生物医药研究报告

中商情报网讯：生物药包括单克隆抗体、重组蛋白、疫苗及基因和细胞治疗等。由于生物药具有结构多样性，其在选择性结合靶点、蛋白质及其他分子时可进行更好的相互作用，因此生物药可用于治疗多种没有其他可用疗法的医学病症。一、2020年总结回顾1.生物医药行业相关利好政策据中商产业研究院粗略统计，2020年与生物医药行业相关的政策大约有6个。同时，综合医改试点省份在全省范围内推行“两票制”，鼓励公立医院综合改革试点城市推行“两票制”，鼓励医院与药品生产企业直接结算药品货款、药品生产企业与配送企业结算配送费用。数据来源：中商产业研究院整理2.主要竞争企业据统计，截至2020年12月30日，中国医药生物行业上市企业市值排行榜上共11家企业超1000亿元，两家企业市值在5000亿元以上。其中恒瑞医药列医药生物行业第一位，市值达到6008.85亿元；迈瑞医疗排名第二，市值为5082.32亿元；药明康德排名第三，市值3177.28亿元。市值排名前十的企业还有：爱尔眼科、智飞生物、长春高新、片仔癀、云南白药、泰格医药、康泰生物。数据来源：中商产业研究院整理3.生产商价格指数与化学药相比，生物药具有更高功效及安全性，且副作用及毒性较小。由于其具有结构多样性，能够与靶标选择性结合及与蛋白质及其他分子进行更好的相互作用，生物药可用于治疗多种缺乏可用疗法的医学病症。凭借生物科技的显著发展以及研发投入不断增加和经济发展和民众生活水平的提高，我国医疗市场需求显著增加。在鼓励创新、调整产业结构的政策导向下，生物药行业将持续快速发展。数据来源：国家统计局、中商产业研究院整理二、2021年生物医药行业预测1.总体规模中国生物药市场处于发展初期，具有强劲的增长潜力，增速领先于医药市场整体情况。数据显示，2019年，中国生物药市场规模达3172亿元。随着可支付能力提高、患者群体增长以及医保覆盖范围扩大，预计至2021年中国生物药市场规模将进一步扩大至4644亿元。2.重组人干扰素重组人干扰素α具有抗病毒和调节免疫双重作用，所以临床使用最为广泛。干扰素α根据半衰期的长短又可分为长效干扰素与短效干扰素，长效的给药频次少于短效。2019年，国内重组人干扰素类药物市场规模34.37亿元，其中短效重组人干扰素22.00亿元，占比64.01%；长效重组人干扰素12.37亿元，占比35.99%。短效重组人干扰素市场份额逐年增加；长效重组人干扰素市场份额呈现下降趋势。数据来源：米内网、中商产业研究院整理2.重组人促红素随着人类对促红细胞生成素研究的深入，重组人促红素已被用于治疗各种原因引起的贫血。近年来，我国重组人促红素市场规模逐年增加，由2015年的25.5亿元增长到2019年的31.67亿元，年均复合增长率为6%。预计2021年可以达到35.97亿元。数据来源：米内网、中商产业研究院3.酪酸梭菌二联活菌酪酸梭菌二联活菌主要用于治疗抗生素相关性腹泻、感染性腹泻等腹泻性疾病或炎症性肠病。21世纪开始，我国益生菌市场呈快速增长趋势，其中益生菌药品增速高于全球平均水平，2019年，市场规模继续保持稳定增长的势头，市场规模达到44.38亿元。预计2021年的市场规模可以达到50.82亿元。4.复方甘草酸苷肝脏炎症及其所致的肝纤维化/肝硬化是肝病进展的主要病理学基础，因此，肝病的治疗除了对因治疗（如抗病毒治疗）外，还要联合对症治疗—抗炎治疗，对因和对症联合治疗才能有效阻止和延缓疾病进展。2015年以来，我国复方甘草酸苷产品的市场规模持续增长，由2015年的30.94亿元持续增长到2019年的35.32亿元，复合增长率为3.37%。由于口服制剂具有使用方便，患者依从性高等特点，2015年-2019年口服复方甘草酸苷的市场份额较高，总体呈上升趋势。预计2021年复方甘草酸苷产品整体的市场规模可达37.3亿元。三、未来发展前景1.国家政策对行业的大力支持医药制造业是关乎国计民生的重要行业，是国家重点支持和发展的行业之一。近年来，相关部门陆续出台了《促进生物产业加快发展的若干政策》、《关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》等系列行业政策，为生物医药行业的发展提供了重要指导和大力支持。2.医疗卫生体制改革的不断深化在医疗机构方面，我国医疗卫生体制改革通过全面深化公立医院改革、完善分级诊疗体系等改革措施，优化了医疗卫生资源的布局，提升了基层医疗机构以及医疗卫生行业的整体服务水平和医疗卫生服务覆盖率，并提高了国产药品在各级医疗机构中的使用率，有效降低治疗成本。在患者需求方面，我国医疗卫生体制改革通过全面实施城乡居民大病保险制度等措施，使得我国医疗卫生保障体系日益完善、居民在医疗卫生方面的经济负担大幅降低，城乡居民治疗重点疾病、传染类疾病的主观意愿显著提升。我国不断深化的医疗体制改革从医疗机构和患者需求两方面提升了药品的市场需求，推动了我国医药制造业的整体发展。3.生物药临床需求增加老年人癌症等疾病发病率较高，未来伴随老龄化人口的增加，对癌症的治疗药物的需求将会持续增加。数据显示，2019年底我国65周岁及以上人口已达17603万人，较上年新增945万人，占总人口的12.6%。我国人口老龄化进程的加快，将带来卫生总费用的增加，进一步拉动医药需求。4.资本市场对于生物医药产业更深入地支持生物医药产业发展前景广阔，创新性突出，是近年受到资本市场重点关注的行业。通过资本市场募集获得资金的企业逐步增多，为生物医药企业的发展提供了保障，缓解了药物开发资金不足的风险。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国生物医药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

在生物药行业具有研发技术难度高、研发周期长、资金投入大等特点，因此具有较高的技术门槛。与传统的小分子药物相比，生物药生产制备技术具有极大挑战性。随着经济增长及慢性病患病率的上升，我国生物药市场将逐渐增长，预测2025年我国生物药市场规模达8332亿元。一、生物药概况1、定义生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物，包括生物技术药物和原生物制药。2、分类图片来源：中商产业研究院整理3、产业链生物药行业产业链上游包括生物材料、细胞培养、实验研究；中游包括生物药试生产、生物药临床研究和生物药规模生产；下游为各种医疗机构及患者。图片来源：中商产业研究院整理（文章来源：中商产业研究院）

摘要疫情推动各方重新审视生物医药产业的战略价值。截至2020年2月2日，我国累计确诊新型冠状病毒感染病例17205例，累计疑似病例21558例。疫情的发展推动了相关病毒防治领域的需求，预计会对相关公司一季度的业绩造成正面影响。同时，生物医药产业的战略价值得到各方重新认识，行业长远发展确定性有望提升。具体受益领域包括：1)诊断领域：2019-nCoV相关的核酸诊断试剂盒快速诊断试剂，如达安基因、硕世生物、凯普生物、热景生物、华大基因、科华生物等。2)抗病毒化学药：如歌礼制药在研的利托那韦首仿药以及ASC09/利托那韦复方创新药，α-干扰素生产企业如安科生物、未名生物、特宝生物等，阿比多尔生产企业江苏吴中、石药集团等。3)具有抗病毒抗感染功效的中成药：如以岭药业(连花清瘟)、香雪制药(抗病毒口服液)、红日药业(血必净)、华润三九(参附注射液)、振东制药(复方苦参注射液)等。4)生命监护及支持类医疗器械：如迈瑞医疗(监护仪、呼吸机)、鱼跃医疗(呼吸机、制氧机、额温器)、三鑫医疗(心肺仪)。5)口罩手套等防护设备：企业众多，如振德医疗、奥美医疗、南卫股份、泰达股份、英科医疗、蓝帆医疗、尚荣医疗等。6)提升免疫力的药物：如血制品的静丙，相关企业如华兰生物、博雅生物、双林生物、天坛生物等，同时也包括胸腺法新(双成药业)、胸腺五肽(翰宇药业、双鹭药业)等免疫调节剂。7)疫苗：虽然目前尚未研制出2019-nCoV疫苗，但疫情仍能激发国民接种疫苗的热情，相关企业智飞生物、华兰生物、康泰生物等。8)药店和医药流通，相关企业益丰药房、老百姓、大参林、一心堂、九州通等。医药行业长期发展趋势不受疫情影响。需要注意的是，疫情带来的业绩增长未必能提供很好的持续性，疫情更多带来相关概念股的结构性机会，因此并不影响企业的长期价值，行业整体发展趋势仍然不变，相反，受市场下跌拖累的优质个股提供中长期配置的机会。中长期来看，我们仍然延续创新产业链、影像诊断产业链和消费型专科连锁医疗三条主线的选股思路。创新产业链标的，建议关注药石科技、凯莱英、科伦药业、药明康德、海辰药业；医学影像产业链建议关注核医学龙头东诚药业和碘造影剂龙头司太立、北陆药业；医疗消费升级赛道，建议关注口腔产业链企业通策医疗、正海生物、美亚光电。风险提示：1)政策风险：降价控费等政策对行业负面影响较大；2)研发风险：医药研发投入大、难度高，存在研发失败或进度慢的可能；3)系统风险：证券市场发生系统性风险对医药行业的冲击。[PAGE@默认页1]01新型冠状病毒与SARS病毒同源性高2019年12月底以来，湖北省武汉市及全国其他地区陆续出现2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎病例。冠状病毒是一大类病毒，其粒子形状并不规则，直径约60-220nm。病毒具有包膜结构，上面有三种蛋白：刺突糖蛋白(S蛋白，Spike Protein)、小包膜糖蛋白(E蛋白，Envelope Protein)和膜糖蛋白(M蛋白，Membrane Protein)，少数种类还有血凝素糖蛋白(HE蛋白，Haemaglutinin-esterase)。冠状病毒的遗传物质为RNA，由N蛋白包裹。2019-nCoV属于β属新型冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径50-200nm。2019-nCoV与SARS-CoV同源性相对较高。上海巴斯德研究所研究了早期公布的6个2019-nCoV基因组序列，并与两种已知可在人群中传播的冠状病毒SARS和MERS比较。研究结果显示，新型冠状病毒与SARS和MERS全基因组分别有约70%和40%的序列相似性，揭示出新型冠状病毒与SARS有相对更高的同源性。新型冠状病毒被归到β属冠状病毒中，从进化树位置上看，2019-nCoV与SARS和类SARS病毒的类群相邻，它们在进化上共同的外类群是一个寄生于果蝠的HKU9-1冠状病毒。而武汉病毒所在BioRxiv平台上发表的研究成果进一步证实，新型冠状病毒与SARS一样，都是通过病毒S蛋白与人体ACEII蛋白结合，从而侵入人体。蝙蝠可能是新型冠状病毒的来源。与新型冠状病毒同源性较高的冠状病毒均来自于蝙蝠，因此2019-nCoV的来源可能也是蝙蝠。在武汉病毒所研究提供的信息中，新型冠状病毒与一种在云南发现的蝙蝠冠状病毒有96%的同源性，基本上可以确定蝙蝠就是新型冠状病毒的来源。而从蝙蝠到宿主，中间可能存在多种媒介。02从武汉到全国，新型冠状病毒疫情发展迅速2.1 新冠疫情发展迅速2000年以来，我国共爆发过三次严重的传染病疫情，分别是2003年的非典、2009年的H1N1流感、本次新型冠状病毒感染。从疫情爆发时间进程来看，本次新冠疫情最紧急。非典的爆发时间持续了三个月，最终累计确诊病例约5400例；H1N1流感爆发时间持续四个月，最终累计确诊病例13万人。本次新冠疫情从1月23日武汉封城，至2月2日，感染病例数量从不到1000人增加到1.7万人，且60%的病例集中于湖北一省，给当地医疗机构造成极大压力。截止到2020年2月2日，我国累计确诊新型冠状病毒感染病例17205例，累计疑似病例21558例。从每日新增病例的趋势来看，目前每日新确诊和新增的疑似病例数量均在高点，正处于进展期。2.2 冠状病毒：感染性、致死率在重大传染性疾病处于中等位置病毒的感染性强度可以用R0值衡量。其表示在没有外力介入的前提下，一个已感染病毒的人平均能够将病毒传染给多少个此前从未受该病毒感染的人。若R0值小于1，则代表该病毒会逐渐消失。根据国内外学者的推断，新型冠状病毒的R0值在2.1-3.1之间，死亡率约为2%，在传染性疾病中处于中等位置。截止2月2日，新冠病毒累计致死病例361例。由于没有确切的抗新型冠状病毒的药物，感染病例治愈所需时间较长，一般在1-2周，再加上需要观察几天，确保病毒持续阴性才能算作治愈。因此，统计数据显示的治愈人数上升较慢。2月2日，累计治愈人数475例，预计后续治愈人数将会加速上升。2.3 湖北病例数量仍在加速增长，省外每日增长数量趋于稳定本次新冠疫情起源地是湖北武汉，该省也成为疫情重灾区。截止2月1日，全国确诊的14413个病例中，湖北9074例，占比63%。确诊病例数量前五的省份包括湖北(9074例)，浙江(661例)，广东(632例)，河南(493例)，湖南(463例)。湖北省外每日新增病例数量趋于稳定，湖北省内仍处于增长期。得益于全国各地高度重视，人群流动性减少，交叉感染降低。从1月29日-2月2日，湖北省外每日新增病例数量维持在700-750人，止住了上涨趋势。湖南省内由于前期大量疑似病例以及潜伏期病例逐渐被检测出来，因此每日新增病例数量仍然处于上升阶段。[PAGE@默认页2]03新冠肺炎的诊断从传染病控制的角度，(疑似)新冠肺炎的早期发现对防控工作的准确展开有重要意义；从疾病治疗的角度，根据现有病例情况来看，早发现、早治疗的患者在病程长度和治疗预后上也有优势。因此，新冠肺炎的初步判断与诊断是传染病防治核心环节之一。良好有序的疾病诊断流程由民众的自我判断和卫生机构的医学临床诊断共同组成。3.1 民众自我判断考虑到疫情持续期间各类医疗资源相对紧张，且医疗卫生机构本身容易引起交叉感染，民众需更多留意自身身体情况，若出现身体不适情况应尽量先进行初步的自我判断。根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》，新冠肺炎有3-7天，最长不超过14天的潜伏期。从现有情况观察看，新冠肺炎在潜伏期同样具有传染性。因此在过往14天内，有疫病持续传播地区旅行史、居住史，或是与来自相关地区人员有接触的民众尤其需要注意自身身体情况。新冠病毒感染的主要表现症状为发热、乏力、干咳，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。一周后可能进展为肺炎，出现呼吸困难。严重的甚至出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。与普通感冒、流感相比，轻症新冠肺炎的症状倾向于轻度发热并伴有咳嗽、乏力、胃肠道不适等表现，随时间推移可能病情加重。若出现相关症状，遵循轻症上报+隔离，重症就医的原则，尤其是发热伴有胸闷等不适的情况则需尽早就医。3.2 卫生机构医学临床诊断从新冠肺炎表现出的临床特点来看，除上述可直接观测的临床症状外，在实验室检测及胸部影像学上也有特点。在医学实验室检测中，发病早期患者的外周血白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少。部分患者的肝酶、肌酶和肌红蛋白增高。严重者出现D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。从咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒核酸。在胸部影像学中，患者早期呈现多发小斑片影及间质改变，进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变。胸腔积液少见。基于以上特点，卫生机构目前主要联合流行病学史及临床表现共同进行疑似病例和确诊病例的判断。(1)疑似病例患者凡符合下图流行病学史中任何1条，且符合临床表现中任何2条的，判断为疑似病例。(2)确诊病例疑似患者的确诊主要通过分子检测实现，具有以下病原学证据之一的患者确诊为新冠病毒感染：■ 呼吸道标本或血液标本实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；■ 呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。3.3 检测产品、设备以及对应的企业疫情期间疾病诊断和甄别的需要显著增加，带动检测产品、设备的使用增加。(1)常规检测常规检测中最基础、最通用的白细胞总数、淋巴细胞计数等指标一般通过血常规来检测，对应的检测产品是血细胞(血球)分析仪及配套试剂、耗材。此外，拥有CRP模块的血球分析仪也可以同时检测C反应蛋白指标。毫无疑问疫情期间血球产品的需求会有明显增加。目前血球分析市场规模在50亿元左右，约3/4的市场由希森美康和迈瑞医疗两大巨头占据。根据2017年市场调查数据，希森美康市占率约47%，迈瑞市占率约27.4%。其他国产品牌包括优利特、迪瑞、理邦、帝迈等等。其中迈瑞医疗在2014年成功推出五分类血球+C-反应蛋白(过去主要在特种蛋白仪上进行)的整合检测产品，大幅提升CRP检测速度和灵敏度，取得了突出的市场地位。如今五分类血球仪+CRP已经成为业内广泛认可和采用的组合模式。也有一部分其他常见检测指标(肌红蛋白、D-二聚体等等)可以通过生化、免疫(包括POCT)、凝血平台实现，其检测数量在疫情期间也会有所增加。疫情发生后，热景生物、康华生物等企业推出了基于胶体金平台的新冠抗体检测试剂盒，用于病人的筛查。截止2月1日NMPA尚未查询到有相关产品注册证落地。(2)核酸检测常规检测用于疑似病例的排查参考，但要临床确诊则需要用到分子核酸检测(NAT)。核酸检测的敏感性高，在病毒感染后数天即可检出标本中微量的病毒核酸。2010年1月7日，上海市公共卫生临床中心实验室取得了新型冠状病毒的全基因组序列，1月10日中国疾控中心向全球公开了新冠病毒的基因组数据。基因序列的公布为IVD企业研发核酸检测产品带来了极大的便利，截止1月15日，圣湘生物、达安基因、硕世生物、之江生物、华大基因、优思达等企业就已经推出了新冠病毒核酸检测试剂盒。出于临床紧急需要，湖北省采取先试用后申报办法，允许尚未取得产品注册证的核酸检测试剂盒在医疗机构先试用，为核心地区的疾病确诊提供帮助。同时，国家药监局将之江生物、圣湘生物、辉睿生物、捷诺生物、伯杰医疗、达安基因、华大集团(华大基因和华大智造)7家制造商的新冠核酸检测产品纳入快速审评通道。1月26日，首批4个新冠病毒核酸检测试剂盒和1个基因测序系统获得NMPA审批通过。截止2月1日，共有7个试剂盒取得了产品注册证，可正式用于医学临床。除以上产品外，目前已有产品但尚未取得注册证的核酸检测试剂盒已超百个且持续增加。这7个已获批产品的制造商大多是国内老牌的分子诊断企业，拥有相对可靠的质控体系和成熟的生产体系。目前就产量而言，核酸检测试剂盒基本上不构成检测瓶颈，部分地区已可以将核酸试剂用于筛查无症状感染者。从技术平台角度来看，除华大有NGS平台产品外，其他6个产品均使用了荧光PCR平台。荧光PCR是一个有着数十年历史的成熟技术平台。国内很多中、大型医院及疾控中心都建有PCR实验室，能够根据临床需要开展新冠病毒的PCR核酸检测。不过，武汉及部分周边疫情威胁较大的地区仍存在病患确诊压力。这一方面是因为PCR检测耗时长(考虑核酸提取、扩增及样本流转等因素，一批样本从采集到取得结果往往需要5小时以上)，且设备自动化程度不高，核酸检测量受到分析仪和分析人员数量的制约；另一方面，相当一部分实力不那么强的医院没有PCR实验室，缺乏开展核酸检测的基础。为了改善这一状况，很多企业正在以自己的方式努力。(1)分子POCT是一种可行的方式，利用小型化、自动化的分子POCT设备解决检测对PCR实验室和专业技术人员的依赖。目前已获批产品中，圣湘生物的产品可在移动分子诊断平台上使用。此外万孚倍特(万孚生物)、透景生命等企业也在推出了相应的新冠病毒分子POCT检测卡，目前尚未取得注册证。(2)金域、华大、迪安等第三方独立实验室(ICL)拥有自己的PCR实验室，这些企业已经在部分省市开展核酸检测外包工作，大大缓解了医疗机构和疾控中心的压力(武汉卫健委1月23日曾表示省疾控中心每日可检测样本200余份，)；(3)疾控中心病毒预防控制所新研发新冠病核酸等温扩增试剂盒，利用无需热循环的等温扩增技术实现核酸检测，可显著缩短检测时间并减少人工操作工作量。(3)影像学检测DR是影像学设备中各级医院配置最为普及的产品，也是抗击新冠肺炎的主力医疗设备之一，不仅用于疑似病人肺部感染的初步诊断，也是重症病人床旁病情监测的必备工具。尤其是移动DR，其操作灵活、摆位方便的特点能够满足医疗机构ICU、急诊科、呼吸科、传染病科等抗击肺炎主力科室的临床需要。春节期间，万东、东软、迈瑞、安健等企业均前往湖北地区加急安装移动DR设备。国内DR年销售约1.5万台，对应60亿元市场规模。从台数角度看，万东医疗市占率第一，安健科技紧随其后，两者合计市占率超25%。外资厂商包括GE、飞利浦、西门子、岛津、瓦里安、日立等等，总共占据约30%份额，但基本垄断中高端市场。移动DR是DR的一个分支，2006年-2008年期间由岛津和西门子率先引入国内。近年来移动DR需求增长很快，设备的市场存量估计在数千台。岛津和西门子两个外资品牌占据市场半壁江山，国内企业如联影、迈瑞、蓝韵、万东、普爱等也都已经参与到这个市场中。在此次疫情中，国产移动DR有机会在更多医务人员面前展现自己。除DR外，重症患者的治疗与跟踪中也会见到CT和超声的身影。CT的国产化率很低，进口占据70%市场份额，国内企业中联影、东软、明峰、万东等厂家拥有成熟产品。超声产品中外资(GE、飞利浦、日立、西门子等)主要占据中高端市场，国产厂家中迈瑞、开立近年也在中高端市场取得了一定份额，其他诸如汕超、理邦、飞依诺、祥生、蓝韵等品牌也是重要的国内超声生产商。[PAGE@默认页3]04新型冠状病毒的治疗和防控4.1 常规药物治疗根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗快速建议指南(标准版)》等指南，新型冠状病毒的常规药物治疗主要包括抗病毒药物治疗、抗菌药物治疗，激素治疗和静丙治疗等其他治疗方式。4.1.1 抗病毒治疗目前尚无随机对照临床试验证据支持的特异的抗新型冠状病毒治疗疑似或确诊病例的药物。在实际治疗过程中可考虑α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦口服等。(1)洛匹那韦/利托那韦洛匹那韦/利托那韦是一个复方制剂，其中洛匹那韦和利托那韦均为RNA反转录抑制剂，低剂量的利托那韦还可以通过抑制肝脏对洛匹那韦的代谢来提高洛匹那韦的血药浓度，这也是两者联合用药治疗HIV感染的原因。洛匹那韦/利托那韦可用于治疗2019-nCoV的依据来自非典时期的一项临床研究。该临床实验中，41名香港“非典”患者接受3个星期的治疗，方案是洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林，结果发现，经治疗后患者严重临床表现(ARDS或死亡)发生率仅2.4%。对比之下，2003年4月16日之前接受常规利巴韦林治疗的111个患者严重临床表现发生率为28.8%。2019-nCoV与SARS、HIV同属RNA病毒，在病毒复制、组装过程中可能使用一些类似的蛋白功能，因此洛匹那韦/利托那韦被用于治疗新型冠状病毒。但目前洛匹那韦/利托那韦尚未在国内获批用于新型冠状病毒的治疗，其临床效果还需更多临床试验加以证明。洛匹那韦/利托那韦原研是艾伯维的克力芝，目前国内尚无仿制药。从样本医院销售情况来看，克力芝整体销售规模不大。2019年前三季度销售额129万元，同比增长23.49%。我们认为本次新型冠状病毒将对其销售额具显著提振作用。值得注意的是港股上市公司歌礼制药(1672.HK)的利托那韦正处在申报上市阶段。公司公告已有医疗机构和研究人员申请使用ASC09复方片和利托那韦开展新型冠状病毒感染患者临床试验。ASC09复方片(ASC09╱利托那韦)和洛匹那韦╱利托那韦同为HIV蛋白酶抑制剂，有可能成为潜在的抗新型冠状病毒药物。(2)α-干扰素干扰素是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一种免疫因子。根据蛋白质一级结构的不同，干扰素可分为α、β、γ三种不同的类型，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。目前临床上抗病毒治疗使用的主要是α-干扰素。通过基因工程技术制备的重组干扰素与天然干扰素具有相同的分子结构和生物学作用，因此临床应用以重组干扰素为主。根据个别氨基酸的不同，重组α-干扰素又可分为α2a、α1b、α2b，抗病毒效果大致相同。通过聚乙二醇化(PEG)，可以使干扰素药物浓度维持平稳，半衰期变长，降低免疫原性。目前聚乙二醇干扰素有聚乙二醇干扰素α2a和聚乙二醇干扰素α2b。国产长效干扰素上市促使整体用药金额下降。2013年以来，随着治疗乙肝的核苷类似物口服药物和抗病毒丙肝口服药物相继上市，干扰素需求增速趋缓。2016年开始，随着国产聚乙二醇干扰素的获批，带动整体销售金额进一步下降。2018年样本医院α-干扰素销售规模为5.96亿元，同比下滑2.32%。除聚乙二醇干扰素α2a外，其他α-干扰素均以国产为主。