新药研究

AI制药来了新药研发或告别“十年磨一剑”本报记者 孙奇茹AI人脸识别技术能帮忙从当红歌星的演唱会上抓逃犯，AI语音识别能让人人都用上贴身语音助手，AI医疗影像技术能辅助医生更快更好地完成阅片找到病人病灶……当人工智能技术引入周期漫长、技术难度高、人力资金耗费高昂的新药研发等医疗领域，人类拯救生命的速度正逐渐驶入新纪元。AI瞄准新药研发痛点十年磨一剑，是众多创新药研发故事的关键词。能否用十分之一的成本，提前数年时间研发一款新药？这样看似“天方夜谭”的愿景正在人工智能的推动下走进现实。近日，人工智能药物研发公司英矽智能宣布，以人工智能贯穿药物发现环节(包括机制发现、靶点发现及找到新化合物)，成功发现了全新机制药物，这在全球尚属首例。“研发中仅用时18个月、研发经费约合200万美元。相较于传统药物研发10年耗资几十美元，AI赋能药物研发极大缩短了药物研发时间，又大大降低了成本。”英矽智能首席科学官任峰介绍。“药物发现中最困难的步骤和最大的谜团之一在于靶点验证，特别是确定在临床环境中有强大影响力的靶点。通过人工智能的努力，英矽智能成功解决了药物发现中最大的谜团之一。”一位有二十余年药物研发领域经验的资深从业者评价。何为靶点？和新药有什么关系？通俗理解，如果把病比作一把锁，那么靶点为锁芯，如若找到锁芯并研究出锁芯的立体结构，人们就能进一步根据锁芯的立体结构为其配备一把专有的钥匙，新药就是这把专有的钥匙。英矽智能研发人员介绍，团队花了数年时间构建和集成了数百个人工智能模型，每个模型负责一项特定的任务，并将其整合到一个平台上，该平台能够生成假设、选择靶点、生成化合物和预测临床试验结果，从而在相应环节里大大提升研发效率。“三高”领域引巨头下场不知疲倦、稳定的精度、超强学习能力、不会受情绪等因素影响……随着人工智能技术在自动驾驶、医疗影像、公共安全等领域逐步落地，AI的诸多优势逐渐被人们所熟悉。在关乎人类生命健康的领域，AI也开始发挥效力。此前，在AI医疗影像领域，人工智能已经能够帮助人类在海量的医疗影像中找到可疑的病灶。新药研发是人类发展中极具风险和复杂度、耗时最漫长的技术研究领域之一。一般来看，一款新药的研发需要经过药物靶标确定、先导化合物筛选、先导化合物优化和临床试验等阶段，期间不但需要众多生物、化学、医学等领域的专家，还要承受巨大的失败风险。据统计，制药公司研发一款新药平均需要花费26亿美元，以及长达10年的研发时间，药物研发失败率通常达90%以上。资金需求量大、研发时间长、失败率高——这个对人类生命健康极为重要的“三高”领域，亟待借助人工智能提升研发效率、降低成本、缩短周期。实际上，人工智能技术的应用目前已被证明在药物发现过程的几乎每一个步骤都有帮助，特别是在疾病假设和靶点识别阶段。目前，全球用AI来辅助药物研发的公司已经超过200余家。去年下半年以来，AI药物研发迎来投资密集期。与此同时，非医药出身领域的百度、腾讯、华为、字节跳动等科技巨头也纷纷布局AI医药领域。今年年初，百度创始人李彦宏牵头发起的百图生科发起“百万领军计划”及“百万青年领军”计划，将分别用100万美元年薪、100万元人民币年薪以及其他技术平台支持，吸引生物技术+AI技术跨界融合人才。李彦宏预测，未来人工智能在公共卫生监测、新药研发和疾病诊断等方面大有可为。此前，字节跳动、华为均开始招聘生物医药相关岗位，腾讯则发布了由其自主研发的首个AI驱动的药物发现平台云深智药。“AI+医疗”还刚起步“从AI+影像逐渐衍生到药物研发，AI+医疗当前仅走了从1到10的第一步，未来20年潜力巨大，AI和人的结合对医疗行业的推动可能会大于人类过去几千年。”创新工场董事长兼CEO李开复称，当给AI医疗在“从1到10”的范围里打分时，当前只能打1分。李开复说，AI+生命科学未来的场景非常值得期待，目前机器人参与手术的比例已经接近20%，其中一部分由机器人主导。他举例称，未来纳米机器人出现后，可以进入人体，帮助人类与癌症对抗。在启明创投主管合伙人梁颕宇看来，AI赋能药物研发，既能够缩短药物研发的时间，又能够大大降低成本。未来，药物研发是人工智能最重要和最大的应用场景之一，人工智能则是药物研发最重大的技术红利之一。

