生物研究课题

恰同学少年，风华正茂，书生意气，挥斥方遒。指点江山，激扬文字，粪土当年万户侯。当有些人的17岁依然一片懵懂时，有些人的17岁已经能够开创新的研究课题，与世界顶尖科学家交流学术问题，留下了动人的篇章。近日，55位小小科学家受邀参加世界顶尖科学家大会，真正的“长江后浪推前浪”。其中，崭露头角的杭州女孩李依庭，因为开创了对中华绒螯蟹innexin蛋白的研究，获得大会颁奖，引起一片热议。李依庭01李依庭：绽放的17岁第三届世界顶尖科学家大会在上海举办，参加会议的都是各领域的顶尖科学家，其中包括140多位诺贝尔奖、图灵奖、拉斯克奖等各世界科学大奖的得主。同时，全国共有55位青少年受邀参加，并有机会分享自己的研究课题，其中就包括李依庭。李依庭在论坛上分享的研究成果《中华绒螯蟹精巢连接蛋白innexin的基因克隆与分析》，受到了大会的高度肯定。大会科学家认为，这也是生命科学史上对中华绒螯蟹innexin蛋白的首次研究，有很高的学术价值，因此，特意为其颁发了奖项，授予其“世界顶尖科学家协会优秀小科学家”称号。李依庭在大会上获奖什么叫做中华绒螯蟹innexin蛋白的研究？通俗来讲，中华绒螯蟹就是大闸蟹，连接蛋白innexin是大闸蟹精巢中重要部分，对其研究能够选育蟹膏产量高的大闸蟹；而从专业上讲，这个课题是生殖生物学的范畴，李依庭是在对无脊椎动物精子发生的安全性进行研究，，探讨精子如何能正常成熟。这是十分具有挑战性而又很有意义的研究课题。论坛副主席莱维特教授在听了李依庭的分享后，又建议她“可以从innexin蛋白的组织特性和病理药理等方面做进一步研究”。在李依庭看来，这是将本课题的科学研究与实践结合的地方，也是成为一名科学家必备的思维与情怀。李依庭与莱维特教授02尽情投入只是一个开始浙江地区自古地灵人杰，名校众多，人才辈出。李依庭是一位来自浙江名校——杭州二中的文静女生，在她身上有着年轻人特有的稚嫩与朝气蓬勃，又有着这个年龄少有的细致和严谨。她从小就对科学怀着浓厚的兴趣，面对未知世界有着极其强烈的好奇心，但是，她对科学的热情，却一直没有找到落脚的地方，没法深入进行探讨。幸运的是，考上杭州二中之后，这所向来鼓励学生“求是创新”的学校，为她提供了最好的平台和源源不断的养分。在进入高中之前，李依庭的生物学知识水平就已经远远超过了同龄人，在还没正式进入杭州二中就读之前，他就已经凭借自己的专长加入了学校的生物竞赛团队，跟团队一起学习了很多大学的生物学知识，甚至在学校“求是创新学院”的帮助下，有机会加入了浙江大学生物学教授的团队，在真正的实验室中完成自己的课题。李依庭在世界顶尖科学家大会上展示的课题，就是在这样的条件下完成的。在这里，她不知疲倦地投入到自己喜欢的实验中去，遇到任何不懂的知识，立即向团队里的专家请教。经过这一次，李依庭才真正体会到，有兴趣的引导才能全身心投入到实验中去，但知识的高峰令人仰止，尽情投入只是攀登高峰的开始。李依庭在大会上03兴趣广泛，文理兼修这样一个成绩优秀的李依庭，并不是一个整天扎在书堆里的“呆子”，相反，她的自由奔放，却是她能够肆意成长。李依庭的父母都是普通的工薪一族，平时工作比较忙，因此，李依庭从一年级开始就在学校住宿。她的父母给予她充分信任和支持，从不过问她的学习成绩。当然，作为学生，难免会遇到学习的压力，但她的父母从来不会给她施压，反而十分关注她的情绪。看到别的学生学习成绩优秀，父母反而开导她：“要允许自己犯错，经常跟她说，要放轻松”。在父母的谆谆善诱之下，李依庭更加清楚地看到自己的本分与责任。李依庭接受采访一到周末，李依庭的父母一定要抽时间陪她去玩，给她充分的关爱。也正因如此，李依庭从小到大从没上过培训班，却能把时间用在自己喜欢的事情上。她热爱生命科学，也喜欢阅读文学作品，一有时间就自己写作。在学校里，李依庭不仅是出了名的“小科学家”，更是彻彻底底的“文学少年”。从小学五年级开始，她多次参加全省作文比赛，先后四次获得浙江省“少年文学之星”称号，是学校有名的才女。这或许就是一个学生能够“出类拔萃”的原因——没有束缚，反而能够茁壮成长。04青春就该肆意成长是的，青春年少就是应该有这样的劲儿，有家庭温暖的气息，又有学校自由的空气；找到自己感兴趣的知识，又能全身心投入去学习；有清晰的目标，又有正确的价值定位，才能让青春“肆意成长”。首先，李依庭成长的环境里充满了阳光。家庭里，父母给她的关怀“恰到好处”，既没有束缚她的成长，也不曾让她的青春没有受到任何冷落和孤单。在学校里，她的才能得到了充分的展示，自身的天赋在知识的沃土里绽放了花朵。因此，她才有机会沉浸在自己喜欢的知识中，并获得了优秀的成绩。其次，李依庭享受的时间里凝聚了热情。对于自己喜欢的知识，她从不吝啬时间，也从不会保留自己的热情。有了好奇心，有了想要探索未知世界的渴望，她才能在孜孜不倦地向前奔走。心无旁骛，全身心投入，这才是青春该有的样子。并且，李依庭追求的目标里彰显了价值。李依庭曾在采访中表示，她从小就喜欢生物学，是因为有一次在电视上看到了袁隆平把科学研究应用到实践中，用杂交水稻造福人类，她希望自己也能成为像袁隆平这样的人。这是多么纯粹的价值观，学习不是为了大富大贵，不而是为了有利于他人，这样“无私”的青春，才是其美好的真实体现。昆虫学家法布尔昆虫学家法布尔在《昆虫记》中有一段话写得特别动人：“当我坐在舒适的长椅里，倾听耳畔虫子们的合唱，远处传来迷迭香的阵阵香味，抬头仰望星空的时候，星空的魅力便黯然失色，因为在那里缺少一个宇宙中最美的也是最大的秘密——生命。”李依庭说，这段话也道出了她对生物学的感觉。其实，这句话又何尝不适合那些对知识、对未知世界充满浓厚兴趣的孩子呢？因为对知识充满兴趣，我们才能觉得那是最大的乐趣，最美丽的东西，才会愿意全身心的投入到对知识的探索中去，才能在这个领域走得更久更远。但愿每个孩子都能找到自己喜欢的知识，肆意成长！

广州生物医药产业发展产学研交流对接活动。　刘雷　摄中新网广州9月24日电 (索有为 张英俊)花城院士科技峰会-广州生物医药产业发展产学研交流对接活动，9月23日-24日在广州举行，包括8位院士在内的多位专家学者参加活动，共同探讨生物医药产业前沿课题以及广州地区生物医药发展的机遇。峰会由中国创新创业成果交易会办公室主办，广州市科技局指导，粤港澳院士专家创新创业联盟作为支持单位，广州生产力促进中心承办，广州健康医疗大数据联盟、新发传染病疫苗研发技术联盟、广州智慧医疗产学研(知识产权)技术创新联盟、广东省钟南山医学基金会等协办。花城院士科技峰会--广州生物医药产业发展产学研交流对接系列活动是2020中国创新创业成果交易会的重要活动。广州生物医药产业发展产学研交流对接活动。　刘雷 摄中国工程院院士、南方医科大学教授钟世镇表示，中药研究为人类命运共同体出力已有范例，屠呦呦提取青蒿素获得诺贝尔奖就是主要代表。中药有效成分的提取技术要提高，目前采用超声、微波等技术后，实现了效率高、产量优。他说，中医药传承中要创新，创新中要能超越。名老中医的珍贵经验，可以通过数字化技术加以传承。中国工程院院士、暨南大学姚新生教授认为，传统中医药学不仅是中国传统文化的瑰宝，也是世界人类的共同财富。传统中药不应单纯是作为西药创新药物的原料，应当走出国门、走向世界，为世界人类作出更大的贡献。姚新生说，传统中药材是中国天然药物的主体。传统医药学在历史上对一切古老民族和国家的延续和发展、壮大，都发挥着不可磨灭的重要作用，对拥有五千年文明史的中华民族来说尤其如此。中国天然药物可以分为传统中药、民间药、民族药、国外传入的药物，但传统中药材占的比例最多、起的作用最大，构成了中国天然药物的主体。中国工程院院士、清华大学医学院讲席教授程京认为，中国应该尽早实施全人全程的健康管理，也就是从头到脚、从分子到器官、从心理到环境的健康管理。全人、全程指的是从出生到离开这个世界，“我们希望依靠技术，最后能够做到每一个人生的健康、逝的安详，对中间全过程进行实时的监控，争取做到想病不易”。中国科学院院士、暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院院长苏国辉介绍，2015年全球干细胞产业规模635亿美元，年增长19.8%，2018年超过1000亿美元。2015年中国干细胞产业规模300亿元，年增长66.67%，2021年将达到1500亿元。峰会期间同时组织院士团队、相关领域的成果推介，大会以线上线下同步进行，并开通网络直播，在线观看人数超过2万人次。(完)