从2018年样本医院市场来看，罗氏仍占据聚乙二醇干扰素-α2a全部市场份额，其他品种中，除先灵葆雅在聚乙二醇干扰素-α2b销售额占据1.91%的份额外，其余均为国产。(3)瑞德西韦瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷酸类似物前药，原理是抑制RNA的RNA合成酶(RdRp)，原是吉利德针对埃博拉病毒所开发，目前尚未在全球范围内获批上市。2020年2月2日，中日友好医院公告，将在武汉疫区牵头瑞德西韦(Remdesivir)治疗2019-nCoV新型冠状病毒临床研究。同日，CDE受理其临床试验申请。而此前根据ClinicalTrials平台显示，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，总样本量为270例，入组轻、中度新型冠状病毒肺炎患者。试验预期于2月3日开始，到4月27日结束。瑞德西韦国内快速推进的临床动力源自美国首例新型冠状病毒患者治疗情况。2020年1月31日，顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇关于美国受理新型冠状病毒患者治疗的文章。其中，该患者在住院第7天开始使用瑞德西韦，第8天临床状况得到显著改善，除了间歇性干咳和流鼻涕，已没有其他症状。瑞德西韦治疗效果仍有待观察。虽然美国患者临床表现给国内新型冠状病毒治疗带来希望，但瑞德西韦的临床效果仍有待临床试验加以证明。同时，考虑到瑞德西韦最早4月底结束临床，届时或许国内新型冠状病毒疫情已经得到有效控制，其能否在临床大规模应用同样存疑。其他有潜力的抗病毒药物还包括奥司他韦、阿比多尔等。奥司他韦国内生产企业包括东阳光药业和上海医药子公司中西三维药业。阿比多尔国内生产企业包括江苏吴中、石药集团等。4.1.2 抗菌药物治疗在抗菌药物治疗方面，指南推荐较为谨慎。建议：1)避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。加强细菌学监测，有继发细菌感染证据时及时应用适宜的抗菌药物；2)根据患者表现，如不能排除合并细菌感染，轻症患者可口服针对社区获得性肺炎的抗菌药物，如阿莫西林、阿奇霉素或氟喹诺酮类；重症患者经验性治疗需覆盖所有可能的病原体，病原菌明确后降阶梯治疗。我们认为新型冠状病毒疫情对不同抗菌药物需求会有不同程度的促进作用，因为轻症患者占比高，所以阿莫西林、阿奇霉素和氟喹诺酮类等药物放量作为会更为明显。(1)阿莫西林阿莫西林整体销售额增速保持平稳，2019年前三季度样本医院销售规模为3662万元，同比增长22.18%。阿莫西林生产企业众多，珠海联邦、同达药业、贝克诺顿位列前三，2018年销售额占比分别为47.76%、16.33%和11.78%。(2)阿奇霉素阿奇霉素销售规模整体维持稳定，2019年前三季度样本医院销售额4.12亿元，同比增长19.07%。目前阿奇霉素原研辉瑞销售额占比仍高达49.63%，东北制药和华润三九分别二三位，分别占比27.25%和11.58%。(3)氟喹诺酮类氟喹诺酮类抗生素属于喹诺酮类，常用药品包括莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、安妥沙星、帕珠沙星等，其中莫西沙星和左氧氟沙星是两个核心大品种，2018年样本医院销售额均在10亿元以上。莫西沙星2013年以来销售规模保持快速增长，2013-2018年CAGR为17%。2019年前三季度样本医院销售额达到14.65亿元，同比增长18.81%。2018年样本医院市场中，拜耳占据了58.86%的比例，高居第一。左氧氟沙星在2015-2017年受限输限抗政策影响，增速有所下滑，2018年开始增速重新回到10%以上。2019年前三季度销售额10.85亿元，同比增长11.69%。2018年样本医院市场中，第一三共市占率最高，达到36.25%，扬子江紧随其后，占比25.95%，浙江医药和参天分列三四位，占比分别为13.28%和11.89%。4.1.3 激素治疗激素用于严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)存在争议，全身性使用糖皮质激素应谨慎。病情进展快或重症患者可酌情使用糖皮质激素，每日总剂量不超过相当于甲泼尼龙1-2mg/kg，一般使用周期在3-5天。SARS的研究中显示在肺部阴影增多和呼吸困难加重时，及时采用无创持续气道正压通气和皮质激素是有效的方案。适量使用糖皮质激素能明显改善SARS患者的临床症状，减轻病变进展程度，加快肺部病变的吸收，但不能缩短住院时间。激素治疗有一定的不良反应发生率。甲泼尼龙是最常用的糖皮质激素类药物。根据PDB数据，2018年样本医院市场中甲泼尼龙销售额占到全身用肾上腺皮质激素类药物的67.80%。2019年前三季度甲泼尼龙样本医院销售规模达到4.05亿元，同比增长9.62%。2018年样本医院市场中，辉瑞以80.79%的市占率高举榜首，国内企业中国药荣生、天药股份、金耀药业等占比靠前。从整个糖皮质激素药物类别来看，辉瑞销售额占比超过一半，国内企业中国药容生、江西国药、天药股份、仙琚制药等占比靠前。4.1.4 静丙治疗在实际治疗中，对于危重症患者可考虑静脉注射免疫球蛋白。静丙可以提升患者血液中免疫球蛋白水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节能力。2019年静丙批签发总量达到1153万瓶，同比增长9.60%。从批签发企业占比来看，天坛生物、上海莱士、泰邦生物、华兰生物等位居前列。除静丙外，其他免疫调节剂药物，如胸腺五肽(双鹭药业、翰宇药业)、胸腺法新(双成药业)等药物同样可用于新型冠状病毒患者的治疗。4.2 中药治疗中药作为天然药物，某些特定成分对自然界的病毒具有抑制和杀灭作用。清热解毒类中药具有较好的抗病毒作用，其作用机理可分为直接抑制和间接抑制。直接抑制作用主要是阻断病毒繁殖过程中的某一环节阻止其复制，以清除体内的病原体；间接抑制则是激发调动机体的免疫防御系统而发挥抗病毒作用。相比于西药，抗病毒中药具有副作用小、广谱抗病毒的优点。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》中针对疾病各个阶段，推荐了相应的中药汤剂和中成药。可以关注的上市公司包括以岭药业(连花清瘟)、红日药业(血必净)、华润三九(参附、生脉)。除了国家版，陕西、黑龙江、湖北等省份也推出了针对新型冠状病毒的中医药防治方案。比如陕西版，在国家版的基础上将症状拆分更加细致，针对具体症状给出处方。在中成药的选择上也适当扩大范围，给了临床用药更多选择。中药在提高病人免疫力方面起到作用，中西医联合用药抗病毒效果较好。连花清瘟、血必净注射液、参附注射液、复方苦参注射液等均在非典时期被纳入推荐用药。2月3日，武汉市新冠肺炎防控指挥部医疗救治组发布文件要求所有新冠病人服用中药。连花清瘟是抗击病毒性感染疫情的代表性中成药。该药在2003年非典期间获绿色通道批准生产证书，此后因广谱抗病毒的显著疗效先后被国家卫生部列入禽流感治疗方案药及甲型 H1N1 流感列入治疗方案药。2009 年甲流爆发期间因该药抗病毒实验效果优于达菲，临床偱证研究病毒转阴与达菲相当，退热与改善症状优于达菲，因此被国家工信部列入储备药品目录，在全国各地甲流防治中发挥了重要作用。本次入选新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)，是连花清瘟2005年以来获得国家层面第19次推荐。截止2月3日，中国临床试验注册中心显示已有17项中医药治疗新冠病毒感染的临床试验，其中中成药的临床试验包括痰热清、连花清瘟、血必净、固表解毒灵四种。试验设置的观测指标使用了西医的临床试验标准，如能获得阳性结果，则能很好的证明中成药的抗新型冠状病毒的作用。4.3 相关医疗器械疫情期间，卫生系统与普通民众对部分医疗器械的需求也有显著增加。医疗设备与仪器方面，需求增长最为明显的是上文述及的医用检测设备(及配套试剂等)，除此之外，用于已收治患者监测和治疗的监护仪、呼吸机、制氧机等以及院内院外均会广泛使用的红外额温计等也是热门产品。迈瑞是该领域相关性最高的制造商，旗下生命信息与支持板块拥有包括监护仪、呼吸机在内的国内最丰富的产品线。春节假期期间，迈瑞向武汉地区供应了输注泵、呼吸机、监护仪、除颤仪等设备，为火神山医院的顺利落成贡献了自己的力量。鱼跃体系中体温计、无创呼吸机等产品也面对着大量采购订单，公司正加班加点保障交付工作。耗材方面，医用口罩、手套、防护服、消毒液等消耗品的使用同样大幅提升，市场需求一方面来自医疗卫生机构，另一方面也来自民众自我防护购买以及单位、机构防控采购。相关的上市公司包括奥美医疗(医用防护产品、口罩)、振德医疗(口罩)、蓝帆医疗(丁腈手套)、英科医疗(丁腈手套)、鱼跃医疗(旗下中优利康消毒产品等)等等。值得一提的是，对于不接触患者、不进出高风险区域的普通民众，医用外科口罩即可起到防护作用，自我保护更主要是通过保持人与人之间距离、勤洗手等卫生习惯来实现。N95口罩(包括美国标准的N95、中国标准的KN95等)则适用于传染风险较高的环境。在口罩阶段性短缺的情况下，普通民众不必苛求使用N95口罩。另一方面，防粉尘口罩、纱布口罩孔径过大，不足以起到隔离效果，在采购时应注意甄别。4.4 疫苗因新冠肺炎疫情蔓延而受到高度关注的不仅仅是药品，预防用疫苗的开发同样牵动人心。回顾过往传染病历史，新冠病毒疫苗的问世是可期的。与新冠病毒同样属于冠状病毒科的重症急性呼吸综合征(SARS)病毒和中东呼吸综合征(MERS)病毒均有已经进入临床阶段的疫苗。尽管SARS疫苗由于缺乏病例无法继续开展后续临床试验而未能获批上市，而MERS疫苗目前全球仅有临床1期数据，但至少从两者的动物模型试验情况及临床1期数据看，产品均未出现严重不良事件并显示出不错的阳转率和细胞免疫反应。随着新冠病毒的成功分离、病毒全基因组序列的获得以及新冠病毒毒株的取得，全球诸多研究机构及生物技术公司已着手开展新冠疫苗的研发。例如：(1)美国休斯敦贝勒医学院、得克萨斯大学、纽约血液中心和上海复旦大学正在合作开发疫苗；(2)流行病防范创新联盟(CEPI)分别与美国生物技术公司Inovio、Moderna以及澳大利亚昆士兰大学合作，共同开发新冠病毒疫苗；(3)斯微生物采用mRNA平台着手开发疫苗；(4)智飞生物与中国科学院微生物研究所合作共同开发新冠病毒重组蛋白亚单位疫苗。考虑到科研工作者在其他冠状病毒疫苗上积累的经验(传统疫苗的研究靶点聚焦于Spike蛋白)，以及新技术在疫苗研发中的应用(例如Moderna和斯微生物采用的mRNA平台)，新冠病毒疫苗的研发速度有望快于SARS和MERS疫苗。但同时，我们也应充分认识到疫苗研发是严谨的科学探索与验证过程，需要耗费大量时间。尤其是临床试验耗时较长且难以显著压缩。与药物不同，预防疫苗主要作用于未感染人群，因此对产品的安全性验证要求也高于一般药品，不能冒然广泛使用。参考本世纪多次重要传染病的疫苗开发历程：SARS爆发于2003年上半年，其灭活疫苗于2004年初进入临床试验，2004年末完成临床1期试验；MERS分别于2012年和2018年爆发，第一个MERS疫苗在2019年9月完成临床1期试验；埃博拉疫情爆发于2014年，MSD的埃博拉疫苗Ervebo在2019年末取得美国FDA和欧盟的上市批准，康希诺的疫苗Ad5-EBOV于2017年完成临床2期试验，并于当年10月获得CFDA(现NMPA)批准上市。美国H1N1流感大流行是少数疫苗对严重疫情直接发挥重要作用的例子，该病毒发现于2009年4月，当月美国CDC完成制备疫苗用病毒株的选择，由于流感病毒疫苗制备早有完善的流程，只是病毒亚型发生变化，因此当年9月即有多个H1N1疫苗获批上市，接种工作在次月展开。综上，在新冠病毒疫苗的研发上，我们应保持积极和耐心的态度。另一个角度来说，疫情的出现激起了民众的疾病预防意识，疫苗接种意愿也会因此提升。从中长期看，二类苗普及率的提升将会有利于整体疫苗行业的发展。目前A股及H股相关的标的包括：(1)智飞生物公司核心收入来自自产产品和代理产品两部分。自产产品包括：独家产品AC-Hib联苗、AC多糖结合疫苗、ACYW135多糖疫苗、Hib疫苗以及治疗用微卡。其中AC-Hib水针注册证在2019年4月过期，公司计划申请冻干针剂型上市进行替代。代理产品包括：4价/9价HPV疫苗、5价轮状疫苗、23价肺炎疫苗和甲肝灭活疫苗，均为默沙东的产品。其中HPV疫苗、轮状疫苗都是处于放量期、市场空间大、竞争格局非常理想的品种。公司在研管线中包括用于结核病高危人群的预防用微卡及配套EC检测试剂已在生产核查环节，有望在2020年上市销售。其他还有23价肺炎疫苗、2价痢疾疫苗、ACYW135流脑结合疫苗、重组结核疫苗、15价肺炎结合疫苗等十余个品种。2月2日晚，公司公告与中国科学院微生物研究所合作共同开发新冠病毒重组蛋白亚单位疫苗。(2)康泰生物公司是国内主要乙肝疫苗生产企业之一。目前拥有5种疫苗产品，其中60μg剂型乙肝疫苗和DTaP-Hib四联苗为独家产品。DTaP-Hib四联苗也是公司目前主要的利润来源与增长驱动力。2019年8月，公司23价肺炎多糖疫苗首次取得批签发，参与市场瓜分。临床末期及在注册品种中潜力品种众多，包括13价肺炎结合疫苗(已纳入优先审评)、人二倍体狂苗及ACYW135流脑结合疫苗。此外，公司临床中的在研产品还包括重组EV71疫苗、升级版4联苗、吸附无细胞百白破组分苗、脊灰灭活苗等等。(3)沃森生物公司现有产品包括：归属于一类苗的吸附无细胞百白破和AC多糖流脑疫苗，以及属于二类苗的Hib(预充/西林瓶)、AC流脑结合疫苗、ACYM135流脑多糖疫苗、23价肺炎多糖疫苗(2017年获批)和13价肺炎结合疫苗(2019年末获批)。其中Hib和23价肺炎多糖疫苗是公司主要收入来源，13价肺炎正式销售后有望成为强劲的增长新动力。公司在研品种中2价HPV疫苗处于临床3期，其他在临床研究阶段的产品还包括ACYW135流脑结合疫苗、4价流感裂解疫苗、9价HPV疫苗、重组EV71疫苗。(4)康希诺生物(H股)公司尚处于研发投入期，已上市产品仅有2017年获批、总体市场较小的埃博拉病毒疫苗。公司研发实力强大，从临床统计数据看，多款在研产品在有效性或安全性上优于传统产品。其中AC流脑结合疫苗和ACYW135流脑结合疫苗处在上市注册过程中，还有单独纯化百白破、百白破加强苗、广谱肺炎疫苗(PBPV)、改良型13价肺炎结合疫苗、结核病加强疫苗等优效或完全创新产品。4.5 药店和流通新型冠状病毒疫情爆发，群众对防护用品、消毒用品、抗病毒药品的需求量猛增。连锁药店在为群众提供必需物资方面发挥了重要作用。从客流量来看，疫情期间，大多数药店的客流量均实现翻倍增长，口罩、体温计、消毒液等防护用品的销量同比大幅增加。只是随着疫情爆发，紧缺防护物资需优先供应医院，因此可能出现药店持续缺货的现象。相比之下，抗病毒药品由于选择面众多，基本能保证供应。预计连锁药店一季度的收入将有明显提升。建议关注益丰药房、老百姓、大参林、一心堂。九州通、上海医药等药品配送企业也站在抗击疫情的前线。除了防护物资的配送量大幅增加以外，新冠疫情造成全国3万多住院治疗病例，医院用药量也明显增加，配送企业的业务量随之上涨。预计药品配送企业在一季度的业绩也将有所提速。建议关注九州通、上海医药、柳州医药等。[PAGE@默认页4]05投资策略疫情推动各方重新审视生物医药产业的战略价值。疫情的发展推动了相关病毒防治领域的需求，预计会对相关公司一季度的业绩造成正面影响。同时，生物医药产业的战略价值得到各方重新认识，行业长远发展确定性有望提升。具体受益领域包括：1)诊断领域：2019-nCoV相关的核酸诊断试剂盒快速诊断试剂，如达安基因、硕世生物、凯普生物、热景生物、华大基因、科华生物等。2)抗病毒化学药：如歌礼制药在研的利托那韦首仿药以及ASC09/利托那韦复方创新药，α-干扰素生产企业如安科生物、未名生物、特宝生物等，阿比多尔生产企业江苏吴中、石药集团等。3)具有抗病毒抗感染功效的中成药：如以岭药业(连花清瘟)、香雪制药(抗病毒口服液)、红日药业(血必净)、华润三九(参附注射液)、振东制药(复方苦参注射液)等。4)生命监护及支持类医疗器械：如迈瑞医疗(监护仪、呼吸机)、鱼跃医疗(呼吸机、制氧机、额温器)、三鑫医疗(心肺仪)。5)口罩手套等防护设备：企业众多，如振德医疗、奥美医疗、南卫股份、泰达股份、英科医疗、蓝帆医疗、尚荣医疗等。6)提升免疫力的药物：如血制品的静丙，相关企业如华兰生物、博雅生物、双林生物、天坛生物等，同时也包括胸腺法新(双成药业)、胸腺五肽(翰宇药业、双鹭药业)等免疫调节。7)疫苗：虽然目前尚未研制出2019-nCoV疫苗，但疫情仍能激发国民接种疫苗的热情，相关企业智飞生物、华兰生物、康泰生物等。8)药店和医药流通，相关企业益丰药房、老百姓、大参林、一心堂、九州通等。需要注意的是，疫情带来的业绩增长未必能提供很好的持续性，疫情更多带来相关概念股的结构性机会，因此并不影响企业的长期价值，行业整体发展趋势仍然不变，相反，受市场下跌拖累的优质个股提供中长期配置的机会。中长期来看，我们仍然延续创新产业链、影像诊断产业链和消费型专科连锁医疗三条主线的选股思路。创新产业链标的，建议关注药石科技、凯莱英、科伦药业、药明康德、海辰药业；医学影像产业链建议关注核医学龙头东诚药业和碘造影剂龙头司太立、北陆药业；医疗消费升级赛道，建议关注口腔产业链企业通策医疗、正海生物、美亚光电。06风险提示1) 政策风险：包括药品集采在内的降价控费等政策对行业负面影响较大；2) 研发风险：医药研发投入大、难度高，存在研发失败或进度慢的可能；3) 系统风险：证券市场发生系统性风险对医药行业的冲击。（文章来源：平安证券）[PAGE@默认页5]

数据显示，2019年全球最畅销的10个药物中，有8个是生物药；其中，阿达木单抗连续8年位居榜首，2019年销售额近200亿美元。生物药领域是最易出现重磅产品的领域，而生物药则是当前全球名副其实的最畅销的医药产品。国内生物药行业发展方兴未艾，新的生物医药企业不断涌现。生物药市场规模增长强劲，年复合增长率达20%以上，生物药行业从发展初期迈入快速发展阶段。基因编辑和细胞工程等生物技术带来的革命性改变，为生物医药产业的长足发展带来了新动能。值此之际，创业邦研究中心推出《2020中国生物药行业研究报告》。报告中通过对比国内和全球生物药市场规模的分析，旨在梳理国内生物药发展的现状；希望通过对抗体药物、细胞治疗及疫苗等细分领域的介绍，以企对生物药行业的发展趋势有进一步的认识。报告部分精彩内容如下：Part.1生物药概述生物药是指综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。按照注册分类，药品可分为化学药、生物药和中药；生物药具有良好的疗效和安全性，及毒副作用小的特点。国内生物药行业发展滞后于全球市场，具有广阔的市场增长空间。在过去几年内，国内生物药市场以数倍于全球生物药市场的增长率快速增长，市场规模有望于2023年达到6,400亿元以上。生物药行业景气度高涨，一二级资本市场均受捧。Wind数据显示，今年以来到2020年8月30日止，在二级资本市场上，医药生物行业中的生物制品和医疗器械二级子行业涨幅居前，均在90%以上，投资受捧。在VC/PE创投市场，2020年上半年医疗健康领域融资数量和金额，在各行业中均排名靠前。其中，生物技术与制药细分领域吸金明显，融资金额占比达一半以上。Part.2生物药注册申请受理情况2019年首个国产生物类似物-利妥昔单抗生物类似物（复宏汉霖）获批上市，国产生物类似物研究取得了快速的进展，与此同时，中国生物药行业也正在从发展初期迈入快速发展期。自国家药品监督管理局（NMPA）实施优先审评制度以来，药品的审评审批速度得以加快。数据显示，在今年上半年有21款生物制剂获批上市，而且，NMPA首次批准了抗体药物偶联物-恩美曲妥珠单抗（罗氏）上市。Part.3重要细分领域生物药领域广阔，包含抗体药物、细胞因子、疫苗、血液制品、基因治疗与细胞治疗药物等；其中，抗体药物被誉为生物药领域的“明珠”。抗体药物主要包括单克隆抗体、抗体药物偶联物、双特异性抗体、Fc融合蛋白、抗体片段及多克隆抗体等。自单克隆杂交瘤技术发明以来，经过40多年的不断发展完善，对单抗药物的研究、制备和应用已经达到了比较成熟的阶段。如今单抗药物在治疗肿瘤、免疫性疾病等领域已取得重大进展，市场规模有望快速发展。单克隆抗体按照免疫原性的高低可以划分为鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人源化抗体等四类，具体如下：2017年，在两款CAR-T产品Yescarta及Kymriah获批上市后，全球CAR-T市场由2017年的约1,300万美元增至2019年的约7.34亿美元，预期于2024年将进一步增长至47亿美元。虽然国内目前尚未有获批准的CAR-T产品，但由于预计即将推出新产品，国内的CAR-T市场预期将于2021年增长至人民币6亿元。此外，由于癌症患者数量上升及居民经济负担能力提升，国内CAR-T市场预期将于2026年达100亿元规模。Part.4发展趋势展望医疗健康行业具有高投入、高风险、长周期和高回报的特征，需要巨大的资金支持，生物创新药研发尤其如此。尽管有各种利好政策和不断加大的财政投入，面对日益多变的外部环境，生物药行业机遇与挑战并存。市场规模扩大。随着生物技术的不断发展和居民经济水平的逐步提高，国内对生物药的需求激增；加上政府对生物产业的大力支持，生物药产业的市场规模有望继续保持快速增长。市场监管加强。国内生物药行业起步较晚，法规监管还有待完善，在临床前、临床研究及生产领域等监管相对滞后。随着监管机构审查审批逐渐变严，生物药市场将会越来越规范化。生物创新药通过新靶点或新作用机制可以更有效的治疗疾病，满足尚未被满足的市场需求。在多种利好条件下，生物药行业有望迈入黄金发展期，未来可期。

《中国生命健康产业新动能研究报告》是华夏幸福产业研究院产业新动能系列研究报告的重要内容。报告聚焦未来发展，评价筛选出了值得关注的生命健康产业新动能重点细分方向，为关注生命健康产业创新发展的各届人士提供参考。3月15日，《中国生命健康产业新动能研究报告》在中国生物技术发展中心与华夏幸福联合主办的“中国生物医药产业发展新动能研讨会”上重磅发布。培育并壮大生命健康产业新动能，发展生物数字经济是新时代发展的必经之路。在中国，生命健康产业已成为发展潜力最大的未来产业，正在酝酿和形成超过十万亿的巨大蓝海市场，将成为当之无愧的国民经济支柱产业。背景趋势未来生命健康的产业必将呈现“精准化、高效化、智能化、预防化”的发展趋势。消费升级、疾病谱变化和人口结构老龄化利好医药产业，多种需求被激活。新型技术发展必然会推动医药产业大力发展。“技术迭代”将促进以化学仿制药为代表的医药产业大力发展；“技术演进”将催生以免疫细胞疗法、基因治疗为代表的新型疗法；“技术融合”将会引发新医疗方式的变革，向智慧医疗、移动医疗发展；“技术颠覆”如合成生物学技术、脑科学技术等将会带来新的生物技术疗法和新型药物。疾病的发展与人口结构息息相关，创新药和医疗新技术的发展与疾病谱的变迁相关。每三秒就有人罹患老年痴呆症，2018年全球老年痴呆症相关费用将超过1万亿美元；到2025年全球将有11.7亿成年人收到肥胖症困扰；糖尿病患者到2040年预计达到6.42亿，全球治疗糖尿病的费用每年将超过6730亿美元；因传染病导致的死亡率预计将从2015年的22.5%下跌至2030年的17.1%，同期非传染病将从68.4%升到73.9%。未来医疗将会向“全面预防+精准治疗+健康管理”的方向大步发展。随着生命健康行业实时监测、全面预测的发展趋势，带来医疗大数据应用及基因检测行业的高速发展；随着医疗新技术的不断兴起，肿瘤免疫治疗、靶向治疗、基因治疗及干细胞治疗等新型技术长足发展，为生命健康产业带来巨大的市场；人口老龄化带来健康养老的需求大增，全面提高生活质量为目标的健康管理康复养老产业动力十足；研究方法报告聚焦未来，以建立生命健康领域产业全图谱为研究基底，通过双维度指标体系切入筛选分析，形成生命健康产业初筛分析池一和分析池二。分析池一以强需求标尺，以健康管理、疾病预防、疾病治疗和康复养老等维度筛选出“防、诊、治、疗、养”全链条下的25个细分领域赛道。分析池二以“高新型技术、高成长性能、高发展潜力”为标尺，以技术领先、市场规模达、增长率高、资本看好等维度筛选出27个细分领域赛道。结合分析池一和分析池二初步判断出生物医疗、医疗器械和医疗服务三大领域的21个细分赛道为中国生命健康产业新动能。建立创新评价体系深度分析得到中国生命健康产业细分领域综合评价排名。创新评价体系包含医疗病患、医疗政策、产业指数、技术指数和资本指数五大评价指标以及独角兽附加指标，从专利文献数量、产业规模及增速、投融资及政策热度等多个维度制定生命健康产业新动能研究指标评价体系。针对生命健康产业21个细分领域方向以指标评价体系为尺度进行定量化研究评价，形成指标评价体系一览表。通过定量化评价研究对21个细分领域进行综合评价产出评分排序。重要结论21个细分领域中免疫治疗和单克隆抗体得到未来生命健康产业中评价排序最高分。其中化学仿制药、医学影像、免疫治疗、CRO研发服务、干细胞治疗、血液制品、1.1类化药、智慧医疗、移动医疗、单克隆抗体、基因测序、新型疫苗和分子诊断13个细分方向将成为未来的重要动能。未来生命健康产业新动能仍将出现在技术先进且相对成熟、市场占有率大、增长潜力高、能够满足人们强需求的细分领域。13个细分方向动能强劲，到2020年总体市场规模可达1.3万亿元，为生命健康领域带来新增市场规模高达到4300亿。在大需求、大政策、大资本的驱动下，这些细分方向具有大增速、大市场、大规模的特征。生物技术药物和化学仿制药在用药结构中比重提高，到2020年，可达千亿级规模；以单克隆抗体、干细胞与再生医学、免疫疗法等为代表的创新生物技术（药）不断突破，将实现部分替代传统药物，或将渗透20%存量市场，拉动5%增量市场；化学仿制药与1.1类化学药不断获批，或将替代原存量市场的30%；医疗影像行业将长期维持景气，并快速向信息化、智能化方向发展，加速打破国外垄断；基因测序、免疫治疗、干细胞治疗、移动医疗4大领域的复合增长率在36%以上，将成为市场增量的重要加速器；智慧医疗、移动医疗受政策红利影响，商业模式渐显，互联网、健康大数据与医药产品、医疗服务的深度融合将为产业升级发展注入新动力。