众所周知，新药研发，道阻且长。如何更快更好地将新药推向市场一直是制药企业关注的焦点。3月12日，在第六届易贸生物产业大会暨易贸生物产业展览（EBC）现场，赛多利斯与君盟生物分别从整体解决方案提供商以及创新药研发企业的角度，就新药研发过程中的要点、在多国开展临床试验申报的难点等问题进行了分享。从上游到下游，是什么遏住了新药研发的 “命脉”？近年来，随着全球创新药研发热情高涨，制药企业的综合实力不断提升，越来越多疾病正在被攻克。仅2020年，就有53款新药冲破疫情阻碍获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。然而，专利到期、研发成本增加以及新药研发成功率不断下降等因素同时也给制药行业带来了巨大的挑战。君盟生物董超认为，从靶点发现、成药性的研究、工艺的开发到制剂生产，新药研发的每一个环节都十分关键。不过，就大分子药物的研发而言，上游细胞培养工艺开发环节十分关键。由于抗体类药物涉及到蛋白质翻译后的修饰，必须在细胞株筛选和后期细胞培养工艺开发阶段提前考虑，才能够满足监管部门对质量、安全性和有效性的要求。任雪芸表示，从工艺供应商的角度而言，影响药物问世的首先是企业最初对细胞系的选择。多数创新生物药是由动物细胞培养而来，因此这些药物后期进展是否高效，实际上很大程度上受细胞“出身”的影响。“先天决定后天，不同的细胞往往决定了后期企业可能会遇到的挑战。当然，在确定了细胞系之后，各种工艺的开发和优化也会影响产品后期的临床走向。”无论是大分子药物还是小分子药物，最终研发目的都是帮助人们抵御疾病、恢复健康。王琦说道：“药品最终将应用于人体。如何保证它们从研发、临床再到大规模生产阶段均具备稳定一致的安全性和有效性，这是生物制药企业必须思考和解决的问题。另外，从此次的新冠疫情来看，制药企业以及工艺供应商如何保证全球供应链的稳定和连续性，或许也值得思索。”本土创新药“出海”，难在哪里？2017年，中国正式加入ICH（“人用药品注册技术要求国际协调会议”），在药品研发和注册国际化道路上迈出了历史性一步。随着中国本土新药“出海”渐成趋势，越来越多临床项目开启了中美双报、中欧双报甚至三地申报的战略。图片源自Pixabay董超坦言，临床项目在不同国家申报无疑给制药企业提出了更高的要求。以中美双报为例，美国FDA监管水平可谓处于世界前列，在21世纪初就引入了QbD (质量源于设计)理念，指导药物研发，因此临床申报的标准往往更高。这就要求国内制药企业，从最初靶点的筛选开始就应考虑质量问题。“企业研发某一个产品，只有明确了要实现的目标，才能指导接下来需要设计的工艺。工艺为产品服务，而产品则为临床服务。”作为业内知名的整体解决方案提供商，赛多利斯在加速新药开发流程方面拥有独特的经验，例如ambr系列高通量多并行一次性反应器，为制药企业从细胞或菌株筛选到工艺优化的早期上游工艺步骤节约了大量的时间。“我们从2012年成立之初就一直在用赛多利斯的反应器，产品整体的稳定性、使用的便捷程度都非常出色。赛多利斯对工艺的理解也是很深刻的，能够全方位地帮助客户更顺利的放大到商业化生产规模。”董超介绍道。不仅仅是具有前瞻性的ambr，承载了赛多利斯“一膜覆盖全工艺”理念的工艺袋，也为制药企业带来更大的生产灵活性。任雪芸介绍道：“工艺袋的原材料是膜，而赛多利斯的膜材料就是按照QbD的理念设计而成的。作为业内领先的膜材料开发商，我们非常清楚，只有以QbD的理念进行膜材设计，才能够真正符合药物开发商的GMP生产合规性。”4个月不到，君实生物新冠中和抗体项目创下申报记录2020年新型冠状病毒疫情爆发之初，君实生物与中国科学院微生物研究所开启了新冠病毒中和抗体etesevimab（JS016）的研发之旅，并且在5月与美国礼来制药达成了全球合作。目前，该产品与另一款抗体bamlanivimab的联合疗法已经在欧美获批紧急使用，成为治疗新冠患者的“生物导弹”。其中，君盟生物承担了JS016的开发技术攻关工作。谈到JS016的开发，董超感慨良多：“于我而言，能够参与这个项目的开发，是无比幸运和自豪的事情。在疫情蔓延的当下，可以说这款产品对全人类的健康都有重大意义。一般来说，临床前的抗体筛选、细胞株构建到临床申报等工作需要18个月，然而君盟生物从拿到药物分子到进行临床申报，前后仅用了不到4个月的时间，刷新了国内临床项目申报的记录。”从最近公布的数据来看，君盟生物此前付出的努力逐渐开花结果，JS016和bamlanivimab联用能够将住院和死亡率减少近87%，全球新冠患者迎来了新的希望。我国生物制药产业正迈入蓬勃发展阶段，生物制药创新活力迸发，与此同时，行业间的竞争日趋激烈，生物制药企业对于制药链条上研发和产业化所需的工艺及设备需求也在不断扩大。从本次3位嘉宾的分享来看，在创新药问世的道路上，绝不仅仅是药企一方在孤军奋战，工艺解决方案提供商也是助力新药问世的重要支撑。二者共同携手，才能更好地推进新药问世进程。