据武汉大学消息，该校化学与分子科学学院张先正教授课题组一直致力于高分子材料在生物医用领域的研究。基于前期积累，研究课题组近日提出合成材料强化微生物（Material-Assisted MicroOrganisms，MAMO）概念，将微生物与纳米材料相结合，使其功能互补，以实现对疾病更好的治疗（图1）。基于此思路，该课题组近期在生物医用领域取得了一系列进展，相关成果陆续发表在《自然生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering)、《自然通讯》(Nature Communications)、《科学进展》(Science Advances)、《先进材料》(Advanced Materials)和《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)等权威杂志上。图1：Material-Assisted MicroOrganisms体系示意图7月6日，Nature Biomedical Engineering在线发表了张先正在生物医用材料用于肾衰竭治疗上的最新研究成果。论文题为《口服菌群鸡尾酒用于清除肾衰竭动物的含氮废物》（An orally delivered microbial cocktail for the removal of nitrogenous metabolic waste in animal models of kidney failure）。武汉大学为该论文唯一署名单位，张先正为唯一通讯作者，博士研究生郑迪威，潘佩为共同第一作者。肾衰竭已成为人们最为关注的公共卫生问题。若肾衰竭发展到终末期，患者需通过侵入性透析治疗从血液中去除含氮废物。但血液透析副作用大且费用高昂，具有很大的局限性，找到一种非侵入性的方法来消除肾衰竭患者积累的含氮毒素极为重要。张先正课题组开发了一种由聚多巴胺包裹的海藻酸钙微球细菌混合物。研究者从小鼠粪便中分离出可以降解含氮废物尿素和肌酐为氨基酸的三株细菌，并通过微流控技术以及化学原位聚合制备。该细菌微生态系统（BME）通过口服进入体内，聚多巴胺膜层控制肠道内含氮小分子选择性进入微球，被细菌代谢分解，通过肠道中的代谢调节可从血液中去除含氮废物，从而缓解肾衰竭。这种无创治疗方法在多种动物模型中具有显著治疗效果（图2），且在整个临床前研究中几乎未发现明显的不良反应。图2：用于清除代谢废物、缓解肾衰竭的BME示意图结直肠癌是最常见的癌症类型之一，且肠道菌群在结直肠癌的进展与治疗中均起到了至关重要的作用。张先正课题组报道了一种基于噬菌体介导的靶向性纳米药物，用于调控肠道菌群并提升肿瘤化疗效果。他们筛选出一株可以特异性抑制具核梭杆菌的温和噬菌体，并通过生物正交反应将噬菌体与负载有化疗药物的葡聚糖纳米粒子组成噬菌体介导的纳米药物。实验证明该纳米药物在细胞水平上不仅可以抑制具核梭杆菌的增殖，还可有效抑制结直肠癌对化疗的耐受性，提升肠道内丁酸等短链脂肪酸含量。而且该纳米药物在动物体内可通过抑制瘤内具核梭菌的生长，同时促进内源性产丁酸菌的增殖，显著提高结直肠癌的化疗效果（图3）。该研究通过调控肠道菌群实现结直肠癌的治疗，相关成果发表在Nature Biomedical Engineering上。图3：噬菌体介导的无机/生物杂交纳米系统的组成与治疗原理同时，关于解决肠道细菌会促进免疫抑制肿瘤微环境发生问题的最新研究成果，近期在Science Advances上发表（图4）。该课题组首先通过噬菌体展示技术，筛选出一株可以特异性识别具核梭杆菌的温和丝状M13噬菌体。随后，将具有杀菌效果的银纳米粒子与M13噬菌体通过静电作用自组装，制备负载了银纳米粒子的噬菌体。动物实验证明，该纳米杂化材料通过抑制具核梭杆菌的增殖，可有效抑制结肠癌微环境中免疫抑制细胞的募集。同时，噬菌体有效激活体内的免疫反应，进一步逆延缓肿瘤生长、显著提高了结肠癌的治疗效果以及存活率。图4：M13@Ag调控菌群与肿瘤免疫微环境微生物由于能够激起机体的免疫应答，常被用于提高癌症免疫治疗的治疗反应率。基于此，张先正课题组构建了一种高分子材料修饰的人乳头瘤病毒（HPV）L1蛋白。通过调整亲疏水比例，这一高分子偶联蛋白可以自组装成类病毒纳米颗粒，并将Cd274的siRNA封装在内部，用于特异性抑制肿瘤PDL1的表达。这种纳米疫苗对于乳腺肿瘤可减少71%的肿瘤复发，延长67%的小鼠存活期，而且该纳米系统在不同突变的肿瘤荷瘤小鼠中，治疗响应较高（图5）。此研究成果于2020年5月发表在Nature Communications上。此外，张先正课题组近期在肿瘤光热治疗、细胞膜材料治疗肿瘤、微型无线输电器件体内控释NO，以及共价/金属框架材料等领域也取得了一系列突破性进展。

2020年是特别的一年，但生物3D打印的科研成果的爆发却丝毫不受影响，今年CNS子刊及AM，AFM和BioMaterials等10分以上期刊累计发文约百篇，全部论文总量近千篇，创历年最高，在这么多好文章中遴选出今年10佳着实困难，我们与几位领域内发过高水平文章的研究者探讨，从创新性，稀缺性，影响因子和应用深度及方向等方面综合考虑，在数十篇候选成果中选出下文10大最值得关注的研究成果分享给大家。可喜可贺的是今年国内生物3D打印研究者优秀成果众多，在如此竞争激烈中依然有4个成果入选，领跑全球。（也欢迎点击了解去年情况年终特稿 | 2019十大最值得关注的生物3D打印研究）01. GUT | 3D 打印功能性肝脏实现肝衰修复北京协和医院肝脏外科毛一雷主任团队，今年在消化病学和肝病学领域的顶级期刊 GUT(IF=19.819)上发表重磅成果，使用生物3D打印技术，打印出具有多种肝脏功能性的肝脏类器官，移植到肝衰小鼠体内后成功形成功能性血管系统，并可以有效延长肝衰小鼠的寿命，具有人肝脏的药物代谢的功能（点击查看详细解读：重磅：顶刊GUT | 3D打印功能性肝脏实现肝衰修复）入选理由：GUT的难发程度恐怕只有医学界人士才能理解，我们并未在纯医学国际顶刊上见过细胞3D打印的深入研究，这需要极深的医学理解才能发表，故从医学认可角度来看，该文章是生物 3D 打印技术目前在实际应用方面的最深入的文章。也是振奋领域的大作，十佳当之无愧。