和上升空间，4A 级学校丝毫不逊色于 5A 级学校。代表院校：四川大学、武汉大学、华中科技大学、西安交通大学、浙江大学、山东大学、中山大学。3. 3A 级3A 级学校是那种在当地很有名的学校，如果同学们觉得考 5A 和 4A 级学校难度太大，可以考虑 3A 级的学校，至少就业是不成问题的。代表院校：中国海洋大学、苏州大学、华东理工大学、首都医科大学、天津医科大学。04研究方向简介作为药学专业的考研党，同学们要将自己的兴趣爱好与特长结合起来，理性分析当前市场需求，确定自己想要报考的方向。接下来，宗师君为大家详细介绍药学专业的各个研究方向、未来的就业前景以及毕业生起薪区间，以供大家参考。1. 药物化学药物化学是一门利用化学的概念和方法发现确证和开发药物，从分子水平上研究药物在体内的作用方式和作用机理的学科。研究生三年基本上都泡在实验室里做有机合成实验，天天和甲苯、乙酸乙酯、呋喃等化合物打交道，相对来说毒性比较大，对自己的发量比较重视的同学要谨慎报考药物化学方向啊，因为这个专业比较容易掉头发。常见的研究内容：靶向和免疫治疗药物的设计、合成及生物活性研究；有机合成方法学和药物合成新工艺研究；新药分子设计、合成及生物活性研究；计算机辅助药物设计、合成和生物活性研究；药物合成工艺设计与优化……药物化学的研究生在毕业后一般到药企从事新药研发与生产线工艺优化工作，工资待遇相较其他专业属于较高收入，月薪一般在 11K以上。2. 药剂学药剂学是针对药物制造的综合应用技术学科，主要针对药物剂型开展研究。相较于药物化学的同学，药剂学的同学要幸福许多了，药剂学的实验在所有研究方向中算是最小的啦，平时和一些无机试剂接触的较多，不像药物化学的同学要天天接触有机试剂。不过药剂学对物理化学的基础要求比较大，要想做好药剂学的研究，物理化学的底子必须要打好。常见的研究内容：新型载药系统的体内转运过程和仿生制剂研究；智能/多功能纳米制剂技术研究；新型缓控释与速释制剂研发与产业化；药用辅料的研发及质量评价体系研究；药用功能材料及细胞制剂的研究；药用高分子材料与药物和基因递送系统的研究……药剂学的研究生在毕业后一般到药企从事制剂研发和生产线管理的工作，工资相较药物化学要低一点，月薪在 8~9K 左右。3. 生药学生药学指以生药为主要研究对象，将现代科学和传统中药学的结合起来，运用现代科学的研究体系去研究一些植物药、动物药、矿物药的组成成分和药理作用。这个研究方向最初是由日本传到中国来的，日本人的生药学专业发展得很好，小青龙汤、小柴胡汤等我国著名传统中药方剂，都被优秀的生药学家开发出了新的运用。生药学的同学相较于研究西药的同学，更偏向中药一点，有时候会跟着老师一起爬山采药材，领略祖国的大好河山，借着科研机会顺便旅游，一举两得啊。常见的研究内容：生药鉴定与质量标准；药用植物资源与中药生物技术；中药活性成分与作用机制；中药活性成分发现与创新中药研究；药用植物资源与生物技术……研究生毕业后一般到药企做中成药的研发和配伍工作，月薪在 5~7K 左右。4. 药物分析药物分析是运用化学的、物理学的、生物学的以及微生物学的方法和技术来研究研究药物的化学检验 、药物稳定性、生物利用度、药物临床监测和中草药有效成分的定性和定量等的一门学科。药物分析的同学三年研究生读下来以后会怀疑自己不是来读药学，是来搞检验工作的。高效液相色谱、气相色谱、薄层色谱、滴定分析……研究生三年把各种常用的检测方法都用了个遍，优势在于成功地把自己打造成了技术型人才，缺点就是可能会变成一个“操作工”，只会按照标准化流程做事，缺乏一定的创新精神。由于学科本身的一些限制，药物分析同学的创新能力可能确实要比药物化学的同学要弱一点。常见的研究内容：药物质量控制关键技术研究；药物分析新材料与新技术；药物组学分析；药物分析新技术与新材料；仪器分析与药物质量控制；药物现代仪器分析……药物分析的研究生毕业后一般在药企做质量检测的工作，就是我们常说的 QA（品质保证）和 QC（品质控制）。QA 的工作偏向文件管理，QC 的工作偏向实验检测。QA 的月薪比 QC 略高些，QA 在6~9K 左右，QC 在 5~8K 左右。5.微生物与生化药学微生物与生化药学是研究与药学科学相关的微生物学和生物化学的理论、原理和方法及其在新药发现、药物研究、药品生产，药品质量监控与药品临床应用的基础学科。顾名思义，这个研究方向对应的职业就是生物制药。生物制品在未来数十年都会有很大的市场，胰岛素、抗体药、疫苗、血液制品……都需要微生物与生化药学的同学去研究和探索。微生物与生化药学的同学三年基本上都和细胞、菌株打交道，要对实验室里的培养皿小心翼翼，因为你不知道里面到底装着什么。常见的研究内容：微生物药物和生化与生物技术药物的开发与应用；抗感染与免疫调节药物的药效及机制研究；生物新药的基因工程和蛋白质工程研究；抗体药物研究与开发；功能片段和肽疫苗的设计研究；药物合成生物学……微生物与生化药学的研究生在未来很长一段时间内都会比较吃香，随着化学药物的研发遇到瓶颈期，中药的药理机制还没有探究清楚，生物制药迎来了发展的高峰期。微生物与生化药学的研究生毕业后可以从事生物药的研发与创新，收入不会比药物化学的毕业生低，月薪在11K 以上。6.药理学药理学的学科任务是要为阐明药物作用及作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、防治不良反应提供理论依据；研究开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。一款新药想要顺利研发出来，药理学人才绝对是不可或缺的一部分。I 期临床，II 期临床，III 期临床，IV 期临床，都需要药理学人才的介入。药理学的同学研究生三年基本上都和小白鼠、兔子、牛蛙打交道，平时要做好实验防护，戴好厚手套，不然就要被实验动物咬伤手指了。常见的研究内容：细菌致病机理及疫苗防控；基于动物模型的疾病机理研究和药物的干预作用；分子药理毒理、高通量高内涵药物筛选；肿瘤药理；抗炎免疫药理；肝脏药理、毒理；医学生物信息学；表观遗传药理学……药理学的研究生毕业后一般从事新药研发的临床辅助工作，可以做 CRA、CRC、CMO（首席医学官）等工作。CRA 的月薪在 6~8K 左右，CRC 的月薪在5~7K 左右。CMO 可就是个高薪职业了，一般来说要在药企里工作十几年后才能晋升到这个位置，需要同学们长久地积淀。7. 药物代谢动力学药物代谢动力学简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作用部位能否达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。药物代谢动力学可以看做是药物分析与药理学、药剂学的结合学科，运用药物分析的方法，建立药剂学的模型，去解决药理学的问题。常见的研究内容：药物靶标发现与确证研究；药物代谢转运系统的调控机理及药物处置研究；转化药动/药效新模型研究；创新药物代谢与动力学研究；内源活性物质代谢调控；中药体内过程和药效物质基础研究；转化药动/药效新模型研究及生理药代动力学……05结语从将来的就业角度来讲，“钱”途最好的专业是药物化学、微生物与生化药学。这两个专业分别涉及到化学药的研发和生物制品的研发，而对于一家大型药企来说，一名优秀的研发人才是不可或缺的。说直白点，读这两个专业可以让你以后走上月薪过万的道路。从研究生期间发论文角度来讲，药物分析是最好发论文的，你只要能摸索出一个新的分析条件或是对色谱柱进行改良，一篇二类以上的论文就手到擒来了。从研究生期间读研的“轻松”角度来讲，药剂学是最轻松的。相比于其他专业的又脏又累，身边萦绕着有机试剂呛人的气味，药剂学的实验比较干净、毒性也比较低。当然了，没有所谓“最好”的专业，也没有所谓“最差”的专业，人各有志。当你踏上考研这条道路时，你就是一个披荆斩棘、一往直前的勇者，胜利终究是属于你的。本篇原创文章由“宗师考研”发布，我们将会持续更新考研及大学生主题的干货文章与上岸经验贴，敬请关注！

来源：金融界网站来源：中金公司国内目前处于创新药的黄金发展期，但新药研发耗时长、投入大、风险高，其研发过程目前还不为大家所熟知，因此我们对新药发现的发展历史进行了回顾，梳理了目前新药研发经历的整个过程，以期对投资者了解创新药的研发过程和创新药投资提供帮助。新药研发的技术变革新药研发的历史也是一部新药研发技术变革的历史，新的技术手段的出现不断带动着新药研发行业的发展，新药研发技术的历史变革大致可以分为以下几个阶段。19世纪以前，药物多来自于自然界的天然产物在早期，人们主要根据自身经验利用天然植物、动物、矿物直接用于部分疾病的治疗，如毒性、催吐、止泻、止痛等效应。18世纪后，化学工业得到发展，人们开始分离、提取、纯化天然动植物的有效成份作为药物：1804年左右，Friedrich从罂粟中分离出吗啡，发现可以用于镇痛；1820年，Joseph和Pierre从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁，可用于治疗疟疾；1831年，Heinrich从颠茄类植物中分离出了阿托品，具有散瞳效应；1885年，Nagai从蛇麻黄中分离出麻黄素，当时主要用于扩瞳。20世纪前20年，合成药物开始出现随着药理学和有机化学等科学的发现，人们可以在实验室里人工合成一些既有的药物，并合成一些自然界不存在的全新化合物。1859年，Gilm合成了纯的乙酰水杨酸（阿司匹林），但当时其药理作用并未被发现，1897年拜耳在实验室中合成了乙酰水杨酸，1899年作为解热镇痛药进行推广；1903年，Hermann和Joseph人工合成了巴比妥，拜耳将其作为镇静催眠药推向市场；1905年，Alfred 合成了普鲁卡因，其安全性高于可卡因，并且没有成瘾性，很快被推向市场；1906年，Ehrlich带领团队合成了大量有机砷化合物，经过筛选之后发现其中砷凡纳明（606）可以选择性杀死梅毒螺旋杆菌。20世纪30至50年代，大量新药涌现早期药理学主要以动物为研究对象，20世纪初期之后，以人体为研究对象，研究药物在体内的代谢、作用机制的现代药理学逐渐发展完善，加快了药物疗效确证和筛选的速度，新药研发行业也取得了很快的进展。抗生素、维生素、磺胺类药物、精神病药物、麻醉镇痛、疫苗等领域都出现了很多新药。抗生素：1928年，Fleming发现了青霉菌分泌的青霉素具有很强的杀菌作用，但当时由于提取的青霉素不纯，临床应用有限，1941年生产工艺和提取方法的改进以及二战的需求，使得青霉素得到了广泛应用。此后人们又从成千上万的土壤样本中寻找到了链霉素、金霉素、土霉素、四环素、氯霉素、头孢菌素、万古霉素等抗生素。维生素：1914年美国公共卫生部门开始研究糙皮病的病因，其发现摄入鸡蛋和牛奶后发病会减少，后来在志愿者和患者的饮食试验中都证明了本病与饮食有关，1935年这种物质被提纯出来，即维生素B3（烟酸）。人和大鼠缺乏维生素A时，眼球容易干燥，1914年Elmer和Marguerite通过把黄油皂化得到了脂溶性物质命名为“因子A”，1947年两位荷兰化学家合成了维生素A。1907年，为了研究脚气病的病因，Axel用豚鼠建立了动物模型，豚鼠发生了坏血病的症状，而引用新鲜蔬菜和水果后症状会消失，命名为“水溶性因子C”，1930年Norman分析出了这一物质的结构，从而可以合成维生素C。同期其他维生素也陆续被发现和合成。磺胺类药物：1932年，拜耳希望以606（砷凡纳明）的原理为基础发现能够杀死细菌的化合物，其合成了数多种化合物，用从患者身上得到的细菌建立了小白鼠的疾病模型，结果发现百浪多息对链球菌感染非常有效，并申报了专利；1956年巴斯德研究所发现百浪多息的作用原理是其能在体内分解出磺胺，而磺胺的结构在1909年就被公开了，于是大家纷纷开发磺胺相关的衍生化合物，众多磺胺类药物被迅速开发出来推向市场。精神病药物：1947年普朗克实验室在研究抗组胺药时发现了异丙嗪具有镇静和抗组胺作用，当时被用于手术合并用药以减少麻醉剂的使用，1952年异丙嗪被探索用于精神分裂症的临床试验，对躁狂患者有很好的效果，1954年其被FDA批准上市。1949年，CIBA公司发现了利血平具有降血压的效果，但同时具有抑郁的副作用，1952年，Nathan经过临床试验发现利血平对缓解精神分裂症患者的症状非常有效，1954年利血平作为精神分裂药开始推广使用。1954年，罗氏开始进行对氯丙嗪的me-too药物研究，其合成了几十个化合物，后发现苯氮卓有镇静、抗焦虑作用，但催眠作用较弱，1966年上市后迅速成为重磅炸弹品种。麻醉镇痛药物：1937年，Etto合成了哌替啶（杜冷丁），比吗啡有更强的镇痛作用。1938年Max和Gustav合成了美沙酮，具有镇痛和镇静作用，且成瘾性小。1943年，Nils等合成了利多卡因有很好的麻醉效果，由于其起效迅速、持续时间长，很快获得了成功。降糖药：1929年，Karl通过兔子模型研究缩二胍类化合物的降糖作用，发现二甲双胍作用最强，但当时很快被胰岛素的研究热潮所淹没，1957年Sterne开始从事双胍类化合物降血糖的研究，证实了二甲双胍具有优异的降血糖效果。1958年苯乙双胍在临床试验中也显示了较好的降糖效果，但有乳酸中毒的不良反应。