齐鲁晚报·齐鲁壹点 记者李明强公绪成11月24日，全国劳动模范和先进工作者表彰大会在北京人民大会堂隆重召开，鲁南制药集团哺乳动物细胞高效表达国家工程实验室常务副主任赵丽丽获评全国劳动模范称号并上台领奖。“感到无比的光荣与自豪！但我深知这不是我个人的荣誉，而是我们鲁南制药的荣誉，是鲁南全体科研工作者的荣誉！我只是代表鲁南制药去人民大会堂领取这份沉甸甸的奖励。”赵丽丽说。无悔选择，追逐梦想15年2005年，大连姑娘赵丽丽从中科院博士后出站，在众人的不解中，毅然选择了位于沂蒙山区的鲁南制药。“她应该到更好的地方工作，可以到美国去，也可以留在国内大城市的科研院所——因为那里有更好的工作环境，当然也能获得更好的待遇。”身边的老师、同学这样说。１５年前，鲁南制药的单克隆抗体药物研发才刚刚起步，仪器设备、检验和分析仪器都在初级水平，当时整个公司只有一个产品在研发，细胞的大规模培养也仅仅维持在30L的水平，产物的表达量也只有几百毫克每升，但赵丽丽没有动摇。15年过去了，如今的鲁南制药拥有了最先进的仪器设备，在研的单抗、双抗、多功能抗体药物十几个，两个产品已经进入三临床阶段，还有一个双抗也即将拿到临床批件，细胞的大规模培养已经达到了一万升的规模，而表达量甚至到了6克/升，一切都有了突飞猛进的发展。赵丽丽的研发队伍团队也从原来的几个人扩大到了现在七八十人。15年里，很多企业给赵丽丽送上过橄榄枝，不断有猎头和其他同行的公司联系她，有的甚至给出上百万的年薪，但她依然奋战在鲁南制药科研一线，从未想过离开。“我选择并坚守在鲁南制药，就是认可公司搭建的平台，相信能在这里能实现我的梦想。我矢志不渝追求的，只有一点：全身心投身医药研发事业，生产出更多的、低价的、老百姓用得起的药物。”赵丽丽说，在这十五年里，她的青春已经融入了鲁南制药，融入了她挚爱的研发工作。无论怎样的坎坷和曲折，绝不会改变内心的追求。创新实验，研究新药10余种实现梦想没有捷径，唯有不断探索创新。赵丽丽从事的生物医药是新兴的医药行业，所研发的药物也大部分都是新药，没有已上市的药物作为参考，研发中的技术难题可想而知。从事生物医药这么年些，赵丽丽深刻的感受到，从事这个行业就必须坚持不断的学习。为此，她强迫自己每天坚持查阅文献资料，尤其是最新的英文文献。时间紧张时，就让同事帮忙整理好，坐在车上可以看文献，走路的时候可以听录音。“因为只有这样，才能开拓试验思路，保持技术水平跟得上行业的发展。”赵丽丽说。做医药研发，最重要的实验。“白天饭茶不思，晚上无法入眠，满脑子都是实验的问题，甚至做梦都是在琢磨试验，以至于有几次把竟然把洗面奶当成了牙膏。”赵丽丽这样介绍自己的工作状态，“从费县到临沂一个来回，我基本上可以阅读两篇十几页的英文文献，到了实验室就差不多能够形成一个简单的实验思路，开始安排相关的实验。”工作初期条件简陋，赵丽丽和团队想尽了办法。做细胞体外活性研究所需的新鲜人血，团队想了没多办法都买不到，怎么办？赵丽丽撸起了自己的袖子，大伙一看，也争先恐后地要献血。“一边献血，一边做实验，我们就是这么一个积极向上的团队。”赵丽丽说，一路走来，确实很辛苦，但自己的内心是丰盈的，脚步是坚定的。作为鲁南制药生物创新药物研究的团队带头人，15年来，赵丽丽先后完成10余种新药研究，在国内外核心期刊上发表论文几十篇，申请国家专利十余项。她本人先后获得“全国五一劳动奖章”“齐鲁巾帼十杰”提名奖、“临沂十大杰出女性”“临沂市优秀科技工作者”等荣誉。无暇顾家，是“不怎么厉害”的妈妈一个新的生物药品，从研发到上市需要很多年的时间。如今，赵丽丽的科研“苗圃”里快要收成了：目前项目组在研的产品十几种生物新药中，一种单克隆抗体处于临床三期，明年有望上市；其他多种广谱性肿瘤生物制药也将陆续走向临床，走向市场。在科研上用的时间多了，用在家人身上的时间就少了。“感觉家庭和事业很难兼顾。”赵丽丽表示，丈夫也是公司科研人员，两人都早出晚归，很少有时间照顾孩子、辅导孩子作业，孩子甚至学会了模仿她在作业上签字。“我只好想，我要用自己的努力给孩子做个榜样，但没想到，即使我取得了再大的荣誉，孩子仍然没觉得妈妈很伟大、很厉害。”赵丽丽苦笑。但赵丽丽不会改变。“因为有了鲁南制药这个优秀的平台，才有了我今天的成绩与荣誉，才有了我所有的骄傲和荣光！”赵丽丽这样定义接下来的路：珍惜荣誉、保持本色，继续发挥模范带头作用；时刻以公司利益为重，既对岗位工作保持高昂的斗志，又能沉心静气，把自己淬炼成鲁南制药的工匠；坚持学习，紧跟行业最前沿、最先进的技术，掌握行业核心和突破口；发挥技术优势，培养技术骨干，加强团队建设，降低研发成本，推进研发进度。“未来的路还很长，在追梦的路上，我还有好多好多的工作要做，我也有信心把这些工作做得更快更好。我期待用能自己的微薄之力，为‘千亿鲁南 百年品牌’的宏伟画卷，添上浓墨重彩的一笔。”赵丽丽话语坚定。找记者、求报道、求帮助，各大应用市场下载“齐鲁壹点”APP或搜索微信小程序“壹点情报站”，全省600多位主流媒体记者在线等你来报料！ 我要报料