Yang H, Sun L, Pang Y, et al. Three-dimensional bioprinted hepatorganoids prolong survival of mice with liver failure. Gut Published Online First: 20 May 2020. doi: 10.1136/gutjnl-2019-31996002. Nature Materials|生物 3D 打印可提升肾脏类器官的构建效率和质量澳大利亚的 Melissa H. Little 团队于今年在 Nature Materials 期刊上发表了“Cellular extrusion bioprinting improves kidney organoid reprocibility and conformation”的文章。研究者应用基于挤出式的细胞3D打印技术，以快速，高通量生成肾脏类器官，并具有高度可重复的细胞数量和活力。证明手动类器官的构建可以被生物3D打印所代替，并评估氨基糖苷的相对毒性作为药物测试概念的证明。另外，细胞3D打印能够精确地控制生物物理特性，包括类器官的大小，细胞数量和构象，而对类器官构象的修饰则大大增加了每个起始细胞数量的肾单位产量。这有利于制造具有功能性近端管状段的均匀图案化的肾脏组织薄片。因此，用于肾脏类器官生产的基于挤出的自动化生物3D打印可提高通量，质量控制，规模和结构，从而促进干细胞衍生人肾脏组织的体外和体内应用。（详细解读：年度好文Nature Materials|生物3D打印可提升肾脏类器官的构建效率和质量）入选理由：生物3D打印与类器官结合的文章在不断涌现，但鲜有人仔细对比出3D打印的优势，研究者用大量的数据证实了生物3D打印具有高速类器官构建能力（手动的9倍速），并有比手动构建更稳定更精确的优势，生物3D打印在辅助类器官高效构建方面即将爆发！Lawlor, K.T., et al. Cellular extrusion bioprinting improves kidney organoid reprocibility and conformation. Nature Materials (2020). （https://doi.org/10.1038/s41563-020-00853-9）03. Nature Materials | 新型类器官打印技术实现大尺寸组织构建瑞士洛桑联邦理工学院 Matthias P. Lutolf 课题组在 Nature Materials 发表 “Recapitulating macro-scale tissue self-organization through organoidbioprinting”。介绍了一种新型类器官打印技术方法，该方法结合了类器官制造技术和生物 3D 打印技术的优势，并成功构建了高度仿生的厘米尺度的组织，包括管状结构，分支血管和管状小肠上皮体内样隐窝和绒毛域等，为药物发现和再生医学研究提供了新的技术手段。(详细解读：Nature Materials | 新型类器官打印技术实现大尺寸组织构建)入选理由：又一篇类器官佳作，非常令人惊艳的文章，并没有复杂的打印技术与控制原理，研究者基于注射泵和手动显微镜做了个手动的3d打印机，做出了世界一流的成果，科研有时确实不在拼硬件，而是在拼想象力和决心。Brassard, J.A., Nikolaev, M., Hübscher, T. et al. Recapitulating macro-scale tissue self-organization through organoid bioprinting. Nat. Mater. (2020). https://doi.org/10.1038/s41563-020-00803-504. Science Advances | 扩展生物墨水库与生物 3D 打印能力生物 3D 打印存在的一个长久难题是可用的生物墨水有限，帝国理工学院 Molly Stevens 和清华大学欧阳礼亮在 Science Advances 发表题为“Expanding and Optimizing 3D Bioprinting Capabilities using Complementary Network Bioinks”的研究长文，该研究使用互补网络水凝胶这种简单有效的墨水开发策略，在生物墨水种类与浓度上得到了极大拓展（特别是超低浓度及超软材质水凝胶墨水），实现十余种不同墨水的统一成型，在促进挤出式生物打印技术的标准化上具有重要意义。该研究以神经组织及骨组织来源的细胞三维培养和组织成熟为例，强调了选择合适墨水材料对不同细胞/组织生长的重要性，并倡导了以生物学结果为导向的研究思路。此外，该研究所提供的方法可结合很多已有的生物打印方法(比如悬浮 打印、复合打印等)，并可轻易地在普通商业化或自我开发的生物打印设备上进行实施， 大大降低技术使用和推广门槛。（详细解读：Science Advances | 扩展生物墨水库与生物3D打印能力）入选理由：生物墨水研究已层出不穷，各有所长，但很多新材料在扩展性和标准化方面欠佳。该研究瞄准生物制造领域的核心瓶颈，以生物学结果为导向，跳出新材料开发的传统思路，大大解决了生物墨水欠缺这个难题，并提供了一种标准化、低门槛的生物打印解决方案。L. Ouyang, J.P.K. Armstrong, Y.Lin, J.P. Wojciechowski, C. Lee-Reeves, D. Hachin, K. Zhou, J.A. Burdick, M.M.Stevens, Expanding and Optimizing 3D Bioprinting Capabilities usingComplementary Network Bioinks. Science Advances, 6, eabc5529 (2020).05. Science advances | 全球首次太空生物 3D 打印3D Bioprinting Solutions 公司 Vladimir A. Mironov 教授等领导团队在 Science Advances 期刊上发表了“Magnetic levitational bioassembly of 3D tissue construct in space”的文章。这是人类太空中首次进行生物 3D 打印，研究者专注于空间中微重力条件下 3D 软骨构造的悬浮生物打印。为了在国际空间站上进行软骨构造的生物制造，开发了一种新技术方法，使用新型磁性生物组装器，在空间微重力条件下，以低/无毒的Gd3 +螯合物浓度从活体组织球体中构建的低浓度/无毒的 Gd3 +螯合物。（详细解读：我们的征途是星辰大海，真太空生物3D打印来了！）入选理由：将不可能成为可能，科学的进步离不开无畏者不断的尝试与推进。从没人相信组织/器官可以打印到太空打印成为现实，已历时10余年，一步步在实现，生物3D打印正在开创一个新的时代，不止在地球上，我们的征途是星辰大海！Parfenov V A , Khesuani Y D , Petrov S V , et al. Magnetic levitational bioassembly of 3D tissue construct in space[J]. Science Advances, 2020, 6(29):eaba4174. DOI: 10.1126/sciadv.aba417406. Science Advances |体内无创生物 3D 打印四川大学的苟马玲研究员、钱志勇教授和魏霞蔚教授团队在 Science 子刊 Science Advances 发表了一篇题为 Noninvasive in vivo 3D bioprinting 论文。