临床实践中，患者在服用磺胺药氨磺丁脲后出现血糖降低，1954年这种现象在动物试验和糖尿病患者中都得到了证实，1955-1966年众多第一代磺脲类降糖药被用于临床。此外，1954年抗凝血药华法林上市；1960年第一个口服避孕药异炔诺酮上市；也都是这个时期的重要成果。20世纪60-80年代，药物分子理性设计时期随着生理、生化等医学基础学科的发展，一些与疾病相关的酶、激素、神经递质的受体和底物等被发现；物质分析检测技术如液相色谱、核磁共振谱等得到应用；以及计算机、信息技术的发展应用；开始出现了基于结构的理性分子设计，新药发现从以前的随机筛选发展为结构修饰，以及根据受体结构进行QSAR（定量构效关系）设计，新药研发的效率得到提高（但仍有一些新药是通过随机筛选或偶然发现的）。此阶段发现了β受体阻断剂、抗组胺药、血管紧张素转换酶抑制剂、抗病毒等领域的新药。β受体阻断剂：1958年ICI开始基于药效结构研究药物，其发现如果可以找到可以与肾上腺素竞争结合心脏的受体，那么就可以缓解心绞痛的症状，1965年第一个明确的受体拮抗剂普萘洛尔上市，用于心绞痛、高血压的治疗，由于其发现过程应用了药物受体构效设计的理念，被认为是新药发现的革命性概念之一。此后阿替洛尔、普拉洛芬、美托洛尔等β受体阻断剂相继上市。抗组胺药：1964年人们已经认识到组胺可以刺激分泌胃酸，但是传统的抗组胺药对胃酸分泌影响不大，这使人们意识到组胺受体可能存在不同的分型，而SK&；F公司的研究证实了2型组胺受体的的存在。基于组胺的结构，SK&；F公司设计合成了数百种2型组胺受体的拮抗剂，而后经过优化，不断改善活性和安全性得到西咪替丁，西咪替丁于1976年在英国上市，是第一个年销售额达到10亿美元的药物。西咪替丁的研发过程将药物发现方法从搜索药物变为设计药物，也是新药研发的重大里程碑。抗病毒药：1950s晚期William合成了一个嘧啶类似物（碘脱氧尿苷），该化合物可以与尿嘧啶竞争参与遗传物质的合成，从而抑制肿瘤的生长，但结果显示其抗肿瘤作用并不明显，而有抗病毒活性，其于1962年上市是第一个抗病毒药物。1964年Jerome在胸腺嘧啶的结构上进行改进得到齐多夫定，可以与胸腺嘧啶竞争抑制核酸的合成，阻断病毒复制，成为第一个被批准治疗艾滋病的药物。1979年，Burroughs Wellcome合成了环磷酸腺苷类似物，经过优化后得到阿昔洛韦，对疱疹类病毒有较好的效果。此后利巴韦林等抗病毒药也逐渐被发现。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：60年代，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用逐渐被研究清楚，于是众多公司开始寻找这一系统中的靶点进行降压药的研究，Squibb公司开始寻找ACE的抑制剂，1973年其发现与ACE底物类似的化合物也可以与ACE活性部位结合但不会激活酶，可以取得较好的抑制效果，后经过优化得到了卡托普利，此后又有依那普利等数十个普利类药物上市。20世纪80年代后，基于靶点的新药发现逐渐展开基因组学、蛋白质组学、生物信息学等现代分子生物学科得到发展，人们对生命和生理、病理的认知得到进一步加深；也出现了生物芯片、组合化学、虚拟设计、高通量高内涵筛选等新技术；以靶点为基础的新药研发模式得到应用，其不仅加快了对化学药物研发的进程，也开发出了单抗、基因治疗药物及基因治疗药物等。神经氨酸酶抑制剂：神经氨酸酶位于病毒颗粒表面，对病毒从宿主细胞的释放必不可少。1987年CSIRO确证了流感病毒神经氨酸酶的三维结构，1989年Biota公司通过合理药物设计开发了神经氨酸酶抑制剂DANA，以此为基础通过对比神经氨酸酶的结构，进行特定结构修饰，得到了扎那米韦（吸入剂）。1992年Gilead尝试口服神经氨酸酶抑制剂的开发，经过计算机辅助设计，得到了一个活性很高的化合物，但同样无法通过胃肠道吸收；后续经过修饰，降低极性，得到新的化合物，其容易通过消化道吸收，而后在体内代谢为前述化合物而发挥作用，此新化合物即为奥司他韦。伊马替尼：1960年人们发现慢性粒细胞白血病（CML）患者白细胞有一种短小的染色体（染色体易位造成），称之为费城染色体，1985年人们又发现费城染色体易位生成的高活性络氨酸激酶（BCR-ABL）是引起CML的原因，CIBA公司和Oregon健康与科学大学合作通过高通量筛选技术寻找络氨酸激酶的抑制剂，最终经过修饰改造得到了伊马替尼。瑞林类药物：1971年Andrzej分离了促性腺激素释放激素（GnRH），以其结构为基础合成其类似物，也可以与垂体上的受体结合，当以非生理性频率长期大剂量使用时，垂体敏感性下降GnRH受体表达下降，导致促黄体生成素（FSH）、促卵泡生成素分泌下降，因此可以用于对性激素反应的癌症，如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症瘤以及性早熟等。80年代早期，各制药公司开始对GnRH进行修饰改造，1985年Takeda与Abbott合作研发的亮丙瑞林在美国上市，此后Sanofi研发出布舍瑞林、阿斯利康研发出戈舍瑞林、Debiopharm研发出曲普瑞林等，以及瑞林类药物的缓释制剂逐渐被开发上市。DPP-4类降糖药：胰高血糖素（GLP-1）是一种肠促胰岛素，可以促进体内胰岛素的分泌，但是GLP-1很快会被体内的二肽酶讲解，于是研发二肽酶抑制剂是降糖药的一个研发方向。1967年人们发现抑制二肽酶-4（DPP-4）后可以促进肠促胰素的分泌，于是相应的DPP-4抑制剂在80年代被发现，1995年诺华公司应用虚拟筛选技术得到了维格列汀，MSD通过筛选技术得到了西格列汀，BMS开发出了沙格列汀。生物药：此阶段生物药的开发也得到快速发展，1988年诺和诺德推出了重组人胰岛素，大约同期重组人干扰素也得以上市。单抗技术也日臻完善，1998年开发出了以TNF-α为靶点的英夫利昔单抗和依那西普（融合蛋白），同年以HER2为靶点的曲妥珠单抗也得以上市，2004年以EGFR为靶点的西妥昔单抗上市，同年以VEGFR为靶点的贝伐珠单抗上市等。2017年两款CAR-T药物被FDA批准用于血液肿瘤的治疗，同年FDA批准基因治疗药物Luxturna用于RPE65突变的视网膜疾病的治疗。此外RNA药物和基因编辑等技术也到了快速发展。新药研发过程[1]新药研发过程是指从实验室发现活性化合物后不断优化改进和评价直至发展成为安全有效的药物的系统工程，其包含了发现和开发两大阶段。发现阶段主要包括作用机理的研究、大量化合物合成、活性化合物筛选、化合物优化到候选药物的过程，发现活性化合物的方法可以是理性设计（rational molecular design）、随机筛选，也可以是偶然发现。开发阶段是对候选药物进行临床前评价和临床试验评价的过程，需要对候选药物的药学、药理、毒理、安全性、有效性进行系统的评价。图表:新药研发过程注：上述为现在常用的基于靶点的新药研发过程，除此外随机筛选、偶然发现等也是重要的药物发现途径资料来源：Nature Reviews，中金公司研究部靶点发现药物作用的靶点是指能与药物结合并产生药理效应的生物大分子，机体的病理发生过程是由多个环节构成的，当某个环节或靶点被抑制或激活，则可以达到治疗疾病的目的。靶点的类型主要有受体、酶、离子通道、核酸等。目前已上市药物的靶点仍以蛋白类靶点为主，其中受体占多数，且大多数分布在细胞膜上。图表:药物作用靶点分布资料来源：Nature reviews， Nature biotechnology，中金公司研究部80年代以后，随着基因组学、蛋白质组学、等分子生物学科的完善，以靶点为核心的药物研发模式逐渐建立。当新的基因或蛋白质的功能被揭示之后，其分子生物学机制得到明确，就可以寻找该生物效应传导机制上的相关环节作为靶点，如受体常在生理效应中发挥信号转导的作用，针对其可以研发激动剂或拮抗剂，以激活或抑制相应的生理活动。基因组学和蛋白质组学研究成为靶点发现的重要途径。在基因水平上：通过寻找正常状态和病理状态下的基因表达和基因序列差异的分析，可以找到疾病相关的基因；通过疾病相关基因的功能分析，包括基因敲除、过量表达、RNA干扰、反义mRNA技术等可以对该靶点进行确证。在蛋白质水平上：通过比较正常状态和病理状态下蛋白表达的差异，可以找到相关疾病的靶点，常用的技术包括凝胶电泳、质谱分析、蛋白质芯片、同位素亲和标签等；此外通过蛋白质相互作用也可以为新药研发提供靶点，常用的方法有酵母双杂交、噬菌体展示、双分子荧光互补等。靶点评价。不是所有的靶点都会被应用，因为部分靶点可能位于细胞内甚至细胞器内导致药物难以到达，或者其所关联的疾病已经有了更好的治疗靶点，再或者它们对应市场难以激发商业上的开发兴趣。对靶点的评价通常从以下几方面进行：靶点确证：是否有遗传和化学证据表明靶点对细胞的生长、存活有重要意义；可药性：是否对对靶标体系的机制有较为清晰的理解，相关抑制剂/激活剂的结构是否具有类似药物的物化特性；检测技术：是否已有较为成熟的分析检测手段；结构信息：是否已有高解析度的蛋白-配基复合体结构信息。模型建立选定靶点之后，需要建立生物学模型以筛选和评价化合物的活性。建立模型可以在不同层次，如体外分子（受体、酶等）水平、组织细胞水平、离体器官、动物模型体内试验等。动物模型：1980年以前多数药物的评价都建立在动物模型之上，这类方法首先在实验动物上建造一种模型，模拟人体的疾病，并且用临床有效的药物证明该模型是有效，进而用来评价化合物的活性。这种评价体系虽然耗费的时间和费用都比较大、且速度较慢，但是整体动物试验可以评价的内容丰富，除了化合物活性外，对药效学、药代动力学、和安全性都有一定程度的评价，因此得到的化合物结构可靠，成功概率高。至今，这种方式仍在应用。离体靶点分子模型：在以靶点为核心的药物发现模式中，由于已经证实某些蛋白质与疾病相关联，因此可以用基因工程的方法克隆、分离和纯化得到相应的离体靶点蛋白，在体外评价化合物对该靶点蛋白的作用。伴随着基因组学、高通量筛选、组合化学等技术的发展，这种方法得到了广泛应用，因为其具有快速、可以同时对大量化合物进行评价的优点。但实际中也有人认为，用靶点分子来表征复杂的疾病系统过于简单化，一些疾病的发生是多因素导致的，由于化合物对离体分子发挥作用从而期待其可以治疗相应疾病的过程显得过于跳跃。组织细胞模型：该方法是将病理状态下的组织或细胞与正常组织或细胞相比较，证实该功能的缺陷对疾病的发生具有特异性，然后建立细胞或者组织模型评价化合物对生物功能的影响。近年发展起来的高内涵筛选（high-content screening）、细胞系统生物学等技术是与此类模型相契合的。其并非针对单一靶点的筛选方法，但也并没有使用整体动物，而是将生物学过程综合到细胞内，可以在单一试验中对同时检测化合物对细胞生长、分化、凋亡、代谢途径以及信号转导的影响，从而确定化合物的生物活性和潜在毒性。苗头化合物[2]苗头化合物是对特定靶点具有初步活性的化合物，苗头化合物是新药研发的物质准备的起点。其可以通过多种途径得到，如化合物库的随机筛选、天然活性物质的筛选，以及基于靶点结构的理性药物分子设计、虚拟筛选等。随机筛选：该方法是发现苗头化合物最常用的方法，是从化合物库中对所有化合物的作用进行评价以筛选出有活性的化合物。为了保证苗头化合物的质量和入选率，化合物库的结构应该多样化、数量较大、具有良好的类药性。目前大型制药企业均建立了自己的化合物库。天然活性物质筛选：天然活性物质通常是根据传统医药或民间用药的经验有目的的筛选得到的，天然药物在新药研发中也占有非常重要的地位，临床应用药物的40％是天然产物或半合成的天然产物。动物、植物、微生物和海洋生物的物种多样性和生存环境的多样性决定了其代谢产物具有多样性，其可以视为天然的化合物库。合理药物设计：合理药物设计是根据靶点的三维空间构型，并参考内原活性分子和外源活性分子的化学结构设计出针对该靶点的化合物。合理药物设计具有目的明确、设计出的分子质量更具有合理性、减少所筛选的化合物数量以及缩短研究开发周期等优点。虚拟筛选：虚拟筛选是借助计算机和专业软件的从大量化合物中挑选出一些苗头化合物，进行活性评价。实体的药物筛选需要建立大规模的化合物库，并提取或培养出大量的靶点蛋白或者细胞，因此需要的投入较大。而虚拟筛选是讲筛选过程在计算机上模拟，可以节约经费开支，常用的方式有基于分子对接的虚拟筛选、基于药效团的虚拟筛选、基于定量构效关系的虚拟筛选、基于药代动力学的虚拟筛选。基于片段的药物发现（Fragment-based lead discovery，FBDD）：高通量筛选虽然能够获得高活性的化合物，但是其往往忽略分子的成药性，使得其可能因为药代性质等缺陷而无法成药。而化合物与靶点的结合可以看作其分子部分片段与靶点的结合，基于片段的筛选方法是通过对片段化合物库的筛选发现活性片段，由于片段的分子结构简单，1）片段化合物库的数量较小，FBDD可以通过筛选较少数量的片段化合物探索更大的化学空间；2）结构简单使得片段分子更易与靶点结合，发现苗头分子的几率更高；3）片段分子通常拥有更高的配体效率（结合自由能与分子中重原子数比值），后续优化设计更加容易。