医药产业是一个在十四五发展规划中多次被“点名”的产业。无论是“加强原创性引领性科技攻关”还是“构筑产业体系新支柱”，医药产业都被寄予厚望。这个产业的凶险也人尽皆知。高投入、高风险这样朴实的词汇已经很难概括一个原创新药的“九死一生”。“全球数据统计显示，新药研发的成功率已经从10%下降到现在的2-3%。”中国科学院计算技术研究所（以下简称“中科院计算所”）哲源图灵达尔文实验室副主任赵宇用数据说话，这个几率低于“九死一生”，达到50活1的比例。这样的情况下，产业行业更加青睐风险低的跟随式创新。例如，PD1相关的研发项目由于获得2018年诺贝尔奖再度频繁上马，CAR-T技术由于治好了美国前总统的肿瘤声名大噪，也令药企趋之若鹜。研发资源一哄而上地跟随创新使得我国药品领域“供给侧”矛盾突出：高端好药新药严重不足，低端仿制药却过剩。驱动医药产业主动走向真正的创新，必须要让科研院所、制药企业解决新药研发过程中的痛点，让创新主体尝到原始创新的“甜头”。有效性临床试验失败是新药研发失败的主要原因，业内形象地称其为“死亡谷”。走进“死亡谷”面对的最大困惑是，理论上明明有效地针对了靶点，为什么在上人体的时候却无效了？现在进行的临床试验阶段的方案设计、人群选择仍带有盲目性。中科院计算所西部高等技术研究院常务副院长张春明表示，事实上，现有已经发表的大量论文中蕴藏着这些问题的答案，但是浩如烟海，人的能力是无法分析的。换句话说，读懂所有的文献，就能找到答案，但这项工作单凭人力是做不到的。“单单去年一年，能够检索到的与新冠病毒相关的论文已经从0增长到11万篇，这个体量的学习是人力无法穷尽的。”赵宇说。基于超级计算机的人工智能却可以做到。赵宇解释，依托中科院高性能计算机研究中心的中国超算，研发团队从全球发表的所有生命科学论文中获得数据，并将其变成知识。根据全数据和人工智能算法生成模型，建立起药物数字研发平台。这个平台如何工作呢？举个例子，它通过分析患者外显子基因数据等，把个性化的基因在药物数字平台内与细胞内事件建立联系，模拟信号通路的打通，可以预判这个患者体内的信号通路是不是像理论一样被激活，进而预测一个临床试验药物到达某个患者体内的作用效果。通过人工智能的判断，能够找到药物有效的特定人群。赵宇说：“以治疗癌症的抗血管生成药物为例，目前普遍有效率20%，但哪些有效哪些无效的机制机理目前无解，而我们的机制性研究通过建立判断模型、提前预判人群，可获得将近90%的有效率。”新冠疫情期间，从中国超算中诞生的药物研发AI发现了两种药物对新冠肺炎治疗有效，后均被临床研究证实。如果能在3期临床进行新药适用人群的细分，那么有效性验证的“死亡谷”将不再难走。而由超算支撑的人工智能现在能够提供400多个功能模型，解决创新药研发过程中的靶点预判、有效成分筛选预判、临床试验效果预判等多方面问题，至少可以让药物的研发时间减半、投入减半，成功率提高一倍，到了临床以后有效率提高一倍。张春明认为，中国医药需要颠覆性、变革性的创新才能实现产业乃至行业的“变道超车”，而依托人工智能搭建起“计算医学”体系有望担起重任。据介绍，依托中国超算的新药数字研发平台由中科院计算所持续20年研发而成，期间获得国家“863”基因组学数据处理技术、国家“973”建立基因数据计算模型、科技部重点研发专项医学大数据融合模型等国家项目的支持。来源：科技日报审读：谭录岗

新药研究是人类生存过程中预防和治疗疾病、保障生命健康和经济发展的重要环节，同时也是医药领域科学工作者对人类追求健康美好生活作出的努力和巨大贡献，是应用现代科技提高医疗整体水平的重要方法。无论是古代神农尝百草，还是现代科学家对新药的研究，都体现了新药研究的基本内涵——实验。为了对新药进行科学管理，每个国家都制定了明确的法律。我国《中华人民共和国药品管理法实施条例》中对新药作出明确的定义，是指未在中国境内上市销售的药物。新药的发现和科学研究一种药物从发现到批准生产并投入临床使用，一般要经历创新和开发两个阶段。在创新阶段，要在大量定向合成的有机化合物或分离提纯天然产物中筛选出有效成分，先进行一般的生物活性筛选实验，然后在疾病中进行对照实验印证，再从中挑选出具有进一步开发价值的物质；在开发阶段，根据筛选出的有价值物质确定所要开发的新药，并按照国家关于新药的规定进行工艺提纯、安全性评价、质量控制等研究。在新药的筛选过程中还要注意药物的手性因素。药物的手性因素使药物具有不同的对映体，不同的对映体有不同的药理活性时必须进行区分。比如，上世纪50年代末在德国广泛用于治疗早孕反应的药物，反应停就是包含两种对映体的药物，使用后出现了大量的畸形儿，研究证实其中只有一种对映体具有妊娠反应的缓解作用。新药的临床实验新药临床研究的目的是评价它对于人的安全性和有效性，以人为主要的研究对象，新药临床实验分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期进行。Ⅰ期临床实验作为初步的临床药理学和人体安全的评价实验，主要研究对象是健康的志愿者，一般进行20-30人的实验，观察人体对新药的代谢、耐受等，为制定给药方案提供依据和为Ⅱ期临床实验提供安全有效的方案。Ⅱ期临床实验是用于初步治疗的评价阶段，它的目的是初步评价药物对于目标人群的治疗作用、适应症和安全性，它以有相关临床疾病的患者为试验对象，一般不少于100人，经常使用的方法是随机双盲对照试验。