利用近红外光作为光源，结合 DMD 3D 打印技术，实现了体内无创生物3D打印。研究人员将一种由水凝胶颗粒和软骨细胞制成的生物墨水注射到小鼠背部，并使用近红外光(能渗透入皮肤 2 厘米)照射使水凝胶交联，并逐层形成人耳状结构。其中的软骨细胞在接下来的 一个月中，能依附在这一结构上生长，形成真正的人耳软骨结构。（详细解读：川大团队实现体内无创生物3D打印，医美手术或将不再“挨刀”）入选理由：微创或无创技术对病人手术的痛苦更小，但很难与传统开放式生物3D打印结合，今年两个团队同期分别在Science Advances与Nature Biomedical Engineering的成果让我们眼前一亮，微创/无创式生物3D打印，未来可期。Science Advances 03 Jun 2020: Vol. 6, no. 23, eaba7406, DOI: 10.1126/sciadv.aba740607. Nature Biomedical Engineering | 活体动物体内生物 3D 打印意大利帕多瓦大学Nicola Elvassore团队在Nature Biomedical Engineering发表了一篇名为Intravital three-dimensional bioprinting的研究成果，直接在活体动物中制造三维(3D)结构和功能组织将使器官修复或重建的微创外科技术成为可能。研究者展示了使用生物正交双光子环加成法和长于 850nm 的聚合物交联，可以在活小鼠的组织内和组织内生物负载 3D 细胞的光敏聚合物水凝胶。这种活体内的 3D 生物打印不会产生副产品，并且利用常见的多光子显微镜将生物打印结构 准确定位和定向到特定的解剖部位，从而可以在活体小鼠组织(包括真皮)中制造复杂 的结构，骨骼肌和大脑。我们还显示，在小鼠后肢肌肉的表皮下的供体肌肉来源的干细胞的活体内 3D 生物打印在小鼠中导致肌纤维的从头形成。活体 3D 生物打印可以作为常规生物打印的体内替代方法。入选理由：微创或无创技术对病人手术的痛苦更小，但很难与传统开放式生物3D打印结合，今年两个团队同期分别在Science Advances与Nature Biomedical Engineering 的成果让我们眼前一亮，微创/无创式生物3D打印，未来可期。Urciuolo, A., Poli, I., Brandolino, L., Raffa, P., Scattolini, V., Laterza, C., Giobbe, G.G., Zamti, E., Selmin, G., Magnussen, M. and Brigo, L., 2020. Intravital three-dimensional bioprinting. Nature Biomedical Engineering, 4(9), pp.901-915.08. Advanced Materials | 高精度单细胞打印实现生物结构的逐细胞制备UCSF 的 Adam Abate 团队在 Advanced Materials 期刊上发表了“HighDefinition SingleCell Printing: CellbyCell Fabrication of Biological Structures”的文章。采用高度微型化的微流分选机确定性地选择感兴趣的单个细胞进行打印，从而实现了≈10μm 的精度和≈100Hz 的速度。通过选择性的单细胞打印制作具有预定义功能的复杂细胞图案，证明了这种方法。该方法用于合成成分和形态受控的定义明确的球体。该方法的速度，准确性和灵活性将推动生物打印的发展，从而使类器官科学，组织工程学和空间靶向细胞疗法的新研究成为可能。（详细解读：AM|高精度单细胞打印实现生物结构的逐细胞制备）入选理由：生物3D打印的一个理想情况就是可控的排列每一个细胞的三维空间位置，这恐怕只有单细胞分辨率的打印技术才能实现这个理想，虽然单细胞打印由于喷嘴极细而难以打印高粘度材料，并难以3D成形的制约还没有被完全突破，但该技术已经可以批量稳定的打印单细胞，在单细胞行为研究等方面势必有更深的帮助。Zhang, P., Abate, A. R., HighDefinition SingleCell Printing: CellbyCell Fabrication of Biological Structures. Adv. Mater. 2020, 2005346. (https://doi.org/10.1002/adma.202005346)09. Nature Communications | 3D 打印支架恢复雄兔生殖能力华南理工大学施雪涛教授和美国俄克拉荷马大学毛传斌教授构建了一种表面有肝素涂层的 3D 打印水凝胶支架，并向其中植入了缺氧诱导因子(HIF-1α)突变的肌源性干细胞(MDSCs)，以制备生物工程血管化海绵体。将这种水凝胶支架植入海绵体缺损的兔模型中，显示出良好的生物相容性，无免疫排斥反应，支持血管组织向内生长并促进新血管生成以修复缺陷。对修复后海绵体组织的形态、海绵体内压力、弹性和收缩性的评价证明 3D 打印水凝胶支架不仅成功修复了阴茎缺损并恢复了阴茎勃起和射精功能，恢复了受伤雄兔的生殖能力。入选理由：今年3D打印相关组织工程很好的文章很多，尤其在骨科巨多，但此成果还是令人眼前一亮，从3D打印在组织工程领域研究的稀缺度和功能恢复角度来讲值得突出重围，获得本年十佳。An, G., Guo, F., Liu, X., Wang, Z., Zhu, Y., Fan, Y., Xuan, C., Li, Y., Wu, H., Shi, X. and Mao, C., 2020. Functional reconstruction of injured corpus cavernosa using 3D-printed hydrogel scaffolds seeded with HIF-1α-expressing stem cells. Nature Communications, 11(1), pp.1-12.10. 组合3D打印技术用于神经肌肉接口的生物电子植入物来自德国的 Ivan R. Minev 和俄罗斯的 Pavel Musienko 等在 Nature Biomedical Engineering 杂志上发表了题为“Rapid prototyping of soft bioelectronic implants for use as neuromuscular interfaces”的文章。研究者通过利用机器人控制的低粘度导电墨水的喷墨打印，绝缘硅树脂糊料的挤出打印以及通过冷空气等离子体原位活化电极表面的方 法，证明了可以快速将柔软的生物相容性材料印刷在要求定制化电极阵列的原型可以很好地适应特定的解剖环境，功能和实验模型。通过监视和激活猫，大鼠和斑马鱼的大脑， 脊髓和神经肌肉系统中的神经元通路，打印的生物电子界面可实现长期整合和功能稳定性。该技术可能会为神经修复应用启用个性化生物电子学。（详细解读：Nature Biomed. Eng.|组合3D打印技术用于神经肌肉接口的生物电子植入物）入选理由：柔性电子的3D打印近些年也是3D打印众多很火的方向之一，作为柔性电子最大的应用方向之一的生物领域自然必不可少，今年我们选取了其中一篇极具代表性的文章作为年度十佳之一，旨在启迪同行的视野，未来究竟是组织工程去修复的完美本体人类，还是工程学（包括柔性电子）去增强人类为钢铁侠呢？我们拭目以待。Afanasenkau, D., Kalinina, D., Lyakhovetskii, V. et al. Rapid prototyping of soft bioelectronic implants for use as neuromuscular interfaces. Nat Biomed Eng 4, 1010–1022 (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-020-00615-7文章引用于 https://mp.weixin.qq.com/s/GugcgfztH6mnpJcBSbtOjw