2011年FDA批准了首个FBDD的药物，Vemurafenib用于晚期黑色素瘤的治疗。目前，如核磁共振、X射线衍射、质谱等等都已应用到FBDD当中。核磁共振可以测定片段分子与靶标蛋白的结合强度以及结合位点，通过结合强度归纳片段分子的构效关系，通过结合位点分析能够指导片段分子进行进一步的设计与优化。在设计片段化合物库的时候，Congreve在Lipinski的“5原则”基础上提出了片段分子的“3原则”：1）片段分子的相对分子质量小于300；2）脂水分配系数小于3；3）氢键的给体和受体数量均小于3。图表:基于片段的药物发现的原理资料来源：Springer，中金公司研究部苗头化合物评价标准。以上方法筛选出的化合物并不一定都适合作为苗头化合物，苗头化合物应基本满足如下的标准：1）与靶标的结合强度不低于10μmol/L；2）有一定水溶性，溶解度不低于10μg/mL；3）可穿越细胞膜；4）细胞水平显示生物活性；5）无细胞毒作用；6）具有化学稳定性；7）可以制备获得；8）具有知识产权的保护[3]。此外Lipinski也根据大量临床口服药物的化学结构，归纳出一些经验性特征成为遴选苗头化合物、先导化合物和构建化合物库的重要参考标准，即口服药物的类药5原则：1）相对分子质量低于500；2）氢键给体低于5；3）氢键接受体低于10；4）clogP（脂水分配系数）低于5。先导化合物苗头化合物是对特定靶点具有初步活性的化合物，与先导物还有一定差距。先导化合物是具有特定生物活性的化学结构，其或许存在活性不强、选择性较低、吸收性较差、毒性较大等缺陷，但通过对其进行修饰改造，可能得到具有良好药理作用的候选药物。苗头化合物向先导化合物过渡。苗头化合物向先导化合物演化没有固定的程式，主要取决于苗头化合物的质量和对靶点信息的认知。如果已知靶点的三维结构，以及与配体形成复合物的结构，则可基于靶点结构进行分子模拟，从微观结构上优化苗头化合物。如果没有靶点和配体的结构信息，可用苗头化合物的拓扑结构进行分析，例如将线性化合物逐段进行变化，将环状化合物分区进行变换，以探索不同结构变换对活性的影响。常用的方法有骨架的优势结构变换、骨架迁越、建立构效关系进行药效团的探索、简化结构或者调整极性等。发现先导化合物的途径。先导化合物与苗头化合物并没有绝对的界限，以上用来发现苗头化合物的方法也都可以用来发现先导化合物，除以上方式外，先导化合物的发现还有以下途径：组合化学与高通量筛选：传统化学合成的方式是一次合成一个化合物进行评价，而组合化学则可以在短时间内合成大量的化合物形成化合物库，其具体做法为将一系列结构、反应性能接近的化合物构成一个模块（假设其中含有n种化合物），与另一构建模块的m种化合物进行反应即可得到n×m种化合物，再将之与另一构建模块的p种化合物反应即可得到n×m×p种化合物，随着反应步数的增加，化合物数量将以几何级数增加。因此组合化学方法可以同时制备含大量分子的化合物库，而将之与高通量筛选技术结合，可极大的加快先导化合物发现和优化的速度。图表:组合化学原理资料来源：University of Zurich，中金公司研究部DNA编码化合物库（DNA-Encoded Compound Libraries，DEL）：DEL技术的建库原理也是基于组合化学技术，但在建库的过程中每个分子结构都对应一段DNA序列，最终合成的每个化合物都有一段独特的DNA序列与之相链接， 化合物的合成完成后将所有化合物与靶点蛋白进行相互作用，去除与靶点不结合或结合力较弱的化合物，将结合力强的化合物所带的DNA序列进行PCR扩增和测序即可知道相应化合物的结构，从而筛选出先导化合物。与高通量筛选相比，DEL在化合物数量、筛选周期及成本方面拥有较大的优势，DEL技术下几十亿化合物库已经司空见惯，最新的DEL库化合物数量可达40万亿。图表:DNA编码化合物库的构建过程资料来源：成都先导招股书，中金公司研究部图表:DNA编码化合物库的筛选过程资料来源：成都先导招股书，中金公司研究部计算机辅助设计：计算机辅助设计是在靶点功能、靶点空间结构、内源性配基的化学结构、靶点受点与配基的结合性质等信息的基础上，借助计算机自动构造出结构和性质与受点互补的配基分子的三维结构，通常按照空间互补和静电互补作用相互关系等来设计分子。其可以在既有的三维结构数据库中，逐一的寻找符合特定性质的结构；也可以设计全新的药物分子，根据受点的形状和性质，利用计算机程序直接设计新的配基分子三维结构。[4]基于配体或底物的分子设计：在靶点三维结构未知的情况下，也可以通过分析对同一靶点具有活性的生物活性分子的结构，得到三维构效关系模型，通过计算机推测靶点的空间构型，以此虚拟靶点的三维结构进行药物设计。称之为基于配体/底物结构的药物设计，具体方法包括3D-QSAR、药效团模型法等。[5]基于代谢作用：药物进入体内后，会在肝脏内经过I相、II相代谢反应，转化成有利于排出体外的水溶性代谢产物，药物经过代谢之后一般会失去或降低活性，但也有部分药物经过代谢之后活性反而提高，这类代谢物也可以作为先导化合物。如解热镇痛药非那西丁在体内经过代谢后会转化为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的解热阵痛强度强于非那西丁，现在已经作为常用的解热阵痛药物。基于药物的副作用：理想的药物是只对特定靶点发挥作用，这是药物的特异性，但是人体内存在大量的具有多种生理功能的生物大分子，如受体和酶，药物很难只对唯一的靶点发挥作用（药物的杂泛性），因此药物会在临床上产生不良反应。但有时观察临床副作用，研究其作用机制，也是发现新药的线索，通过将副作用发展成主要作用，摒弃原有的主要药理作用，也是发现先导化合物的重要途径，即为“老药新用”，如黄酰脲类的降血糖作用被开发为降糖药、西地那非在心血管疾病的临床试验中副作用被开发为治疗ED的药物。偶然发现：以上讨论的方法多数是有目的的合成和筛选，但生物体是非常复杂的体系，而自然界物质的多样性有时候为发现药物提供了偶然的机会，如青霉素的发现、苯二氮？类抗焦虑药等。活性不是苗头、先导化合物的唯一评价标准。筛选苗头化合物、先导化合物不能仅以活性强度作为单一指标而忽视其他因素。但相对分子质量、亲脂性、水溶解性等是影响药物药代的重要因素，忽视这些因素易导致后续开发遇到难题，例如在苗头化合物的后续优化中人们往往加入基团或者片段，以增加与靶点结合的机会，提高活性强度，但相对分子质量过大会导致药物不易吸收、过膜性差、部分基团容易被代谢等。Wenlock对不同研发阶段药物的相对分子质量进行了统计，上市药物的相对分子质量要明显低于在研药物，氢键接受体也有类似的现象。图表:不同研发阶段药物相对分子质量资料来源：American Chemical Society，中金公司研究部图表:不同研发阶段药物氢键接受体数量资料来源：American Chemical Society，中金公司研究部先导化合物的评价标准。先导化合物的质量直接影响新药研发的速度和成败。先导化合物也没有统一的评判标准，且不同类别的药物评判标准不尽相同。但从经验来看其在药效、药代动力学、理化性质方面应达到一定要求，而且能够获得专利以保护研发药物的知识产权。图表:先导化合物的参数标准资料来源：药物设计策略，中金公司研究部候选药物[6]先导化合物往往存在一定的缺陷，如活性强度不够、选择性不高、药代动力学不合理、理化性质不适宜等，因此不能直接作为药物，需要对其结构进行变换和修饰，进一步优化后才能成为候选药物。优化先导化合物的方法通常有剖裂和剪切、拼合、局部修饰、生物电子等排、立体异构及外消旋转换等。剖裂和剪切（Dissection &； Shearing）：剖裂和剪切是对比较复杂的先导化合物进行结构简化的操作，一般将先导化合物剖析成两个或数个片段，再将简化的片段进行活性评价和构效关系分析，提取出决定活性的基本结构和特征。例如对吗啡进行剖裂和剪切得到了右丙氧芬和美沙酮等副作用更低的阿片受体激动剂。拼合（Association）：与剖裂相反，拼合是将两个药物或其药效团经共价键结合成单一分子的操作，品和得到的药物成为栾药，拼合的目的是提高药物的作用强度，或同时作用于与疾病相关的两个不同靶点而提高疗效。局部修饰（Local manipulation）：局部修饰是先导化合物优化更常用的方法，局部修饰遵循了优化中“结构改变最小原则”，以渐进的方式避免活性的突然消失。局部修饰的内容包括：增加或减少饱和碳原子的同系化合物、链状化合物闭环或环状化合物开环、引入双键或手性中心、引入或除去或取代有空间障碍的大体积基团、改变基团的电性等。生物电子等排（isosterism）：电子等排是指具有相同数目的原子数和电子，且电子排列状况也相同的分子、原子、或基团具有相似的性质；生物电子等排是指分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布、且分子形状和大小相似的结构可以产生大致相似或相关或相反的生物活性。通过生物电子等排基团的置换可实现对先导化合物的优化。骨架结构变换（scaffold modification）：骨架结构变换是基于药效团理论，其认为药物于靶标发挥作用并非整个分子都直接参与复合物的结合，而是少数原子或基团起主要作用，这些与靶点结合部分发生互补性结合的关键性原子和基团被称为药效团。药效团的特征可以分为正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键接受体、疏水中心和芳环质心，不同药效团特征的组合和距离形成特定的药效团。而药效团是附着在化学骨架之上，通过化学骨架的变换可以保持药效团特征不变，但可以改善药物的药代性质。常用的方法有上述的电子等排，也有优势结构（优势结构是指可以衍生出对多种受体具有高亲和作用的分子骨架，是已有药物中常见的分子结构片段），以及骨架迁越等。前药修饰（prodrug）：部分通过体外筛选得到的化合物其生物利用度可能较低，或者由于其官能团的极性使之吸收性较差或者在体内分布不当，或者其存在首过效应导致在体内被过早代谢，需要对其进行修饰以改善其药代动力学性质。前药是一类在体外活性较小而在体内经酶或非酶作用后释放出生物活性物质，从而发挥药理作用。利用前药设计原理可以改善药物在体内的吸收、分布、转运和代谢等药代动力学性质。例如依那普利拉立体活性较强但消化道吸收较差，而制成的前药依那普利在人体胃肠道吸收较好，吸收后在肝脏被酯酶水解以原药形式发挥作用。旋光异构体及外消旋转换（stereomeric drug）：若先导化合物中含有一个以上的手性中心，则其会存在对映异构体；而由于体内靶点结合或代谢的选择性，有时一种对映体具有药理活性而另一种药理活性较弱、或没有药理活性、甚至有毒性。例如左旋氨氯地平具有较好的降压效果，而右旋氨氯地平几乎没有降压效果；沙利度胺左旋和右旋异构体都有镇静作用，但是左旋异构体会干扰孕妇的胎儿发育，导致了著名的“反应停”事件。图表: 丙氨酸的旋光异构体资料来源：chemguide，中金公司研究部候选药物的确定。候选药物的确定标志着分子设计、化学合成、生物评价循环反馈的完成，达到了新药开发的标准。候选药物的确定也没有统一的标准，每个项目选择的候选药物数量也不尽相同，总的趋势是要求候选药物具有较好的成药性，为了降低研发失败的概率、缩短开发时间，候选药物的选定一般要遵循以下原则。图表: 候选药物的确定遵循的一般原则资料来源：药物化学总论，中金公司研究部新的药物研发路线。除以上经典的药物研发技术路线之外，近期也出现一些更加创新性的新药研发路线，如PROTAC、RNA药物、基因编辑等。临床前开发[7]确定了候选药物之后，即可开展新药开发研究，对候选药物进行规范、系统的评价，评价过程必须符合GLP、GCP、GMP的规范。新药开发可分为临床前和临床研究两个阶段，临床前开发主要对候选药物进行人体外或动物体内安全、有效性评价以及工艺质量研究，从而为临床研究提供临床候选药物，是药物进入临床试验阶段不可或缺的一步。图表: 新药临床开发过程资料来源：CNKI，中金公司研究部药学评价药学评价是新药评价的基础，与新药的临床疗效和安全性密切相关，且贯穿了新药评价的全过程。主要评价内容有药物名称、结构、理化性质、合成路线和工艺、制剂处方和制备工艺、定性鉴别、含量测定、稳定性试验、质量标准的研究以及为临床前评价和临床试验提供所需的药品等。按评价对象可以分为对原料药的药学评价、对制剂的药学评价、及质量标准的研究和制定等。原料药的药学研究：原料药的药学研究包括制备工艺研究、结构确证、命名、理化性质研究等。制备工艺研究：包括试制路线、反应条件、合成工艺、原料来源和质量、中间体来源和质量、产品精制过程和工艺条件等。首先对拟合成的化合物进行文献调研，了解该化合物国内外研究情况、知识产权状况等，设计几条合理的合成路线，其中应该考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低、反应条件是否符合工业生产、环保要求等。起始原料药的选择应该质量稳定、可控，对起始原料引入的杂质应有一定的了解，必要时根据合成工艺的要求建立内控标准。在合成过程中对每一步工艺操作都应该有详细的描述，对工艺条件如反应装置、温度、压力、时间、溶剂、pH、光照等均应严格控制。