（如需报告请登录未来智库）一、 新型冠状病毒与 SARS 病毒同源性高2019 年 12 月底以来，湖北省武汉市及全国其他地区陆续出现 2019 新型冠状病毒（2019-nCoV） 感染的肺炎病例。冠状病毒是一大类病毒，其粒子形状并不规则，直径约 60-220nm。病毒具有包膜 结构，上面有三种蛋白：刺突糖蛋白(S 蛋白，Spike Protein)、小包膜糖蛋白(E 蛋白，Envelope Protein) 和膜糖蛋白(M 蛋白，Membrane Protein)，少数种类还有血凝素糖蛋白(HE 蛋白，Haemaglutinin－ esterase)。冠状病毒的遗传物质为 RNA，由 N 蛋白包裹。2019-nCoV 属于β属新型冠状病毒，有 包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径 50-200nm。 2019-nCoV 与 SARS-CoV 同源性相对较高。上海巴斯德研究所研究了早期公布的 6 个 2019-nCoV 基因组序列，并与两种已知可在人群中传播的冠状病毒 SARS 和 MERS 比较。研究结果显示，新型 冠状病毒与 SARS 和 MERS 全基因组分别有约 70%和 40%的序列相似性，揭示出新型冠状病毒与 SARS 有相对更高的同源性。新型冠状病毒被归到β属冠状病毒中，从进化树位置上看，2019-nCoV 与 SARS 和类 SARS 病毒的类群相邻，它们在进化上共同的外类群是一个寄生于果蝠的 HKU9-1 冠 状病毒。而武汉病毒所在 BioRxiv 平台上发表的研究成果进一步证实，新型冠状病毒与 SARS 一样， 都是通过病毒 S 蛋白与人体 ACEII 蛋白结合，从而侵入人体。蝙蝠可能是新型冠状病毒的来源。与新型冠状病毒同源性较高的冠状病毒均来自于蝙蝠，因此 2019-nCoV 的来源可能也是蝙蝠。在武汉病毒所研究提供的信息中，新型冠状病毒与一种在云南发 现的蝙蝠冠状病毒有 96%的同源性，基本上可以确定蝙蝠就是新型冠状病毒的来源。而从蝙蝠到宿 主，中间可能存在多种媒介。二、 从武汉到全国，新型冠状病毒疫情发展迅速2.1 新冠疫情发展迅速 2000 年以来，我国共爆发过三次严重的传染病疫情，分别是 2003 年的非典、2009 年的 H1N1 流感、 本次新型冠状病毒感染。从疫情爆发时间进程来看，本次新冠疫情最紧急。非典的爆发时间持续了 三个月，最终累计确诊病例约 5400 例；H1N1 流感爆发时间持续四个月，最终累计确诊病例 13 万 人。本次新冠疫情从 1 月 23 日武汉封城，至 2 月 2 日，感染病例数量从不到 1000 人增加到 1.7 万 人，且 60%的病例集中于湖北一省，给当地医疗机构造成极大压力。截止到 2020 年 2 月 2 日，我国累计确诊新型冠状病毒感染病例 17205 例，累计疑似病例 21558 例。 从每日新增病例的趋势来看，目前每日新确诊和新增的疑似病例数量均在高点，正处于进展期。2.2 冠状病毒：感染性、致死率在重大传染性疾病处于中等位置 病毒的感染性强度可以用 R0 值衡量。其表示在没有外力介入的前提下，一个已感染病毒的人平均 能够将病毒传染给多少个此前从未受该病毒感染的人。若 R0 值小于 1，则代表该病毒会逐渐消失。 根据国内外学者的推断，新型冠状病毒的 R0 值在 2.1-3.1 之间，死亡率约为 2%，在传染性疾病中 处于中等位置。截止 2 月 2 日，新冠病毒累计致死病例 361 例。由于没有确切的抗新型冠状病毒的药物，感染病例治愈所需时间较长，一般在 1-2 周，再加上需要 观察几天，确保病毒持续阴性才能算作治愈。因此，统计数据显示的治愈人数上升较慢。2 月 2 日， 累计治愈人数 475 例，预计后续治愈人数将会加速上升。2.3 湖北病例数量仍在加速增长，省外每日增长数量趋于稳定 本次新冠疫情起源地是湖北武汉，该省也成为疫情重灾区。截止 2 月 1 日，全国确诊的 14413 个病 例中，湖北 9074 例，占比 63%。确诊病例数量前五的省份包括湖北（9074 例），浙江（661 例）， 广东（632 例），河南（493 例），湖南（463 例）。湖北省外每日新增病例数量趋于稳定，湖北省内仍处于增长期。得益于全国各地高度重视，人群流 动性减少，交叉感染降低。从 1 月 29 日-2 月 2 日，湖北省外每日新增病例数量维持在 700-750 人， 止住了上涨趋势。湖南省内由于前期大量疑似病例以及潜伏期病例逐渐被检测出来，因此每日新增 病例数量仍然处于上升阶段。三、 新冠肺炎的诊断从传染病控制的角度，（疑似）新冠肺炎的早期发现对防控工作的准确展开有重要意义；从疾病治疗 的角度，根据现有病例情况来看，早发现、早治疗的患者在病程长度和治疗预后上也有优势。因此， 新冠肺炎的初步判断与诊断是传染病防治核心环节之一。良好有序的疾病诊断流程由民众的自我判断和卫生机构的医学临床诊断共同组成。3.1 民众自我判断 考虑到疫情持续期间各类医疗资源相对紧张，且医疗卫生机构本身容易引起交叉感染，民众需更多 留意自身身体情况，若出现身体不适情况应尽量先进行初步的自我判断。根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，新冠肺炎有 3-7 天，最长不超过 14 天的 潜伏期。从现有情况观察看，新冠肺炎在潜伏期同样具有传染性。因此在过往 14 天内，有疫病持续 传播地区旅行史、居住史，或是与来自相关地区人员有接触的民众尤其需要注意自身身体情况。新冠病毒感染的主要表现症状为发热、乏力、干咳，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。一周 后可能进展为肺炎，出现呼吸困难。严重的甚至出现急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正 的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。与普通感冒、流感相比，轻症新冠肺炎的症状倾向于轻度发热并伴有咳嗽、乏力、胃肠道不适等表 现，随时间推移可能病情加重。若出现相关症状，遵循轻症上报+隔离，重症就医的原则，尤其是发 热伴有胸闷等不适的情况则需尽早就医。3.2 卫生机构医学临床诊断 从新冠肺炎表现出的临床特点来看，除上述可直接观测的临床症状外，在实验室检测及胸部影像学 上也有特点。在医学实验室检测中，发病早期患者的外周血白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少。部分患 者的肝酶、肌酶和肌红蛋白增高。严重者出现 D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。从咽拭 子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒核酸。在胸部影像学中，患者早期呈现多发小斑片影及间质改变，进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影， 严重者可出现肺实变。胸腔积液少见。基于以上特点，卫生机构目前主要联合流行病学史及临床表现共同进行疑似病例和确诊病例的判断。（1）疑似病例 患者凡符合下图流行病学史中任何 1 条，且符合临床表现中任何 2 条的，判断为疑似病例。（2）确诊病例 疑似患者的确诊主要通过分子检测实现，具有以下病原学证据之一的患者确诊为新冠病毒感染：■ 呼吸道标本或血液标本实时荧光 RT-PCR 检测新型冠状病毒核酸阳性；■ 呼吸道标本或血液标本病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。3.3 检测产品、设备以及对应的企业 疫情期间疾病诊断和甄别的需要显著增加，带动检测产品、设备的使用增加。 （1）常规检测 常规检测中最基础、最通用的白细胞总数、淋巴细胞计数等指标一般通过血常规来检测，对应的检 测产品是血细胞（血球）分析仪及配套试剂、耗材。此外，拥有 CRP 模块的血球分析仪也可以同时 检测 C 反应蛋白指标。毫无疑问疫情期间血球产品的需求会有明显增加。目前血球分析市场规模在 50 亿元左右，约 3/4 的市场由希森美康和迈瑞医疗两大巨头占据。根据 2017 年市场调查数据，希森美康市占率约 47%，迈瑞市占率约 27.4%。其他国产品牌包括优利特、 迪瑞、理邦、帝迈等等。其中迈瑞医疗在 2014 年成功推出五分类血球+C-反应蛋白（过去主要在特种蛋白仪上进行）的整合 检测产品，大幅提升 CRP 检测速度和灵敏度，取得了突出的市场地位。如今五分类血球仪+CRP 已 经成为业内广泛认可和采用的组合模式。也有一部分其他常见检测指标（肌红蛋白、D-二聚体等等）可以通过生化、免疫（包括 POCT）、凝 血平台实现，其检测数量在疫情期间也会有所增加。疫情发生后，热景生物、康华生物等企业推出了基于胶体金平台的新冠抗体检测试剂盒，用于病人 的筛查。截止 2 月 1 日 NMPA 尚未查询到有相关产品注册证落地。 （2）核酸检测 常规检测用于疑似病例的排查参考，但要临床确诊则需要用到分子核酸检测（NAT）。核酸检测的敏 感性高，在病毒感染后数天即可检出标本中微量的病毒核酸。2010 年 1 月 7 日，上海市公共卫生临床中心实验室取得了新型冠状病毒的全基因组序列，1 月 10 日中国疾控中心向全球公开了新冠病毒的基因组数据。基因序列的公布为 IVD 企业研发核酸检测产 品带来了极大的便利，截止 1 月 15 日，圣湘生物、达安基因、硕世生物、之江生物、华大基因、优 思达等企业就已经推出了新冠病毒核酸检测试剂盒。出于临床紧急需要，湖北省采取先试用后申报办法，允许尚未取得产品注册证的核酸检测试剂盒在 医疗机构先试用，为核心地区的疾病确诊提供帮助。同时，国家药监局将之江生物、圣湘生物、辉 睿生物、捷诺生物、伯杰医疗、达安基因、华大集团(华大基因和华大智造)7 家制造商的新冠核酸检 测产品纳入快速审评通道。1 月 26 日，首批 4 个新冠病毒核酸检测试剂盒和 1 个基因测序系统获得 NMPA 审批通过。截止 2 月 1 日，共有 7 个试剂盒取得了产品注册证，可正式用于医学临床。除以上产品外，目前已有产品 但尚未取得注册证的核酸检测试剂盒已超百个且持续增加。这 7 个已获批产品的制造商大多是国内老牌的分子诊断企业，拥有相对可靠的质控体系和成熟的生 产体系。目前就产量而言，核酸检测试剂盒基本上不构成检测瓶颈，部分地区已可以将核酸试剂用 于筛查无症状感染者。从技术平台角度来看，除华大有 NGS 平台产品外，其他 6 个产品均使用了荧光 PCR 平台。荧光 PCR 是一个有着数十年历史的成熟技术平台。国内很多中、大型医院及疾控中心都建有 PCR 实验室，能 够根据临床需要开展新冠病毒的 PCR 核酸检测。不过，武汉及部分周边疫情威胁较大的地区仍存在病患确诊压力。这一方面是因为 PCR 检测耗时长 （考虑核酸提取、扩增及样本流转等因素，一批样本从采集到取得结果往往需要 5 小时以上），且设 备自动化程度不高，核酸检测量受到分析仪和分析人员数量的制约；另一方面，相当一部分实力不 那么强的医院没有 PCR 实验室，缺乏开展核酸检测的基础。为了改善这一状况，很多企业正在以自己的方式努力。（1）分子 POCT 是一种可行的方式，利用小 型化、自动化的分子 POCT 设备解决检测对 PCR 实验室和专业技术人员的依赖。目前已获批产品 中，圣湘生物的产品可在移动分子诊断平台上使用。此外万孚倍特（万孚生物）、透景生命等企业也 在推出了相应的新冠病毒分子 POCT 检测卡，目前尚未取得注册证。（2）金域、华大、迪安等第三 方独立实验室（ICL）拥有自己的 PCR 实验室，这些企业已经在部分省市开展核酸检测外包工作， 大大缓解了医疗机构和疾控中心的压力（武汉卫健委 1 月 23 日曾表示省疾控中心每日可检测样本 200 余份，）；（3）疾控中心病毒预防控制所新研发新冠病核酸等温扩增试剂盒，利用无需热循环的 等温扩增技术实现核酸检测，可显著缩短检测时间并减少人工操作工作量。 （3）影像学检测 DR 是影像学设备中各级医院配置最为普及的产品，也是抗击新冠肺炎的主力医疗设备之一，不仅用 于疑似病人肺部感染的初步诊断，也是重症病人床旁病情监测的必备工具。尤其是移动 DR，其操作 灵活、摆位方便的特点能够满足医疗机构 ICU、急诊科、呼吸科、传染病科等抗击肺炎主力科室的 临床需要。春节期间，万东、东软、迈瑞、安健等企业均前往湖北地区加急安装移动 DR 设备。国内 DR 年销售约 1.5 万台，对应 60 亿元市场规模。从台数角度看，万东医疗市占率第一，安健科 技紧随其后，两者合计市占率超 25%。外资厂商包括 GE、飞利浦、西门子、岛津、瓦里安、日立 等等，总共占据约 30%份额，但基本垄断中高端市场。移动 DR 是 DR 的一个分支，2006 年-2008 年期间由岛津和西门子率先引入国内。近年来移动 DR 需求增长很快，设备的市场存量估计在数千台。岛津和西门子两个外资品牌占据市场半壁江山，国 内企业如联影、迈瑞、蓝韵、万东、普爱等也都已经参与到这个市场中。在此次疫情中，国产移动 DR 有机会在更多医务人员面前展现自己。除 DR 外，重症患者的治疗与跟踪中也会见到 CT 和超声的身影。CT 的国产化率很低，进口占据 70% 市场份额，国内企业中联影、东软、明峰、万东等厂家拥有成熟产品。超声产品中外资（GE、飞利 浦、日立、西门子等）主要占据中高端市场，国产厂家中迈瑞、开立近年也在中高端市场取得了一 定份额，其他诸如汕超、理邦、飞依诺、祥生、蓝韵等品牌也是重要的国内超声生产商。 四、 新型冠状病毒的治疗和防控4.1 常规药物治疗 根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗快速建议指南（标准版）》等指南，新型冠状病毒的常规药物治 疗主要包括抗病毒药物治疗、抗菌药物治疗，激素治疗和静丙治疗等其他治疗方式。 4.1.1 抗病毒治疗 目前尚无随机对照临床试验证据支持的特异的抗新型冠状病毒治疗疑似或确诊病例的药物。在实际 治疗过程中可考虑α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦口服等。 （1）洛匹那韦/利托那韦 洛匹那韦/利托那韦是一个复方制剂，其中洛匹那韦和利托那韦均为 RNA 反转录抑制剂，低剂量的 利托那韦还可以通过抑制肝脏对洛匹那韦的代谢来提高洛匹那韦的血药浓度，这也是两者联合用药 治疗 HIV 感染的原因。洛匹那韦/利托那韦可用于治疗 2019-nCoV 的依据来自非典时期的一项临床研究。该临床实验中， 41 名香港“非典”患者接受 3 个星期的治疗，方案是洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林，结果发现，经 治疗后患者严重临床表现（ARDS 或死亡）发生率仅 2.4%。对比之下，2003 年 4 月 16 日之前接受常规利巴韦林治疗的 111 个患者严重临床表现发生率为 28.8%。2019-nCoV 与 SARS、HIV 同属 RNA 病毒，在病毒复制、组装过程中可能使用一些类似的蛋白功能，因此洛匹那韦/利托那韦被用于 治疗新型冠状病毒。但目前洛匹那韦/利托那韦尚未在国内获批用于新型冠状病毒的治疗，其临床效 果还需更多临床试验加以证明。洛匹那韦/利托那韦原研是艾伯维的克力芝，目前国内尚无仿制药。从样本医院销售情况来看，克力 芝整体销售规模不大。2019 年前三季度销售额 129 万元，同比增长 23.49%。我们认为本次新型冠 状病毒将对其销售额具显著提振作用。值得注意的是港股上市公司歌礼制药（1672.HK）的利托那韦正处在申报上市阶段。公司公告已有 医疗机构和研究人员申请使用 ASC09 复方片和利托那韦开展新型冠状病毒感染患者临床试验。ASC09 复方片（ASC09╱利托那韦）和洛匹那韦╱利托那韦同为 HIV 蛋白酶抑制剂，有可能成为潜 在的抗新型冠状病毒药物。 （2）α-干扰素 干扰素是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋 白，是抗病毒感染最重要的一种免疫因子。根据蛋白质一级结构的不同，干扰素可分为α、β、γ 三种不同的类型，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。目前临床上抗病毒治疗使用的 主要是α-干扰素。通过基因工程技术制备的重组干扰素与天然干扰素具有相同的分子结构和生物学 作用，因此临床应用以重组干扰素为主。根据个别氨基酸的不同，重组α-干扰素又可分为α2a、α 1b、α2b，抗病毒效果大致相同。通过聚乙二醇化（PEG），可以使干扰素药物浓度维持平稳，半 衰期变长，降低免疫原性。目前聚乙二醇干扰素有聚乙二醇干扰素α2a 和聚乙二醇干扰素α2b。国产长效干扰素上市促使整体用药金额下降。2013 年以来，随着治疗乙肝的核苷类似物口服药物和 抗病毒丙肝口服药物相继上市，干扰素需求增速趋缓。2016 年开始，随着国产聚乙二醇干扰素的获 批，带动整体销售金额进一步下降。2018 年样本医院α-干扰素销售规模为 5.96 亿元，同比下滑 2.32%。除聚乙二醇干扰素α2a 外，其他α-干扰素均以国产为主。从 2018 年样本医院市场来看，罗氏仍占 据聚乙二醇干扰素-α2a 全部市场份额，其他品种中，除先灵葆雅在聚乙二醇干扰素-α2b 销售额占 据 1.91%的份额外，其余均为国产。（3）瑞德西韦 瑞德西韦（Remdesivir）是一种核苷酸类似物前药，原理是抑制 RNA 的 RNA 合成酶（RdRp），原 是吉利德针对埃博拉病毒所开发，目前尚未在全球范围内获批上市。2020 年 2 月 2 日，中日友好医 院公告，将在武汉疫区牵头瑞德西韦（Remdesivir）治疗 2019-nCoV 新型冠状病毒临床研究。同日， CDE 受理其临床试验申请。而此前根据 ClinicalTrials 平台显示，这是一项随机、双盲、安慰剂对照 的多中心 III 期临床研究，总样本量为 270 例，入组轻、中度新型冠状病毒肺炎患者。试验预期于 2 月 3 日开始，到 4 月 27 日结束。瑞德西韦国内快速推进的临床动力源自美国首例新型冠状病毒患者治疗情况。2020 年 1 月 31 日， 顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇关于美国受理新型冠状病毒患者治疗的文章。 其中，该患者在住院第 7 天开始使用瑞德西韦，第 8 天临床状况得到显著改善，除了间歇性干咳和 流鼻涕，已没有其他症状。瑞德西韦治疗效果仍有待观察。虽然美国患者临床表现给国内新型冠状病毒治疗带来希望，但瑞德 西韦的临床效果仍有待临床试验加以证明。同时，考虑到瑞德西韦最早 4 月底结束临床，届时或许 国内新型冠状病毒疫情已经得到有效控制，其能否在临床大规模应用同样存疑。其他有潜力的抗病毒药物还包括奥司他韦、阿比多尔等。奥司他韦国内生产企业包括东阳光药业和 上海医药子公司中西三维药业。阿比多尔国内生产企业包括江苏吴中、石药集团等。 4.1.2 抗菌药物治疗 在抗菌药物治疗方面，指南推荐较为谨慎。建议：1）避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合 使用广谱抗菌药物。加强细菌学监测，有继发细菌感染证据时及时应用适宜的抗菌药物；2）根据患 者表现，如不能排除合并细菌感染，轻症患者可口服针对社区获得性肺炎的抗菌药物，如阿莫西林、 阿奇霉素或氟喹诺酮类；重症患者经验性治疗需覆盖所有可能的病原体，病原菌明确后降阶梯治疗。 我们认为新型冠状病毒疫情对不同抗菌药物需求会有不同程度的促进作用，因为轻症患者占比高， 所以阿莫西林、阿奇霉素和氟喹诺酮类等药物放量作为会更为明显。（1）阿莫西林 阿莫西林整体销售额增速保持平稳，2019 年前三季度样本医院销售规模为 3662 万元，同比增长 22.18%。阿莫西林生产企业众多，珠海联邦、同达药业、贝克诺顿位列前三，2018 年销售额占比 分别为 47.76%、16.33%和 11.78%。（2）阿奇霉素 阿奇霉素销售规模整体维持稳定，2019 年前三季度样本医院销售额 4.12 亿元，同比增长 19.07%。 目前阿奇霉素原研辉瑞销售额占比仍高达49.63%，东北制药和华润三九分别二三位，分别占比27.25% 和 11.58%。（3）氟喹诺酮类 氟喹诺酮类抗生素属于喹诺酮类，常用药品包括莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、安妥沙星、帕 珠沙星等，其中莫西沙星和左氧氟沙星是两个核心大品种，2018 年样本医院销售额均在 10 亿元以 上。莫西沙星 2013 年以来销售规模保持快速增长，2013-2018 年 CAGR 为 17%。2019 年前三季度样 本医院销售额达到 14.65 亿元，同比增长 18.81%。2018 年样本医院市场中，拜耳占据了 58.86% 的比例，高居第一。左氧氟沙星在 2015-2017 年受限输限抗政策影响，增速有所下滑，2018 年开始增速重新回到 10% 以上。2019 年前三季度销售额 10.85 亿元，同比增长 11.69%。2018 年样本医院市场中，第一三共 市占率最高，达到 36.25%，扬子江紧随其后，占比 25.95%，浙江医药和参天分列三四位，占比分 别为 13.28%和 11.89%。4.1.3 激素治疗 激素用于严重急性呼吸窘迫综合征（ARDS）存在争议，全身性使用糖皮质激素应谨慎。病情进展 快或重症患者可酌情使用糖皮质激素，每日总剂量不超过相当于甲泼尼龙 1-2mg/kg，一般使用周期 在 3-5 天。SARS 的研究中显示在肺部阴影增多和呼吸困难加重时，及时采用无创持续气道正压通气和皮质激 素是有效的方案。适量使用糖皮质激素能明显改善 SARS 患者的临床症状，减轻病变进展程度,加快 肺部病变的吸收，但不能缩短住院时间。激素治疗有一定的不良反应发生率。甲泼尼龙是最常用的糖皮质激素类药物。根据 PDB 数据，2018 年样本医院市场中甲泼尼龙销售额 占到全身用肾上腺皮质激素类药物的 67.80%。2019 年前三季度甲泼尼龙样本医院销售规模达到 4.05 亿元，同比增长 9.62%。2018 年样本医院市场中，辉瑞以 80.79%的市占率高举榜首，国内企 业中国药荣生、天药股份、金耀药业等占比靠前。从整个糖皮质激素药物类别来看，辉瑞销售额占比超过一半，国内企业中国药容生、江西国药、天 药股份、仙琚制药等占比靠前。4.1.4 静丙治疗在实际治疗中，对于危重症患者可考虑静脉注射免疫球蛋白。静丙可以提升患者血液中免疫球蛋白 水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节能力。2019 年静丙批签发总量达到 1153 万瓶，同比增长 9.60%。从批签发企业占比来看，天坛生物、上海莱士、泰邦生物、华兰生物等位居前列。除静丙外，其他免疫调节剂药物，如胸腺五肽（双鹭药业、翰宇药业） 、胸腺法新（双成药业）等药 物同样可用于新型冠状病毒患者的治疗。 4.2 中药治疗 中药作为天然药物，某些特定成分对自然界的病毒具有抑制和杀灭作用。清热解毒类中药具有较好 的抗病毒作用，其作用机理可分为直接抑制和间接抑制。直接抑制作用主要是阻断病毒繁殖过程中 的某一环节阻止其复制，以清除体内的病原体；间接抑制则是激发调动机体的免疫防御系统而发挥 抗病毒作用。相比于西药，抗病毒中药具有副作用小、广谱抗病毒的优点。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》中针对疾病各个阶段，推荐了相应的中药汤剂 和中成药。可以关注的上市公司包括以岭药业（连花清瘟）、红日药业（血必净）、华润三九（参附、 生脉）。除了国家版，陕西、黑龙江、湖北等省份也推出了针对新型冠状病毒的中医药防治方案。