十年前，2009年美国国家科学基金会公布了生物增材制造发展路线图，其中预测，2-3年，实现植入物，假肢，支架和细胞打印5年，实现病/药理模型打印10年，实现功能组织打印15年，实现器官打印今年是2019年，10年之约如期而至。正如科学家们的预言一样，今年是生物3D打印领域的全方位爆发元年。2019年，我们见证了生物3D打印首次发表Science和Nature主刊，以及上百篇SCI期刊文章；我们见证了各位科研工作者一次又一次地颠覆了我们的想象，将一个个颇为科幻的技术拉入到现实之中。我们完全有理由期待，未来的生物3D打印技术会与我们的想象越来越近，更早地应用在我们的医疗之中。Science| “凭空”立体光刻技术1月31日，美国加州大学伯克利分校和劳伦斯利佛摩国家实验室的有研究者联合在 Science 发表重磅成果，其利用一种计算轴向光刻（CAL）方法，通过多角度的曝光图像叠加，使材料能够从模型的内部逐渐向外部固化，实现了“凭空”立体打印。入选理由：3D打印原理家族已经多年没有重磅新成员了，当思想者的雕塑在旋转的光影“凭空”产生时，无人不被这眼前的科幻感所震撼，同样感慨于研究者深厚的数学功底，将这立体光刻与悬浮打印完美结合，无愧本年最佳。Kelly, Brett E., et al. "Volumetric additive manufacturing via tomographic reconstruction." Science 363.6431 (2019): 1075-1079.Science|3D打印会“呼吸”的人造器官5月3日，美国莱斯大学Jordan Miller教授与华盛顿大学Kelly Stevens教授合作发表了生物3D打印的第一篇NCS，利用高精度的光刻技术提供了复杂的血管化网络结构的构建方法，为复杂组织器官的构建成为可能。入选理由：打印一个大尺寸的组织结构其实并没有想象的那么困难，关键是大组织内部的营养供应怎么保证？研究者不仅构建了复杂的管道网络，还实现了多管道系统的复合构建，当打印的类肺结构“呼吸”起来时，你难以不相信他就是一个“生命”，富有冲击力的震撼，不愧是 Science 封面重磅。Grigoryan, Bagrat, et al. "Multivascular networks and functional intravascular topologies within biocompatible hydrogels." Science 364.6439 (2019): 458-464.Nature| 多材料多喷头3D打印技术11月13日，哈佛大学Jennifer Lewis教授课题组，在 Nature 发表了使用多材料多喷嘴3D打印技术设计和制造体素化软结构的过程，该技术可实现八种不同的材料的高频切换，构建了折纸图案，机器人，复杂多材料立方体等众多复杂异质结构。其一体化高速打印的多材料机器人后续还可实现机器运动，令人耳目一新。入选理由：高粘度多材料异质结构的高速打印一直是3D打印有待解决的瓶颈问题，体素化的构建思想也会为未来3D打印的应用指明方向。拆除思维的墙，才能极大的发挥3D打印的强大力量。Skylar-Scott, Mark A., et al. "Voxelated soft matter via multimaterial multinozzle 3D printing." Nature 575.7782 (2019): 330-335.Science| 3D打印胶原心脏卡耐基梅隆大学Adam W. Feinberg教授团队在 Science 发表“3D bioprinting of collagen torebuild components of the human heart”，该研究利用悬浮胶（FRESH）作为打印支撑体（Supporting Bath），高精度的打印了心脏瓣膜及心脏等复杂结构。该研究打印的心室具有同步收缩（不再是一个补片），定向动作电位传播，以及收缩期间心室壁增厚达14%等功能。入选理由：如此精细复杂的胶原打印结构，目前恐怕只有悬浮打印才能做到，2019年悬浮打印异军突起，为血管化构建复杂组织器官结构贡献巨大力量。此外，胶原结构能实现如此力学强度，也可见研究者的深厚积累，交叉学科的重要成果绝不是单一因素决定，此篇成果让我们看到了3D打印复杂器官的希望。Lee, A., et al. "3D bioprinting of collagen to rebuild components of the human heart." Science 365.6452 (2019): 482-487.Nature Medicine| 3D打印脊髓修复支架2019年，美国加州大学圣地亚哥分校Chen Shaochen 教授课题组和Tuszynski课题组合作采用微尺度连续投影光刻法(μCPP) 3D打印了高精度的脊髓修复支架。种植神经祖细胞(NPC)的脊髓支架在脊髓损伤模型内可以支持轴突再生，帮助损伤脊髓再生修复。入选理由：再酷炫的生物3D打印技术如果不能被应用也只是多彩的泡沫，研究者构建了如此精巧的模型，并取得了全髓修复在老鼠身上的良好效果，未来应用可期，值得关注。Koffler, Jacob, et al. "Biomimetic 3D-printed scaffolds for spinal cord injury repair." Nature medicine 25.2 (2019): 263.Science Advances|高细胞密度血管化组织的3D打印构建哈佛大学的Jennifer Lewis教授团队在9月份的 Science Advances 上发表文章《Biomanufacturing of organ-specific tissues with high cellulardensity and embedded vascular channels》。该研究开发出一种全新的生物3D打印方式：功能性组织中直接打印牺牲材料（SWIFT）。使用细胞聚集体所形成的高细胞密度的组织作为支撑材料，将牺牲材料打印进去用于制造血管网络。入选理由：悬浮打印方式的又一名作，哪里是支撑？哪里是牺牲？哪里是组织？哪里是血管？3D打印的理想能力就是实现三维空间多种材料的自由组合，但工艺和材料特性给我们限制太多，让我们不够自由，悬浮打印就是让我们重拾自由的一个方法。Skylar-Scott, Mark A., et al. "Biomanufacturing of organ-specific tissues with high cellular density and embedded vascular channels." Science advances 5.9 (2019): eaaw2459.Science| 大尺寸高速光固化技术10月18日，Science 发表美国西北大学关于一种大面积快速打印技术（high-area rapid printing，HARP）的最新成果，可以高速在几个小时内打出成人大小的结构。