工艺优化与中试放大：原料药的制备工艺研究是在药物研发过程中不断优化的过程，通过反复的试验，结合原材料获得的难易程度、工艺路线的反应条件、环保和安全、产品的纯化等对生产工艺进行优化，以获得可行、稳定、收率较高、成本合理且是和工业化生产的工艺。在工艺优化过程中，应对重要的变化，如起始原料、试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品质量的影响，以及可能引入新的杂质情况进行研究。临床研究中应对中试或工业化生产规模的多批样品进行质量研究工作。结构确证：原料药的结构确证是药物研发的基础，主要任务是确认所制备的原料药的结构是否正确，证明评价的新药是所预测的结构。同时需要对原料药的纯度也要进行一定的控制，供试样品的纯度应该大于99.0％。命名：药品命名按照国家药典委员会的《中国药品通用名称命名原则》进行确定和申报，原料药的英文名应尽量采用WHO的International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances（INN），中文通用名尽量与英文名相对应，一般以音译为主，也可以采取意译或意合译。药品制剂的命名，一般原料药名称列前，剂型名列后。理化性质：对原料药的性状（外观、色泽、嗅、味、结晶形状、粒度、吸湿性、挥发性）通过观察和相应的方法测定，对其物理常数（溶解度、熔点、凝点、馏程、相对密度）按照药典规定的方法测定，对其油水分配系数、解离度（pKa）、晶型、立体异构现象也都要进行研究。制剂的药学研究：药物必须制成适宜的剂型才能用于临床，药物剂型和制剂的设计需要遵循最大限度地发挥药效和降低不良反应的基本原则。制剂研究的目的是保证剂型选择的依据充分、处方合理、工艺稳定、生产过程能得到有效控制、适合工业化生产等。剂型选择：结合临床用药目的和药物的理化性质确定药物适合的剂型，用于出血、休克等急救治疗的药物应选择注射剂型，用于呼吸道疾病急性发作应选择吸入剂；在胃液中不稳定的药物不宜开发为胃溶制剂，存在明显首过效应的药物一般考虑非口服给药途径的剂型。处方研究：辅料的理化性质（性状、粒度、黏度、水分、pH值等）的变化会影响制剂的质量，处方研究应根据药物的理化性质、稳定性试验、药物吸收情况，结合所选剂型的特点选择适宜的辅料（辅料的选择应不与主要发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定等）初步制定几种处方，再根据制剂基本性能评价（如溶出度、含量均匀度、pH值等）和稳定性评价筛选出初步确定的处方，但制剂处方的合理性最终还需要根据临床研究的结果进行判定，而在研究过程中发现对制剂质量、稳定性有影响的因素需要进行控制。制剂工艺研究：根据剂型特点、药物理化性质等，设计几种基本合理的制剂工艺；分析并确定生产工艺过程中影响制剂质量的关键工艺、辅料和工艺参数，确立能够保证制剂产品质量的关键辅料用量和工艺参数范围。工艺过程需保证可重复，一般需要至少连续生产三批合格制剂产品。工艺放大是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，需要根据二者生产条件的差异，进一步优化工艺条件，确定适合工业化生产的设备和生产方法。质量标准的制定：质量标准的制定应先确定质量研究的内容，然后进行方法学研究，最后确定质量标准的项目及限度。质量研究的内容应尽可能全面，根据原料药和制剂的特性、所采用的制备工艺、结合稳定性研究结果等制定，需要包含药品的结构、含量、理化性质、鉴别、纯度、杂质检查及限度控制、是否有多晶性、是否有旋光异构体，以及制剂的含量均匀度、溶出度、释放度、脆碎度、pH值等。药理学评价临床前药理学评价包括药效学、药代动力学和作用机制研究等。对该药物是否有效、量效关系、时效关系以及在生物体内的代谢变化规律进行研究，一方面为临床用药方案提供参考，也为新药申报临床提供依据。药效学研究：临床前药效学应在理解疾病的发病机理和治疗措施的基础上，选择合适的体外和体内动物模型，合理的设计试验方案，以反映出药物是否有效、量效关系等。试验对象：新药的主要药效作用应在用体内和体外两种以上试验方法进行证明，其中至少一种是整体的正常动物或模型动物。动物的选择应尽可能与人在生物学上接近、相应功能发达或敏感性高的动物。试验设计：试验应设置空白对照和标准阳性物质对照，分组应随机进行。观测指标：药物的疗效应靠客观的指标反映，能反映药效学的作用，如生理生化的化验指标、病理切片、X射线检查等，能半定量或定量。剂量选择：应反映出量效关系，尽量求出半数有有效量（ED50）或有效剂量范围。药代动力学研究：临床前药代动力学研究是通过人体外或动物体内试验获得药物的药代动力学参数，了解其在体内的动态变化规律，阐明ADME过程的动态变化规律和特点，从而为药效、毒理、临床研究提供参考资料。试验对象：一般选取健康和成年的动物，常用的动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等，首选与药效学和毒理学研究一致的动物。对于创新性药物应选取至少两种动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物；其它药物可选用一种动物，首选非啮齿类动物。剂量选择：应至少设置3个剂量组，剂量的选择可参考药效学和毒理学研究所使用的剂量，最高剂量最好接近最小中毒剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。样品分析方法：常用的样品分析方法有色谱（气相色谱、高效液相色谱、色谱质谱联用等）、放射免疫分析、酶免疫分析、放射性核素标记法等。药-时曲线：1）动物数量的确定：以绘制药-时曲线时每个时间点不少于5个数据为限计算所需的动物数量，尽量同一动物多次取样，一般雌雄各半。2）采样点：给药前需要采血作为空白对照，采样点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相、和消除相，以得到完整的药-时曲线，一般吸收相需要至少2-3个采样点，平衡相需要至少3个采样点，消除相需要至少4-6个采样点。整个采样时间应至少持续到3-5个半衰期或持续到血药峰浓度的1/20-1/10。为保证最佳采样点，可以在正试验之前进行预试验。3）根据测得的血药浓度随时间变化的数据（包括单次给药和多次给药）绘制药-时曲线，采用房室模型或非房室模型故断药代动力学参数，对于静脉给药应取得消除半衰期t1/2、表观分布容积Vd、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、清除率（CL）等；对于血管外给药，除上述参数外，还应取得峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等。药物吸收：对于经口给药，应尽可能同时进行血管内给药，提供绝对生物利用度。药物分布：一般采用小鼠和大鼠，选择一个剂量（一般为有效剂量）给药后，以药-时曲线为参考，至少选择3个时间点（分别于吸收相、平衡相、消除相，每个点至少应有5个动物数据）测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃、肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度。代谢：药物在体内的代谢研究一般选用至少两种动物，一种啮齿类（一般选大鼠），一种非啮齿类（一般选犬）。在给药后分别采集血样、尿样和粪便，采用色谱方法分析其中可能存在的代谢产物，并确定代谢物的结构，研究药物在体内的转化类型、主要转化途径和可能设计的代谢酶等。排泄：一般采用小鼠或大鼠，给药后按照一定的时间间隔分段收集尿、粪和胆汁的全部样品，每个时间点应至少有5个动物的数据，直至收集的样品测不到药物为止。测定收集样品中药物的浓度，记录药物排出的速度和排出量。毒理学评价临床前毒理学评价是通过各项毒理试验发现药物的毒性及其性质、中毒时间、靶器官、危害程度、解救措施等，同时推算临床试验的安全参考计量和安全范围的条件（中毒剂量、安全剂量范围），从而决定药物能否进入临床或确定临床中安全使用的条件等。主要包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性等。急性毒性试验：急性毒性试验是指动物单次或24h内多次给药后，一定时间内所产生的毒性反应。以了解新药急性毒性的强度，为长期毒性试验、特殊毒性试验、I期临床试验的剂量选择提供依据，同时也可以为临床毒副反应的监护提供参考。试验设计：需符合一般动物试验的基本原则：随机、对照、重复。试验对象：一般选用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物，需选择健康成年的动物，一般雌雄各半，动物数量根据动物种属和试验目的确定。给药途径：一般至少包括临床拟用途径和一种能使药物较完全的进入循环的途径（如静脉注射）。给药剂量：急性毒性试验重点在于观察动物出现的毒性反应，给药剂量应包括未见毒性反应到出现严重毒性反应的剂量，同时设置空白或溶剂（辅料）对照组。观察时间和指标：给药后几小时内应严密观察，之后连续观察至少14天，观察的间隔和频率应适当以便观察毒性反应的出现时间、恢复时间和死亡时间等。观察指标包括动物外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况、体重变化等。结果分析：分析不同剂量下药物产生的毒性、发生率、严重程度，判断每种反应的剂量-反应、时间-反应关系，可能涉及的组织、器官等。确定药物的无毒性反应剂量、严重毒性反应剂量，采用试验方法测定最大无毒性反应剂量（NOAEL）、最大耐受量（MTD）、最小致死剂量（MLD）等。也可以测定药物的半数致死剂量（LD50）。长期毒性试验：长期毒性试验是反复多次给药与动物，观察药物产生的毒性反应。一般需连续给药14d以上，长期毒性试验可预测药物引起的不良反应的性质、程度、剂量-反应关系、时间-反应关系、可逆性、毒性靶器官等，其目的也是为临床试验给药剂量提供依据，降低临床试验受试者和上市后使用人群的用药风险。试验对象：要求同急性毒性试验，通常选用大鼠和Beagle犬或猴，大鼠一般雌雄各10-30只，Beagle犬或猴为雌雄各3-6只。给药方案：一般至少设置低、中、高三个剂量组和溶剂（辅料）对照组，其中高剂量组应使动物产生明显的毒性反应甚至出现个别动物死亡，低剂量应高于药效学试验的等效剂量并不使动物出现毒性反应。给药途径应与临床用药途径一致。一般应每天给药。观察指标：长期毒性试验必须检测的指标有血液学指标（红细胞计数、血红蛋白等）、血液生化学指标（天冬氨酸氨基转换酶、丙氨酸氨基转换酶等）、尿液分析指标（外观、密度、pH值等）、脏器组织的病理学检查，此外也要根据药物的特点有针对性的增加相应的检测指标。除上述毒性试验外，毒理评价还要考虑生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验等。临床研究由于人和动物的种属差异，候选药物在人体外或动物体内的疗效和毒性不能等同于在人体内的效应，甚至可能会因为体内过程差别而迥异；因此在临床前评价的基础上，还需要对候选药物在人体内的安全性和有效性做出评价，临床研究过程需要符合GCP的规范，确保研究结果准确可靠。根据其内容和目的可以分为I-IV期临床、生物等效性临床、桥接临床等。生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，一般以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。桥接试验：研究是指为原地域上市的药品能在新地域上市所开展的一系列研究，以评价该药物的种族敏感性，其可能是一项PK/PD试验，也可能是一项有效性试验，其目的在于利用已有的外部临床试验数据，外推该药品在新地域的相应适应症的有效性和安全性，缩短开发周期，降低开发成本，加速新药在新地域获准上市。伞式研究vs篮式研究：伞式研究和篮式研究都是现代化临床设计的应用，二者均属于采用主方案的临床试验设计，以加速肿瘤药物和生物制品开发。篮式设计是指在同一个试验中，对不同的肿瘤病人采用同一种药物或药物组合进行治疗。伞式设计指在同一个试验中，对于同一种肿瘤的不同基因型采用不同的药物进行治疗。非劣效vs优效临床试验：非劣和优效临床试验常用于阳性对照试验，评估试验药相对阳性对照药物的效果；一项临床试验在设计时即需明确是非劣/优效临床试验，并确定评价的界值和需要的样本量。在非劣效的临床设计中，得到非劣结果后，可以继续进行优效性检验，即非劣转优；但是优效性设计的试验没有得出优效性结论后不能接着进行非劣效检验。同理也有等效性试验。I-IV期临床试验：对于创新药，要按照循序渐进的原则，从I期到IV期临床对其在人体内的安全性、有效性和药代动力学等进行系统的评价，这是新药研发过程最常见的临床试验。