比如陕西 版，在国家版的基础上将症状拆分更加细致，针对具体症状给出处方。在中成药的选择上也适当扩 大范围，给了临床用药更多选择。中药在提高病人免疫力方面起到作用，中西医联合用药抗病毒效果较好。连花清瘟、血必净注射液、 参附注射液、复方苦参注射液等均在非典时期被纳入推荐用药。2 月 3 日，武汉市新冠肺炎防控指 挥部医疗救治组发布文件要求所有新冠病人服用中药。连花清瘟是抗击病毒性感染疫情的代表性中成药。该药在 2003 年非典期间获绿色通道批准生产证 书，此后因广谱抗病毒的显著疗效先后被国家卫生部列入禽流感治疗方案药及甲型 H1N1 流感列入 治疗方案药。2009 年甲流爆发期间因该药抗病毒实验效果优于达菲，临床偱证研究病毒转阴与达菲相当，退热与改善症状优于达菲，因此被国家工信部列入储备药品目录，在全国各地甲流防治中发 挥了重要作用。本次入选新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版），是连花清瘟 2005 年以 来获得国家层面第 19 次推荐。截止 2 月 3 日，中国临床试验注册中心显示已有 17 项中医药治疗新冠病毒感染的临床试验，其中中 成药的临床试验包括痰热清、连花清瘟、血必净、固表解毒灵四种。试验设置的观测指标使用了西 医的临床试验标准，如能获得阳性结果，则能很好的证明中成药的抗新型冠状病毒的作用。4.3 相关医疗器械 疫情期间，卫生系统与普通民众对部分医疗器械的需求也有显著增加。 医疗设备与仪器方面，需求增长最为明显的是上文述及的医用检测设备（及配套试剂等），除此之外， 用于已收治患者监测和治疗的监护仪、呼吸机、制氧机等以及院内院外均会广泛使用的红外额温计 等也是热门产品。 迈瑞是该领域相关性最高的制造商，旗下生命信息与支持板块拥有包括监护仪、呼吸机在内的 国内最丰富的产品线。春节假期期间，迈瑞向武汉地区供应了输注泵、呼吸机、监护仪、除颤 仪等设备，为火神山医院的顺利落成贡献了自己的力量。 鱼跃体系中体温计、无创呼吸机等产品也面对着大量采购订单，公司正加班加点保障交付工作。 耗材方面，医用口罩、手套、防护服、消毒液等消耗品的使用同样大幅提升，市场需求一方面 来自医疗卫生机构，另一方面也来自民众自我防护购买以及单位、机构防控采购。相关的上市 公司包括奥美医疗（医用防护产品、口罩）、振德医疗（口罩）、蓝帆医疗（丁腈手套）、英科医 疗（丁腈手套）、鱼跃医疗（旗下中优利康消毒产品等）等等。值得一提的是，对于不接触患者、不进出高风险区域的普通民众，医用外科口罩即可起到防护作用， 自我保护更主要是通过保持人与人之间距离、勤洗手等卫生习惯来实现。N95 口罩（包括美国标准 的 N95、中国标准的 KN95 等）则适用于传染风险较高的环境。在口罩阶段性短缺的情况下，普通 民众不必苛求使用 N95 口罩。另一方面，防粉尘口罩、纱布口罩孔径过大，不足以起到隔离效果， 在采购时应注意甄别。4.4 疫苗 因新冠肺炎疫情蔓延而受到高度关注的不仅仅是药品，预防用疫苗的开发同样牵动人心。回顾过往传染病历史，新冠病毒疫苗的问世是可期的。与新冠病毒同样属于冠状病毒科的重症急性 呼吸综合征（SARS）病毒和中东呼吸综合征（MERS）病毒均有已经进入临床阶段的疫苗。尽管 SARS 疫苗由于缺乏病例无法继续开展后续临床试验而未能获批上市，而 MERS 疫苗目前全球仅有 临床 1 期数据，但至少从两者的动物模型试验情况及临床 1 期数据看，产品均未出现严重不良事件 并显示出不错的阳转率和细胞免疫反应。随着新冠病毒的成功分离、病毒全基因组序列的获得以及新冠病毒毒株的取得，全球诸多研究机构 及生物技术公司已着手开展新冠疫苗的研发。例如：（1）美国休斯敦贝勒医学院、得克萨斯大学、 纽约血液中心和上海复旦大学正在合作开发疫苗；（2）流行病防范创新联盟（CEPI）分别与美国生 物技术公司 Inovio、Moderna 以及澳大利亚昆士兰大学合作，共同开发新冠病毒疫苗；（3）斯微生 物采用 mRNA 平台着手开发疫苗；（4）智飞生物与中国科学院微生物研究所合作共同开发新冠病毒 重组蛋白亚单位疫苗。考虑到科研工作者在其他冠状病毒疫苗上积累的经验（传统疫苗的研究靶点聚焦于 Spike 蛋白），以 及新技术在疫苗研发中的应用（例如 Moderna 和斯微生物采用的 mRNA 平台），新冠病毒疫苗的研 发速度有望快于 SARS 和 MERS 疫苗。但同时，我们也应充分认识到疫苗研发是严谨的科学探索与验证过程，需要耗费大量时间。尤其是 临床试验耗时较长且难以显著压缩。与药物不同，预防疫苗主要作用于未感染人群，因此对产品的 安全性验证要求也高于一般药品，不能冒然广泛使用。参考本世纪多次重要传染病的疫苗开发历程：SARS 爆发于 2003 年上半年，其灭活疫苗于 2004 年 初进入临床试验，2004年末完成临床1期试验；MERS分别于2012年和2018年爆发，第一个MERS 疫苗在 2019 年 9 月完成临床 1 期试验；埃博拉疫情爆发于 2014 年，MSD 的埃博拉疫苗 Ervebo 在 2019 年末取得美国 FDA 和欧盟的上市批准，康希诺的疫苗 Ad5-EBOV 于 2017 年完成临床 2 期 试验，并于当年 10 月获得 CFDA（现 NMPA）批准上市。美国 H1N1 流感大流行是少数疫苗对严重 疫情直接发挥重要作用的例子，该病毒发现于 2009 年 4 月，当月美国 CDC 完成制备疫苗用病毒株 的选择，由于流感病毒疫苗制备早有完善的流程，只是病毒亚型发生变化，因此当年 9 月即有多个 H1N1 疫苗获批上市，接种工作在次月展开。综上，在新冠病毒疫苗的研发上，我们应保持积极和耐心的态度。另一个角度来说，疫情的出现激起了民众的疾病预防意识，疫苗接种意愿也会因此提升。从中长期 看，二类苗普及率的提升将会有利于整体疫苗行业的发展。目前 A 股及 H 股相关的标的包括：（1）智飞生物 公司核心收入来自自产产品和代理产品两部分。自产产品包括：独家产品 AC-Hib 联苗、AC 多糖结 合疫苗、ACYW135 多糖疫苗、Hib 疫苗以及治疗用微卡。其中 AC-Hib 水针注册证在 2019 年 4 月 过期，公司计划申请冻干针剂型上市进行替代。代理产品包括：4 价/9 价 HPV 疫苗、5 价轮状疫苗、 23 价肺炎疫苗和甲肝灭活疫苗，均为默沙东的产品。其中 HPV 疫苗、轮状疫苗都是处于放量期、 市场空间大、竞争格局非常理想的品种。公司在研管线中包括用于结核病高危人群的预防用微卡及配套 EC 检测试剂已在生产核查环节，有 望在 2020 年上市销售。其他还有 23 价肺炎疫苗、2 价痢疾疫苗、ACYW135 流脑结合疫苗、重组 结核疫苗、15 价肺炎结合疫苗等十余个品种。2 月 2 日晚，公司公告与中国科学院微生物研究所合作共同开发新冠病毒重组蛋白亚单位疫苗。（2）康泰生物 公司是国内主要乙肝疫苗生产企业之一。目前拥有 5 种疫苗产品，其中 60μg 剂型乙肝疫苗和 DTaP-Hib 四联苗为独家产品。DTaP-Hib 四联苗也是公司目前主要的利润来源与增长驱动力。2019 年 8 月，公司 23 价肺炎多糖疫苗首次取得批签发，参与市场瓜分。临床末期及在注册品种中潜力品种众多，包括 13 价肺炎结合疫苗（已纳入优先审评）、人二倍体狂 苗及 ACYW135 流脑结合疫苗。此外，公司临床中的在研产品还包括重组 EV71 疫苗、升级版 4 联 苗、吸附无细胞百白破组分苗、脊灰灭活苗等等。（3）沃森生物 公司现有产品包括：归属于一类苗的吸附无细胞百白破和 AC 多糖流脑疫苗，以及属于二类苗的 Hib （预充/西林瓶）、AC 流脑结合疫苗、ACYM135 流脑多糖疫苗、23 价肺炎多糖疫苗（2017 年获批） 和 13 价肺炎结合疫苗（2019 年末获批）。其中 Hib 和 23 价肺炎多糖疫苗是公司主要收入来源，13 价肺炎正式销售后有望成为强劲的增长新动力。公司在研品种中 2 价 HPV 疫苗处于临床 3 期，其他在临床研究阶段的产品还包括 ACYW135 流脑 结合疫苗、4 价流感裂解疫苗、9 价 HPV 疫苗、重组 EV71 疫苗。（4）康希诺生物（H 股） 公司尚处于研发投入期，已上市产品仅有 2017 年获批、总体市场较小的埃博拉病毒疫苗。公司研发 实力强大，从临床统计数据看，多款在研产品在有效性或安全性上优于传统产品。其中 AC 流脑结 合疫苗和 ACYW135 流脑结合疫苗处在上市注册过程中，还有单独纯化百白破、百白破加强苗、广 谱肺炎疫苗（PBPV）、改良型 13 价肺炎结合疫苗、结核病加强疫苗等优效或完全创新产品。4.5 药店和流通 新型冠状病毒疫情爆发，群众对防护用品、消毒用品、抗病毒药品的需求量猛增。连锁药店在为群 众提供必需物资方面发挥了重要作用。从客流量来看，疫情期间，大多数药店的客流量均实现翻倍 增长，口罩、体温计、消毒液等防护用品的销量同比大幅增加。只是随着疫情爆发，紧缺防护物资 需优先供应医院，因此可能出现药店持续缺货的现象。相比之下，抗病毒药品由于选择面众多，基 本能保证供应。预计连锁药店一季度的收入将有明显提升。建议关注益丰药房、老百姓、大参林、 一心堂。九州通、上海医药等药品配送企业也站在抗击疫情的前线。除了防护物资的配送量大幅增加以外， 新冠疫情造成全国 3 万多住院治疗病例，医院用药量也明显增加，配送企业的业务量随之上涨。预 计药品配送企业在一季度的业绩也将有所提速。建议关注九州通、上海医药、柳州医药等。五、 投资策略疫情推动各方重新审视生物医药产业的战略价值。疫情的发展推动了相关病毒防治领域的需求，预 计会对相关公司一季度的业绩造成正面影响。同时，生物医药产业的战略价值得到各方重新认识， 行业长远发展确定性有望提升。具体受益领域包括： 1）诊断领域：2019-nCoV 相关的核酸诊断试剂盒快速诊断试剂，如达安基因、硕世生物、凯 普生物、热景生物、华大基因、科华生物等。 2）抗病毒化学药：如歌礼制药在研的利托那韦首仿药以及 ASC09/利托那韦复方创新药，α干扰素生产企业如安科生物、未名生物、特宝生物等，阿比多尔生产企业江苏吴中、石药集团 等。 3）具有抗病毒抗感染功效的中成药：如以岭药业（连花清瘟）、香雪制药（抗病毒口服液）、 红日药业（血必净）、华润三九（参附注射液）、振东制药（复方苦参注射液）等。 4）生命监护及支持类医疗器械：如迈瑞医疗（监护仪、呼吸机）、鱼跃医疗（呼吸机、制氧机、 额温器）、三鑫医疗（心肺仪）。 5）口罩手套等防护设备：企业众多，如振德医疗、奥美医疗、南卫股份、泰达股份、英科医 疗、蓝帆医疗、尚荣医疗等。 6）提升免疫力的药物：如血制品的静丙，相关企业如华兰生物、博雅生物、双林生物、天坛 生物等，同时也包括胸腺法新（双成药业）、胸腺五肽（翰宇药业、双鹭药业）等免疫调节剂。 7）疫苗：虽然目前尚未研制出 2019-nCoV 疫苗，但疫情仍能激发国民接种疫苗的热情，相关 企业智飞生物、华兰生物、康泰生物等。 8）药店和医药流通，相关企业益丰药房、老百姓、大参林、一心堂、九州通等。 需要注意的是，疫情带来的业绩增长未必能提供很好的持续性，疫情更多带来相关概念股的结构性 机会，因此并不影响企业的长期价值，行业整体发展趋势仍然不变，相反，受市场下跌拖累的优质 个股提供中长期配置的机会。中长期来看，我们仍然延续创新产业链、影像诊断产业链和消费型专 科连锁医疗三条主线的选股思路。创新产业链标的，建议关注药石科技、凯莱英、科伦药业、药明 康德、海辰药业；医学影像产业链建议关注核医学龙头东诚药业和碘造影剂龙头司太立、北陆药业； 医疗消费升级赛道，建议关注口腔产业链企业通策医疗、正海生物、美亚光电。（报告来源：平安证券）（如需报告请登录未来智库）

中商情报网讯：在生物药行业具有研发技术难度高、研发周期长、资金投入大等特点，因此具有较高的技术门槛。与传统的小分子药物相比，生物药生产制备技术具有极大挑战性。随着经济增长及慢性病患病率的上升，我国生物药市场将逐渐增长，预测2025年我国生物药市场规模达8332亿元。一、生物药概况1、定义生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物，包括生物技术药物和原生物制药。2、分类图片来源：中商产业研究院整理3、产业链生物药行业产业链上游包括生物材料、细胞培养、实验研究；中游包括生物药试生产、生物药临床研究和生物药规模生产；下游为各种医疗机构及患者。4、生物药发展历程二、生物药行业相关政策医药行业是国民经济的重要组成部分。随着经济发展和居民生活水平的提高，中国医药行业呈现持续良好的发展趋势，医药产业的地位逐渐提高。我国都出台了相应的产业支持政策，以支持本国医药行业的发展。未来，中国医药行业将继续保持增长，在国民经济中的地位将不断提升。三、生物药市场规模及行业现状1、市场规模高达3870亿元在市场驱动力的高速增长下，我国医药市场在过去几年保持着超过全球医药市场的增速增长。2014年，我国医药市场规模达到1.1万亿元，并在接下来4年以8.1%的年化增长率增长至2018年的1.5万亿元。据预测，我国医药市场将会继续保持此等增长速度，于2020年达到1.75万亿元。数据来源：Frost & Sullivan分析、中商产业研究院整理我国的生物药市场仍然处于细分市场结构不稳定、未满足的临床需求持续增加、技术替代较为频繁、新兴的单克隆抗体等细分市场迅速增长的时期。虽然我国的生物药行业发展滞后于全球市场，但是也因此为我国医药市场带来了更广阔的增长空间。数据来源：Frost & Sullivan、中商产业研究院整理2、行业现状仍需关注（1）医药市场广阔我国的生物药行业发展滞后于全球市场，也因此为我国医药市场带来了更广阔的增长空间。我国生物药市场在过去的几年中以数倍于全球生物药市场增速的增长率快速增长。（2）我国医药市场结构与全球市场结构差异较大由于产业结构的差异，我国医药市场的畅销药与全球市场有很大差异。在未来，我国的畅销药结构将会向更为成熟的全球市场结构发展，预示着我国生物药拥有更高的发展为“重磅炸弹”药物的潜力。（2）细分市场结构不稳定我国的生物药市场仍然处于细分市场结构不稳定、未满足的临床需求持续增加、技术替代较为频繁、新兴的单克隆抗体等细分市场迅速增长的时期。我国生物药市场占比第二的血制品市场，在全球生物药市场中绝大部分都已被重组治疗蛋白所取代。四、主要竞争企业2015年，国务院发布《中国制造2025》，首次将生物医药产业提升到支柱性产业的高度。随后，各地方政府纷纷出台多项政策及具体措施，为生物医药产业“把脉问诊”“保驾护航”，激发生物医药企业创新活力。借着政策的东风，生物医药技术取得长足进步，而各大药企也犹如雨后春笋，争相涌入生物药研发队伍。2019年6月21日，“2019中国医药健康产业发展大会暨第四届中国医药研发?创新峰会”公布2019年生物药榜，本次生物药榜排名前10的企业与去年相比，有7家企业名次变化幅度不大，继续坐拥前10的席位，另3家企业异军突起，冲进前10。江苏恒瑞医药股份有限公司、信达生物制药（苏州）有限公司、浙江海正药业股份有限公司均越过5个名次，与排名第2的复星医药、排名第4的百奥泰生物制药股份有限公司稳居TOP5。而齐鲁制药有限公司继蝉联两届冠军之后，首次跌落至第6名，云南沃森生物技术股份有限公司的排名也下降至第7名。2019中国生物药企业研发实力排行榜TOP10图片来源：Frost & Sullivan、中商产业研究院整理五、生物药行业发展前景1、生物药临床需求增加老年人癌症等疾病发病率较高，未来伴随老龄化人口的增加，对癌症的治疗药物的需求将会持续增加。据统计，2019年底我国65周岁及以上人口已达17603万人，较上年新增945万人；占总人口的12.6%。根据Frost & Sullivan预测，到2023年，我国65岁及以上老年人口将达2.2亿左右，占总人口的15.1%。我国人口老龄化进程的加快，将带来卫生总费用的增加，进一步拉动医药需求数据来源：统计局、中商产业研究院整理2、居民生活水平的提高对生物药行业的提升作用随着我国经济发展以及居民生活水平快速提高，居民的保健意识逐步增强。我国医疗卫生支出总额在近年来呈现稳步增长。据统计，从2014年到2018年，我国的医疗保健总支出从35312亿元增加到57998亿元，复合年增长率为13.2％。根据Frost & Sullivan预测，这种快速增长将会继续保持。预计到2023年我国的医疗保健总支出将达到93523亿元。3、政策以及支付端改革，带来对生物药需求的新格局我国从多方面颁布鼓励政策，支持并鼓励生物药的研发，通过改革临床试验管理和加快审评审批等多方面鼓励生物药创新和生物类似药研发。一系列支持政策的推出将助力生物药市场的进一步发展。更多资料请参考中商产业研究院发布的《2020-2025年中国生物药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业规划策划、产业园策划规划、产业招商引资等解决方案。

（获取报告请百度搜索“未来智库”，登录下载。）展望 2020 年，我们看好医药行业的结构性投资机会 2.0 版。看好创新药、CXO、仿制药产业链上游、疫苗、医疗器械、医疗信息化、连锁医疗及药房等赛道。明年发生变化的是投资可能 向纵深发展，我们建议坚定持有核心资产，同时积极关注具备性 价比优势的细分龙头。新的人口结构下，未满足的临床需求仍然是最核心的投资逻辑未来的 20 年，中国的老龄化将更严重，未满足的临床需求仍然是最核心的投资逻辑。①新的“老年人”将更 多：1963 年至 1973 年的出生高峰期人口全部进入老年阶段，简单计算目前 40 岁至 59 岁人群将逐步进入老年 阶段，这部分人群目前占比达到 30.82%，远高于目前 60 岁以上人群年龄比例（17.87%）； ②新的出生人口将更 少：从目前人口结构看，目前 20 岁至 39 岁女性占总人口的 14.32%，而 0 岁至 20 岁女性占总人口的 10.11%， 未来 20 年主要生育女性将减少，在假设生育意愿与生育率保持不变的情况下，新的出生人口仍将更少。根据我 们估算，2028 年 60 岁以上老年人占中国总人口比例可能达到 25%。人类对健康的追求不断提升，亦推动行业 创新步伐，其中未满足的临床需求永远是医药行业最核心的投资逻辑。人口结构变化：新生人口或持续下降，老龄化趋势明显根据 2018 年的死亡率计算逐年死亡人数，由于缺少分年龄段的死亡率数据，我们假设死亡均发生在 60 岁 以上老年人群中。根据预测的新生人口数量以及死亡情况，至 2028 年，60 岁以上老年人占比达到 25%。出生人口减少与健康状态改善，中国人口结构发生巨大变化。过去 15 年中，中国的人口年龄分布发生的巨 大的变化；2003 年，60 岁以上人口占全国总人数的 12.31%；2018 年，60 岁以上老人占比达到 17.87%。一方面 出生人口减少；另一方面，整体健康状态不断改善，中国人的预期寿命在 2000 年为 71.40 岁，至 2017 年已经 达到 76.47 岁。未来的 20 年，中国的老龄化将更严重。退休与住院为医保支出核心方向，老龄化趋势下统筹基金承压。以 2018 年全国职工医保参保人员医疗费用 支出情况为例，退休人群医疗费用较多，使用医保基金也相对较多，人口老龄化进一步加重的情况下，医保基 金所承受压力加大；另外，从门诊/住院的角度看，住院支出占总支出的 62%，如何管控住院费用也是医保关心的核心问题。未满足的临床需求仍然是最核心的投资逻辑人类对健康的追求不断提升，亦推动行业创新步伐，其中未满足的临床需求永远是医药行业最核心的投资 逻辑。产业政策：顶层制度设计明确，对行业投资有重要指导意义医改顶层制度设计基本明确，对行业投资有重要指导意义。11 月 29 日，国务院深化医改小组发布《关于 以药品集中采购和使用为突破口 进一步深化医药卫生体制改革的若干政策措施》，主要从药品、医疗、医保改 革和行业监管四个方面提出了 15 项改革举措。文件要求深化医疗、医保、医药“三医”联动改革，再次明确了“腾 空间、调结构、保衔接”的改革路径，鼓励探索药品/高值耗材集中采购，医疗服务价格动态调整，以按病种付 费为主的多元复合式医保支付方式改革等改革措施，医改顶层制度设计基本明确，对行业投资有重要指导意义。药品集采：国家层面规则预期明确，主要不确定因素在于地方规则国家层面规则不断优化，未来集采将常态化，预期较为明确。三轮带量采购规则不断改进：从最低价中标 到淘汰赛，政策漏洞被不断修补；带量采购模式基本固化，预计未来将常态化，同时采购周期有可能缩短，比 如季度、半年进行集采招标，整体采购频率取决于 CDE 过评企业数量。另外，国家药监局在 9 月底发布《注射 剂一致性评价技术要求（征求意见稿）》，等待正式文件发出，注射剂一致性评价即将启动，后续也会逐步纳入 集采范围。明年主要不确定因素在于地方招采规则。目前政策鼓励地方进行集采创新，构建全国药品公共采购市场和 多方联动的采购格局，未纳入国家采购范围的药品，依托省级采购平台开展集中采购。11 月-12 月已有湖南、 河北、河南濮阳、湖北武汉等地陆续开展地方集采。从治疗领域看，目前涉及抗生素、降压药、降糖药、PPI 等常用药领域；从剂型来看不仅有口服常释剂型， 也拓展至注射剂；另外，目前地方集采的边界也延伸至非一致性评价产品；同时，还有部分地区对自费药品开 展集采，如河南濮阳，根据全市公立医疗机构上年度药品使用情况，遴选出采购金额高、数量大的 200 个品种 以及基础输液类药品进行集采。在地方集采过程中，药品也有较大幅度的降价，以河北为例，13 个拟中标药品 在最高限价的基础上降价 0.3%-80.4%，平均降价 44.5%。在地方集采的示范效应下，各地集采进展很可能会不断突破之前市场预期，对企业的考验也在不断加大。积极创新转型是企业发展的重要方向。医疗：提高医疗服务价格，体现技术劳务价值三医联动，医疗是关键的一环。由于医疗的复杂性和医患知识差异，医生在很大程度上是患者决策的代理 人，完善医院运行机制和薪酬制度可以使医院、医生全心全意为患者的利益提供治疗。医改小组支持各地在开 展药品耗材集中采购、取消医用耗材加成的同时，及时相应调整医疗服务价格，支持公立医院运行机制和薪酬 制度改革；落实“两个允许”要求，增加医院可支配收入。医疗服务价格管理逐步放松，目前积极理顺医疗服务比价关系。我国公立医院医疗服务一直都是由政府定 价或政府指导价格，由价格部门负责，最初是计委，2003 年改组为发改委，2018 年国家医保局成立，药品和医 疗服务价格也归其管理；从管理形式上来看，逐步规范、逐渐放松，从最初的严格政府定价，至改革开放允许 少数项目按成本定价，后续实行非盈利机构政府指导价。但医疗服务价格长期偏低，仍需进行调整。2016 年 7 月 1 日，国家发改委、卫计委、人社部、财政部发布《推进医疗服务价格改革意见》，要求进一步缩小政府定价 范围，逐步理顺医疗服务比价关系，目前公立医院也有部分特殊需求、个性化需求医疗项目可以进行市场定价。 配合取消药品加成，全国大部分公立医院已经相应调整了部分医疗服务价格；随着全面取消耗材加成，医疗机 构需要再次调整医疗服务价格，预计未来 2-3 年将迎来各地医疗服务价格的集中调整，全国统一的医疗服务项 目技术规范也有望出台。腾笼换鸟，已有多地探索医疗服务价格的优化。2018-2019 年，深圳、北京、浙江等多地探索取消耗材加成， 同时调整医疗服务价格。对比浙江、北京、深圳三地的医疗服务价格调整，我们发现三地均涉及取消耗材加成、降低检验价格、提高人工服务价格。我们认为医改将持续深化调整医院盈利模式和行为模式，在医疗服务收入 占比继续提升的同时，价值回归服务本质。长期看，医疗服务价格调整有望进一步规范医生处方行为，对刚需 的药品、耗材有利，也有利于民营医疗、体检产业等医疗服务行业的长期健康发展。医保：支付方式改革，长期引导医疗资源合理配置中长期看，DRGS 将成为影响住院支出最重要的政策之一。DRGS 将于 2020 年开始在 30 个试点城市模拟 测算、2021 年实际付费，这种医保结算方式适用于绝大部分住院患者。从美国的经验看，DRGs 对行业整体影 响有限，但是结构性影响明显，尤其对住院支出增速影响较为显著。CHS-DRG 分组与付费技术规范出台，医保局顶层设计基本完成。2019 年 6 月 5 日，医保局、财政厅、卫 健委、中医药局发布《关于印发按疾病诊断相关分组付费国家试点城市名单的通知》，确定了 30 个城市作为 DRG 付费国家试点城市，主要任务如下：①实行按 DRG 付费还需两年。按照“顶层设计、模拟测试、实际付费”三步 走的思路，确保完成各阶段的工作任务，确保 2020 年模拟运行，2021 年启动实际付费；②健全 DRG 付费的信 息系统。统一使用国家制定的疾病诊断、手术操作、药品、医用耗材和医疗服务项目编码的基础上，完善医保 付费信息系统；③统一 ADRG，各地自行制定 DRGs 分组。在核心 DRG(A-DRG)的基础上，根据当地实际，制 定地方 DRG 分组体系和费率权重测算等技术标准，实现医保支付使用的 ADRG 分组框架全国基本统一。2019 年 10 月 24 日，国家医保局发布《国家医疗保障 DRG 分组与付费技术规范》和《国家医疗保障 DRG（CHS-DRG） 分组方案》，标志着顶层设计基本完成。DRGs 结算适用于绝大部分住院患者。