入选理由：3D打印的速度慢一直被诟病，2015年Carbon CLIP高速3D打印技术的诞生令人耳目一新，但高速聚合的大量放热问题限制了其更高速的应用。今年高速3D打印技术再一次被突破，离不开研究者对该技术痛点的深刻理解与创新性解决。随着高速打印的一次次突破，相信未来手术室里现场打印器件的一天会越来越近。Walker, David A., James L. Hedrick, and Chad A. Mirkin. "Rapid, large-volume, thermally controlled 3D printing using a mobile liquid interface." Science 366.6463 (2019): 360-364.Nature Biomedical Engineering|3D打印病人的胶质瘤芯片用于病人的放化疗效检验2019年03月18日，韩国科学家Dong Woo Cho教授团队用多喷头3D打印技术，构建了一个高度仿真的梯度厌氧胶质瘤模型，并且用该模型培养肿瘤患者的细胞，化疗的效果与患者实际化疗效果一致。入选理由：细胞/组织打印已将生物3D打印的应用推动到了体外高度仿生组织模型构建的新高度，多喷头细胞3D打印技术更是为复杂的人体病理模型构建成为可能，研究者基于病人细胞打印的高度仿真的梯度厌氧胶质瘤模型，并取得了准确的预测效果，为未来生物3D打印在个性化病人用药指导方面的应用提供了又一佐证。Yi, Hee-Gyeong, et al. "A bioprinted human-glioblastoma-on-a-chip for the identification of patient-specific responses to chemoradiotherapy." Nat. Biomed. Eng 1.1 (2019).Nature Methods| 微流控促进肾organoids的血管化和成熟哈佛大学Wyss研究所报道了一种在3D打印的微流控芯片内培养肾脏类器官的方法，该方法可扩大内皮祖细胞的内源池并产生具有被壁细胞包围的可灌注腔。和静态培养相比，研究者发现在微流体流动条件下培养的血管化肾脏类器官具有增强的细胞极性和人基因表达的成熟足细胞和肾小管区室。在体外微流条件下诱导肾类器官实质性血管生成和形态成熟的能力为研究肾脏发育，疾病和再生开辟了新途径。入选理由：Organoids 应该是2019年最火的体外模型研究词，3D打印与其不是互斥的，两者的结合可以不仅是直接打印organoids，也可以打印其培养所需的工具。3D打印微流控芯片，3D打印力学结构件等3D打印辅助器件都将成为未来3D打印助力生命科学研究不可或缺的手段。Homan, Kimberly A., et al. "Flow-enhanced vascularization and maturation of kidney organoids in vitro." Nature methods 16.3 (2019): 255.PNAS|多材料4D打印可形变晶格结构哈佛Wyss研究所开发出可变交联强度及各向异性的墨水，该墨水具有可控的弹性模量及热膨胀系数，再通过合理的几何学设计及4喷头的复合多材料打印技术，打印出“神奇”的形状可变结构，未来可应用在软电子开发，智能织物，组织工程和机器人等领域中。入选理由：4D打印技术实现了对复杂结构的“降维”制造，多喷头技术的使用，赋予了结构更多各项异性的可能，使得更为复杂的结构制造成为现实。多喷头打印技术的应用才是刚刚起步，解放思想才有更大突破。03:04Boley, J. William, et al. "Shape-shifting structured lattices via multimaterial 4D printing." Proceedings of the National Academy of Sciences 116.42 (2019): 20856-20862.您也想成为生物3D打印领域的大牛吗上普于今年发布桌面级生物3D打印机BioMaker。仅一台微波炉大小，但功能强大，搭载多种打印喷头，没有打不出，只有你想不到。有了这款打印神器在手，再加上一个绝妙的研究方向，不愁发不了高分文章~这一篇文章帮你了解BioMakerSUNP FLOAT是今年上普研发的用于悬浮打印的支撑墨水，可以支持各种复杂结构的打印，想打什么就打什么，正可谓“打印万物”。支持绝大多数水凝胶在SUNP FLOAT里边打印，包括胶原，GelMA，明胶，海藻酸钠等常见水凝胶材料。专业团队带你体验最前沿科研技术上普成立于2014年，是一家世界领先的高科技公司，专门从事3D生物打印和制造先进生物打印产品。基于20多年的研发及经验及公司专利技术，SunP致力于研发创新的3D生物打印系统，新型生物墨水和先进的3D细胞模型并应用于个性化组织工程和癌症治疗，医疗器械，药物测试和新药研发。如果您对我们的产品感兴趣，请联系我们的销售小姐姐（王女士，18511003831）或是发邮件给我们（info-china@sunpbiotech.cn），期待与您合作。

近日，中国科学院微生物研究所郭惠珊课题组在Plant Communications上发表了题为Trans-kingdom RNAs and their fates in recipient cells: advances, utilization and perspectives的综述文章，对跨界RNA在受体细胞中的命运进行了探讨。https://doi.org/10.1016/j.xplc.2021.100167自然界中，营养、蛋白以及核酸等大分子物质在不同物种间存在广泛交流。前期，中国科学院微生物研究所郭惠珊团队研究发现，棉花能够将自身的一类小RNA（miRNA）转运到黄萎病菌细胞内，靶向性降解致病基因并抑制其致病性，揭示了自然界中天然存在的植物-真菌跨界抗病RNA干扰（跨界RNAi） (Zhang et al., 2016b)。在此基础上，郭惠珊团队创建了跨界RNAi介导的抗黄萎病棉花种质创新技术体系(Zhang et al., 2016a)。随后应Molecular Plant杂志邀请，团队详细综述了跨界RNAi的研究与应用现状，提出植物维管组织是研究跨界RNAi的良好平台，并展望了跨界RNAi未来研究热点(Hua et al., 2018)。她们继而在Current Opinion in Genetics & Development杂志的应邀综述文章中，阐述了跨界RNAi将植物-病原军备竞赛从蛋白互作拓展至RNA水平的互作；分析了跨界RNA可能介导基因水平转移，并在物种协同进化中发挥作用(Zhao and Guo, 2019)。那么，跨界传递的RNA在受体细胞中究竟能够存在多久？是否能够在受体细胞中激起一连串的反应？是否可以遗传给下一代？最新发表在Plant Commutations杂志的综述文章对跨界RNA在受体细胞中的命运进行了探讨。文章推测，跨界RNA可能随着受体细胞增殖而被稀释，导致功能逐渐减弱；跨界RNA可能在发挥功能前被受体细胞识别并降解；跨界小RNA也可能产生次级小RNA并发挥更复杂的功能；跨界传递的mRNA或长链非编码RNA，可能被剪切成小RNA发挥作用；跨界RNA可能通过未知机制插入宿主细胞基因组，遗传给下一代（图一）。