图表:常见临床试验类型总结资料来源：药品注册管理办法，中金公司研究部目标人群和患者选择：临床试验的主要目的之一是对药物用于患有特定疾病的人群中的疗效和安全性进行准确的评价，而临床试验的结果分析和推断都是在通过目标人群中选择一个代表性的样本进行的，因此患者的选择对该临床试验是否能达到试验的目的起着重要作用。目标患者人群通常是多样化的，因此需要设立一定的标准以降低其他因素（年龄、性别、机体功能状态、疾病严重程度等）对试验结果的影响，通常需要设立入选标准和排除标准，入选标准用来概括纳入研究的合适的目标患者人群，排除标准用来去除预期可对结果产生混杂影响的因素。试验设计：在评价药物的安全性和有效性的临床试验中，平行分组设计是最常见的临床试验设计，该设计中每个受试者入组时随机接受一种治疗，直至临床试验结束。而在生物等效性试验中，常采用交叉设计，交叉设计是指每个受试者在不同阶段接受不同的治疗，每组患者按照不同的顺序接受不同的治疗，常见的有2×2交叉设计。在临床I期试验中，为了解药物的安全性和耐受性，通常采用剂量递增设计。对照：临床试验中，多种因素会对试验产生偏移和变异，因此需要有良好的对照以为药物提供一个无偏、有效的安全性和有效性评价。对照组和试验组在人口学、临床等基线特征，以及治疗的评价、试验中变异可能产生的影响等方面都应该相似；基于此，才能认为试验组和对照组之间的临床结果差异是由于患者接收了不同的治疗这一单一因素产生的。按对照组接受的治疗可分为安慰剂、阳性（标准治疗）药物，也有不同剂量药物作为对照等。随机化：在比较性临床试验中，通常使用随机化的方法将患者分配至各组，使每一个受试者都有同等的机会被分配到不同的组中，其目的不仅仅是确保不同组间具有可比性（除处理因素外其他基线特征一致），也是为临床试验结果的评估提供可靠的统计学检验方法。出于伦理学考虑，为了减少分入安慰剂组的患者比例，可以将不同数量的患者分配到治疗组和安慰剂组，如2:1等。有时为避免不同组的受试者的基线特征存在不均衡，也会采用分层随机的办法，先把样本按照某些影响结局的因素（年龄、性别、地理位置等）分层，在每一层中再进行随机化分配。为避免不同组之间受试者分配数量不均衡，也可以采用区组随机化方法。设盲：在临床试验中，若受试者知道自己是在试验组或对照组，可能会刻意改变自己的行为或者寻求其他治疗。同样试验的研究人员如果知晓受试者的分组，可能也无法对试验组和对照组的研究对象做到“一视同仁”；为避免这些主观因素给试验结果带来偏倚，临床实践中通常采取设盲，单受试者不知道自己的分组情况为单盲，受试者和研究人员均不知道分组情况为双盲，受试者、研究人员、资料分析人员均不知道分组情况为三盲。样本量：样本量的计算首先应考虑试验设计，包括对照的选择（安慰剂对照、阳性对照）、试验类型（优效性试验、非劣性试验、等效性试验等）、设计类型（平行设计、交叉设计等）、主要评价指标（定性、定量、生存时间等），其次明确统计分析方法做出效应量假定，然后根据试验要求的检验水准（α）、检验效能（1-β）、单双侧和试验组对照组分配比例；再根据相应的样本量估计方法计算所需样本量，最后根据试验脱落率、剔除率、依从性等做适当调整。以常见的平行分组、安慰剂对照、有效性临床试验为例，假定评价指标是定量的，做均值t检验，标准差为σ，试验组和对照组的指标均值差异要达到Δ，试验组和对照组按照1:1分配，则每组所需样本量如下：结果分析：临床过程中常常会发生预期之外的事情，如受试者可能因为各种原因在临床试验结束前退出试验，有的受试者甚至在随机化后没有任何资料，也有受试者中途转为其他的治疗方案等。因此哪些受试者纳入分析会对结果产生影响。ICH的指导原则中ITT原则（Intention to treat，意向治疗原则）是指根据受试者的意向治疗（即计划的治疗方案）可以比根据实际接受的治疗方案更好地评价疗效，即随机化后即纳入分析；但在实际中往往难以达到，因此常采用FAS（Full analysis set，全分析集），FAS是指由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除受试者得出，未完成的数据观测值以最后一次观测值转接到最后的观测值（LOCF）。评价指标的选择：临床试验评价指标要结合临床试验目的，根据指标是否容易量化、是否客观、是否可重复性等来做选择，通常包括主要临床终点和次要临床终点。在II/III期临床试验中通常用有效性指标作为主要临床终点，有效性指标通常应选取能够直接反映临床获益的指标，如肿瘤临床试验中通常选取总生存期作为主要临床终点。但有时反映临床获益的直接评价指标并不可行，如降压、降脂、降糖药物的临床获益通常是降低或延迟心脑血管事件的发生，但是其需要很长时间的观察，因此有时采用替代指标来评价药物的有效性，如血压降低值、血脂、血脂达标水平等；在肿瘤临床试验中，为了缩短观察时间，现也常用基于肿瘤评价的指标（如PFS、ORR等）作为主要临床终点。各个指标的含义在此不再赘述。在生物等效性试验中，评价指标通常选取AUC和Cmax，一般要求AUC和Cmax的几何均值比的范围均在80-125％之间。风险新药研发失败，放量不及预期。

作者：南兴君如果说这世界的一切问题都如病痛一样令人苦恼，创新便是不败的对症之药。创新是发展的灵魂，进步的动力，科研工作的主旋律。若具体于药学当中，创新也不仅在药物研发当中担当核心，更将为合理用药、药学服务的持续改进提供源泉，为“健康中国”助力赋能。2019年9月8日，主题为中国药学创新赋能计划启动会、药学创新中心（以下简称“创新中心”）揭幕仪式暨药学专家研讨会在江苏无锡举行。于世界物联网博览会同期举办的此次会议得到诸位卫健委领导、药学“大咖”的关注与参与，分享了在药学创新方面独到的见解。本次会议由健康界联合博鳌医学创新研究院主办，阿斯利康中国特别支持。秉承“以患者为中心”的初心，全球生物制药企业阿斯利康积极响应政府“创新驱动发展”的号召，凭借在中国主要疾病领域的深厚积累与市场优势，于2017年落成中国商业创新中心暨健康物联网创新中心，全方位展示为中国医患打造的端到端的诊疗一体化全病程解决方案，包括药学创新中心、智能雾化中心、呼吸与危重症医学科、国家标准化代谢病管理中心、中国胸痛中心、消化道肿瘤防治中心、前列腺癌诊疗一体化中心、肺癌诊疗一体化中心、智慧社区慢病管理中心、女性肿瘤防治一体化中心（乳腺癌与卵巢癌）、智惠医共体、心脏康复中心、慢性肾脏病全程管理中心和咳喘管理中心。中国药学创新赋能计划启动暨药学创新中心揭幕仪式(左起：阿斯利康中国副总裁、企业事务及市场准入部负责人黄彬先生，无锡市人民医院沈崇德副院长，中国医学装备协会医院药房装备与技术委员会主任委员翟所迪教授，无锡市卫生健康委员会党委书记、主任谢寿坤书记，郑州大学第一附属医院赵杰副书记，中国药师协会药学服务创新工作委员会主任委员王家伟教授，阿斯利康中国肿瘤业务部总经理殷敏女士，阿斯利康中国副总裁及首席市场官、商业战略和卓越运营部负责人刘谦先生)会议举行期间，健康界对中国药师协会药学服务创新工作委员会主任委员、首都医科大学附属北京同仁医院总药师——王家伟教授，阿斯利康中国副总裁、企业事务及市场准入部负责人——黄彬先生进行了采访，就药学创新对于药学发展的核心作用展开话题。中国药师协会药学服务创新工作委员会主任委员、首都医科大学附属北京同仁医院总药师——王家伟教授王家伟教授从药师专业角度，针对药学创新的未来发展谈到：希望借助赋能计划以及药学创新中心平台为广大药师提供一个“提前上车”的机会，让5G、AI等技术的“快车”更好加速药学服务发展，同时也将药师从繁琐的简单工作中解脱出来，开展更贴近患者、贴近医生的精准药学服务。具体来说，相较于住院患者，各大医院对门诊患者的用药指导并不足，没有形成连续性过程。创新中心将具体帮助药师，通过物联网、5G技术，打通患者壁垒，将药学服务从“走出医院即为结束”的断环现状，发展为“走出医院才是开始”的闭环服务。针对于目前的药学热点问题——新版《药品管理法》，王家伟教授也谈到：最为关注的是对于假药定义更为人性化的设置，从科学求是的角度关注药品实际效果与审批的关系，侧面上也是对药学创新发展的鼓励与支持，使药学回归“以患者为本，以治病救人为本”的初心。中国药师协会也将继续牢记使命，发挥作用，借助新技术加强常用药品的标准化使用等方面的工作。阿斯利康中国副总裁、企业事务及市场准入部负责人——黄彬先生关于此次中国药学创新赋能计划启动以及药学创新中心成立的目的，阿斯利康中国副总裁、企业事务及市场准入部负责人——黄彬先生谈到：主要是从合理用药、药学科研、药学服务三个方面入手，促进中国药学的整体发展。合理用药，既涉及患者用药的安全规范，也涉及整个制药行业的良性发展。创新中心的成立将以此为出发点，贴合国家政策，着重对合理化用药进行规范与促进，包括临床药师处方前置审核等院内工作。阿斯利康也将一如既往地贯彻服务患者理念，不仅关注市场效益，更关注社会整体用药环境的合理与安全。药学科研方面，创新中心将着力打造学术高地，服务学术攻坚，提供更专业化的科研服务，通过大数据对接提供精细化指导。从医院内部、与患者关系以及学术领域三方面为临床药师提供拓展空间，创造长远价值。在药学服务方面，创新中心将致力成为于展现临床药学价值的渠道，推动临床药师服务的规范和标准制定，以及促进药学服务与科技发展的相结合，以物联网、5G、AI等手段更好地将有限的临床药师投入到更多的为患者服务当中去。创新中心未来的发展规划，将根据药学、药师、医院的需求发展形成动态的建设目标，打造开放型平台，以包容的格局建设服务体系，未来可能提供包括药师与患者关系、互联网技术等方面的培训，全面服务临床药师，汇聚多方力量与资源，实现药学工作在深化医改下的职能过渡转型，并不断迭代，增长功能，助力药学发展，为患者提供专业、优质、便捷、高效的诊疗用药支持。同日下午举行的主题为《创新可期 价值可预 探寻药学未来生命力》药学创新专家研讨会上，国家卫生健康委领导、中国药师协会领导、医院管理者、药学专家、企业代表就药学创新分享了各自见解，共同探究药学未来生命力。会议由浙江大学医学院附属邵逸夫医院药剂科——方红梅主任主持中国药师协会秘书长——孟丽华女士致辞阿斯利康中国副总裁、企业事务及市场准入部负责人——黄彬先生致辞郑州大学第一附属医院副书记——赵杰赵杰：构建“云化”电子处方审核系统药师是处方审核工作的第一责任人，“云化”审核系统不仅可针对本医疗单位自有处方进行智能审方，同时可对全流程进行管理和分配，对各自旗下下级医院机构进行权限管理，并实现数据的共享，功能规则的自定义配置。最终实现因人而异的合理用药以及智能化配码。中国医学装备协会医院药房装备与技术委员会主任委员——翟所迪翟所迪：用CDSS（临床决策辅助系统）简化学习CDSS（临床决策辅助系统）可基于证据利用级别，提升学习与工作效率。面对海量的新药品、新信息以及高维度、多交叉的药学知识特点，药师在学习与知识更新上存在巨大负担。但药学知识同样具有标准化、严谨化的特点，如此依靠评价系统转化应用，根据指南进行使用指导，将大为减轻学习负担，同时保障用药安全。中国药师协会药学服务创新工作委员会主任委员——王家伟王家伟：5G为定制化服务而生5G时代所有知识都值得重构一次，因为万物互联，因为知识的获取和需求都变得更为方便与频繁。面对这一现状，通过收集患者的信息：健康数据、用药数据、疾病数据，去开展定制化药学服务就成为可能。同时，是否拥有高精度用户画像，以及由此决定的开展定制化服务的程度，也将决定行业的成败。在会议独设专家讨论环节，几位药学专家分别就药学创新发展的热点问题进行了探讨，讨论由北京大学第一医院副主任药师赵宁主持。谈到药学门诊的现状，广州医科大学附属第一医院药学部魏理主任表示：大药学的“以点带面”是非常好契机，但目前重点在于培养药师的能力。药学门诊作为药师的延伸，也要依据能力更为专业化的开展，通过能力等级划分业务范畴。关于“智慧药房”的建设，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）药学部沈爱宗主任认为：与医疗标准不同，智慧药学的标准制定尚不完善，智慧药房的建设规范，评价体系、验收指南尚需要研究，同时要考虑到互联网、人工智能、5G技术的发展趋势，动态定义“智慧药房”的建设标准。郑州人民医院药学部兼发展规划部陈楠主任对于青年药师工作的发展期望借用古文表达：“察势者明，趋势者智，驭势者独步天下”。药师首先要成为察势者，知晓时代的需求、患者的需要，然后懂得趋势，去符合时代需求，最终通过不断的增加自身能力与知识去驾驭趋势。背景资料：阿斯利康打造药学创新中心为了顺应国家推动药学服务高质量发展、合理用药的政策要求，同时助力公立医院药剂科职能转型与升级，阿斯利康携手跨界合作伙伴，以合理用药、安全用药为目标，借助信息化云服务、大数据、人工智能等新兴技术，整合用药决策支持、信息化、可穿戴设备、物联网技术多方面资源打造药学创新中心。中心汇聚从药事管理到药学服务全链条创新资源在药事管理、药物合理安全使用、药物综合评价等方面协同创新，共同搭建技术服务与模式升级的综合性平台，助力医院药学转型、提升临床药师服务能力，最终全面提升患者合理安全用药水平。本文转载自其他网站，不代表健康界观点和立场。如有内容和图片的著作权异议，请及时联系我们（邮箱：guikequan@hmkx.cn）