根据医保局《技术规范》，CHS-DRG 适用于急性住院病例（占绝大 部分住院病人）；不适用情况包括：①门诊病例；②康复病例；③需要长期住院的病例；④某些诊断相同，治疗 方式相同，但资源消耗和治疗结果变异巨大病例（如精神类疾病）。统一的技术规范和分组方案。此次医保 DRG 分组的原则有四点：①逐层细化、大类概括；②疾病诊断、手 术或操作临床过程相似，资源消耗相近；③临床经验与数据验证相结合；④兼顾医保支付的管理要求和医疗服 务的实际需要。从具体分组来看，国家统一的 ADRG 以临床经验和临床路径为主，各地分组的细分 DRGs 则是 以统计分析为主。……创新药：关键词是“国际化、差异化、效率及开放融合”政策催化和结构调整，重磅肿瘤新药大放异彩，真正进入产品为王的时代行业关键词是“效率、国际化、差异化及开放融合”大型创新药企在中国市场亦面临快速创新转型的压力，效率仍将受到企业高度关注。根据我们统计，2018 年大型创新药企（包括跨国公司）在中国市场的原研药或仿制药收入占比均在 60%以上，2019 年随着创新药的 放量，预计这一比例将会快速降低。考虑到 2020 年开始仿制药集采将会加速，大型创新药企仍会高度重视研发 和商业化效率问题。创新药医保目录谈判机制下，国内创新药定价存压，国际化及差异化能力凸显。2019 年 10 月，医保局启 动新一轮医保谈判，新增 70 个药品，平均降价幅度 60.7%，续约 27 个药品，平均降价幅度 26.4%。其中，三种 丙肝治疗用药降幅在 85%以上。考虑到国内医保控费需求，我们看好具备国际化能力的药企，全球化能力意味 着能够在全球市场分摊高昂的研发费用。为提高效率，开放融合亦成为新药研发领域的一个趋势。从目前行业内的合作模式上看，主要有对其他厂 家品种的 license-in 以及企业间各自药物的合作开发两种模式。我们统计了 2018 年至今 A 股和 H 股主要的创新型公司药物 license-in/out 的情况。近两年复星医药先后引 入了 10 余个创新品种，研发管线已经具备一定规模， 后续有望逐步走向收获期。其他如石药、绿叶等综合性药企以及百济、信达、君实、贝达等 biotech 公司均有各 自的品种引进或合作研发开展。恒瑞医药在 2018 年初先后对其 3 种在研新药进行了海外研发的授权，我们认为 这同时也是国内企业加强海外新药市场布局的一种有效模式。CXO：维持较高景气，不同思路都有好的选择国内转型及国外产业转移将为医药外包行业提供长期机会受益于创新研发升温，行业持续高增长从业绩增长上看，医药外包板块直接受益于目前国内创新药、创新器械的研发热潮，增速持续上升，行业 维持高景气度。由于板块内公司体量分化较大，部分公司财务准则对测算有明显影响，我们剔除了缺乏同比数 据和财务数据波动巨大的公司，2019Q1-3 收入增速为 27.98%，归母后扣非增速均在 50%左右，整体行业增速 相较中报仍有一些提速，并且在 2018 年同期高基数的情况下依旧保持上涨。2018 年以来，医药板块整个板块 持续维持在高增长阶段。行业订单充沛，高景气度预计持续。从近年医药外包主流公司的在手订单来看依旧保持在高增长的水平， 且全行业在持续进行产能扩张，景气度较高。泰格医药 2018 年新增订单 33.08 亿，待执行订单 36.83 亿，增速 均在 30%以上。博济医药 2018 年新增订单 4.3 亿，待执行订单累计有 8.3 亿。昭衍新药在手订单约为 8 亿，同 比增长 19.40%。合全药业披露 2018 年底在手订单为 27.2 亿元，2017 年同期为 3.4 亿美元，也实现了较快的增 长。龙头公司员工人数、人均产值持续向上当前国内外包企业的员工人数、人均产值和国际龙头相比还有较大差距，同时国内的外包企业享有中国工 程师红利和成本优势，随着全球的产业转移，未来提升空间较大。2018 年底 CRO 龙头药明康德、康龙化成、泰格医药、昭衍新药等员工人数仍在持续上升，同时伴随着人 均创造收入、利润的上升。反映出龙头公司的公司规模体量仍在快速扩大，而且收入、利润的增速高于员工数 量增长。CMO 公司中龙头公司合全、凯莱英员工数量及创收也均保持上升，药明生物由于新建产能，员工人数大幅度提升，在业绩高增速下人均创造利润也同步实现了快速上涨。相继公布股权激励，维持员工稳定由于 2018 年以来行业的持续高景气度，当前国内医药外包行业的人员流动性较高，伴随而来的是人员成本 的相应提高。因此医药外包企业相继推出股权激励政策，维持公司员工稳定性的同时，同时进一步提升员工积 极性。而从股权激励的解锁条件上看，部分公司的高要求体现除了业绩高增长的信心，同时也反应当前行业的 高增长。2020 年外包行业评估，行业景气度持续整体估值比较：高景气度对应高估值参考现在行业龙头 CRO、CMO 公司的估值水平和增速预测，我们认为当前行业估值仍处于相对合理的水平，泰格医药、药明康德、 昭衍新药、康龙化成为代表的 CRO 企业对应 2020 年约 50 倍左右 PE，小分子 CDMO 代表企业凯莱英在 40 倍 PE 左右，药明生物在 75 倍 PE 左右。同时，根据当前的盈利预测增速，代表性医药外 包公司对应 2021 年的估值水平基本符合 PEG 为 1 的状态。对比 90 年代海外 CRO 行业的估值水平，我们认为 这是当前行业高景气度状态下对于业绩确定性高的行业的合理估值溢价。维持较高估值中枢的前提是行业仍处于高景气状态，反应到实际各家公司，各个细分赛道有不同的细分景 气度指标，通过评估各个领域的最新进展和行业趋势，我们认为整体来看 2020 年医药外包的高景气度状态仍将 持续。药物发现：新技术平台应用热度升温，新药研发多样化增强药物发现作为整个研发流程的最前端，企业对于产品本身的靶点、质量等的关注点是放在首位的。而当前 研发成功率的降低更增加了药物发现阶段的重要性。2018 年，国内以 DNA 编码化合物库、PROTAC 技术、ADC 药物平台、双抗研发平台、细胞治疗研发平台等技术平台或方法的关注度持续提升，同时也提示了国内药物的 研发从小分子领域延伸到单抗、双抗、ADC、细胞治疗以及核酸药物的趋势正在不断加快。龙头公司对于新技术平台的扩展和应用进度较快，订单获取情况良好。药明康德 DNA 编码化合物库分子数 量超过 800 亿个，拥有 6000 多个自己合成的骨架分子，目前仍在持续扩大中。而国内 DEL 的龙头企业成都先 导也即将登陆科创板。康龙化成、美迪西也均在拓展自身的 DEL 业务。生物药方面，药明生物的双抗平台推出 后订单获取情况良好，迅速和国内外龙头企业建立了多项合作关系。同时随着技术的成熟，CAR-T、ADC 等领 域也逐渐增加了众多平台型企业。我们认为从源头来看，药物种类的不断拓展将持续推动外包行业的增长。临床前 CRO：细分龙头产能持续扩建昭衍新药 2018 年太仓的新动物顺利投入使用，产能增加近 70%，同时先后决定在重庆、广州分别投资 7.87 亿、11 亿建立新的安评中心，以服务于不同地区的制药企业。同时药明康德也在苏州扩建了自己的安评中心， 持续扩大自己的产能。泰格的控股子公司方达医药也快速扩建了自己在上海、美国的生物分析实验室，并扩大 自己在国内的 CMC、安全性评价业务。我们认为行业的龙头公司快速的产能扩张提示临床前业务目前仍处于高增长的阶段，以昭衍新药为代表的 细分领域龙头需求程度高，在手订单充分，预计新产能投入后能够快速提升使用效率，推动业绩的增长。而以 药明康德、康龙化成为代表的综合型企业订单具备一定持续性，前期药物发现业务的快速增长对后续业务有引 流作用，有望通过一体化平台带动临床前试验业务的增长。临床 CRO：临床试验登记数量维持较高水平临床试验成本成为当前龙头公司研发费用的主要投入项目。以恒瑞医药医药为例，公司 2018 年在临床试验 设计和临床试验的直接投入（物耗、材料等）上的投入最多，分别为 6.08 亿元和 4.70 亿元，占总研发投入的 39.27%和28.10%，且两个项目增速均在50%以上。在人员人工上，公司投入增长35.20%，占总研发投入的18.45%。 恒瑞的研发体系建设较为完善，人力成本提升相对较小，分析复星、贝达、君实的数据，可以看到除了在临床 试验及技术服务上有较大支出和增长，三家公司在人力成本上的投入占比和增长也相当高。从上述数据可以看出，临床试验、技术服务或是第三方外包的费用基本占据各大公司研发支出的首位。而 临床试验支出的增长主要来自于重要品种的 II、III 期临床试验或是海外的临床试验开展。以肿瘤为代表的临床试验登记数目仍在持续快速增长。从行业整体水平来分析，以肿瘤这一目前国内药物 研发最火热的领域为例，根据 CDE 药物临床试验登记与信息公示平台的数据和 2018 年中国肿瘤临床试验蓝皮 书统计，2018 年国内的各期临床试验数目相较 2017 年均有明显提升，I 期临床增长最多。由于临床试验持续时间往往超过 1 年，目前反应的研发投入上的增长可能是 2017 年甚至之前开展的临床试 验投入。根据这个趋势，考虑到一定比例的 I 期试验成功后企业将进一步开展后续研发，而且 II、III 期临床试 验投入相较 I 期试验有明显增大，我们预计未来研发费用高增长仍是行业中优质企业的普遍趋势。国内研发龙头临床试验维持高增长。我们分析了代表性企业近几年肿瘤领域开展临床试验的数量。以恒瑞、 百济等有重磅品种处于临床后期或者迫近上市的企业近两年开展临床数目显著增多，当然后续的研发管线储备 也是重要影响因素之一。从试验开展数目上可以看到一定的未来研发费用趋势，同样是考虑到临床试验的持续 时间问题，我们预计行业中龙头公司的研发投入仍将有快速的提升。临床 CRO 的收入增速的前瞻指标可以参考 IND 的登记情况、临床试验登记情况、临床试验成本等因素。 根据 CDE 的登记数据，2018 年 CDE 临床试验登记中心共登记 2968 项临床试验（由于 2018 年起增加了 ChiCTR 文号的预实验、上市后试验等，数量有所增多），2019 年截至 12 月 10 日共登记了 2878 项临床试验。评估其中 不同阶段的临床试验，BE 试验数量 2019 年相较 2018 年有一定下滑，而 I 期、II 期、III 期试验数量基本维持一 致。由于临床试验持续时间较长，对于临床 CRO 而言，基本为分阶段收取费用。我们认为临床试验数量的提升 对于行业景气度的影响仍会持续。需求端的提升也带来临床试验费用不断攀升。由于①临床试验趋于复杂化、②监管要求不断提高、③临床 试验中心数量不足费用提升、④从业人员需求提高薪资增长等原因，当前临床试验成本仍处于不断上升阶段。 我们认为国内当前的临床试验方面的高需求、成本提升一定程度上也将维持临床 CRO 的收入提升，行业高景气 度有望持续。CDMO：订单延续性高，早期订单高增长国内以凯莱英、合全药业、药明生物为代表的 CDMO 企业均已经形成了漏斗型的订单结构，博腾股份、九 洲药业等也正在加强前端研发能力。我们认为几个驱动因素提示 2020 年 CDMO 行业仍将维持较好增长：①2019 年大部分 CDMO 企业早期临床订单数量增长迅速，在有良好的订单延续性的前提下，会带动后续收入增加；② CDMO 行业往往需要提前为下一年的订单排期和布局，而当前龙头企业的订单排期情况良好；③不同开发阶段 的药物均有 CDMO 需求，临床试验、上市产品数的增多均提示 CDMO 需求的增长。此外我们认为全球 CDMO 行业向以中国为代表的亚洲地区转移的趋势仍在持续，且国内 CDMO 的业务覆 盖正从中间体向原料药和制剂进行下游拓展，将继续带动 CDMO 的订单保持较快增长。仿制药产业链：寡头垄断大势已定，积极关注上游痛点试点落地，扩面在即，大格局已定仿制药价格体系重塑大势所趋已经完成的两轮国家集采产品降幅明显，第三轮即将启动。2018 年 12 月和 2019 年 9 月，国家先后进行了 两轮集采，从竞标结果来看，25 个品种在两轮竞标中的平均降幅分别达到了 54%和 25%，部分竞争较为激烈的 品种降幅达到 80-90%，而且集采的覆盖区域也从最初“4+7”的 11 个试点城市扩大到全国。2019 年 12 月 1 日， 第三轮集采前的企业座谈会在上海召开，确定了基本的方案和品种，预计即将启动。集采药品价格接近全球底线，龙头的商业模式注定是产品组合及一体化优势集采后，国内药品销售、制造成本优势造就全球低价。我们统计了 4+7 和第二轮集采招标的 25 个品种的全 球价格情况，对比美国、日本、印度的价格，集采招标之后的药品价格基本已经接近全球主要药品市场中的底 线价格。我们认为，未来仿制药龙头的商业模式注定是产品组合及一体化优势，单品种价格已不那么重要。仿制药产业链投资：积极关注上游痛点关注行业痛点，高标准原辅包需求增大一致性评价关联审批加强原辅包企业市场选择权。2017 年 12 月，国家药监局发布了《原料药、药用辅料 及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法》的征求意见稿，结合 MAH 制度，明确建立了以药品上市许可持 有人为责任主体的药品质量管理体系，以药品制剂质量为核心，原辅包为质量基础，原辅包与制剂共同审评审 批的管理模式。而一致性评价要求下，原料药、辅料、包材和药品将进行关联审批，意味着一旦原料药、辅料 或者包材进行更换，药品需要重新进行申请，更换成本相较原来有明显的提升。在这种条件下，原辅包企业在 供给端的话语权相较会有所提升。带量采购后制剂销售壁垒下降，原辅包企业下游拓展能力提升。国内仿制药行业的传统销售模式下，销售 能力较强的企业往往能够获得更大的市场份额，而带量采购的推广使这一局面发生了转变。参与集采的品种一 旦中标后会获得承诺的使用量，对于销售端的压力有显著降低，同时意味着新进入市场的企业面临的销售壁垒 显著降低，有利于原辅包等上游企业对于下游制剂产业链的拓展。原料药：环保压力带来产业结构性升级，原料药、制剂一体化企业占优环保压力促使原料药行业进行结构性升级，产品质量、生产工艺提升。2012 年以来，国家先后发布多项环 保政策，针对污水、废水、大气污染等进行了限制。医药制造企业相应的环保支出有较为明显的提升，众多产 能面临环保整治和退出的压力，行业集中度持续提升。而相应的龙头型原料药企业的生产质量、工业改良、污 染处理能力也有了提升，实现了产业上的结构升级。原料药、制剂一体化企业在成本控制上占优，产品增量明显。对于本身拥有原料药、制剂生产供应的企业 企业而言，一方面原料药的供应上可以更为稳定，另一方面在原料药的生产成本控制上也更具优势，加上后续 制剂销售壁垒的下降，后续的成长动力较强。建议关注华海药业、仙琚制药、科伦药业、普洛药业等。辅料：行业集中度低，国内公司规模较小国内对于辅料的重视程度长期不足，一致性评价和新型制剂研究带动辅料行业提升。国内目前正在使用的 辅料大约有 540 种，药典收纳的辅料标准约为 270 个，而美国、欧洲正在使用的辅料品种数量为 1500、3000 种， 药典收录的分别有 750、1500 种，我国使用的辅料品种显著落后。而当前一致性评价政策、以及对于新型制剂 开发的关注度提升使国内辅料的重视度得到提升。国内辅料行业的集中度较低，代表性公司规模相对较小。我国专业化的药用辅料生产企业不多，一些常规 辅料多由化工、食品生产企业生产。而药品审批的关联审评有望带动辅料行业产业提升，新型、高端辅料的开 发和应用速度有望加强。建议关注 A 股的代表性企业为山河药辅等。包材：受益于注射剂一致性评价一致性评价要求产品包材不低于原研。2019 年 10 月 15 日，国家药监局发布了《化学药品注射剂仿制药质 量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》。相对于 2017 年的版本，本次公布的征求意见稿中对于直接接触 药品包材的要求从“不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃”更改为“注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不 得低于参比制剂”，同时承认了美国、欧洲、日本的包材标准。国产药用玻璃瓶替代升级将加速，市场需求带动价格、集中度提升。而当前国内主要的药用玻璃瓶仍以低 硼硅玻璃和钠钙玻璃为主，相较海外药企主要使用中性硼硅玻璃和钠钙玻璃。在一致性评价包材不低于原研药 的要求下，国内的低硼硅玻璃将持续向中性硼硅玻璃升级，产品替代将加速。而中性硼硅玻璃的生产难度较大， 大部分国产企业与海外公司产品质量尚有一定差距，虽然国内产品价格较低，但是受市场认可的公司较少，受 技术壁垒影响，后续市场集中度和竞价格局有望持续提升。建议关注具备技术和生产优势的内药用玻璃龙头山 东药玻。政策波动下，寻找布局早、有品种群、有增量的企业长期看，我们对仿制药格局变化推演没有变：阵痛难免，遵循“布局早、品种群及有增量”的主线自下而上 寻找受益标的。整体而言，我们认为仿制药集中采购的镇痛难免，寻找相对确定的受益品种可以遵循布局早、 品种群及有增量几条主线，建议积极关注华海药业、科伦药业及中国生物制药等。疫苗：强监管、批签发逐步正常化，重磅品种价值凸显强监管背景下，重磅品种价值凸显2019 年 12 月 1 日，《中华人民共和国疫苗管理法》正式实施，从严格行业准入、提高处罚力度、加强安全 生产等措施强化了行业的强监管力度。在此背景下，重磅品种价值进一步凸显。疫苗批签发机构即将迎来扩容，批签发速度有望迎来提升批签发机构数量有限，叠加疫苗事件导致批签发速度趋缓。现阶段，我国进行批签发机构中检院可独立签 发全部疫苗品种；七个省所负责指定区域内企业疫苗产品的无菌及异常毒性等指定项目检验，并将结果报送中 检院；上海所除可进行指定项目检验外，可独立签发指定区域内批签发申请人申报的流感疫苗。叠加“长生生物” 疫苗事件，2019 年批签发速度趋缓，10 月以来批签发速度已有小幅恢复。《省级疫苗批签发机构授权方案》出台在即，疫苗批签发机构数量有望迎来扩容，批签发速度有望提升。 根据第十九届生物制品年会公布信息，《方案》有望在 2021 年底前完成现有现承担血液制品批签发、目前也同 时承担疫苗批签发部分检查项目的省所疫苗批签发机构授权，最终逐步建立与我国疫苗产业和监管需求相适应 的国家疫苗批签发机构网络体系。截至目前已在部分地区开展了部分疫苗品种的批签发培训，将于 2020-2021 年进行相应的评估考核并结合批签发工作需要进行遴选授权实现批签发机构扩容。综合考虑检验方法难易程度、检验任务轻重差异等情况，优先推动流感、水痘、流脑、Sabin—IPV、乙肝、乙脑、甲肝、百白破、狂犬病疫 苗等的批签发实验室建设工作。批签发数据跟踪：批签发速度回升，行业整体降幅缩窄，7 大品类实现增长1-11 月，批签发速度略有提升，累计批签发量同比下滑 1%，降幅较 1-10 月继续缩窄，品种整体格局稳定。 2019 年 1-11 月，疫苗行业整体批签发量为 48849 万支，同比下滑 1%，下滑幅度较 1-10 月继续缩窄，主要受长 生生物疫苗事件及疫苗法出台监管趋严导致批签发速度下降影响，现阶段批签发速度已有提升，未来批签发机 构有望扩容，批签发速度有望继续提升。2011-2018 年，行业整体批签发量由 79402.9 万支下降到 54076.3 万支， CAGR 为-4.7%。……连锁药店：行业逻辑逐步兑现，龙头公司仍存较大发展空间我国零售药店行业规模稳健增长，连锁化率持续提升根据米内网数据：1）2019 年上半年我国零售药店终端药品销售额实现 2098 亿元，同比增长 7.4%，增速较 2018 年企稳，维持快于全终端合计增速的趋势；2）零售药店终端市场份额 2019 上半年占比为 23.1%，较 2018 年底提升 0.2 个百分点。根据《中国药店》统计数据，近十年我国药品零售行业集中度持续提升：1）CR10 市 场份额由 2010 年的 11.52%提升至 2018 年的 21.58%；2）连锁药店数量由 2008 年的 12.9 万家提高到 2018 年的 25.5 万家；3）连锁化率由 2008 年的 35.4%提高到 2018 年的 52.2%。我们认为，随着未来药品价格体系的逐步调整、行业监管趋严、医保账户资质的逐步调整，未来零售药店 行业会进一步加强与工业企业的合作，中小连锁及单体药店经营承压推动行业集中度持续提升，头部连锁企业 在行业变革过程中将率先受益。政策推动行业向规范化前行，集中度进一步提升2018 年下半年以来，零售药店行业相关政策变化较大，整体来看国家层面及地方层面的政策在推动行业向 规范化前行，集中度的进一步提升及处方外流进程的提速：1）打击骗保：2018 年全国共检查定点医疗机构和零售药店 19.7 万家，查处违法违规定点医药机构 6.6 万 家，医保资金安全是医保控费的重要一环，未来随着打击骗保行动的常态化，行业竞争将逐步趋于良性，龙头 公司有望率先受益；2）药店分类分级管理：a）药店分类分级的最终结果是行业向规范化前行，将淘汰经营不规范中小连锁及 单体药店，带来集中度提升；b）医保定点药店向高等级药店倾斜，同时高等级药店有望率先获得门诊慢、特病 统筹医保资质，率先推动门诊慢、特病药品的处方外流，加速我国处方外流整体进程；c）实行网上集中审方的 连锁药店企业三类门店可视为配有 1 名执业药师，减少了连锁药店企业的执业药师数量需求，降低了连锁药店 企业的经营负担；3）整治执业药师“挂证”：整治工作将有力打击药品零售行业违法违规现象，尤其中小连锁及单体药店考虑 经营成本往往是不规范现象的重灾区，本次整治工作将进一步加大中小连锁及单体药店经营压力，有望加快行 业集中度的提升速度；4）集采扩围：短期零售渠道价格面临逐步调整，但是长期来看国家鼓励医保定点药店自愿使用省级药品采 购平台进行国家集采品种的采购，可以从价格及品种双维度解决部分集采处方药采购难题，头部连锁企业医保 店占比维持在 70%-80%的水平，在集采调整过程中有望率先受益；5）网售处方药解禁：新版药品管理法未直接禁止网售处方药，标志着多年以来网售处方药禁令的解除。从 政府监管、民众用药常识普及程度、民众用药安全及支付手段等角度综合考虑，未来网售处方药大概率采取有 条件逐步放开。与西方发达国家相比我国药店密度较高，为 O2O 模式提供了很好的网点布局，相比邮寄模式优 势明显，也符合国家倡导的“网订店取”或“网订店送”的药品新零售方式。我们静待网售处方药细则的出台，迎 接线上线下相互赋能融合，共迎行业发展；6）广东省处方外流体系逐步完善，改革示范效应明显：a）采购端，今年 9 月，广东省药店处方药纳入省 级采购平台，在价格及品种双维度解决了此前部分处方药采购难题；b）销售端，广东省于 2018 年 4 月推行省 内药店分类分级管理，高等级药店可实现全品类经营，12 月发文完成慢病统筹支付资质在药店的落地，龙头公 司将率先受益；c）广东省是我国改革排头兵，已经走出推进医药分开探索处方外流的相对完善体系，示范效应 明显，未来随着全国版分类分级管理办法的逐步推行，全国范围内推动零售药店提供慢病用药服务有望成为可 能医保个人账户政策推演：加强共济属性，扩大门诊统筹，开展大病医保筹资端：国家标准，各地微调，账户划拨比例已在弱化。城镇职工基本医疗保险基金筹资主要由用人单位 缴纳的基本医疗保险费、职工个人缴纳的基本医疗保险费、基本医疗保险费的利息、基本医疗保险费的滞纳金、 依法纳入基本医疗保险基金的其它资金共五部分构成。职工用人单位和个人共同缴纳的基本医疗保险费为城镇 职工基本医疗保险基金主要收入来源。现阶段用人单位缴费划拨账户已根据当地基本情况进行相应调整，同时 部分地区单位缴费并未按照 30%的比例全部划拨个人账户，而是划拨给门诊统筹及个人账户。城镇职工个人账户资金使用效率较低，当年结余已达千亿元并逐年攀升，累计结余 2018 年底突破 7000 亿 元。支出端：城镇职工个人账户探索多元化支出路径，加强共济功能。个人账户支出占城镇职工医保支出比例 约 40%，其中药店为个人账户支出的主要部分，支出占比达 39%。现阶段，多地个人账户已开始探索多元化支 出路径，加强共济功能，其中包括购买商业医疗保险、家庭共济使用、门诊支付及住院支付等。个人账户未来演化方向之一：加强共济属性。由于城镇职工基本医疗保险个人账户制度运行过程中出现的 种种问题，在我国各个地方实践中，已经开始对个人账户制度进行了改革，以不断地盘活个人账户，扩大个人 账户的使用功能。主要改革方向是个人账户受益人范围不断扩大（主要形式为家庭共济），使用功能不断增多（可 用于购买商业健康保险，保健食品，个人体检、疫苗等各种与个人健康相关的项目）。个人账户未来演化方向之二：门诊统筹。 1）我国城镇职工医保制度中，职工的门诊保障主要依靠个人账户。 在开展门诊统筹的问题上阻力较大，问题也相对复杂。在全国范围内开展的地区相对较少，而且主要集中在经 济发达地区。从目前公开报道的情况来看只有广东省和葫卢岛、泰州、镇江、连云港、厦门、温州、秦皇岛、 呼和浩特、南京、金华、上海、淄博、杭州、宁波、成都、青岛等城市对职工医保门诊统筹制度进行了不同程 度的探索，总体上仍处于试点阶段；2）其筹资方式主要分两种，一是从个人账户或应划入个人账户的基金中划 转一部分，二是从统筹基金结余中划拨。采取第一种方式的代表性城市有青岛、淄博，其在保留个人账户的同 时，通过基金划转建立起了职工医保门诊统筹。