图一 跨界RNA在受体细胞中命运尽管自然界中天然存在的跨界抗病RNAi在最近几年才被发现，但是跨界RNAi技术已经被广泛的应用于作物抗病育种中。然而，很多作物缺少成熟的遗传转化体系或转化周期长，严重影响了跨界RNAi技术的推广应用。针对这一问题，基于跨界小RNA能够在不同受体细胞进行传递的假设，文章提出利用有益微生物表达小RNA，靶向病原菌关键致病基因的植物保护新方法（图二）。图二 有益微生物表达的跨界RNA作为靶向作物病原菌关键致病基因的新方法最后，文章结合当前最新研究进展，对植物来源小RNA是否可以作为治疗性药物这一热点问题进行了讨论。参考文献Hua, C., Zhao, J.H., and Guo, H.S. (2018). Trans-Kingdom RNA Silencing in Plant-Fungal Pathogen Interactions. Molecular plant 11:235-244.Zhang, T., Jin, Y., Zhao, J.H., Gao, F., Zhou, B.J., Fang, Y.Y., and Guo, H.S. (2016a). Host-Inced Gene Silencing of the Target Gene in Fungal Cells Confers Effective Resistance to the Cotton Wilt Disease Pathogen Verticillium dahliae. Molecular plant 9:939-942.Zhang, T., Zhao, Y.L., Zhao, J.H., Wang, S., Jin, Y., Chen, Z.Q., Fang, Y.Y., Hua, C.L., Ding, S.W., and Guo, H.S. (2016b). Cotton plants export microRNAs to inhibit virulence gene expression in a fungal pathogen. Nature plants 2:16153.Zhao, J.H., and Guo, H.S. (2019). Trans-kingdom RNA interactions drive the evolutionary arms race between hosts and pathogens. Current opinion in genetics & development 58-59:62-69.2020年热文精选1. 杯具了！满满一纸杯热咖啡中，满满的塑料微粒…2. 美英澳科学家《自然医学》再添力证：新冠病毒乃自然进化产物，或有两种起源…3. NEJM：间歇性禁食对健康、衰老和疾病的影响4. 一年内治愈失眠！研究发现：改善睡眠，你或许只需要一条沉重的毯子5. 哈佛新研究：仅12分钟的剧烈运动，能为健康带来巨大的代谢益处6. 第一项人类干预试验：在大自然里“摸爬滚打”28天，足以提高免疫力7. 垃圾食品是“真.垃圾”！它夺走了端粒长度，让人老得更快！8. Cell解谜：不睡觉真的会死！但致死的变化不是发生在大脑，而是肠道…9. 《自然通讯》超大规模研究：血液中铁的水平是健康与衰老的关键！10. 不可思议！科学家一夜之间逆转动物“永久性”脑损伤，还让老年大脑恢复了年轻态…

微生物次级代谢产物，一般也称为微生物天然产物，是抗菌和抗肿瘤药物的重要来源。现代药物研发中，微生物天然产物很少直接作为药物使用，一般需要优化药理活性和成药性才能达到新药创制的要求。而药理活性是药物研发的基础和核心，是必要条件。通常情况下，如何提高活性是天然产物进入到新药研发流程首要解决的问题。目前采用的常规方法是构建天然产物的衍生物库，筛选活性显著提高的化合物进入后续研发流程。多种药物分子都是通过类似的方法得到的。但建库筛选费时、费力，大大增加了研发成本。中国科学院微生物研究所陈义华课题组提出了基于构效关系和次级代谢多样性，通过理性设计和组合生物合成快速获得活性显著提示的天然产物的思路。他们以自主知识产权的环六肽类抗生素白黄菌素作为出发材料，基于白黄菌素类似物的构效关系研究，理性设计活性更优的二聚化的白黄菌素衍生物，并通过组合生物合成技术让微生物直接生产二聚化的白黄菌素，将白黄菌素类化合物的抗菌和抗肿瘤活性提高了10-100倍以上（达到纳摩尔级），大大推进了白黄菌素类天然产物药物的研发速度。图1. 理性设计、生物制造活性显著提高的白黄菌素二聚化衍生物白黄菌素（Alboflavomycins，AFNs）是由白黄链霉菌313（Streptomyces alboflavus sp.313）产生的一类新型环六肽类抗生素。其结构与二聚化的环六肽类化合物chloptosin和himastatin的单体非常相似，都含有独特的吡咯吲哚环结构。初步测定显示白黄菌素具有中等抗菌和抗肿瘤作用，但还不足以作为候选药物进行开发。通过分析chloptosin和himastatin的单体和二聚化分子的构效关系，推测白黄菌素类抗生素如果能在吡咯吲哚芳香环上形成位置特异性的C5-C5联芳基二聚化产物，其生物活性将会大大提高。但如此复杂的分子中，吡咯吲哚芳香环上位置特异性的联芳基二聚反应在化学上是极大的挑战。围绕这个设想，陈义华课题组研究人员解析了白黄菌素的生物合成途径，通过操作生物合成基因获得了多种白黄菌素的衍生物。同时，得益于微生物次级代谢丰富的多样性，挑选了识别类似环六肽底物的催化二聚化反应的P450酶ClpS和HmtS，采用组合生物合成技术获得了两个C5-C5位碳碳键连接的白黄菌素的联芳基二聚化衍生物5和8。随后的活性测试证明，如同设计的一样，5和8的抗菌和抗肿瘤活性相对单体（1和7）都大幅度地得到了提高，为白黄菌素类化合物的下一步研发奠定了坚实的基础。该研究以“Design and biosynthesis ofdimeric alboflavusins with biaryl linkages via regiospecific C-C bond coupling”为题，2018年12月5日在线发表于Journalof the American Chemical Society （J. Am. Chem. Soc）。中国科学院微生物研究所陈义华组副研究员郭正彦博士、助理研究员李鹏伟博士和军事医学研究院军事认知与脑科学研究所陈国柱博士为论文并列第一作者，陈义华研究员为论文通讯作者。研究工作得到了科技部973计划、国家自然科学基金委优秀青年基金、中国科学院百人计划和中国科学院青年创新促进会的资助。论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b10136