医学之药学类专业综述与简介走马观花看专业之十一（8）写在前面的话教育部于2020年3月发布了《普通高等学校本科专业目录（2020年版）》，老头计划在2020年高考前完成对《目录》中包括的12个门类、92个专业大类，共703个本科专业（不包括军事类），按专业大类进行综述和简介。以供学生和家长在志愿报考时参考。如果您对内容觉得有不恰当的地方，欢迎通过评论或者私信指出来！希望得到大家的关注和鼓励！药学：从行业角度来看，是世界上发展最快的行业之一治病救人离不开药物，医生的水平再高，没有药物的帮助，也只能望洋兴叹！药物，关系到所有人的健康，越来越受到国家和社会的重视。在药物行业中，不同的岗位或职位，要求也不一样。从事药品开发、研究的岗位，对专业能力的要求非常高，相应来说对学历等方面的要求也会很高；从事生产、质量保证等工作，对学历的要求虽然不像研究开发那么高，但是对相关专业知识的要求依然很严格；与前两者比较，从事销售、服务类工作对专业技能的要求相对低一些，这一类岗位更侧重个人的综合能力。在教育部发布的《普通高等学校本科专业目录（2020年版）》中，药学大类下设药学（100701理学学士学位）、药物制剂（100702理学学士学位）2个基本专业及临床药学（100703TK理学学士学位，四年或五年）、药事管理（100704T理学学士学位）、药物分析（100705T理学学士学位）、药物化学（100706T理学学士学位）、海洋药学（100707T理学学士学位）5个特设专业，在2018年新增化妆品科学与技术（100708T，2018年，理学学士）专业，共8个专业；药学是本大类的基础学科，研究领域涵盖了从药物的研发一直到销售流通和使用的全部环节；药物制剂主要研究如何把药物做成可供人使用的片、针等具有固定的含量和固定的包装形式，本专业侧重点是成品药的成分、比例及生产工艺；临床药学主要研究药物在人体内的作用机理，关注的是合理用药和安全用药；药事管理的主要工作是药物行业的行业管理；药物分析是药学类专业的一门主干课程，同时也是一个专业学科，和化学的关系非常密切；药物化学是研究药物的一个专业，它的研究领域是利用化学的概念和方法发现、验证和开发药物；海洋药学是研究海洋药物和海洋生物活性物质并与药学领域交叉的学科；化妆品科学与技术从名字上就能看出，是专门研究化妆品的一个专业。药学类专业简介药学专业（100701理学学士）药学专业是医学门类中药学专业类中的一个专业，也是药学类专业的基础专业，主要研究跟药物相关的所有问题，从最开始的药物研究、开发，到生产、加工，以及最后的流通使用，只要是和“药”相关的所有过程，都属于药学的研究范畴。本专业培养具备药学各主要分支学科的基本理论和基本知识，受到药学实验方法和技能的基本训练，具有药物制备、质量控制评价及指导合理用药的基本能力，能在药品生产、检验、流通、使用和研究与开发领域从事药物鉴定、药物设计、一般药物制剂及临床合理用药等方面工作的专业人才。目前，开设药学专业的院校主要可以分为两类：一类是专门的药学类院校，主要代表院校有中国药科大学和沈阳药科大学等；另一类是综合性大学（含医学类院校）开设的药学院系，如北京大学药学院、复旦大学药学院、四川大学华西药学院等。药学专业的招生方式主要有两种：一是按药学专业招生，二是按“药学类”大类招生。药学类主要包括药学、临床药理、药物制剂、食品药学等不同的专业方向，入学后再根据兴趣、学习成绩等分流到具体的专业。药物制剂专业（100702理学学士）药物制剂，狭义上来说，是按照一定的要求和形式制备的具体的药物成品，如阿莫西林胶囊等；广义上来讲，药物制剂学是一门学科。通俗地说，该专业研究的是如何把药物制备成具有一定的含量并且可以供人定量使用的成品药（片、针、液形式）。本专业培养具备药学、药剂学和药物制剂工程等方面的基本理论知识和基本实验技能，能在药物制剂和与制剂技术相关联的领域从事研究、开发、工艺设计、生产技术改进和质量控制等方面工作的科学技术人才。临床药学专业（100703TK理学学士，四年或五年）临床药学专业是2008年教育部审批设置的专业，是研究药物防病治疗的合理性和有效性的药学学科，主要研究领域是药物在人体内的代谢过程中如何发挥最高疗效的理论与方法，侧重于药物和人体的相互作用关系，涉及到药物本身、用药对象和给药方式，直接关系到医疗质量。本专业培养具有扎实的临床医学和药学基础知识、基本理论和基本技能，具有较强的医药结合专业实践和人际交流能力、良好的职业道德和人文素养，能够从事临床药学技术工作、合理用药、药物评价（新药评价及药品再评价）、临床药理研究、临床药品管理、药物研究与开发、药品检验、药品营销、药事管理等方面工作的应用型专门人才。临床药学在医院的工作内容有：药学查房、医嘱点评、药师会诊、患者用药教育、医药学术会议等等……我国临床药师缺口很大，因为体制原因，现状不容乐观，需要谨慎考虑。药事管理专业（100704T理学学士）药事管理是药学专业的一个延伸学科，是主要研究药学实践中完成专业服务的行为、管理和法律等方面的专业学科。药事管理专业培养掌握药事法规和管理学、法学、经济学的基本知识，了解药事活动的基本规律，掌握我国药品管理的法律法规，具备药品研制、生产、流通、使用等环节管理和监督的能力，能适应药品质量监督管理 、医药企业管理、医院药房和社会零售药店管理等工作的应用性人才。本专业在机关事业单位的对口就业岗位有限，如食品药品管理局及各地机构。绝大多数本科毕业生的就业岗位在药品生产、流通和使用相关的企业。药物分析专业（100705T理学学士）药物分析是我国药学专业中规定设置的一门主干专业课程，是分析化学中的一个重要分支，也是药学学科领域中一个重要的组成部分。宏观上，药物分析的基本任务就是获得药物的各种基本信息；微观来看，药物分析（习惯称之为“药品检验”）是运用化学的、物理学的、生物学的以及微生物学的方法和技术来研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂质量的一门学科，包括药物成品的化学检验、药物生产过程的质量控制、药物贮存过程的质量考察、临床药物分析、体内药物分析等。本专业培养具备化学、生物学和药学的基本理论和技能，熟练掌握国内外药品生产质量管理规范、药品质量监督管理的法规与标准体系，能够在药物研究、生产、流通和临床使用领域，从事药物分析研究、药物质量控制与管理、临床用药监测等工作的高级科学技术人才。当前，国内药物分析的高端人才依然不足。药品分析研究工作非常单调、枯燥，在大量的重复实验中寻求成就感是科研的必经之路。药物化学专业（100706T理学学士）药物化学是利用化学的概念和方法发现并确证和开发药物，在分子水平的层面上研究药物在人体内的作用方式和作用机理的一门学科。药物化学专业是2011年新增的本科专业，其研究任务包括：研究药物的化学结构和活性间的关系（构效关系）；药物化学结构与物理化学性质的关系；阐明药物与受体的相互作用；鉴定药物在体内吸收、转运、分布的情况及代谢产物；通过药物分子设计或对先导化合物的化学修饰获得新化学实体并创制新药。本专业培养具备化学、生物学和药学的基本理论和技能，能够从事新药分子设计、先导化合物发现和优化、化学合成和生产工艺等研究的高级技术人才。在药学领域，从技术方面考虑，药物化学在科研方面有前途；缺点是这个专业的科研工作很辛苦，工作时要跟各类试剂打交道。海洋药学专业（100707T理学学士）海洋药学是一个新兴的的边缘学科，以研究海洋药物资源分布、储量、药性、临床应用以及海洋生物活性物质等作为主要任务。本专业培养掌握药学、海洋生物学基本理论以及现代生物技术基本专业技能，具有从事海洋药物研究、生产与工艺设计以及海洋生物工程技术研究的基本能力，能从事海洋药物研制、生产、质量控制和工艺设计以及从事生物工程研究的专业人才。海洋特色的专业课程基本上根据高校各自不同的优势学科设定的，基本课程相似，某些特色课程则有不同的侧重点。例如中国药科大学和广东药科大学的侧重在海洋药学与药理学和生物技术的交叉，而宁波大学侧重在海洋药学与天然产物活性物质的交叉研究。化妆品科学与技术（100708T，2018年）化妆品科学与技术专业是2018年备案本科专业，是广东药科大学在应用化学专业中的化妆品科学与技术方向上发展出来的一个新专业。化妆品专业具有浓郁的药学背景。本专业培养具备化学、化工基本知识和基本理论，掌握化妆品的复配技术、安全生产、分析检测、功效评价及卫生法规等专业知识，能在化学化工相关领域的企业、科研单位从事精细化工、化妆品研究与开发、化妆品的成分检测与品质控制、化妆品的安全性及功效性评价、日用化学品的工程设计、技术咨询及产品营销、化妆品行业生产管理及安全卫生监管等方面的应用型人才。由于女性的天然优势，本专业比较适合女生报考。如果男生在试用化妆品方面具有勇气的话，也不妨一试。

一线解读！科研人员怎么看《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》来源：药智网|中华小吃近日，CDE发布重要指导原则征求意见，即《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》（征求意见稿），该意见稿是在药审中心2019年通过两次组织近20家创新药研发代表性企业深入沟通交流的基础上成稿，而就国内当前创新药开发的火热程度来看，本指导原则的制定，可谓雪中送炭！在此，笔者作为一线新药开发人员，将从切身实践中解读本次指导原则的重点内容。揭示创新药开发规律，提示“变更”不可避免本次《指导原则》首先明确创新药药学研究的开发规律，即“具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。就笔者亲身经历而言，创新药的开发，大不同于仿制药，其开发的程度不仅仅受限于原料药和制剂技术方面的制约，很大程度上是受临床前/临床数据对其开发进度的反作用。而通过临床前/临床数据的反馈，原料药和制剂还需要对质量进行调整（有时会“放”质量），以衔接和支撑后续临床试验的开展。基于此，本次《指导原则》明确“创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更”。在这里，CDE明确指出，创新药的开发规律必然会伴随“大量”药学变更，是“大量”！但我国的创新药开发，变更数量都在以各种方式往下压，似乎变更数量越少，越能证明药学研究的深刻，甚至将创新药的药学研究当仿制药来做！似乎看起来没什么毛病，但很多时候控的太狠，数据积累就会相对较少，往往不会暴露安全性方面的问题，而一旦在后续出现重大变更，质量发生变化，则很难支撑开展后续临床工作！除以上对创新药开发规律的介绍以及对变更的明确认可，本次《指导原则》再次强调“基于风险评估的思路”！笔者认为，“基于风险”是创新药开发全生命周期的核心，无论走出一小步还是迈出一大步，都要有“基于风险”的评估意识，客观评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果可衔接性的可能影响，不能让部门的指标考核来左右客观的风险评估！遵循风险评估，提出“一般原则”一般原则明确指出：“创新药临床研究期间发生药学变更时，申请人应当遵循风险评估原则，结合变更拟发生的临床研究阶段、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等，科学地评估变更可能产生的影响”。以下几点需要慢慢体会：1）早期临床研究阶段变更相对频繁，但关键临床研究阶段药学变更要慎重考虑，注意衔接多个维度的数据；2）关注受试人群，基于获益-危害分析进行科学的药学变更；3）小分子品种变更相对更好控，高端制剂须谨慎变更；4）不断明确产品的关键质量属性，潜在风险较大的变更定为重大变更。PS1：重大变更~是指经评估可能显著影响临床样品的质量，进而可能对临床试验受试者的安全性或临床试验结果的可衔接性产生明显影响的变更。PS2：一般变更~是指可能对临床样品的质量、临床试验的安全性以及试验结果的可衔接性无明显影响的变更，申请人可酌情开展相关研究。举例说明原料药“重大变更”对于原料药变更，需重点从变更对于原料药关键理化特性（关联制剂）和杂质行为（关联质量）等的影响展开，而对此导致变更的原因可能有以下，即生产场地变更、工艺变更、标准变更、包装-贮藏变更，等。这里以本次《指导原则》列出的重大变更为例，展开探讨。生产场地~重大变更举例包括但不限于：替换或增加生产场地（在早期临床阶段变更简单化学合成小分子生产场地可除外）。经验交流：生产场地变更，大都伴随设备变更，为了协调设备与工艺的关联度，则不可避免的对工艺进行调整。比如，反应釜的大小/材质的变化与投量/投产的矛盾，桨/锚是否满足搅拌状态的要求，升降温方式是否能稳定的控制反应温度区间，等等...而这些问题在场地变更的前提下，很容易甚至是一定会发生，而伴随着工艺的调整，就会对产品质量有一定的挑战。工艺~重大变更举例路线方面，包括但不限于：1）改变合成路线，并可能对原料药杂质行为和关键理化特性等产生明显影响。2）改变制备方式（如：化学合成与发酵工艺的替换，固相与液相多肽合成的替换等）。经验交流：合成路线改变，很麻烦...不仅仅合成方面会投入巨大，伴随着的是质量部门也需要配合介入；且如果是早期临床试验还好，倘若已经进入到关键临床阶段，如此大的变更需要非常慎重！