其他城市则利用统筹基金结余建立起门诊统筹，并不同程度地 拓宽了个人账户的使用范围。外部环境变化带来板块投资机会：药店龙头争夺统筹机会医疗渠道，一方面国家全面推动带量采购，在品种结构、处方来源等多角度推动处方外流；另一方面，卫 健委已发文全面叫停药房托管，17 省发文探索剥离门诊药房，进一步加速处方外流进程。现阶段，行业监管趋严、医保政策小幅收紧，推动行业向规范化前行，头部企业合规经营率先受益，中小 连锁及单体药店经营压力凸显，未来行业集中度提升仍将持续。城镇职工医保个人账户改进工作是整体医改工程中的重要一环，预计城镇职工医保个人账户仍将保留，存 量资金继续留存的同时可能加强共济属性，增量资金逐步削弱，改进工作对医药零售行业直接影响有限。最新版《药店分类分级管理指导意见》，明确指出医保管理部门优先选择高评级药店签订医保服务协议，纳 入定点药店范围。鼓励通过高评级药店提供门诊特殊病、门诊慢性病用药的医保费用结算服务；我们认为：1）长期来看，门诊统筹资质与个人账户有望完成平稳交接过渡，门诊统筹资质将为药品零售行 业带来增量客流及增量市场，推动行业持续健康发展；2）零售药店行业头部企业的全国布局仍在持续，未来将 继续享受政策红利，在个人医保账户改进及药店分类分级管理的进程中更多的承接门诊慢、特病药品零售业务； 3）随着网售处方药的有条件放开及国家倡导 O2O 业务模式，线上线下将进一步融合实现双向赋能；4）线下药 店作为终端借口，将依托交互体验的特点加速新业态探索为客流提供更多增值服务，推动行业健康发展。重点 推荐益丰药房、老百姓、大参林、一心堂（排名不分先后）。医疗器械：进口替代仍是最大的投资主线，大小公司均有机会医疗器械进口替代逻辑：市场+技术+政策“市场+技术+政策”三因素共振促进进口替代拐点来临。从市场来看，我国医疗器械行业增速远超全球医 疗器械行业，未来十年将成长为全球医疗器械大市场；从技术来看，全球范围多个医疗器械领域技术已发展较 为成熟，国内产品正在快速追赶进口产品，同时工程师红利和完善的配套产业链政策，为国内生产企业提供良 好的成本和竞争优势；从政策角度来看，分级诊疗、鼓励进口替代、取消药品和耗材加成等政策促使医院采购 更重视高性价比的国产器械。国产医疗器械迎来快速发展的黄金时代。全球范围来看，大市场培育大企业，中国具备培育出全球医疗器械市场的环境和空间。目前全球医疗器械 行业前二十大医疗器械企业主要分布在欧洲、美国和日本，其中原因之一是欧洲、美国和日本在全球医疗器械 市场中的占比分别为接近 40%、30%和 10%。我国医疗器械市场增速为 15-20%，远超全球 5%左右的增速，有 望在 10 年后占据全球 25%的市场份额。广阔的本土市场也为本土企业提供了良好的成长空间。从全球医疗器械行业技术发展历程来看，多项器械领域已达技术平台期。19 世纪以前医疗器械行业技术主要为简单的治疗和诊断技术，19 世纪到 1950 年左右第二次工业革命推动了多项医疗器械技术的发展，70-80 年 代电子医疗器械浪潮推动了 CT、核磁等技术迅速发展，90 年代以后新材料和计算机技术的发展也带动了医疗 器械领域的创新和信息化发展。近年来多项医疗器械技术已进入技术平台期，外企产品主要为升级和改进为主， 突破性发明或创新技术较少，国内企业正在快速追赶。工程师红利和配套产业链完善，为我国医疗器械企业的研发生产优势提供了重要基础。以迈瑞为例，电子 元器件、电路板、芯片、模具等多大多数医疗器械零配件均可在国内采购，对外采的依赖度逐渐降低，我国相 关器械供应链完善和工程师红利成为国产器械高性价比的重要基础。各细分领域：关键技术突破推动产品力提升，部分品类仍有较大改善空间在医学影像设备领域，彩超、内窥镜等器械正处于快速替代期。医学影像设备中，市场空间较大的为核磁、 CT、彩超、DR 等，目前国内产业链较为完善的 DR、生命监护、彩超等品类已与进口产品性能比肩，但高端 CT 和核磁共振尚有十年的技术代差。目前监护仪和 DR 已占据大部分市场份额，彩超、软式内窥镜、硬式内窥镜等器械正处于快速替代期。在心血管介入领域，部分产品已实现进口替代，部分产品与外企并跑或领跑。目前金属心脏支架已实现进 口替代，微创医疗的支架已经可以挑战全球支架金标准；可降解支架领先外企在国内应用，正在快速放量； 左心耳封堵器和 TAVR 等领域，国内企业和国外企业几乎同步创新和发展，并根据亚洲人心脏结构进行了多项 创新和改进。其中经导管介入瓣膜领域的长期市场空间有望追赶心脏支架。骨科部分品类已实现进口替代，人工关节正在加速追赶。脊柱和创伤领域国产化率已经较高，随着近年来 爱康、春立、威高等国产品牌人工关节的设计和技术快速追赶，高端产品线逐步丰富，近年来龙头公司出现业 绩加速的情况，外企的增速和份额有减小趋势，国产化率持续提升。部分医学影像领域核心零配件自产化能力提升、心脏支架和骨科领域产品力提升，是进口替代的关键因素。 在医学影像设备领域中，监护、彩超、内窥镜等设备的绝大部分零配件均可在国内采购到，DR、CT、核磁的高 端零配件主要依赖进口。心脏支架和骨科的部分核心原材料依赖进口，原材料厂商也是全球各大企业的供应厂 商，所以对产品性能提升和进口替代不形成限制因素。医疗设备：看好在等级医院有高竞争力的企业进口替代机会巨大，看好在等级医院产品有竞争力的企业。医疗设备销售终端主要为等级医院、基层市场 及民营医院，我们预计基层及民营医疗市场增速将有放缓，但是新品周期+进口替代放量的企业，业绩仍有望维 持高增长。由于不同品类在不同终端分布差异较大，以彩超为例，公立等级医院销售占比在 60%以上，我们长 期看好以迈瑞和开立为代表的国产彩超龙头在等级医院的进口替代机会。1） 分级诊疗：已有政策利好逐渐减小（持续到 2020 年），未来需观望有无新的政策出现乡镇卫生院和社区卫生服务中心：2019 年前实现达标建设；县级医院：第一阶段提升 500 家县级医院综合能力（2014-2017 年），第二阶段全面提升 1000 家县级医 院综合能力（2018-2020 年）。2）鼓励进口替代政策持续推进：16 年、17 年开始多地政策落地，利好国产龙头；产品达到高端替代水平 的企业，业绩维持高速增长（如迈瑞）3）民营市场（民营医院+体检机构）短期来看增速放缓，长期来看空间较大。民营医院市场对医疗设备的 采购近年来维持 13-15%的高增长，但是 19 年民营医院受医保核查影响较大，预计 20 年影响减弱。高值耗材：招采政策变化，小而美的细分龙头仍然有成长机会高值耗材招采政策是市场关注焦点。考虑到高值耗材的分类管理、质量评价、使用习惯及物流配送等多个 环节的特征，我们认为在 2-3 年的时间窗口内，该领域的集采仍然会以省级招采为主。招采体系的逐步规范化 和上收，有利于细分龙头市场份额提升，长期我们仍然强调创新是最重要的投资要素。主要政策进展如下：1）耗材加成：2019 年底前取消耗材加成2）两票制：全国范围内有 25 省已开始实施耗材两票制，预计 2020 年更多省份两票制方案会出台。3）耗材治理：国家发文要求 11 个医改试点省份加快复制推广三明经验，江苏、安徽已经执行了省级高值 耗材带量采购，山东、辽宁、山西、海南、云南、广东等省份已经发布省级带量采购实施方案或明确表明要开 始执行高值耗材带量采购，大多尚未确定集采品种。国家医保局已明确重点治理目标为临床用量大、采购金额高、临床使用成熟、多家企业生产的耗材，并在 2019 年底前由国家卫健委和国家医保局负责完成第一批重点治理耗材名单。与药品相比，医用耗材的复杂程度 更高，例如耗材没有通用名，品种规格繁多、市场分散，耗材使用人员的水平直接影响医疗效果等。我们预计 各地集采将首先从容易标准化、品种规格少的品种入手，对于大部分市场规模尚小、未形成充分竞争的细分领 域，短期内不会开展国家层面集采。下一步，医保局将选取重点品种实施“带量采购”的试点工作；建立全国医用耗材监控平台，实现全国范围 内数据共享；为创新型医疗器械顺利挂网销售扫除障碍。国家卫生健康委将配合相关管理部门建立耗材一致性 评价机构。短期来看，耗材带量采购以地方试点为主，目前全国多地已开展或计划开展带量采购试点。宁波规则为较 为成功的耗材采购模式之一，2016年宁波以全市公立医院耗材采购量为筹码，对五大类耗材进行价格谈判降价， 其中骨科脊柱类和人工关节类降价幅度最高，整体来看性价比较高的国产耗材占比提升。2019 年以来，江苏、 安徽等地也开展了带量采购工作，京津冀、湖南、山西、宁夏、海南等地已发布工作意见或实施方案，大多尚 未发布采购品种及具体方案。已实施带量采购的品种中，大多数品种平均降幅为 50%左右。各地已经进行带量采购的品种涉及心脏支架、 起搏器、人工晶体、关节、脊柱、创伤及低值耗材等多个品类，其中部分国产化率高、扣率较低的骨科品种及 部分低值耗材品种降幅较高，目前人工晶体、起搏器等国产化率较低的品种降幅较低。国产 IVD 行业：政策影响暂远，高景气细分领域稳健增长体外诊断作为临床诊疗的重要辅助工具，一直以来持续快速增长，2018 年预计市场规模超过 700 亿元，增 速预计在 15-20%之间。从细分领域来看，以化学发光技术为核心的免疫诊断、以肿瘤靶向药物伴随诊断为主要应用的分子诊断、以及床旁快速诊断 POCT，是 IVD 板块中市场空间大、国产公司最有投资机会的细分市场。 此外检验自动化流水线的国产化趋势已基本确立，国产公司中安图、迈瑞、迈克等先后发布国产流水线产品， 预计将迅速成为国产 IVD 行业新的业绩增长点。体外诊断产品临床应用具有特殊性，短期看大范围集采不具备可操作性当前市场较为关心体外诊断产品的集中采购问题，我们认为短期暂不具备可操作性。首先，体外诊断产品 本身应用较为特殊，除血球仪、血凝仪、尿液分析仪、及少量 POCT 试纸条类检测产品外，通常需要在检验仪 器和诊断试剂的配合下来完成对待检标本生理生化指标的检测。其次，如将体外诊断产品集中采购，需要考虑 或解决三个方面的问题：1）仪器种类较多，且各家检验参数上通常会有差异，因而不是标准化产品，在检验质 量一致性评价未完成前，单独考虑价格因素会导致技术降级；2）检验试剂种类则更加繁多，且部分试剂为特定 型号仪器的专用试剂，通常医院在安装机器完成后，再更改其他品牌会造成仪器浪费，且厂家或经销商也通常 在商业采购协议上有采购时间约束； 3）检验试剂一直以来都是医院采购的成本项，试剂价格经过多年招标竞价， 相对于检验服务收费价格扣率已处于较低位置。因此，体外诊断实行像药品一样的带量采购政策难度较大，短 期不具备可操作性。当前各地方检验服务收费价格陆续调整，2019 年以年初深圳及年中北京价格调整较为典型。深圳作为计划 单列市，医疗服务收费价格自主定价，新方案更多是在原来方案上价格调整，检验服务整体降价 10%，涉及到 人工的检查和医疗服务普遍涨价。北京医疗服务收费改革则具有重大指导意义，北京是在执行 2012 年发改委颁 布的《全国医疗服务价格目录规范》，2019 年 6 月执行后，有望起到示范性作用，有利于全国各省和计划单列 市逐步出台新一版医疗服务收费方案，从医疗服务项目名称和编号上实现统一，有利于将来全国实施 DRGS、 电子病历等重要医疗改革。北京医改方案中检验价格基本稳定、整体有利于国产进口替代。检验项目价格分项目来看，生化和免疫项 目与现行北京收费价格相比，基本保持稳定，只有个别项目降价；同时北京此前使用进口和国产试剂的收费差 异此次调整中被拉平，使用国产试剂的价格有明显提升，这将有利于实现进口替代。分子诊断项目取消此前的 按方法学收费，实行按检测项目收费，更加科学严谨，对于现有主要检测项目如 EGFR 基因检测，由于检测位 点极多，价格应能保持相对稳定。另一方面，由于诊断试剂进医院价格已经处于较低扣率，检验收费价格的相 对稳定也有利于 IVD 产品进医院价格的合理稳定。化学发光是 IVD 诊断进口替代最大细分市场化学发光正逐步取代酶联免疫，行业增速近两年预计超过 20%，我们预计 2018 年市场规模为 260 亿元（出 厂端口径）。化学发光目前已形成“4+5”竞争格局：进口品牌为主，罗氏、雅培、贝克曼、西门子四家合计占比 超过 80%；国产五大家新产业、安图、迈瑞、迈克、亚辉龙，2018 年合计占比预计在 12%，合计收入在 30 亿 元左右。假设未来 3-5 年国产化学发光诊断市场规模增长至 300 亿元（考虑招标降价因素），假设国产公司占据 50%市场份额，市场规模可达到 150 亿元，进口替代有 5 倍空间。国内化学发光诊断企业近年来取得长足发展，从仪器性能角度看，新的国产化学发光设备参数已与进口品 牌不相上下。从国内竞争格局看，按 2018 年发光业务规模排序：新产业、安图、迈瑞、迈克、深圳亚辉龙，其 他国产厂家销售额不超过 1 亿，较有竞争力的厂家包括厦门万泰、苏州长光华医、江苏泽成等。长期来看，由 于迈瑞和安图当前继续保持 50%以上的高增长，国产厂家中未来迈瑞和安图大概率占据前两位。国产化学发光进口替代的难点主要在于：1）仪器性能；2）试剂配套完整度、或检验菜单 丰富度；3）与自动化流水线产品的协同销售。检验流水线作为 IVD 集大成者，市场前景广阔从各项技术的发展历程来看，自动化都是各项检验技术共同的发展趋势。生化、免疫、微生物、分子诊断、 血球诊断领域都已实现全自动检测，全自动生化仪、全自动化学发光免疫分析仪、全自动血球仪等产品已非常 成熟，而一条全自动的实验室流水线系统将各个模块连接，实现样本处理、传送、分析、数据处理的全自动化 操作，具有多方面优势，是目前临床诊断技术的最高水平。国内具备安装条件的医院预计不少于 2000 家，其中部分三甲医院不止 1 条，我们简单测算流水线装备需求 医院家数和流水线装配量，预期未来总装配数可能超过 3000 条。目前国内已安装近 1500 条，主要为进口品牌 （罗氏、雅培、贝克曼、西门子），国产厂家中安图生物已实现装机，迈瑞、迈克、新 产业、亚辉龙、科华等国产厂家也已于近期发布。国内企业开始冲击流水线新装市场，对国产厂家而言，我们认为实现大规模装机的难点主要在两个方面： 1） 流水线产品被临床接受的前提是检测模块需要具有优异的性能，对国产品牌而言，高速生化仪和化学发光仪是 其中重要组件，生化仪和化学发光仪性能好坏是临床决定是否采用的重要考量。2）目前国产流水线体的研发和 生产目前尚未国产化，进口采配成本较高，整体成本相较于进口并未有明显优势，主要是国产销售政策较为灵 活，可以先从二甲或小三级医院入手。POCT 诊断向高精度低成本方向发展POCT 是从生化、免疫、分子等诊断领域分化出来的领域，技术转化相对容易，随着各块市场的高速增长， 除已上市的万孚生物、基蛋生物外，有 POCT 业务或正在进入这块业务的上市公司越来越多，免疫荧光和小型 化学发光技术已逐渐成为市场主流。国内 POCT 快速诊断 2018 年预计市场规模超过 40 亿元（不含血糖检测）， 进口品牌较少，主要是美艾利尔、罗氏、生物梅里埃等，国产厂家中如万孚、基蛋等营收快速增长。国产 POCT 厂家经过多年技术积累，已实现 POCT 免疫胶体金向免疫荧光技术的升级，目前小型化的 POCT 化学发光正开始推广。对国产厂家而言，进口替代的难点在于技术，智能化、小型化的 POCT 仪器将更符合国 内临床诊断要求，我们预计 POCT 市场国产占有率预计为 50%左右，未来更多是国产品牌之间的市场竞争和行 业洗牌。分子诊断市场更重视仪器国产化，肿瘤伴随诊断高景气我国分子诊断市场规模较小，但增长迅速，按出厂口径计算，2016 年市场规模预计超过 100 亿元，增速超 过 20%。分子诊断产品和服务端以国产厂家为主，进口品牌主要是罗氏、梅里埃等。从细分市场景气度来看， 受益于肿瘤靶向药纳入医保及降价、以及大量肿瘤新药上市，作为创新药产业链的伴随诊断市场持续保持高增 长，上市公司中从 PCR 产品向 NGS 产品扩展的艾德生物充分受益。基因测序是基因检测行业的金标准，综合优势明显，是未来分子诊断的主流方向。根据 2001 年人类基因组 计划研究结果，人类基因组有 2.5 万个基因，未来随着基因检测数量和通量的快速增长，基因测序将展现出与 其他分子诊断技术相比明显的综合优势：成本低、高通量、准确性高等。但与 PCR 产品仪器和试剂基本国产化 相比，NGS 产品仪器的国产化程度非常低，主流二代测序市场 80%被 illumina 公司占据，国产公司中仅华大智 造的 BGI 测序仪在小范围使用和销售。由于测序芯片需要和测序仪配套使用，Illumina 一家独大使得 NGS 测序 服务公司的刚性成本居高不下，测序服务行业普遍处于增收不增利状态，因此分子诊断行业仪器的国产化更为 重要。第三方医学检验行业持续稳健增长，已步入投资收获期我国第三方医学检验行业（Independent Clinical Laboratory，ICL）经过近 20 年发展，行业格局已基本稳定， 金域、迪安、艾迪康及达安营收规模居于前列。2018 年 ICL 行业收入规模预计达到 144 亿元，同比增长 21%。 根据卫生统计年鉴，2018 年我国卫生医疗体系检验检查总收入 5800 亿元，ICL 占比仍不到 3%，相对欧美成熟 市场 40%的检验服务占有率，仍有极大提升空间。我们认为连锁第三方医学检验具有两点核心优势，非常符合当前医疗政策：一是连锁后的规模效应带来成 本优势，二是高端检测技术的可及性提高。基于这两点，随着医保控费及分级诊疗政策的不断推进，公立医院 逐渐提升检验服务外包率，ICL 行业长期增长动力强劲。第三方检验行业两家上市公司表现靓丽，龙头金域医 学股价涨幅超过 150%，主要动力在于行业龙头均已布局完成，逐步进入业绩兑现期。血制品行业：长期供给收缩价格企稳，底部弱复苏血制品行业 2019 年整体表现良好，我们认为其主要原因是供给端的收缩，行业采浆增速在 2016 年达到高 点后，2019 年持续下滑至个位数。2018 年全国采浆约 8600 吨，仅增长约 7%，这使得今年上半年国产血制品供 给偏紧，同时进口白蛋白批签发在 2019 年上半年同比亦出现下滑，使得行业渠道库存快速下降，价格从今年一 季度起触底回升。长期看，由于全国新批浆站仍较少，成熟浆站的采浆增长不快、甚至部分浆站由于献浆员年龄结构老化等 问题，当前采浆政策下，整体采浆增速预计仍将保持低位，这将有利于血制品价格保持稳定或温和上涨，有利 于血制品行业集中度提升，龙头公司采浆增速高于行业将使得业绩保持稳定快速增长。2020 年投资策略：破旧立新，结构性投资 2.0 版2019 年回顾：围绕产业新格局，优势赛道与核心资产表现优异2019 年：科创板拓展投资视野，新的估值体系在快速形成中医药生物是科创板热门行业，投资者视野进一步向更早期公司拓展，新估值体系亦在快速形成中。截至 12 月 18 日，共有 186 家企业申报科创板，其中医药生物相关的共有 40 家，占比 21.5%，医药生物是科创板的热 门领域。从细分行业看，40 家生物企业中有 20 家属于医疗器械行业，9 家属于生物制剂行业，8 家属于化学制 剂行业，3 家属于 CRO 行业。其中，泽璟制药、百奥泰、天智航、前沿生物、神州细胞、君实生物等 6 家公司 选择标准五上市，使得投资人视野进一步向更早期公司拓展，基于管线价值评估的 DCF 体系亦在快速形成中。2020 年：破旧立新，结构性投资的 2.0 版展望 2020 年，我们看好医药行业的结构性投资机会 2.0 版。行业格局变化势不可挡，与即将过去的 2019 年相比，明年医药投资不变的是继续深化产业思维，破旧立新，精选优势赛道。我们看好创新药、CXO、仿制 药产业链上游、疫苗、医疗器械、医疗信息化、连锁医疗及药房等赛道。明年发生变化的是投资可能向纵深发 展，我们建议坚定持有核心资产，同时积极关注具备性价比优势的细分龙头。（报告来源：中信建设证券）（获取报告请百度搜索“未来智库”，登录下载。）

（报告出品方/作者：广发证券，孔令岩、罗佳荣）一、前言全球生物制药工业开始于19世纪末，先后经历小分子化合物、重组蛋白药物（包 含多肽类、抗体类药物）等产业革命浪潮。截止目前，小分子化合物和蛋白质/抗体 仍然是医疗用途的主要药物形式和药物开发的首选形式，主要作用于蛋白质靶点， 如酶、受体、离子通道、转运体和激酶等。根据Nature Reviews Drug Discovery披露，迄今为止人类基因组中只有一小部 分被成功地用于药物治疗，目前约1.5%的基因组编码蛋白质（对应约20000个蛋白 质），和疾病相关的蛋白质只占其中的10%-15%（约2000~3000个蛋白质，由约0.2% 的基因组所编码）。目前，全球已批准的药物可以与约700种蛋白质（由约0.05%的 基因组所编码）相互作用。然而，在人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的 蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋 白质靶点。中心法则即“DNA→RNA→蛋白质”是遗传信息在细胞内的生物大分子间转移的 基本法则，RNA是连接DNA与蛋白质的桥梁。若开发出RNA靶向疗法可以大幅扩大 人类基因组中可用于治疗靶点的比例，潜在的目标靶点包括mRNA（编码无药可治 的疾病相关蛋白质或成药困难的靶点），也可靶向在基因转录后调控中起重要作用 的非编码RNA（ncRNA），包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA和miRNA等，其 在部分疾病发生与进展中起到促进作用，ncRNA则对应约70%的人类基因组。RNA靶向药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，一方面可 以针对细胞内的mRNA、ncRNA等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗 疾病的目的；另外一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗以及蛋白替代疗法，未 来潜在应用场景广阔，因此RNA靶向药物是生物制药创新的战略性前沿领域。RNA 靶向药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势， 其从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚 无药物的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病 开发出治疗药物的巨大潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第 三次浪潮。RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病 基因成为可能，有望变革药物开发范式。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重 技术优势，包括：（1）靶向特异性强；（2）高效性；（3）药物作用长效；（4） 药物设计简便，研发周期短，临床转化与研发成功率较高；（5）候选靶点丰富，适 应症分布广等，具体如下表所示。经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、 稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的 重要平台。目前，全球已有十几个ASO、siRNA等药物以及mRNA疫苗陆续获批上 市，其药物平台开发技术正在快速成熟，并拓展到更多的疾病领域。伴随着产业浪潮发展，RNA靶向药物逐渐得到了资本市场的青睐。按照药理机 制，RNA靶向疗法可分为寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子药物，基于此类别可 分析相关代表性的私营企业和上市公司的风险投资和资本化情况，如下图a、b所示。 根据《RNA therapeutics on the rise》披露，（1）开发寡核苷酸药物的上市公司的 总市值从2015年到2020年增长了94.2%；（2）2015年以来，全球三家具有代表性 的mRNA治疗公司Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac吸引了28亿美元的 私人投资。值得注意的是，Moderna在2018年创下了生物技术行业最大IPO的记录； （3）自2017年以来，与RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括开发直 接靶向RNA小分子药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得投 资2.62亿美元）和靶向转录组相关蛋白的公司（Accent、Storm、Gotham和 Twentyeight-Seven Therapeutics获得投资1.94亿美元）。目前，RNA靶向疗法已形成丰富研发管线，涉及多个疾病领域。根据《RNA therapeutics on the rise》披露，截止2020年底，全球约431个RNA 靶向药物研发项目（包括mRNA疫苗），而在这些候选药物中，约63%处于IND前期， 约32%处于早期临床试验（I期或II期），约3%处于临床III期，5种药物正在等待监管 部门的审批决定。