Ⅲ期临床实验本次试验是对治疗作用的确认和印证阶段，扩大临床试验的范围，一般不少于300例，做全国范围内的许多医院开展。它的目的是在较大范围内进一步印证药物对于患者的治疗作用、不良反应和药物相互作用，评价风险因素。本期试验结束后，就可以把临床试验结果等汇总，办理审批手续，申请新药证书。Ⅳ期临床实验是在新药上市后的药物监测，病例数不能少于2000例，它的目的是对已经上市应用的新药进行社会性考察，及时发现应用后可能产生的药物毒性、副作用和新的药物特点，重点是对新药的不良反应监测。结语：当前，一个国家新药研究的水平是对其综合国力、科技实力的重要反映，由于科学发展日新月异，新药研究涉及的领域非常广泛包括信息技术、药物分析、分子生物学等诸多学科，许多科学家把自己一生的时光都献给了新药的研究，所以新药来之不易。我国新冠疫苗的成功上市，再一次证明我国综合国力的显著提升，也代表我国新药的进入了一个全新的时代。

北京3月18日电 (记者 于立霄)中关村科学城生命科技创新论坛18日在北京举办，来自中国、英国、意大利等国家近20位生命科技领域科学家、企业家、投资人等通过线上线下，探讨全球新药创新领域的最新趋势。作为2021中关村论坛首场系列活动之一，此次论坛以“新药创新走进首创时代”为主题，与会嘉宾围绕“人工智能驱动新药研发”“核酸疗法”“合成生物学”“生物医药投融资回顾及未来展望”等话题开展交流，针对新药基础研究与应用转化、国内外新药发展路径比较、医药企业融资等热点问题进行深入探讨。北京市科委、中关村管委会党组书记、市科委主任许强表示，此次活动拉开了2021中关村论坛的序幕。中关村论坛是北京建设国际科技创新中心的重要抓手。今年的论坛将进一步提升论坛高端化、国际化水平，邀请全球知名专家学者、企业家、投资人、国际组织及顶级学术机构代表线上线下相聚，碰撞思想观点，共商合作创新，打造面向全球的国家级平台，助推北京国际科技创新中心建设。北京市海淀区委书记于军表示，中关村科学城科技创新资源丰富，拥有众多医药健康产业领域优势资源，呈现出创新能力强、信息与医疗交叉融合、基础研究多的特色局面，本次论坛主题契合当前中关村科学城发展需求。中关村科学城拥有各类创新主体，聚集了两院院士、科学家等大批优秀人才、创新生态雨林为他们提供了宜居宜业的创新环境。近年来，中关村科学城充分发挥区域科研机构云集的原始创新优势，秉承“以大信息产业为支柱、以大健康产业为突破”的产业体系布局，在中关村科学城北区、东升科技园和四季青前孵化中心-巨山产业园周边区域等布局了大量医药健康特色的产业聚集区；落地了全球健康药物研发中心、“百放英库”新药发现平台、“巢生”开放实验室、“沐康锐创”制剂平台、医疗机器人创新中心等产业平台与项目。同时，通过AI赋能医药健康产业，加速新药研发的效率，提供互联网医疗、云健康管理等健康服务新模式。本次论坛由中关村论坛组委会办公室主办、中关村科学城管委会承办、北京中关村科学城创新发展有限公司和北京市海淀区生物与健康产业协会共同协办。据悉，2021中关村论坛将于金秋时节举办，主要包含论坛会议、技术交易、展览展示、成果发布、创新大赛、系列活动等版块，将紧密围绕科技发展趋势、国家战略、首都发展策划活动内容。主会期之外，2021中关村论坛将全年举办常态化系列活动，坚持线上线下相结合、集中分散相结合、海内海外联动相结合，举办会议和技术交易发布等活动，做到“月月有活动、季季有亮点”。推进论坛走进十六区，论坛走进北京城市副中心等，形成多区域联动的常态化活跃氛围。(完)【编辑:周驰】 【来源：中国新闻网】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

引言2010年至2019年间，美国食品和药物管理局 (FDA) 共批准了378种新药和27种生物仿制药，本文根据批准编号、治疗领域、模式、给药途径、first-in-class、批准时间和快速审查等类别进行了评估。肿瘤仍然是最主要的治疗领域 (25%) ，其次是感染 (15%) 和中枢神经系统疾病 (11%) 。监管方面的激励措施是十分有效的，罕见病药物以及抗菌药物的增加就证明了这一点。可能是由于罕见病药物适应症的增加，所以临床研发时间在增加。小分子仍然主要遵循“类药5法则” (Ro5) 的参数，但随着反义寡核苷酸 (ASO) 、小干扰RNA (siRNAs) 和抗体药物偶联物 (adc) 的批准，新药的创新进展迅速。20102019药物研发数目从2010年到2019年，如图1，FDA共批准了289个NME、89个生物许可证申请 (BLA) 和27个生物仿制药 (Biosimilar) 。在过去十年中，每年NME和BLA批准的中位数为40个，2010年最低为21个，2018年最高为59个。