条件方面，包括但不限于：1）可能对原料药杂质行为和关键理化特性等产生明显影响的生产工艺及参数变更。比如，可能影响原料药质量的发酵工艺和提取工艺的变更（如菌种改变、提纯原理改变）；可能影响制剂体内行为的原料药结晶条件、粉碎参数等的变化。2）改变无菌原料药的灭菌工艺。经验交流：反应条件的改变，即使是在路线不变的条件下，杂质谱是一定会变化的（有时候检不出来不代表不存在），尤其是在最后步骤的条件的变化，要慎重考虑！而原料药结晶条件、粉碎参数的改变，是必须要有质量控制和制剂验证的！有时候即使是很细小的变更或当前认知不足的前提下，是很容易出现质量问题、乃至事故的！标准~重大变更举例包括但不限于：1）删减关键检查项目（指与安全性、有效性和质量可控性相关的检查项目）。2）放宽关键检查项目的可接受限度。3）变更关键检查项目分析方法（不同原理）（如：采用TLC法代替HPLC法测定有关物质，采用干燥失重代替残留溶剂检查）。经验交流：本次《指导原则》所介绍的质量标准重大变更举例，其实都是一个核心问题，就是标准的“放”。首先，标准的放宽，是有利于后期的质检程序及工作量的；但正所谓“好收不好放”，想把标准放宽，则需要大量的数据积累证明及部分解释工作，以证明“放”对成品质量是没有问题的！所以，将此定为重大变更，无可厚非！包装&贮藏~重大变更举例包括但不限于：1）变更后的包装可能同原料药（一般为非固体原料药）发生相互作用。2）由于安全性原因严格贮藏条件或使用保护性能更佳的包装材料/容器。3）变更为保护性能下降的包装材料或容器。经验交流：对于仿制药，最后的包装贮藏大都是固定的，也很少对此进行变更，但创新药不同，是在过程中来了解品种，并进行不断的调整。尤其是到了临床后期，很多品种已经到了生产部门，他们是要考虑成本的，就会提出各种降低成本的建议，笔者认为，如果没有充足的数据支撑，不要轻易在最后的产品操作中放口子，毕竟还是创新药阶段，还没到拼成本的时候！当然，特殊品种除外。举例说明制剂“重大变更”对于制剂变更，需重点从变更对于药物的制剂性能、安全性相关指标的影响来展开评估和研究。对此导致变更的原因可能有以下，即场地变更、处方变更、辅料相关变更、工艺变更、标准变更、包装相关变更、制剂/剂型变更，等。这里以《指导原则》举例的重大变更为例，简单探讨。场地~重大变更举例包括但不限于：增加或替换生产场地（早期临床阶段，采用常规处方工艺的普通口服制剂可除外）。经验交流：场地问题，同原料药相近，不再赘述。处方~重大变更举例包括但不限于：1）可能对制剂质量产生明显影响的处方变化（比如关键辅料种类/型号/用量的显著变化等）。2）变更（包括替换或增加）注射剂附带专用溶剂处方组成。经验交流：处方变化，此类变更可能会影响辅料功能性或制剂过程物料的可加工性进而影响制剂性能，也可能引入新的杂质或其他安全性隐患进而影响受试者安全性。这类变更发生，必要时需要重新开展原辅料相容性研究，选择适宜的制剂性能相关指标、安全性相关指标对处方变更前后产品进行全面质量对比，酌情开展稳定性研究，辅料相关~重大变更举例包括但不限于：1）变更可能影响制剂性能的辅料内控标准（如辅料粒度及分布影响制剂体外溶出时）。2）新辅料的制备工艺、质量标准发生相关变更（可参考原料药相应部分重大变更举例）。经验交流：这类问题同原料药相近，可参考原料药变更评估和研究原则，进行变更支持性相关研究，在此不再赘述。工艺~重大变更举例包括但不限于：1）改变工艺原理（如干法制粒和湿法制粒的替换）。2）变更关键步骤工艺操作或参数（比如灭菌方式和参数改变）。经验交流：如上所述，干湿法制粒的替换，引入新杂质的风险是极高的，比如一些磺酸类药物，就要非常小心工艺变更后的基因毒问题；而关键步骤工艺的改变，如果是“放”，同样需要有明确的质量数据支持，以及工艺验证过程。标准~重大变更举例包括但不限于：1）删减关键检查项目。2）放宽安全性、制剂关键性能相关检测项目的可接受限度（如，放宽杂质限度、放宽溶出度限度）。3）改变关键检查项目的分析原理（如，NIR代替HPLC测定含量）。经验交流：主要还是质量标准“放”的问题，同原料药类似，不再赘述。包装相关~重大变更举例包括但不限于：1）变更后的包装容器系统可能影响给药或递送剂量准确性（如定量吸入器的阀门或驱动器的改变）。2）变更为保护性能下降的包装容器系统。3）变更后的包装可能同制剂发生相互作用。4）由于安全性原因使用保护性能更佳的包装容器系统。经验交流：制剂包装容器系统变更时，需充分评估变更后包装容器系统的功能性变化（保护药物功能和递送药物功能）以及药物和包装材料之间相互作用的可能性。变更制剂包装容器系统可能会影响包装系统功能性和制剂稳定性。影响程度与药物性质、制剂的给药途径、剂型处方工艺特点、制剂包装容器系统预期功能以及药物和包装材料之间相互作用的可能性相关。剂型/规格~重大变更举例包括但不限于：“高端制剂”~规格变更对制剂的影响风险较高。经验交流：对于早期临床阶段采用常规处方工艺生产的普通口服制剂，按照原规格处方等比例变化设计的新增规格，如制剂性能、安全性相关指标及稳定性未发生明显变化，可视为一般变更，否则应视为重大变更；但对于脂质体、气雾剂、透皮贴剂、缓控释制剂等特殊制剂而言，规格变更对制剂的影响风险较高，通常应视为重大变更。小结以上，即为笔者在学习本次《指导原则》的基础上，基于自身的工作经验进行的经验探讨；总的来说，本次《指导原则》非常接地气，在梳理创新药开发的同时，“放”宽了开发者的精神包袱和操作空间。但放开精神包袱，这是从创新药开发的科学性、渐进性、不确定性等特点来探讨这些问题，开发者在推进品种的同时，还是不能忘记合规问题。不要明明可以变更却通过各种方式“隐瞒”变更，明明应该合规却放大风险推进项目。不同观点，评论区见~

中国药科大学是一所历史悠久、在药学界享有盛誉的教育部直属、国家“211工程”和“双一流”建设高校，坐落于钟灵毓秀、虎踞龙蟠的古都南京。学校前身为始建于1936年的国立药学专科学校（四年制），是我国历史上第一所由国家创办的药学高等学府。学校现有玄武门、江宁2个校区2020年，我校药理学与毒理学、化学、生物与生物化学、临床医学、材料科学5个学科领域的ESI排名进入全球前1%，其中药理学与毒理学学科排名跨入全球前1‰（万分之五），位列全球第34位、国内高校第1位。在2020 US News世界大学排行榜中，我校药理学与毒理学学科位列全球第18位、亚洲第1位。国家特色专业建设点：药学、药物制剂、药物化学、中药学、生物制药国家级一流本科专业：药学、中药学、生物制药、制药工程、临床药学博士后科研流动站：药学、中药学世界一流学科建设学科：中药学国家一级重点学科：药学第四轮学科评估：药学A+,中药学B+中西医结合C+,工商管理C-.我校2019界参加就业毕业生主要去向为协议就业（占比63.40%）、升学（占比26.51%），出国（出境）（7.02%），灵活就业比例较小，仅0.24%。2019届毕业生主要从事的行业为制造业（主要为医药制造业），占比达44.24%；其次为科学研究和技术服务业（25.49%）、批发和零售业（8.81%）、卫生和社会工作（5.49%）。分不同学历层次来看，博士生主要流向教育行业(40.91%)、科学研究和技术服务业(22.73%）等；硕士生主要流向科学研究和技术服务（37.37%）、制造业（35.62%）；本科生主要流向制造业（52.55%）、科学研究和技术服务业（20.2%）;专科生主要流向制造业（59.9%）、批发和零售等（24.48%）。2019年山西最低投档分：理科：560分，文科：570分。

来源：雪球2020年9月4日，在@雪球调研团的带领下走进了中国医药行业第一家境外上市的企业——石药集团。石药集团是医药行业龙头企业之一，恒生指数成份股，也是恒生指数编制50年来的第一只医药股。整理一下调研的内容，一方面是有利于自己加深对创新药行业和石药集团的认知，也给更多球友提供投资的帮助。一.参观环节参观线路：石药集团第一制造中心恩必普，玄宁车间，自动化立体仓库，中央药物研究院。第一制造中心卢圣杰副总裁详细的向我们介绍了第一制造中心的设计原理，带领我们参观了恩必普的制造车间。1.制造中心的设计理念来自意大利，机械设备纯进口，其中有一个细节是扣板也是从意大利进口，安装到现在一直正常使用，如果是国内产品就会发黄变形。（高端医疗器械设备的国产自主化的道路还很长。）2.恩必普的设计产能是1亿只/年，目前是3000万只/年，设计时预留的有模块，可在1个月内完成安装调试。工人三班倒，生产线不休息，完全有能力保障需求。（企业家要有高瞻远瞩的能力，对未来市场的空间预判体现了企业家对自己产品的自信）3.上半年实现33.7亿收入，全年70亿的目标。4.在交流过程中，卢总裁建议大家适度运动，合理饮食，降低“三高”患病率，如果出现症状及时就诊，正确用药。石药集团欧意药业李宏民总经理首先带领我们参观了玄宁的制造车间。生产过程的一体化，流水线的生产模式，每一盒药都能追踪溯源，人工智能设备的使用，大大提高了生产效率。组织本次活动的雪球茜茜老师也回忆了儿时的经历，可见科技进步是医药行业快速发展的基础。在前往参观自动化立体仓库的走廊里，有幸参观了石药集团的文化走廊。通过文化墙，对石药集团有了更加全面的认知，也感叹实业发展的不易。9月3日上午，国家医保局副局长陈金甫恰巧在石药调研。由文化走廊来到自动化的立体仓库。想起前不久去青岛啤酒厂参观的印象，都是全程自动化，从洗瓶、灌装、封盖、贴签、检验、包装，一系列的环节不需要工人动手参与，大大提高了效率，也降低了残次品的出现。（由此可见医药制造企业在制造环节基本上实现自动化操作，所以重点是研发。）走进中央药物研究院，就想到了学生时期上化学课的经历。可曾记否，“学会数理化，走遍天下都不怕”。莘莘学子，通过刻苦学习打下坚实基础，为医药发展添砖添瓦。（石药集团现有研发人员总数为2000+，其中70%以上是硕士研究生，有200+的博士及海外高端研发人才。）研发高管带领我们参观了整个研究中心，并耐心的回答我们提出的各种问题。1.石药集团的临床工作主要是自己展开，与CRO企业合作的较少。2.临床前的安评工作，主要借助第三方机构，（安评工作主要在白鼠、猕猴、狗身上进行，今年试验用动物涨价比较厉害。博士说这比养猪还挣钱呢。）3.研发实力是药企的核心竞争力。公司积极在六大领域布局，尤其是抗肿瘤、神经系统类领域。4.未来每2-3年都会有首创新药上市，研发管线丰富。二.高管交流环节财务摘要：中报收入125.9亿元/+12.6%；毛利94.37元/+20.8%；净利润23.14亿元/+23.2%。（恒瑞医药中报收入113.1亿/12.8%，净利润26.62亿/+10.3%。）研发费用：18年13.4亿，19年20亿，20年中报14.5亿，研发投入占销售收入的比重达14.2%。副总裁孙聚民在公开场合表示大量的资金投入，就是在培育未来价值，2020年研发投入估计会达到30亿。内部的研发投入外，集团还在积极对外寻找合作及收购的机会，“内外两条腿”走路，为未来增长提供有力支撑。未来三年，集团将上市新产品50余个，其中预计市场空间超过10亿元的产品不少于15个。（恒瑞医药2019年去年研发支出38.96亿，2020H1研发支出18.63亿，H1研发投入占销售收入的比重达到16.48%。）研发人员：18年1500+，19年1800+，20H1年2000+。（上市公布2019年报显示研发板块总体1800+，研发事业部1300人，临床开发事业部500人。）临床事业部人数还会继续扩张，今年年底计划700人。除台湾和西藏外临床都有布点。石药集团研发事业部高级总监刘立云曾说，我们的目标是实现中国药企从跟跑到并跑到领跑的梦想。她提到公司研发人员往往是下班最晚的一个部门，而大部分管理者每年的15天公休假根本没有休过。企业员工拥有主人翁精神，管理层有实干精神是企业拥有活力的基础。集采情况：石药集团已有32个品种、49个品规通过仿制药一致性评价，其中17个品规为独家或首家通过。布洛芬颗粒、盐酸二甲双胍缓释片、塞来昔布胶囊、卡托普利片、盐酸美金刚片、孟鲁司特钠咀嚼片等品种，在全国药品集中采购中标。中标数量领跑各大药企。在售重磅：2019年单制剂药品销售收入超过10亿元人民币的有6款，恩必普56亿（国际爆款一般是单品10亿美元+），津优力15亿，欧来宁15亿，克艾力16亿，多美素16亿，玄宁10亿元。6款药品占总销售额的58%以上。（与欧美爆款相比差距还很大，“追赶”之路异常艰辛。）高血压药物玄宁于2019年12月获得美国FDA认证批准上市，成为中国首个获得美国FDA完全批准的创新药；中国高血压药物市场需求广阔，同时高血压患者也不轻易换药，还有遗传性，随着国家基药政策的有力推行，玄宁将迎来较好的发展机遇，维持稳定增长。研发管线：新药方面，新型制剂、大分子和小分子研发平台各具特色，预计2021-2022年有望每年推动3-5个新药品种上市，其中两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物、米托蒽醌脂质体、RANKL、PI3K抑制剂、 PD1单抗有望于2020-2022年获批，预计将成为公司新一代重磅产品。三.高管互动环节Q:是否有回归A股的计划A:有这方面的计划，已经发过公告。