目前，RNA靶向疗法适应症聚焦于肿瘤、神经系统与代谢疾病、 传染病、肝病等治疗领域。此外，近年来国际性大药企对RNA靶向疗法的布局也愈加重视，安进、强生、 礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始 RNA靶向药物的研发，具体详情如下表所示。鉴于资本市场对于RNA靶向疗法的关注度越来越高，本篇报告为生物药前沿研 究系列之RNA靶向药物专题，旨在通过框架性的梳理与分析来阐述RNA靶向药物开 发的原则、进展以及面临的挑战。首先，本文综述了RNA靶向药物的类型及其药理 机制，讨论了不同类型的RNA靶向药物潜在的治疗场景。此外，mRNA疫苗暂不在 本文做进一步阐述，详情请见我们此前发布的《疫苗行业专题之mRNA疫苗篇：通 用的平台型技术，未来大有可为》。其次，RNA靶向药物开发的主要技术难点在于 递送技术、稳定化学修饰和药学研究等方面，我们通过总结目前已取得的技术进展 对RNA靶向药物设计策略以及优化生产方式进行了系统性的分析，以及归纳了目前 仍面临的挑战。第三，近年来RNA靶向小分子药物的研发也成为热点方向之一，2020 年8月全球首个RNA靶向小分子药物Evrysdi（Risdiplam）获FDA批准上市，具有里 程碑意义。RNA靶向小分子药物通过直接靶向RNA或RNA-蛋白质复合物起作用，而 不是仅仅靶向与疾病有关的蛋白质，同时具备小分子药物一样的药代动力学特征， 可大幅拓宽成药靶点范围。近年来罗氏、Biogen、BMS等大型制药公司早已纷涌布 局，与领头开发药企建立了合作关系。本文针对RNA靶向小分子药物的应用前景、 设计策略以及面临的技术挑战也做了相应的讨论。最后，我们简单介绍了全球RNA靶向药物布局领先的药企，对其研发管线、技术平台等方面进行梳理与分析。二、RNA 靶向药物：有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮RNA在细胞内生物信息传递过程中处于核心位置，拥有诸多生物学功能，可在 遗传编码、翻译、调控、基因表达等过程中发挥作用。RNA可根据结构和功能的不 同分为信使RNA（mRNA）和非编码RNA（ncRNA），前者是依据DNA序列转录而 成的蛋白质合成模板，后者主要包括核糖体RNA（rRNA）、转移RNA（tRNA）、 长链非编码RNA（lncRNA）、miRNA、siRNA、piRNA、saRNA、snRNA、snoRNA 等，主要在基因表达调控方面起到重要作用。 RNA靶向药物基于寡核苷酸进行设计开发，是具有治疗或管理广泛疾病潜力的 核酸聚合物。高度特异性的先导化合物通常可以根据目标基因的一级序列来合理设 计，并通过快速筛选鉴定出候选先导化合物。相比之下，传统的小分子药物需要更 大的、经常反复的筛选努力，然后是广泛的药物化学优化。此外，寡核苷酸的使用 拓展了精确或个性化的药物研发范式，因为它们理论上可以设计成有选择地针对任 何基因，最少的或至少可预测的脱靶效应。除了通过互补碱基配对识别特定目标序 列的能力外，寡核苷酸还可以通过形成三维二级结构与蛋白质相互作用，这一特性 也被用于治疗。例如，RNA适配子结构化核酸配体可以作为拮抗剂或受体激动剂对特定蛋白质进行调控，同样如gRNA分子包含发夹结构，在结合Cas9后直接为目标 特定的基因组DNA位点进行基因编辑。 临床开发的RNA靶向药物主要包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）、 微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer），短激活RNA （saRNA）、单引导RNA（sgRNA，用于CRISPR/Cas9系统）。尽管大多数的RNA 靶向疗法专注于基因沉默，其他新药理机制如剪接调节和基因激活等RNA靶向药物 也在开发中，扩大了可能的成药靶点范围。目前，反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰 RNA（siRNA）为临床中开发的RNA靶向药物的主要形式，具体对比如下表所示。然而，与许多小分子和蛋白质药物不同，天然RNA分子是带负电荷的，且对普 遍存在的RNA酶非常敏感，会阻碍它们接近细胞内靶点。因此，RNA靶向药物开发 的主要技术难点在于递送技术、稳定化学修饰、药学研究以及安全性控制等方面， 技术的更新与迭代将有助于解决目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即药物递 送技术难题与脱靶效应控制，得以提高药物疗效与安全性、扩大治疗窗口。 经过近40年的发展进步，RNA靶向疗法的技术与临床转化经历了起伏和阶段性 发展，目前正在快速成熟，步入了第二波产业浪潮快速发展期。在未来，RNA靶向 药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，更好地应对毒副作用、减少副反应事 件的发生频率，同时进一步提升药物的疗效。近两年来RNA靶向药物呈现加速获批态势，siRNA开始登陆历史舞台。根据FDA、 EMA披露，全球首款反义核酸药物于1998年获批上市，拉开RNA靶向药物上市的序 幕；全球首款siRNA药物Patisiran于2018年获批上市，具有里程碑意义，近两年来 已有四款siRNA药物陆续获批上市。截止目前，全球已有十四款RNA靶向药物获批 上市，除Spinraza作为孤儿药在中国获批上市外，暂时尚无其他产品在国内获批上 市。全球在研的RNA靶向药物适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊 髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管 疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代 谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等。目前，已获批上市的RNA靶向药物 适应症大多集中于罕见遗传病，后续有望逐渐向肿瘤、代谢疾病等潜在适应人群基 数大的治病领域拓展，伴随着技术的发展和生产工艺的成熟，RNA靶向药物市场在 未来将有更加广阔的发展空间。 尽管技术的更新与迭代部分解决了目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即 药物递送技术与脱靶效应控制的问题，然而未来仍面临一些挑战。（1）内体逃脱仍 面临瓶颈：递送技术的进步提升了RNA药物的靶向性和传递效率，然而进入细胞后 仍面临内体逃脱的问题。根据PubMed披露，无论体外试验还是体内试验显示仅有不 足1%的RNA药物能够释放到细胞质中。虽然细胞质中一小部分RNA药物的释放足以 对靶向基因进行沉默，但解决内体逃脱瓶颈问题对于扩大药物治疗窗口具有重大意 义；（2）组织靶向性较为单一：尽管LNP和GalNAc配体的应用在临床前和临床研 究中提供了良好的肝脏递送效果，但肝脏以外的系统性递送仍需要进一步的研究、 创新和发展；（3）潜在免疫原性带来的安全性问题：虽然临床上对标准核酸修饰化 学制剂的免疫刺激特性已经有了较为深入的了解，但递送系统成分或配体结合物的 潜在免疫原性可能对安全有效的寡核苷酸药物递送提出额外的挑战。考虑到大量的 核酸化学、递送技术和治疗方式，在许多情况下不太可能进行直接的头对头比较， 人工智能和计算机建模的应用可能是解决这些问题的一种方法；（4）药物价格昂贵： 目前经批准的RNA靶向药物较为昂贵，例如Nusinersen第一年的费用为75万美元， 随后几年的费用为37.5万美元。尽管寡核苷酸药物的化学合成和纯化可以自动化生 产，然而化学修饰、递送系统等成本仍然较高，生产工艺的开发仍需进一步探索。（一）反义寡核苷酸（ASO）：当前获批上市数量最多的 RNA 靶向药物反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）是一种短的单链寡核苷酸 分子（约18~30nt），可以基于DNA、RNA或DNA与RNA的杂合单链，进入细胞后 通过序列互补与靶标mRNA结合，在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下引起mRNA 的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的翻译，实现RNA前 体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。ASO在细胞内发挥药理作用主要分为RNase H1依赖型与空间位阻型两种机制。 （1）内源性RNase H1能够特异性的识别RNA-DNA异双链底物，当DNA为基础的 寡核苷酸与同源mRNA转录本结合并催化RNA的降解或ASO结合位点的剪切导致靶 RNA的破坏，从而沉默靶基因的表达。这种方法已被广泛用作下调致病或疾病修饰 基因的手段。经典的RNase H1依赖型ASOs通常遵循Gapmer模式，即中心区域基 于DNA、侧翼区域基于经过化学修饰RNA的杂合单链寡核苷酸。 值得注意的是，RNase H1在细胞质和细胞核中都是活跃的，因此可以靶向细胞核内 转录本，例如未成熟的pre-mRNA和长非编码RNA，这可能是其他技术难以获得的。 （2）空间位阻机制的ASO可以掩盖目标转录本中的特定序列，从而干扰mRNA、 miRNA、Pre-mRNA或RNA蛋白的相互作用，即可上调基因表达也可下调基因表达。 具体机制如下：首先，空间位阻ASOs最广泛的应用是以选择性地排除或保留特定的 外显子（分别为跳脱外显子和包含外显子）；其次，ASO也可以通过 靶向并掩盖目标mRNA的AUG起始密码子，从而中断翻译起始；第三， 一些转录本包含上游开放阅读框（uORFs），调节初级开放阅读框（pORF）的翻 译活动。使用ASO靶向uORF会破坏这一调控，导致激活pORF翻译； 最后，转录本的稳定性可以通过改变剪切和聚腺苷酸化信号的使用来调节，例如针 对远端聚腺苷酸化信号的空间位阻ASO会优先使用较弱的近端聚腺苷酸化信号，由 此产生较短、更稳定的转录本。根据FDA、EMA披露，截止目前，全球已有3个RNase H1依赖型的ASO药物获 得了FDA批准上市，分别为Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen； 已有3个空间位阻机制的ASO药物已获得FDA批准，分别为Eteplirsen、Golodirsen 和Nusinersen。其中，Ionis研发的Nusinersen于2019年销售额高达20.97 亿美元，成为小核酸药物领域首款“重磅炸弹”。截至目前，全球已有9款ASO药物获得FDA、EMA等监管机构的批准上市。同 时以Ionis为代表的ASO药物研发龙头企业已经搭建起成熟的药物开发平台，形成了 丰富的研发管线且所开发的适应症范围也在不断拓展。目前，ASO药物开发的工作 重点主要集中于稳定性化学修饰，以增强体外和体内除肝脏外的组织的效力和活性， 进一步拓展治疗窗口。（二）小干扰 RNA（siRNA）：靶向特异性强且效力高，未来前景广阔小干扰RNA（siRNA）通常为含有19-23个碱基对的短双链RNA片段，可包裹在 脂质纳米颗粒中或者与GalNAc等递送配体共价缀合，特异性靶向肝脏等组织细胞内 发挥基因沉默的作用。siRNA药物主要通过RNAi（核酸干扰）机制发挥作用，即siRNA 进入细胞后，细胞质内Ago2酶将siRNA的客链（正义链）裂解，引导链（反义链） 被装载到RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过序列互补特异性与靶标mRNA结合， 引起靶基因mRNA降解，从而抑制蛋白的表达。此外，RISC和引导链可以被回收重 复利用，因此一个siRNA分子可以驱动多个靶标mRNA分子的切割，从而产生持久 高效的基因沉默。与ASO药物更有效地沉默细胞核内转录本不同，由于RISC普遍存 在于细胞质中，siRNA则更擅长于沉默细胞质中的转录本。事实上，双链siRNA可以看作为前药，siRNA的正义链起到药物输送装置的作用， 与药物（反义链）非共价结合以保护反义链不被降解，并且在反义链产生药理作用 之前必须被移除（可以在反义链上的核苷酸2’端添加核糖修饰或在5’端增加热力学不 稳定碱基对的修饰提高正义链降解效率）。然而，尽管正义链在促进与Ago2负载复 合物的相互作用方面很重要，但它并不是理想的药物传递载体，因为其阻碍了siRNA 药物的体内分布和细胞摄取，且可能有药理作用。RNA干扰现象于1998年被科学家发现，21世纪初曾风靡全球，但由于当时技术 条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因， siRNA药物风光一时后迅速沉寂，直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。 2018年8月10日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了全球首个siRNA药物Patisiran， 靶向肝脏细胞用于治疗遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多发性神经病 变，预示着siRNA药物的发展步入了新时代。截止目前，全球已有四款siRNA获得 FDA、EMA等监管机构的批准上市，分别为Alnylam的治疗hATTR的Patisiran、治 疗急性肝卟啉症的Givosiran、治疗1型原发性高草酸尿症的Lumasiran以及Alnylam 与Novartis合作开发的治疗他汀类无法有效控制或对他汀类无法耐受的原发性高胆 固醇血症的Inclisiran。近两年siRNA药物获批节奏呈现加速态势。在siRNA药物开发过程中，实现有效的、特异性的和持久的基因沉默，同时最小化脱靶效应是至关重要的。选择合适的靶位点（通常靠近编码序列中的起始密码 子）对siRNA的有效性至关重要，同时对于药物选择性和减少脱靶效应也是至关重 要的。此外，siRNA药物若在特定位置使用特定的DNA或提升整体G/C碱基对的含量， 能够同时提升稳定性和有效性。由于siRNA可能以序列无关和序列依赖的方式诱导 免疫应答，在设计siRNA时，避免免疫刺激基序（如U-rich序列）也是很重要的。此 外，与ASO药物的开发类似，化学修饰也是提高siRNA药物代谢稳定性和PK性能的 常用策略。 目前，多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应症的候选药物正处于I期、II期和III期临床 试验中，针对中枢神经系统（CNS）和其他非肝组织的实验性新药（IND）的应用 预计将在未来几年内实现。我们预计未来新发现的RNAi通路、具有更高特异性和效 力的先进递送系统或者局部给药的发展，可能会使新的突破性治疗成为可能。（三）微小 RNA（miRNA）：基于内源性 RNAi 机制的基因沉默途径微小RNA（microRNA，miRNA）属于基因组衍生的转录后基因调控的小ncRNA 超家族，1993年首次在线虫中被发现，目前已经在人类中鉴定出超过1900个miRNAs。 miRNA为单链RNA（约15~25nt），与siRNA不同，miRNA是基于内源性RNAi机制 的基因沉默路径，在基因组转录后调控方面起到重要作用，可调节细胞的分化、增 殖等过程。miRNA是内源性成分，重新引入的miRNA在细胞中可能很好的耐受。 根据作用机制的不同，基于miRNA的靶向药物可分为miRNA模拟物、Anti-miRNA、Block-miRNA三种类型。（1）miRNA模拟物是人工合成的双链RNA， 模拟自然发生的miRNA。这些miRNA模拟物可以补充缺失的miRNA功能。例如，在 某些类型的癌症中，沉默致癌基因的miRNA被下调，miRNA模拟物可以在此类病例 中发挥治疗作用；（2）Anti-miRNA是当靶标miRNAs被装载到miRISC时，靶标miRNA 的活性可以通过基于空间位阻机制的Anti-miRNA药物来抑制，该药物可以与载于 RISC复合物中的成熟miRNA结合，阻断下游基因沉默的发生；（3）Block-miRNA 是通过与靶标mRNA相互作用来屏蔽与miRNA的结合位点，阻断下游基因沉默的发 生，与Anti-miRNA起到同样的作用。由于miRNA识别靶mRNA并不需要完美的碱基配对，一个miRNA可以同时调节 多个转录本的表达。通过控制参与同一生物学过程的多个基因，许多miRNAs已被证 明在人类疾病的发病机制中发挥重要作用，包括致命癌症。虽然目前还没有单一的 miRNA药物被FDA批准用于医疗用途，但第一种siRNA药物Patisiran似乎可以模拟 上述miRNA的作用机制，即通过选择性结合TTR mRNA的3’UTR端实现基因沉默。一些肿瘤抑制的miRNA可能在癌细胞中消失，通过相应的miRNA替代治疗策略 可发挥抑制癌症进展的作用。人类miR-34a-5p是最有希望用于替代治疗的miRNAs 之一，具有良好的肿瘤抑制功能，同时在多种实体肿瘤中下调。通过有效地干扰各 种潜在的肿瘤进展和转移的癌基因，miR-34a-5p的有效性在多种类型的异种移植瘤 小鼠模型中得到了一致的证明。因此，脂质体封装的合成miR-34a模拟物MRX34成 为首个进入治疗晚期实体肿瘤（包括不可切除的肝癌）I期临床试验的miRNA。 MRX34在难治性晚期实体瘤患者中确实表现出抗肿瘤活性，为miRNA疗法的发展提 供了有价值的见解。（四）核酸适配体（Aptamer）：可通过三维结构作用于胞外或胞膜多个靶标核酸适配体（Aptamer）是指能形成一定三维结构的、序列长度较短的单链RNA 或DNA，核酸适配体药物能与包括金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质等的靶标分子特异性结合，具有与抗体类似的功能。适配体与目标蛋白结合后，表现为核酸抗体或化学抑制剂，以调节蛋白功能。与其他RNA靶向药物不同，核酸适配体可作用于胞外或胞膜多个靶标，这在一定程度上简化了这类寡核苷酸在体内递送的问题。1990年，临床上开始利用指数富集（SELEX)选择方法对配体进行系统筛选与优化，从文库中选择具有高亲和力和高特异性的小分子配体或蛋白质的适配体。迄今为止 ， 唯 一 获 批 上 市 的 RNA 适 配 体 药 物 为 Pegaptanib （ 最 初 由 NeXstar Pharmaceuticals和eyetech Pharmaceuticals共同开发，2004年上市），靶向VEGF血管内皮生长因子亚型，作为新生血管年龄相关性黄斑变性的抗血管生成治疗。其他一些适配体目前正在临床试验中进行研究。RNA适配体除了治疗潜力，也可用于递送系统以帮助其他RNA有效载体的递送如siRNA。尽管近年来新适配体药物的临床开发似乎不那么活跃，但人们对开发用于药物输送和作为诊断试剂的适配体的兴趣越来越大。（五）小激活 RNA（saRNA）：具有介导转录基因激活的作用小激活RNA（Small activating RNAs，saRNAs）是由21个核苷酸组成的双链非编码RNA。saRNAs最初装载在AGO2蛋白上，在其客链被剪切后saRNA-AGO2复合物然后进入细胞核并结合到基因的启动子区域，导致近端基因的转录激活。虽 然saRNA可以介导转录基因激活，但激活仅限于未经历功能缺失突变的靶基因。 saRNAs和siRNA在结构上是相同的，但在功能上不同。与siRNA不同的是， saRNAs只依赖于Ago2且只在细胞核中起作用，并且被设计成包含与基因启动子附 近或内部区域同源的序列。saRNA可被用来调节人体细胞内转录因子之间的平衡。例如，CCAAT/增强子 结合蛋白(CEBPA)基因被认为是正常肝功能的主调节转录因子，其在肝细胞癌（HCC） 中的表达降低，可利用saRNA药物激活CEBPA的转录增强，以减少肝癌细胞扩散和 迁移，改善治疗结果。目前，一项针对CEBPA基因的saRNA临床试验正在进行中（临 床试验编号:NCT02716012），该临床试验使用脂质体纳米颗粒包裹saRNA来激活 CEBPA基因对肝癌患者进行治疗。（六）单链引导 RNA（sgRNA）：CRISPR/Cas9 系统中的核心组件随着生物技术的不断发展，对活细胞DNA进行精准作，实现碱基或DNA片段的 插入、删除、替换等，即基因编辑成为可能。同时，运用基因编辑技术可以改变基 因的序列和功能，从而调控细胞的命运和生物特征，为遗传性疾病的治疗提供新方 法。CRISPR/Cas9基因编辑技术是继锌指核酸酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）之后出现的新一代基因组定点编辑技术。与前两代技术相比， CRISPR/Cas9 具有操作简单、快捷高效等优势，自发现之后迅速发展成为当今最 主流的基因编辑方法。CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）系统中 核酸酶Cas9蛋白能通过与sgRNA（single guide RNA）结合特异性识别靶DNA并进 行酶切反应，随后以实现引入点突变、基因插入或删除等对基因实现定点编辑，从 而纠正致病基因或引入有益的基因，达到治疗疾病的目的。CRISPR/Cas9系统可利 用同源重组（homology dependentrepair，HDR）进行单个碱基的替换，但针对单 个碱基突变的基因修正效率较低,主要原因为DNA双链断裂时，虽然同源重组能引入 精确的突变，但是其碱基替换效率仅为0.1%~5%，因而基因组DNA更倾向于利用非 同源末端修复（non-homologous end joining，HENJ）对DNA进行修复，更适用于 基因敲除。CRISPR/Cas9对目标基因进行不可逆的引入或敲除，与RNAi和mRNA治疗相比， RNAi不能完全消除基因表达，而mRNA治疗只能短暂引入功能蛋白。与其他类型的 RNA靶向疗法不同，基于CRISPR/Cas9的基因组编辑和治疗的成功，不仅依赖于外 源性sgRNA，还依赖于外源性Cas核酸酶，sgRNA和Cas9酶需要进入细胞核内形成 RNP才能实施基因组编辑。CRISPR/Cas9拥有广阔的应用前景，但现阶段仍存在诸多不足。其中最主要的 问题是CRISPR/Cas9的脱靶效应，即CRISPR/Cas9靶向非目标位点，引起非靶位 点的基因编辑。在临床上，由CRISPR/Cas9脱靶效应引发的“意外突变”可能会引 发新的疾病。因此，在CRISPR/Cas9技术从实验室走向实际应用过程中，必须要反 复试验，评估风险，规避基因组非目标位点的编辑，而如何改造Cas9提高其特异性， 最大限度地将脱靶效应降到最低，是目前CRISPR/Cas9基因编辑领域的重要研究内 容之一。此外，CRISPR/Cas9基因编辑技术引发的伦理问题也是必须考虑的，对生 殖细胞的基因编辑需要拟定边界，达成全人类的共识。 CRISPR/Cas9基因编辑技术的发展进一步推动了RNA治疗学的发展，然而临床 转化仍面临一些挑战。在实验室环境中，许多选项可供Cas9蛋白和sgRNA引入细胞 内，包括质粒、病毒转染或电穿孔，但这并不容易转化为体内的临床环境。因此， 目前最现实的方法是将经过编辑的细胞重新引入机体中，对细胞进行体外操作。CRISPR/Cas技术已被积极评估，用于开发治疗人类疾病的新疗法，包括单基 因疾病、感染和癌症。目前，临床上已经开展了多项试验来研究基于CRISPR/Cas 的治疗方法的安全性和有效性，但尚未有结果报道。第一个涉及CRISPR/Cas基因 编辑的临床试验（NCT02793856）于2016年开放，是一项关于程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1，由PDCD1基因编码）敲除的T细胞治疗所有标准治疗后进展的晚期NSCLC 患者。基于CRISPR/Cas的PD-1免疫治疗是一种对抗癌症的新策略。三、RNA 靶向药物设计策略与生产工艺优化（一）安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战基于早期RNA靶向药物的临床开发经验表明，避免药物所带来的细胞毒性是十 分必要的，安全性问题是早期RNA靶向药物研发失败的主要原因。RNA靶向疗法开 发过程中的一个关键挑战是避免非特异性毒性，细胞毒性主要有以下四个来源：（1） 细胞内先天感应器对外来双链RNA（dsRNA）的免疫原性反应；（2）递送系统及 辅料的免疫原性和非免疫原性毒性作用；（3）由于药物脱靶的而导致的非预期的生 理活动；（4）药物在非靶组织中积累影响其在靶向组织的生理活性。免疫原性的毒性。对外源性dsRNA的先天免疫反应来源于细胞内PKr、toll样受 体3（toll-like receptor 3，tLr3）和tLr7的感应，伴随着技术的发展，现在可以通过 广泛的2’-MOE修饰在很大程度上避免了这个问题。