从2000年到2009年的十年中，每年批准25种药物，2004年最高，为36种，2007年最低，为18种。过去十年中，BLA获批的比例没有变化，占所有新药平均批准的23% (不包括生物仿制药) 。2013年批准的BLA比例最低为8%，而2015年为32%。生物仿制药的批准数量稳步增加。图1. 过去十年FDA批准的药物(2010-2019)图片来源于JMC药物市场根据总销售额，对2017年和2018年548种最畅销药物进行了分析，销售额四舍五入至百万。图2显示了本次分析中生物制剂 (biologics) 与新分子实体药物 (NMEs) 的数量，显示了其总销售额，生物制剂的销售额比NMES的高。生物制剂的年平均销售额为18.4亿美元，而NMEs的年平均销售额为8.5亿美元。生物制品的销售主要是由10种产品推动的，这些产品总共创造了770亿美元的销售额，几乎占图2a所示生物制品销售总额的一半。在这10种产品中，有3种药物在2010-2019年的被批准 (aflibercept、nivolumab、ustekinumab) 。对2019年销量的预测显示，两种抗PD-1单克隆抗体药物pembrolizumab (2014年获批) 和nivolimumab (2014年获批) 可能进入销量的top 10中。图2. 2017年和2018年最畅销的548种药物以及它们在2018年的销售额图片来源于JMC图3和表1是2018年间的销售额超过1700亿美元的药物。平均来说，30%的销售额来自罕见病药物。其中，2013年和2014年比较有代表性，这些年份批准的罕见药占2018年的销售额中的50%以上 (例如2013年批准伊布替尼用于肿瘤治疗，2018年销售额为62亿美元，2014年批准nivolumab用于肿瘤治疗，2018年销售额为75亿美元，2014年批准pembrolizumab用于肿瘤治疗，2018年销售额为71亿美元) 。图3. 罕见药与非罕见药在2018年的销售额图片来源于JMC表1. 2018年最畅销的药物表格来源于JMC图4. 2010-2019年新批准的小分子药物的物理化学特征 (类药五原则) 图片来源于JMC新批准的小分子药物本文阐释了在2010-2019年新批准的小分子药物中的物理化学特征 (图4) ，特别是口服药物，根据类药五原则进行分析。五规则如下：(1) 分子中的氢键供体(HBD)不超过5个；(2) 分子中的氢键受体(HBA)不超过10个；(3) 分子量(MW)小于500；(4) cLogP < 5.1；(5) 可旋转键的数量不超过10个。如果口服药物仅仅违反这五个规则中的一个，则仍然称其符合五原则。本文检查了2010年至2019年批准的药物。在Lipinksi等人2001年发表的原始论文中，约90%的已知口服药物符合五原则的标准。共有204种小分子口服药物用于评估。分析中只有17% (35/204) 的药物违反了一项以上的指导原则，而83% (169/204) 的药物符合五原则或仅仅违反一项指导原则。此外，在2010年至2019年的十年间，违规超过1次的经批准口服药物的数量并未随时间发生显著变化。而在违反原则中，大多数 (62/73) 是MW，其次是clogP (18/73)，然后是氢键受体 (13/73) 违规。这一数据与最近的一份出版物一致，该出版物指出，高分子量是一种可以容忍的物理性质，同时也可以看到过去十年中批准了许多高分子量口服药物。总结2018年获得批准的标志性年份以及FIC药物的稳步推出表明，预计将在本十年发生的创新和生产力危机并未实现。200相反，2010年至2019年NME和BLA批准的中位数比前十年增加了60%。制药行业的生产力增加可能与监管方面激励措施有关，如突破性治疗、快速通道，罕见病药物，以及GAIN法案，这些法案通过了很大一部分新药。此外，美国国立卫生研究院在基础神经科学研究方面增加的投资与中枢神经系统创业投资的增加有关。以FIC批准量作为衡量，2010年至2019年，创新药物占所有药品批准量的37%，高于2009年的17%。在未来十年的药物发现和开发中，该行业将面临新的挑战。临床试验设计可能会更加复杂，导致更长和更昂贵的药物研发时间。使用诊断来预测正确的患者群体对于减少昂贵或长期临床试验的费用来说将变得越来越重要。最后，新的药物和诊断必须是患者负担得起的，可以获得的。过去十年的成功给整个行业带来了希望，同时，整个行业也将应对这些挑战，继续为患者提供新药。参考文献Dean G. Brown and Heike J. Wobst, A Decade of FDA-Approved Drugs (2010-2019): Trends and Future Directions, J. Med. Chem., 2021, 64, 5, 2312-2338. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01516.相关文献推荐 | 首个“生物医药+机器学习”资源数据集社区TDC的诞生JMC | 新药研发中的迁移学习JMC | 药物发现和合成机器学习联盟综述人工智能在药物合成中应用JMC | 如何设计高通量筛选？诺华5年实战经验总结