虽然在港股融资便利，融资成本较低，但是交易不活跃。回A股有利于提升估值，提高融资额度，为企业的发展提供强有力的支持。Q:是否考虑过与诸如高瓴资本的机构合作A:之前与高瓴资本接触过，但并没有进行实质性的合作。但石药集团一直有基石、摩根等外资投行机构。Q:怎么看待石药集团与恒瑞医药销售收入差距很小，但是市值相差很大A:首先，恒瑞医药是一家优秀的企业，研发实力在行业名列前茅。石药集团创新药的数量在国内也是名列前茅。我们也很重视研发，不仅在售药品销售收入大且产品线丰富，而且研发管线还有众多产品将不断上市，但是香港市场给出的估值却很低。内地市场与香港市场在估值上也许存在一定的差异。Q:销售费用构成，销售人员薪酬水平A:销售人员在6000-7000人，实行的是宽带薪酬，薪资浮动比例很大。销售费用主要是学术推广、差旅费等。医生给患者提供的是一种治疗方案，是药品的一个组合，学术推广的目的也是让医生了解药品的疗效以及如何搭配效果会更好。Q:研发费用构成，研发人员毕业院校，研发人员薪酬水平A: 研发费用包括人工、材料、技术服务、折旧、水电气、差旅办公等费用。等。研发人员主要来自国内外医学、药学对口重点院校或国内重点综合院校毕业的学生，海外研发中心的研发人员大都毕业于国外名校，很多在默克、施贵宝等大药企有多年的研发经验。研发人员薪酬执行管理、专业双通道，主要根据管理层级、专业层级、工作业绩等，给予市场化的薪酬。Q:盐酸米托蒽醌脂质体预计上市时间及销售峰值A:预计2021年上市，销售峰值达到100亿没问题。Q:恩必普注射剂会在明年初将年产能提高到1亿支/年A：恩必普注射剂的设计产能是1亿支/年，目前3000万支/年的产能可以满足市场需要如短期需要提高产能，可启动模块快速投产。Q:石药集团会否考虑与其他CRO企业合作A:临床阶段我们主要采取的是自己的临床试验，这样可以自我掌控进度，并能提供较为充分的实验数据。临床前候选化合物、药学研究、药理毒理方面我们与药明康德等CRO公司有很多合作。四．调研思考1.重点关注创新药的研发投入和研发管线。比如创新药的临床申报，创新药专利获批上市等。一方面企业需要有药品投入市场并取得源源不断的收入，同时还能预留利润投入到新的研发中，管理层对未来方向的把握很重要。恒瑞医药、石药集团等都是研发投入较大的企业。目前石药集团在研创新药100余项，其中29项处于临床研究阶段。2.经过几轮的集采后，全国药品集采逐步进入常态化，通过一致性评价是参与未来仿制药市场竞争的前提，而药品的价格最终决定胜败。这考验着企业的管理水平、运营能力。关注每一轮集采药品中标的情况。3.更多的制药企业会逐步向创新药转型，转型的过程中会面临着行业的大整合，有利于头部企业的发展。尤其是有并购扩张需求的大型药企，石药集团采取的就是自主创新+外延并购的策略。4.CRO行业是创新药的必要补充，一些创新药企业会主动寻找专业的CRO企业进行合作，目的是为了减少研发投入，缩短研发周期，提高研发投入的收益率。CRO行业在创新药的大背景下也会保持快速的发展。最后，感谢雪球调研团精心组织的调研活动，雪球茜茜精心安排的行程计划，石药高管们真诚的讲解答疑，还有一起参与调研的球友@启明-价值远航@孙旭龙@凤凰投资山庄@博实@玉山落雨的交流探讨。正是有大家的参与，才会让我们的调研活动精彩而又有意义。实地调研的目的是为了更好地了解一家企业，如果有机会也欢迎大家参与雪球组织的调研活动。以上内容只是调研中的一部分内容，希望给大家带来一些投资上的帮助。如有不足之处，欢迎大家交流和指正。医药行业，机会和风险并存，研究好企业，寻找好价格，才能获得好收益。我的雪球医药文章集锦，点击链接阅读更多医药内容$石药集团(01093)$$恒瑞医药(SH600276)$$信达生物(01801)$@今日话题@雪球路演作者：江辉-价值远航链接：https://xueqiu.com/1762210207/158757627来源：雪球著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。风险提示：本文所提到的观点仅代表个人的意见，所涉及标的不作推荐，据此买卖，风险自负。

2020年9月4日，在@雪球调研团 的带领下走进了中国医药行业第一家境外上市的企业——石药集团。石药集团是医药行业龙头企业之一，恒生指数成份股，也是恒生指数编制50年来的第一只医药股。整理一下调研的内容，一方面是有利于自己加深对创新药行业和石药集团的认知，也给更多球友提供投资的帮助。作者：江辉-价值远航来源：雪球一.参观环节参观线路：石药集团第一制造中心恩必普，玄宁车间，自动化立体仓库，中央药物研究院。第一制造中心卢圣杰副总裁详细的向我们介绍了第一制造中心的设计原理，带领我们参观了恩必普的制造车间。1.制造中心的设计理念来自意大利，机械设备纯进口，其中有一个细节是扣板也是从意大利进口，安装到现在一直正常使用，如果是国内产品就会发黄变形。（高端医疗器械设备的国产自主化的道路还很长。）2.恩必普的设计产能是1亿只/年，目前是3000万只/年，设计时预留的有模块，可在1个月内完成安装调试。工人三班倒，生产线不休息，完全有能力保障需求。（企业家要有高瞻远瞩的能力，对未来市场的空间预判体现了企业家对自己产品的自信）3.上半年实现33.7亿收入，全年70亿的目标。4.在交流过程中，卢总裁建议大家适度运动，合理饮食，降低“三高”患病率，如果出现症状及时就诊，正确用药。石药集团欧意药业李宏民总经理首先带领我们参观了玄宁的制造车间。生产过程的一体化，流水线的生产模式，每一盒药都能追踪溯源，人工智能设备的使用，大大提高了生产效率。组织本次活动的雪球茜茜老师也回忆了儿时的经历，可见科技进步是医药行业快速发展的基础。在前往参观自动化立体仓库的走廊里，有幸参观了石药集团的文化走廊。通过文化墙，对石药集团有了更加全面的认知，也感叹实业发展的不易。9月3日上午，国家医保局副局长陈金甫恰巧在石药调研。由文化走廊来到自动化的立体仓库。想起前不久去青岛啤酒厂参观的印象，都是全程自动化，从洗瓶、灌装、封盖、贴签、检验、包装，一系列的环节不需要工人动手参与，大大提高了效率，也降低了残次品的出现。（由此可见医药制造企业在制造环节基本上实现自动化操作，所以重点是研发。）走进中央药物研究院，就想到了学生时期上化学课的经历。可曾记否，“学会数理化，走遍天下都不怕”。莘莘学子，通过刻苦学习打下坚实基础，为医药发展添砖添瓦。（石药集团现有研发人员总数为2000+，其中70%以上是硕士研究生，有200+的博士及海外高端研发人才。）研发高管带领我们参观了整个研究中心，并耐心的回答我们提出的各种问题。1.石药集团的临床工作主要是自己展开，与CRO企业合作的较少。2.临床前的安评工作，主要借助第三方机构，（安评工作主要在白鼠、猕猴、狗身上进行，今年试验用动物涨价比较厉害。博士说这比养猪还挣钱呢。）3.研发实力是药企的核心竞争力。公司积极在六大领域布局，尤其是抗肿瘤、神经系统类领域。4.未来每2-3年都会有首创新药上市，研发管线丰富。二.高管交流环节财务摘要：中报收入125.9亿元/+12.6%；毛利94.37元/+20.8%；净利润23.14亿元/+23.2%。（恒瑞医药中报收入113.1亿/12.8%，净利润26.62亿/+10.3%。）研发费用：18年13.4亿，19年20亿，20年中报14.5亿，研发投入占销售收入的比重达14.2%。副总裁孙聚民在公开场合表示大量的资金投入，就是在培育未来价值，2020年研发投入估计会达到30亿。内部的研发投入外，集团还在积极对外寻找合作及收购的机会，“内外两条腿”走路，为未来增长提供有力支撑。未来三年，集团将上市新产品50余个，其中预计市场空间超过10亿元的产品不少于15个。（恒瑞医药2019年去年研发支出38.96亿，2020H1研发支出18.63亿，H1研发投入占销售收入的比重达到 16.48%。）研发人员：18年1500+，19年1800+，20H1年2000+。（上市公布2019年报显示研发板块总体1800+，研发事业部1300人，临床开发事业部500人。）临床事业部人数还会继续扩张，今年年底计划700人。除台湾和西藏外临床都有布点。石药集团研发事业部高级总监刘立云曾说，我们的目标是实现中国药企从跟跑到并跑到领跑的梦想。她提到公司研发人员往往是下班最晚的一个部门，而大部分管理者每年的15天公休假根本没有休过。企业员工拥有主人翁精神，管理层有实干精神是企业拥有活力的基础。集采情况：石药集团已有32个品种、49个品规通过仿制药一致性评价，其中17个品规为独家或首家通过。布洛芬颗粒、盐酸二甲双胍缓释片、塞来昔布胶囊、卡托普利片、盐酸美金刚片、孟鲁司特钠咀嚼片等品种，在全国药品集中采购中标。中标数量领跑各大药企。在售重磅：2019年单制剂药品销售收入超过10亿元人民币的有6款，恩必普56亿（国际爆款一般是单品10亿美元+），津优力15亿，欧来宁15亿，克艾力16亿，多美素16亿，玄宁10亿元。6款药品占总销售额的58%以上。（与欧美爆款相比差距还很大，“追赶”之路异常艰辛。）高血压药物玄宁于2019年12月获得美国FDA认证批准上市，成为中国首个获得美国FDA完全批准的创新药；中国高血压药物市场需求广阔，同时高血压患者也不轻易换药，还有遗传性，随着国家基药政策的有力推行，玄宁将迎来较好的发展机遇，维持稳定增长。研发管线：新药方面，新型制剂、大分子和小分子研发平台各具特色，预计2021-2022年有望每年推动3-5个新药品种上市，其中两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物、米托蒽醌脂质体、RANKL、PI3K抑制剂、 PD1单抗有望于2020-2022年获批，预计将成为公司新一代重磅产品。三.高管互动环节Q:是否有回归A股的计划A:有这方面的计划，已经发过公告。虽然在港股融资便利，融资成本较低，但是交易不活跃。回A股有利于提升估值，提高融资额度，为企业的发展提供强有力的支持。Q:是否考虑过与诸如高瓴资本的机构合作A:之前与高瓴资本接触过，但并没有进行实质性的合作。但石药集团一直有基石、摩根等外资投行机构。Q:怎么看待石药集团与恒瑞医药销售收入差距很小，但是市值相差很大A:首先，恒瑞医药是一家优秀的企业，研发实力在行业名列前茅。石药集团创新药的数量在国内也是名列前茅。我们也很重视研发，不仅在售药品销售收入大且产品线丰富，而且研发管线还有众多产品将不断上市，但是香港市场给出的估值却很低。内地市场与香港市场在估值上也许存在一定的差异。Q:销售费用构成，销售人员薪酬水平A:销售人员在6000-7000人，实行的是宽带薪酬，薪资浮动比例很大。销售费用主要是学术推广、差旅费等。医生给患者提供的是一种治疗方案，是药品的一个组合，学术推广的目的也是让医生了解药品的疗效以及如何搭配效果会更好。Q:研发费用构成，研发人员毕业院校，研发人员薪酬水平A: 研发费用包括人工、材料、技术服务、折旧、水电气、差旅办公等费用。等。研发人员主要来自国内外医学、药学对口重点院校或国内重点综合院校毕业的学生，海外研发中心的研发人员大都毕业于国外名校，很多在默克、施贵宝等大药企有多年的研发经验。研发人员薪酬执行管理、专业双通道，主要根据管理层级、专业层级、工作业绩等，给予市场化的薪酬。Q:盐酸米托蒽醌脂质体预计上市时间及销售峰值A:预计2021年上市，销售峰值达到100亿没问题。Q:恩必普注射剂会在明年初将年产能提高到1亿支/年A：恩必普注射剂的设计产能是1亿支/年，目前3000万支/年的产能可以满足市场需要如短期需要提高产能，可启动模块快速投产。Q:石药集团会否考虑与其他CRO企业合作A:临床阶段我们主要采取的是自己的临床试验，这样可以自我掌控进度，并能提供较为充分的实验数据。临床前候选化合物、药学研究、药理毒理方面我们与药明康德等CRO公司有很多合作。四．调研思考1.重点关注创新药的研发投入和研发管线。比如创新药的临床申报，创新药专利获批上市等。一方面企业需要有药品投入市场并取得源源不断的收入，同时还能预留利润投入到新的研发中，管理层对未来方向的把握很重要。恒瑞医药、石药集团等都是研发投入较大的企业。目前石药集团在研创新药100余项，其中29项处于临床研究阶段。2.经过几轮的集采后，全国药品集采逐步进入常态化，通过一致性评价是参与未来仿制药市场竞争的前提，而药品的价格最终决定胜败。这考验着企业的管理水平、运营能力。关注每一轮集采药品中标的情况。3.更多的制药企业会逐步向创新药转型，转型的过程中会面临着行业的大整合，有利于头部企业的发展。尤其是有并购扩张需求的大型药企，石药集团采取的就是自主创新+外延并购的策略。4.CRO行业是创新药的必要补充，一些创新药企业会主动寻找专业的CRO企业进行合作，目的是为了减少研发投入，缩短研发周期，提高研发投入的收益率。CRO行业在创新药的大背景下也会保持快速的发展。最后，感谢雪球调研团精心组织的调研活动，实地调研的目的是为了更好地了解一家企业，如果有机会也欢迎大家参与雪球组织的调研活动。以上内容只是调研中的一部分内容，希望给大家带来一些投资上的帮助。如有不足之处，欢迎大家交流和指正。你想走进上市公司，跟高管零距离交流、实地调研车间工厂吗？