递送系统及辅料的毒性。辅料中化学物质的毒性作用已经困扰了基于纳米颗粒 递送系统的药物开发，并且可能是导致许多相关候选药物剂量限制毒性的主要原因， 临床试验表明触发因素可能直接来自辅料成分或辅料代谢分解，后者会随着时间的 推移而发生变化。此外，当细胞毒性确实发生时，难以确定确切的毒性成分可能是 另外一个主要的挑战。目前，临床中研究的关键策略可能是将辅料限制在少量的化 学成分中，这些化学成分单独验证是低毒性的，组装的纳米颗粒需要尽可能均匀， 对改善药物治疗窗口和降低毒性有密切相关性。与此同时，纳米颗粒制剂可能会随 着时间的推移而降解，并导致毒性增加，对试验药物的持续质量监测很可能有利于 未来的试验。最后，使用糖皮质激素和抗过敏药物进行预处理已经大大减轻了基于 纳米颗粒递送系统药物的输液反应。脱靶效应的毒性。虽然ASO与siRNA药物可以以特异性靶向靶基因，但非靶基 因的沉默也可能发生在药物活性成分和非靶向mRNA之间的种子区匹配中。这一问 题可以通过使用诸如Blast或者其他消除与靶基因有显著重叠的靶点等工具来筛选针 对人类基因组序列的靶点来改善。然而，确保安全性的唯一方法是通过广泛的测试， 使用与人类有大量基因组序列重叠的灵长类模型是至关重要的。即使经过广泛的测 试，一些脱靶效应可能是不可避免的，临床中的开发人员正试图通过最小化药物剂 量或使用新的碱基修改来避免这些问题。非靶组织中累积的毒性。RNA靶向药物被系统地输送到体内后，会在许多非药 物活性部位的组织中积累。如今，RNA靶向药物开发者通过选择具有高度疾病选择性的基因作为沉默的靶标，以及通过选择减少非靶标组织中积累的递送系统和给药 路径缓解这些问题。未来对RNA靶向药物的组织特异性靶向的改进可能会缓解这些 限制，促进针对其他适应症开发的进展。 RNA靶向药物研发的另一个主要挑战是药代动力学方面的难题，系统性给药后 首先在体循环中需要克服血清核糖核酸酶降解，使RNA药物跨越目标细胞的细胞膜， 随后完成内体逃脱以保证足够数量的RNA分子在进入细胞后发挥药理作用，这对于 药物的疗效影响深远。伴随着技术的发展，一方面一些化学修改可以极大地提高代 谢稳定性和PK属性，从而使得药物更为高效，目前FDA批准的所有ASO药物都进行 了大量的化学修饰，而这些药物不需要额外的辅料，可以像小分子药物一样分配到 目标细胞以达到疗效；另一方面，RNA靶向药物可以通过特定材料包封或偶联配体 以及通过病毒载体等递送系统进行给药，进而提升药物的靶向性与疗效。 此外，像所有其他类别的药物一样，RNA疗法的靶向性和安全性是剂量依赖的。 当使用更高或更大剂量的RNA靶向药物时，通常会观察到剂量受限的脱靶效应。因 此，除了设计最佳序列和使用适当的化学/自然修饰以避免或减少免疫原性和脱靶效 应外，确定正确的剂量以达到治疗效果和安全性对RNA药物的开发是至关重要的。 尽管RNA靶向药物的开发存在上述挑战，相关的研发公司和学术研究人员在吸 取了以前临床试验失败的惨痛教训基础之上，坚持在药物设计、序列选择、化学配 方和递送系统方面进行了稳步改进，这些实质性的进展结合更明智的疾病适应症选 择以及更成熟的临床开发过程，RNA靶向药物的研发步入了快速发展期。（二）稳定性化学修饰提升药物安全性与效力，大幅拓展药物治疗窗口对于RNA靶向药物而言，化学修饰（除了组织靶向配体）主要有两个基本功能： 首先，化学修饰可通过减弱细胞内源性免疫传感器对dsRNA的免疫反应，大幅提高 药物的安全性。其次，通过增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力， 大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链对RISC负载的 选择性，提高序列选择性以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能 力。通过特定的化学修饰可提高药物安全性、代谢稳定性、靶向性、结合亲和力和 沉默效果，大幅拓展了药物的治疗窗口，因此化学修饰的绝对必要性在RNA靶向药 物的临床开发早期挫折中已经得到了充分证明。迄今为止，FDA批准的所有RNA靶 向药物都是化学工程的RNA类似物，支持了化学修饰的效用。 针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似 的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。然而，每个化学类别 都是不同的，即使2’-甲氧基乙基（2’-MOE）与2’-甲氧基（2’-OMe）之间的细微修 改，也可能导致药效、药代动力学的重大变化。因此，精确定义RNA靶向药物的化 学性质是非常必要的。具体化学修饰类型及其功效如下： 2’端核糖替代策略：寡核苷酸在核糖2’端的羟基（-OH）可以被MOE、OMe、F 等取代基替代，用于降低免疫原性、增加对核酸酶抗性、改善血浆的稳定性，从而 延长了药物作用。（1）2’-甲氧基乙基（2’-MOE）：可以提高药物PK，清除半衰期 延长至2-4周，提高与靶向mRNA的结合能力以及效力，降低细胞毒性；（2）2’-甲 氧基（2’-OMe）：可以提高药物PK和稳定性，适度的提高效力与降低免疫原性；（3） 2’-氟（2’-F）：可提高药物与靶向mRNA的结合能力但不能提高稳定性与PK，更适 用于RISC机制的siRNA药物，其修饰的核苷酸代谢物存在整合宿主细胞DNA或RNA 的可能性，可导致部分核蛋白降解。在实际应用中，核糖2’端的修饰与RNase H活性不兼容，这意味着它们通常用 于空间位阻型的ASO或用于Gapmer ASO的侧翼序列（如Mipomersen、Inotersen 在侧翼序列中引入了2’-MOE修饰）。此外，2’-MOE修饰通常不被纳入siRNA设计中， Ago2的结构要求限制了可以使用的化学修饰类型，2’-MOE被证明对RNase H活性 的ASO非常有用，但不支持与Ago2结合的siRNA。5’端核酸碱基修饰策略：5’-Methylcytidine（甲基胞苷）与5’-Methyluridine（甲 基尿苷）修饰可以提高药物与靶mRNA的结合能力，降低免疫原性，但仅用于杂环 修饰。嘧啶甲基化可提高每一修饰的寡核苷酸熔解温度约0.5℃，提高药物与靶 mRNA的结合能力和稳定性，通常被应用于ASO药物中（如Ionis制药公司正在开发 的ASO药物均有所使用）。核糖骨架修饰策略：寡核苷酸的磷酸二酯键可被硫代磷酸（PS）键所替代，即 核苷酸间磷酸基的一个非桥接氧原子被硫取代，已经被广泛应用于RNA靶向药物的 开发。PS核糖骨架是一种非常有效的修饰，具有核酸酶抗性和促进与血浆蛋白质结 合的双重作用，从而减少肾脏清除率，增加药物的体内循环时间、改善药物的药代 动力学，药物的清除半衰期提升至1-3天。 PS核糖骨架支持多种作用机制的RNA靶向药物，尤其在Gapmer ASO和 GalNAc siRNAs应用中效率较高。PS核糖骨架修饰在ASO设计中易于耐受，且不破 坏RNase H活性，大部分已经上市的ASO药物中均有使用，在系统性给药后可被大 多数细胞吸收，不需要靶向配体。相比之下，在每个连锁位点上都含有PS修饰的 siRNA活性低于等效磷酸二酯（PO）siRNA，因此如果含有PS修饰的siRNA通常只 在末端被修饰（如已获批上市的Patisran）。在RNA靶向药物中增加使用PS修饰的一个缺点是，每个PS修饰都会引入一个 具有两种可能手性取向的立体中心，因此具有n个PS修饰的寡核苷酸是2n个外消旋 体的混合物。这两种取向具有明显不同的药代动力学和药效学性质，虽然Sp取向的 PS键对核酸酶裂解有更好的抵抗能力，但与Rp取向相比，它们也倾向于减少对碱基 的侧边碱基的溶解温度，降低稳定性。由于分子的异质性往往对其临床开发有害， 未来的RNA靶向药物可能会从最近开发的PS修饰寡核苷酸立体选择性合成技术中 受益，如Wave Life Sciences已经开发了一种可扩展的方法来合成在每个PS链上具 有固定立体化学的寡核苷酸，并正在开发具有固定立体化学的寡核苷酸药物用于各 种适应症。PS修饰另一个缺点是它们降低了寡核苷酸对其靶标的结合亲和力，这一 限制可以通过合并其他类型的修饰来弥补 值得注意的是，PS修饰提升药物对细胞核酸酶的耐药性，这会导致药物组织滞 留和持久的药物作用，为应对例如由于长时间基因沉默而产生的毒性等不良反应， 一个或多个PO键的结合可以通过降低其核酸酶的稳定性来调节寡核苷酸的耐久性。2’端核糖修饰以及核苷酸桥连策略：核苷酸桥接（BNAs）是通过在核苷酸的第 2和第4个碳原子之间的桥连而被限制在固定构象中，最常用桥连策略是LNA、cEt、 ENA。BNAs增强了药物对核酸酶的抗性以及对靶mRNA的亲和力（在LNA中，每个 修饰过的核苷酸的熔解温度增加3~8℃）。虽然BNA修饰的核苷酸与RNase h并不相容，然而BNA修饰可被纳入Gapmer ASO的侧翼区域或也可被用于空间位阻的ASO 中以改善靶标结合。值得注意的是，LNA修饰的RNA靶向药物在部分临床中观察到 了肝毒性与肾毒性，增加了序列相关的风险，后续需继续关注。其他修饰策略：吗啉代寡核苷酸（PMO）是一类功能强大的合成寡核苷酸类似 物，在核酸药物发展史上属于第3代反义寡核苷酸，PMO的电中性吗啉结构使其具 有结合亲和性高和抗酶解稳定性强的特点。到目前为止，已经有两种PMO修饰的药 物（Eteplirsen和Golodirsen）已经被FDA批准上市。 PMO具有高稳定性和安全性的特点，由于在生理pH值下是中性的，不支持RNase H1活性，因此它们主要用于空间位阻机制的药物。PMO修饰的一个缺点是 其缺乏与白蛋白结合能力导致较低的PK特性，这意味着可以通过肾脏排泄迅速清除 导致疗效较低，因此需加大药物剂量。值得注意的是，PMO主链包含手性中心，这 意味着PMO药物必然是外消旋的混合物。与上述PS修饰不同的是，迄今为止还没有 研究过定义PMO立体化学的影响。（三）递送系统有效提升靶向性和生物利用度，局部给药可作为可选路径 之一 不管化学修饰如何，RNA靶向药物的大小、亲水性和电荷对体循环、组织外渗、 细胞摄取和内体逃逸都对药物开发构成了另外的挑战，因为核酸药物需要进入细胞 内并完成内体逃脱才能发挥药理作用。为了克服核酸药物的细胞摄取与内体逃脱效 率低等障碍，递送系统对于提升药物靶向性和生物利用度是必要的。目前，针对RNA 靶向药物开发的递送系统主要包括脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物、核酸纳米结构、 外泌体等，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范围从相对较小的分子 （如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等Bioconjugation），配体定向 输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。 目前，递送系统是限制全球RNA靶向药物发展的主要瓶颈，脂质纳米颗粒（LNPs） 与N-乙酰基半乳糖胺（GalNAc）已经在获批上市的核酸药物中得到了验证，其他多 种递送系统的开发也在临床中正在进行验证。双刃剑，因为同样的空间屏障也抑制了LNPs与细胞膜的相互作用以及随后从内体逃 逸的效率，因此微调PEG-脂质的数量和PEG链的长度是关键。LNPs在临床应用的 缺点是其传递主要局限于肝脏和网状内皮系统，因为该组织的窦状毛细血管上皮提 供了足够大的空间，允许这些相对较大的纳米颗粒进入，此外LNPs的局部递送已被 成功地用于将siRNA递送到中枢神经系统。 LNPs可以被多肽、PEG或其他赋予细胞特异性靶向的配体进一步功能化。然而， 值得注意的是，LNPs复杂性的增加会使其制造复杂化并可能增加其毒性，这是一个 可能限制其临床应用的主要问题。例如，LNPs包裹的siRNA药物（如Patisiran）在 静脉注射以前需要用类固醇和抗组胺药进行预处理，以消除不必要的过敏反应。此 外，生物可降解的离子化脂类可能在未来2~5年内进入临床前开发阶段，有望大幅提 升药物的耐受剂量。 脂质纳米颗粒（LNPs）最初是作为siRNA药物在体内的递送系统而开发的，LNPs 是一种复杂的结构（~100 nm），也被用于在体内传递mRNA等大RNA分子。LNPs 可以包裹大量的RNA，保护RNA免受RNase降解和肾脏清除。临床上已经证明，添 加聚乙二醇（PEG）脂类可以增强其在体内的循环时间，因为它在LNP表面周围形 成空间屏障，且保护LNPs不与血浆蛋白相互作用，后者将以LNPs为靶点使其被MPS 降解，因此PEG脂类在LNPs中使用已经成为了标准。然而，PEG脂类的使用是一把除了LNPs等递送系统以外，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范 围从相对较小的分子（如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等 Bioconjugation），配体定向输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。其中，GalNAc 是核酸药物靶向肝细胞应用最为广泛的配体，目前在临床试验中大约有三分之一的 RNA靶向药物是与多价GalNAc配体结合的，靶向肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体 （ASGPRs），大幅提升了核酸药物的靶向性和生物利用度。肝实质细胞表面高水 平表达三聚体ASGPRs（每个细胞约105~106个），在中性pH下ASGPRs可以特异 性与GalNAc结合，并在酸性环境（pH值5~6）时释放GalNAc，随后释放出来的 ASGPRs可以被回收到细胞表面进行重用。因此，肝脏的适宜生理条件、ASGPRs 的独特特性、GalNAc配体的无毒性质和偶联的简便性使其成为一种接近理想的全身 核酸药物递送到肝细胞的方法。此外，GalNAc结合的寡核苷酸可以通过SC（表皮和真皮以下的脂肪组织）注 射实现高效给药。皮下注射的药物释放到体循环的速度较慢，也可以进入淋巴系统， 这给细胞受体更多的时间来调节吸收，同时皮下注射也更加快捷和容易，减少了治 疗负担。更重要的是，目前临床上GalNAc结合的寡核苷酸药物相关的皮下给药相关 局部不良事件发生率较低，而且额外安全性和耐受性将明显支持更少的每周一次给 药，这是与LNPs递送系统的比较优势。siRNA药物的末端可以潜在地连接共轭物，然而尽量避免与引导链的5’端结合， 因为该端磷酸与RNAi活性所需的Ago2中部区域侧链残基特异性接触，偶联到客链通 常是为了不妨碍引导链的靶向沉默活性，相应的也能降低客链的脱靶基因沉默潜能。 偶联Linker可以被设计成在细胞进入后可自动分解的，也可以通过使用内体中被切割 的不耐酸连接剂、细胞质中被还原的二硫键连接剂或Dicer底物型siRNA的设计来实 现。其他多种递送系统也在临床中开发中。（1）适配体：治疗性寡核苷酸与核酸适 配体的偶合也被用于增强siRNA和ASO靶向递送。适配体可以被认为是化学抗体，而且可以被设计成小的纳米 结构（约20nm），这意味着肝外传递是可能的。目前，国内景泽生物正在开发基于 DNA四面体框架核酸载体平台，用于寡核苷酸、小分子等药物的递送。除了递送系统，给药的方法和部位对RNA靶向药物的生物利用度和生物分布都 有深远的影响。临床开发中的RNA靶向药物已经通过局部吸入（肺部）、局部注射 （如眼睛、心脏或脑脊液）应用于GalNAc结合和LNP配方的ASO和siRNA药物，这 一途径避免了肝脏的首通道代谢。目前临床开发的候选药物大多针对的肝脏，然而 RNA靶向疗法正在开发使用局部给药规避全身药物分配的限制，将RNA靶向药物保 留在局部区域内以延长释放时间，这项工作目前是一个活跃的学术研究领域。（四）BERAs 代表着 RNA 靶向药物的生产工艺优化方向纯均质制剂对于RNA靶向药物在人体内的生物学活性和治疗窗口是必不可少的。 目前，RNA靶向药物主要是通过化学合成或依赖重组T7 RNA聚合酶在体外转录生产， 然而这些生产出来的RNA制剂的局限性是在天然寡核苷酸中添加了过多的人工修饰 或者缺乏必要的转录后修饰，这可能导致不同的折叠特性、生物活性和安全性。此 外，上述生产方式所获取更高数量级的siRNA或ASO材料的成本仍是昂贵的，合成 寡核苷酸的长度或大小也受到限制，因此开发更经济、更有效、可大规模化的生产 方式是必要的。大规模生物发酵生产技术（BERAs）有望提供大量具有适当折叠和自然修饰的 生物RNA制剂，这些制剂对RNA的高阶结构、稳定性、活性和安全性至关重要。原 则上，将目标RNA编码序列引入质粒，并将设计的质粒转染到在适当条件下生长的 宿主细胞中进而转录生成。然而，异质性RNA对细胞内核酸切酶非常敏感，生出的 RNA制剂可能不会积累到理想的水平，使用稳定性的RNA支架（如rRNA、tRNA）、 siRNA-binding的p19结合蛋白或在RNase III缺陷细菌中直接过表达，在这种条件下 目标RNA制剂则无法被细胞内核酸切酶降解，是提高生产效率的有效途径。生产工艺中另一重要的考量因素是递送系统及辅料的复杂性、均匀性、稳定性 和细胞毒性，如纳米颗粒、聚合物、多肽等。脂质和聚合物纳米粒子已经广泛用于 改善RNA靶向药物的药代动力学性质，但其生产工艺较为复杂以及成品中往往有一 定程度的异质性粒子组成，使其更加难以建立有效的治疗窗口。此外，纳米颗粒在 储存期间或给药后会变得不稳定，并释放出分解产物，从而导致难以追踪的细胞毒 性，以上问题需要在后续生产工艺优化过程中进行最大程度上的解决。四、小分子 RNA 靶向药物（一）小分子 RNA 靶向药物研发仍处于早期阶段，药物设计仍在探索中具有广泛结构多样性和药物类物理化学与PK特性的传统小分子化合物是靶向 复杂结构RNA的首选实体之一，近年来也是RNA靶向药物的研发热点。与蛋白质靶 标类似，大分子RNA由于与小分子或蛋白质的相互作用而折叠成高度结构化的实体， 通过互补碱基对和其他形式的物理化学相互作用，RNA被折叠成二级（如螺旋或茎、 环和突起）、三级（如连接、假结和基序）和四级（如配合物）结构。因此，小分 子化合物有可能直接与独特的高阶结构而不是初级序列相互作用，特定的RNA结构 元件或基序如突起、环、结、假结和复合物，可以被特定的小分子识别并结合。事 实上，高度结构化的RNA往往包含一些口袋，这些口袋允许与具有特定功能基团和 静电表面的小分子进行高亲和力的结合，类似于蛋白质靶标。因此，小分子与疾病 相关RNA或RNA基序之间的相互作用可能导致RNA功能的抑制或激活或基因表达 和细胞过程的改变，以控制疾病。 天然抗生素对细菌核糖体作用机制的发现是小分子RNA靶向药物发现和开发的主要动力。rRNA组装的核糖体结构高度结构化，其中特定的裂缝和口袋可被小分子 直接阻断，导致翻译抑制。例如，天然和半合成氨基糖苷（如链霉素、帕罗霉素、 新霉素等）、四环素（如四环素、替加环素等）、大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、 特利霉素等）以及合成恶唑烷酮（如利奈唑胺等），已被批准在临床上使用。 由于编码和非编码RNA对生物学的重要性，与RNA相互作用的小分子可以作用 于转录组，从而产生不同的下游效应。按作用部位的不同，小分子RNA靶向药物主 要分为直接靶向RNA与RNA修饰酶调节两种类型，具体的生物学活性主要包括：（1） 通过直接结合调节mRNA的稳定性来改变基因表达，增强稳定性/降低稳定性；（2） 影响非编码RNA效应物，靶向调控RNA（miRNA、lncRNA等），进而影响基因转 录后调控机制；（3）影响表观转录组，靶向RNA甲基化等；（4）影响选择性剪接， 靶向剪接位点（增加有利剪接、减少有害剪接），通过小分子药物直接影响转录组， 由此可以通过调节有益或有害蛋白质的翻译来拯救疾病。全球多家公司也已建立了小分子RNA靶向药物的筛选平台，但目前这一领域的 开发仍处于早期阶段，其它在研项目鲜有进入临床。但像罗氏、Biogen、BMS等大 型制药公司早已纷涌而至，与领头开发药企建立了合作关系，也展现出国际性大药 企对小分子RNA靶向药物未来的治疗潜力和市场前景的信心。以RNA为靶点的小分子药物的开发，首要工作是识别合适的靶点结构，即在具 有高信息含量的致病RNA中，从而找到合适的配体结合袋。目前，大部分的靶向RNA 小分子药物仍处于早期的药物发现阶段，候选药物主要有以下靶标：（1）核糖体 RNA，如上文所述；（2）病毒RNA基序。病毒基因组由一些高度保守的RNA元件 组成，在基因调控和病毒复制中起着关键作用。病毒RNA基序高度结构化，已成为 开发小分子抗病毒药物的潜在靶点。HIV转录激活反应（TAR）元件位于病毒基因组 内，是研究最多的RNA元件之一；另一个深入研究的病毒RNA靶点是位于丙型肝炎 病毒（HCV）基因组5’-UTR的内部核糖体进入位点元件（IRES）；（3）核糖开关。 核糖体开关是一种广泛存在于细菌中的天然RNA受体，直接控制对生存至关重要的 基因表达。核糖开关通常位于特定mRNA的5’-UTR，由于其高度结构形成独特的配 体结合袋，并作为基因调控因子，类似于蛋白质的结构和功能选择性，已成为潜在 的治疗靶点。小分子配体与适体结构域的特异性结合触发构象变化，并刺激调控域 来调控靶基因的表达。事实上，一些小分子已经被确定可以直接与靶向的核糖开关 结合；（4）pre-mRNA。口服可生物利用的小分子也被确定可以直接与pre-mRNA 相互作用来调节剪接，这一策略似乎对治疗遗传疾病更可行，特别是那些有验证过 的RNA靶标的疾病。 目前，小分子RNA靶向药物的开发仍面临以下挑战：（1）RNA靶标的鉴定， 以确定一个药物RNA靶标以及相应的适应症。首先面临的问题是小分子化合物能否 达到RNA靶点，除了小分子的固有特性外，RNA靶标的可及性还取决于其特性，如 病变细胞中RNA靶标的丰度、小分子结合的复杂结构和功能位点的可用性等。事实 上，占细胞RNA绝大多数的RNA被折叠成功能性的结合袋和裂隙，小分子可以利用 这些结合袋和裂隙进行特异性干预，导致蛋白质翻译中断。由于致癌miRNA通常在肿瘤组织和癌细胞中过表达，miRNA前体独特的发夹结构易受Drosha或Dicer处理， 使其成为开发小分子抑制剂的理想靶点。第二个问题是细胞和体内小分子与RNA靶 点之间的相互作用能否有效控制疾病。事先了解与选定疾病的发病机制和进展相关 的RNA功能将是有帮助的，这可能已经涉及广泛的流行病学、遗传学和生化研究。 从表型开始，可以精确定位特定的RNA靶点。另一方面，随着RNA编码基因或功能 ncRNA的增加或减少，疾病的发生支持了用小分子对RNA靶标进行药理干扰，有望 达到治疗的目的，这需要在进入临床研究之前使用表型分析和动物疾病模型进行全 面的研究。（2）靶向RNA的特异性。类似于药物对相应蛋白靶点的选择性作用，新 的RNA靶向小分子药物应特异性的与RNA靶标结合，以达到靶向治疗效果，避免脱 靶不良反应。这实际上是药物开发的一个普遍原则，但对新型RNA靶向小分子模式 的发现和开发构成了巨大的挑战。由于不同的RNA靶标具有其内在特征，实现选择 性靶标的需求和策略可能不同。（二）Evrysdi：全球第一个获批上市的小分子 RNA 靶向药物2020年8月，全球一款小分子RNA靶向药物Evrysdi（Risdiplam）获得FDA批准 上市，具有里程碑意义。Evrysdi是由PTC Therapeutics、非营利组织SMA Foundation 和Roche的三方联合开发的，用于2个月及以上的小儿和成人脊髓性肌萎缩症（SMA） 患者。Evrysdi是继Biogen的Spinraza（ASO药物）和Novartis的Zolgensma（基于 AAV9的基因药物）之后，第三种被批准用于SMA的药物，而且是全球第一个被批准 作为RNA剪接修饰的小分子制剂。罗氏拥有美国外的全球开发权益，目前已在7个国 家获得批准上市，且已经向50多个如巴西、智利、中国、印度尼西亚、俄罗斯等国 的监管机构提交了临床或注册申请。 SMA是一种神经退行性疾病，是由SMN1基因突变引起的，该基因编码一种运 动神经元存活（SMN）的蛋白质，它对小核RNA和蛋白质的剪接体复合体的组装至 关重要，并催化mRNA前体的加工。Evrysdi是一种生存运动神经元2（SMN2）引导 的RNA剪接修饰剂，通过促进补偿性基因SMN2的表达而起作用，用于治疗染色体 5q突变导致SMN蛋白缺乏引起的SMA。 Evrysdi为治疗SMA的口服小分子药物，患者可每天在家里以液体形式口服或喂 食管进行给药，患者依从性较高。此外，相较于Biogen的Spinraza第一年的价格为 75万美元（第二年减半），Novartis的Zolgensma一次性定价为212.5万美元（可分 五年付清），Evrysdi的定价为每年最高34万美元，在患者可及性方面具有相对优势。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。