文 | 菠萝暴涨的股票这两天，美国股市出现了一个爆款：一家叫Five Prime Therapeutics的生物技术公司股票一夜之间翻了几倍，从5块多，最高涨到了23块多！很多人都惊呼，到底发生了什么？其实很简单，因为他们发布了一条消息：公司的新靶向药在晚期胃癌的临床研究中取得了成功，而且是用于一线治疗！受到这次新闻影响，总部在中国的再鼎医药的股价也涨了15%。因为早在2017年，他们就和FivePrime签订了合作协议，负责该药品在大中华区的临床试验和未来的开发。现在看来，眼光和运气都非常好。这个药物叫Bemarituzumab，名字很绕口，大家只需要知道这是一个针对FGFR2b蛋白的靶向抗体新药就好了。和几乎所有靶向药一样，这个药并不适合所有人。在胃癌中，它目前是用于高表达FGFR2b蛋白，同时不表达HER2蛋白的晚期患者。研究发现，对于这些患者，在目前标准治疗（化疗）的基础上，加上新靶向药，可以显著延长无进展生存期和总生存期。据估计，患者死亡风险下降了42%！晚期胃癌一直是个难题，特别缺乏好药，所以看到这个好消息，大家都很兴奋，股票自然就蹭蹭地长！中国患者应该非常关心这个消息，因为中国是全球胃癌发病率最高的国家之一！中国人口占世界20%，但胃癌的发病数占了44%，死亡数占了50%！形势非常严峻。更重要的是，中国的胃癌不仅多，而且由于筛查不足，多数发现就是晚期，生存率很差。目前，中国晚期胃癌的一线治疗药物以化疗为主，但效果并不理想，容易复发耐药。对于晚期患者而言，目前的5年整体生存率不到10%。幸运的是，由于无数科学家的前仆后继，最近几年晚期胃癌的治疗开始出现一些突破，包括靶向药物、免疫药物和细胞疗法，很多患者有了更好的选择。胃癌的分型Bemarituzumab在FGFR2b高表达胃癌患者的成功，是精准医疗理念带来进步的代表。长期以来，晚期胃癌的治疗比较简单，不管什么患者，基本都是靠相似的方案。但随着科学的进步，尤其是基因检测的出现，我们逐渐意识到，胃癌是一个特别复杂的疾病，是一个很多肿瘤类型的混合体。虽然都叫“胃癌”，但如果仔细分，是可以分为几十种，甚至上百种类型的混合体。除了不同分期（1~4期），不同的位置（靠近食管还是靠近小肠），还能根据不同的基因变化，产生不同的分子亚型。常见的有HER2基因扩增亚型，FGFR2基因扩增亚型，MET基因扩增亚型，微卫星不稳定（MSI）亚型，EBV病毒感染亚型等等。我们之所以要把胃癌分成这么多类型，不仅是因为它们在临床上的表现，比如对化疗的响应，患者的生存期等不尽相同，更重要的是，随着新药的不断涌现，这些不同亚型患者适用的最佳药物可能也是完全不同的。胃癌需要精准医疗！前面说了，这次的新药Bemarituzumab是FGFR2b的靶向药。顾名思义，它的治疗目标人群是FGFR2b高表达的患者，包括了一部分胃癌患者。多年的研究发现，胃癌患者中一小部分人表达了很高水平的FGFR2b蛋白。很多动物中的试验都提示，这个蛋白对于这样的癌细胞而言很重要，如果能抑制住FGFR2b功能，就有可能控制癌细胞生长。正因为如此，很多年前，科学家就开始在胃癌中尝试开发针对这个靶点的药物。但由于种种原因，包括对胃癌的分型理解不深，没有筛选合适的病人，导致整体效果不理想。直到这一次，针对FGFR2的靶向药终于在胃癌的临床试验中取得了成功。一个很重要的原因就是，研发者比较精确地筛选了特定的患者，找到了最可能从中获益的那群人！把正确的药给到正确的病人，这就是精准医疗的核心，也是研究成功的秘诀！大家可能会问，怎么知道自己是不是FGFR2b高表达呢？主要有俩方法，一是对肿瘤组织的样本进行染色，看有没有这个蛋白；二是抽血，通过检查血液中微量的肿瘤DNA（ctDNA）来做分析。层出不穷的新疗法晚期胃癌一直是生存率最差的类型之一。但随着分子生物学和创新药物的出现，很多患者终于有了新的希望，这次的FGFR2b靶向药只是最新的一个例子。还有哪些药物值得关注，可能改变患者命运呢？首先是创新的靶向药物。比如，HER2阳性/扩增的胃癌患者有好消息。这是胃癌中比较大的群体，占了整体的15%左右。对于他们，HER2靶向药“曲妥珠单抗”一直是个重要的药物。而最近两年该领域又有了新的突破，最值得关注的无疑是抗体偶联药Enhertu（也被称为DS-8201）。在临床研究中，这个新药对于多种HER2阳性肿瘤，包括胃癌、乳腺癌、肺癌都有不错疗效。去年在《柳叶刀·肿瘤学》发表的论文中，HER2阳性胃癌患者使用这个新药后，43%的肿瘤都显著缩小了。就在两个月前，Enhertu率先在日本获批上市，成为用于HER2阳性胃癌的第一个抗体偶联药物。除了HER2阳性患者，c-MET扩增亚型，EGFR扩增亚型，PI3K-mTOR通路突变亚型等胃癌患者，也都有各种靶向药物的临床研究正在进行，我们期待更多的好结果。免疫药物也已经在显著改变胃癌的治疗。2017年，帕博利珠单抗（俗称K药）和纳武利尤单抗（俗称O药）先后在美国和日本获批，用于晚期胃癌化疗后的后线治疗。今年三月， O药获得中国药监局批准上市，成为首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物！在上个月的2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，O药再接再厉，展示了一线治疗中成功数据。对PD-L1阳性患者，免疫+化疗的组合显著延长了患者的生存期。不出意外的话，免疫组合疗法很快会获批，成为这些患者一线治疗的新标准！除了PD-L1高表达的亚型，微卫星不稳定（MSI）亚型和EBV病毒阳性亚型的患者也很可能从免疫治疗中获益，应该优先考虑。事实上，K药在美国已经获批用于微卫星不稳定（MSI）亚型的任何肿瘤的治疗，其中就包括了胃癌。（扩展阅读：全球首个“广谱抗癌药”获批！这５点应该知道）除了靶向新药和免疫新药，细胞治疗也值得关注。经常关注抗癌新疗法的读者可能知道，CAR-T在白血病，淋巴瘤等血液系统疾病中效果不错，但在实体瘤中一直效果不佳。但胃癌中可能会出现突破，而且研究来自中国。2018年，来自中国的科济生物在美国公布了靶向Claudin18.2蛋白的 CAR-T 细胞治疗在胃癌中早期临床数据：12名晚期患者尝试治疗后，有8名患者的肿瘤有不同程度缩小。目前，这个研究正在中国和美国同步进行临床研究，结果非常值得期待。还有更多……只要临床患者有需求，科学家就不会停止。FGFR2b，HER2，MSI，EBV，Claudin18.2，这些专业名词大家可能记不住，但没关系，有一点大家记住就好，那就是胃癌不是一种疾病！可以预见，随着新药和新疗法越来越多，胃癌患者的治疗将不再是千篇一律。为了寻找最佳治疗方案，做各种基因检测和分子分型意义会越来越大。如果没有分型就开始治疗，有可能错过一些好的机会。随着治疗手段的丰富，我相信中国的胃癌死亡率会持续下降。希望有一天，胃癌将不再是我们健康的阻碍。致敬生命！*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。参考文献：[1] Nivolumab pluschemotherapy versus chemotherapy as first line treatment for advanced gastriccancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma:first resultsof the CheckMate 649 study. ESMO 2020[2]Nivolumab inpatients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractoryto, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12,ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet. 2017 Dec 2;390(10111):2461-2471.[3]Trastuzumabderuxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: adose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):827-836.[4]PD-1 Blockade inTumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun25;372(26):2509-20.[5]Genomics andtargeted therapies in gastroesophageal adenocarcinoma. Cancer Discov. 2019Dec,9(12):1656-1672[6]中国早期胃癌筛查流程专家共识意见 (草案). 中华健康管理学杂志, 2018, 12(1): 8-14._________上期文章最全肺癌科普干货合辑，等你来get√

e公司讯，海思科(002653)13日晚间公告，公司全资子公司四川海思科制药有限公司于近日知悉公司研发结肠镜检查麻醉适应症Ⅱ期临床研究已结束，累计研发支出1.19亿元。