世间万物究竟是造物主的杰作，还是物竞天择的结果？一个受精卵分裂出的40万亿细胞是如何有序形成各个组织器官，并最终发育为完整人体的？同一片森林里的上百种生物是如何抢占生存空间，以构成复杂而稳定的生态系统的？尽管进化论指出了生命的演化规律和发展方向，但多细胞生物的“按需制造”原理尚未知晓，“物竞天择”也难以解释同一环境下的物种多样性。如今，这一生命发展的本质规律，用一个公式就能“算”出来——中国科学院深圳先进技术研究院、深圳合成生物学创新研究院刘陈立研究员实验室，与加州大学圣地亚哥分校华泰立教授团队合作，2019年11月7日在Nature杂志以长文形式发表了题为“An evolutionarily stable strategy to colonize spatially extended habitats (Weirong Liu#, Jonas Cremer#, Dengjin Li, Terence Hwa*, Chenli Liu*, 2019)”的研究论文。该文章是深圳先进院第一篇第一作者和最后通讯作者单位文章。研究经过5年时间的大量进化生物学、定量生物学和合成生物学研究，反复研究空间迁徙与进化，最终得到一个揭示生物迁徙进化策略的定量规律，为合成生物学、生态学、甚至是现代企业扩张提供了全新的理论指导和启示。细菌制造大谜题：“抢地盘”不光靠“跑得快”非洲动物大迁徙是自然界一大奇观，每年数以百万的动物分为前中后“三军”向北进发，打头阵的是20多万匹野斑马，紧跟其后的是百万头角马，殿后的是50万只瞪羚。在此期间，还有40万新生命加入队伍。将上述大场面搬进实验室，把动物替换成细菌放进培养皿，便成了刘陈立团队研究的对象——细菌迁徙。“过去的研究普遍认为，在细菌迁徙的竞争中，想要占领最大疆域，扩张速度越快越好，不同细菌单独跑的情况下也确实如此；然而，不同细菌同时跑的时候，情况出人意料。”刘陈立说道。在探究细菌迁徙的前期实验中，团队设计了4种培养环境，在每种环境中反复“演绎”细菌迁徙过程，各重复50个循环后发现：菌群的迁移速率呈发散状变化，占领外围的菌群越“跑”越快，而占领中心的菌群则不断放慢“脚步”。“这一现象出乎我们的意料，在均一环境下，一般认为‘先到先得’，速度变慢则意味着被淘汰，此前领域内的研究也都未注意到运动速度慢也有优势。”刘陈立表示，“我们的实验说明细菌在空间扩张过程中，不止采用加快运动速度这一种策略，还有其它因素决定着最终的‘版图’分布。”菌群大战“暴露”迁徙规律定量公式“算”出最优策略为找出菌群“攻城略地”的关键因素和共性规律，团队在后期设计了两两竞争实验，让运动速度不同的两个菌群在同一起点同时“扩张”，结果显示，一个非常特别的分水岭出现了。细菌群体迁徙进化实验“两个菌群出发后，菌群数量的空间分布会出现一个转折位置，在这里双方势均力敌，”刘陈立的博士生也是本文的第一作者刘为荣介绍说，“在该位置以内的空间，跑得慢的菌群占有优势，一旦超出这个位置，跑得快的菌群则以快取胜。” 随后，团队继续将“细菌大战”的实验扩展到三个菌群，结果形成了两大分水岭，由慢到快运动速度不同的菌群，从内而外各自占据了优势空间。经过5组进化菌群和合成生物学改造菌群的反复竞争实验证明，这一现象具有普遍性。刘陈立总结说，在整个迁徙过程中，每个种群都有着自己的“扩张策略”，根据想占领的空间面积及位置，调控各自的迁徙和生长速度，最终构成各占一隅的稳定格局。找到迁徙进化的规律后，研究团队根据模型计算和实验验证推导出一个简单定量公式，包含生存面积、运动速度、生长速度这三大关键因素。根据该公式，在已知空间大小的条件下，便能算出迁徙进化的最优策略。生物世界亦有规律可循“造物”工程获强大工具从生态学角度而言，这个定量原理认为不同物种在抢占各自的生存空间时，有着不同的生长速度和运动速度。这为解释同一生态环境条件下物种多样性的产生提供了启示。而此前的生态学理论大多认为所处生态环境的不同是导致物种多样性产生的原因。从合成生物学角度而言，如果说合成生物学是像拼“乐高”一样组装生物结构，那么本次研究得到的定量公式则为“造物”工程提供了全新的设计理论。“万有引力、热力学定律……物理世界已有许多规律可循。而我们认为，生物世界同样存在定量规律，理解了定量规律后，才可以真正实现生物的工程化，最终达到造物致知，造物致用。”刘陈立表示。作为基础研究领域的重大突破，此次从细菌上学习到的生物迁徙进化规律，能够从理论上指导多细胞生物或生态体系的构建。未来，在该理论的指导下，调控细胞运动、生长速度，定量计算细胞在空间中的分布位置，有望实现生物组织和器官的工程化合成。刘陈立团队由左至右：李登进(共同作者） 刘陈立（通讯作者） 刘为荣（共同第一作者）专家点评中国科学院院士赵国屏：从“描述”到“建构”生命科学研究正在开启以系统化、定量化和工程化为特征的“多学科会聚”研究的新时代，正在逐渐从描述（descriptive）阶段，经过分析（analysis）阶段向建构性（constructive/synthesis）阶段发展，最终达到对生命与生命过程“可预测、可调控和可创造”目标。在这个过程中，一个重要的科学问题是获得对生物体系有序结构形成原理的定量认识。中国科学院深圳先进研究院合成生物学研究所，中科院定量工程生物学重点实验室刘陈立研究员课题组和加州大学圣地亚哥分校华泰立教授实验室，针对这一重要科学问题，以大肠杆菌为单细胞模式生物，采用定量生物学和合成生物学的策略，独辟蹊径地将空间信息引入细菌实验性进化研究，经过多年坚持不懈的定量实验考察和理论分析，结合“设计-建构-检测”，最终探知了种群在空间上竞争性定植背后“隐藏”的定量规律，这一成果，生动体现在今天发表的这篇Nature长文之中。传统的细菌实验性进化通常只考虑时间信息，这个工作专门考察种群为什么能够在空间上竞争性定植，并解析这一定植过程中基因组的进化规律。他们发现，在不同大小空间上定植的细菌种群分别进化趋向不同的“稳定”迁移速率。进一步通过经典的两两竞争实验和数学模型分析，发现一个种群所占空间大小和区域位置，与其竞争者的迁移速率有着明确的定量关系。理论分析进一步预测遗传基础不同的细菌种群通过“细胞增殖”与“细胞迁移速率”之间的平衡，能自发地在不同的空间区域定植，并稳定共存。在解析了“编码”这一进化过程的基因组变异的基础上，作者又通过进化实验和合成生物改造菌株验证了上述定量规律和理论预测。这是一个完全原始创新的工作。它所揭示的定量规律能够为合成多细胞生物体系有序结构的设计与构建基础理论指导，是合成生物学“建物致知”研究理念的生动示范。同时，对于物种进化，特别是物种内部微进化理论的发展，也具有不可取代的重要意义，也是实验性进化研究的一次生动范例。这项研究表明，细菌不仅是开展定量生物学和合成生物学研究的极好材料，也是开展实验性进化研究的极好材料。但是，国内从事这方面研究的实验室不多。究其原因，一方面是需要研究者有很深厚的遗传学和进化科学的理论知识功底；另一方面，此类工作的成功需要在大量和长期的重复性精确测定获得的数据基础上，才可能给出定量分析和理论模型预测。希望这篇Nature长文的诞生，能够启发我国从事生命科学基础研究的研究者们（主要是青年研究人员，老师和学生），一方面加深研究功底的积累，加强研究能力的培养；另一方面拓展研究的视野，创新研究的思路。只要我们在这样一条艰难而正确的道路上坚持下去，我们的前途就一定是光明的。中国科学院院士欧阳颀：复杂生物过程背后的简单定量关系这个工作在针对微观生态进化的“时域”与“空域”的精细定量程度与系统程度方面跨出了一大步。在缺乏定量可控的实验情况下，达尔文的进化论无法发展出能够做出定量预测的理论，因而是不完整的。尤其是复杂时空变化的环境下，多物种的竞争与适应策略更是进化理论研究的难点。本文利用细菌的迁移和繁殖等基本生命参量，研究了不同细菌种群在限定营养的二维空间中，不同领地上定植能力最强的细菌种群的生长和扩张速率等适应力的演化规律。与通常认为的“先到先得”策略不同，特定领地上定植能力最强的细菌不是跑得最快的（扩张速率最大的），而是不同的领地对应着一个最优的扩张速率。更值得注意的，作者利用非线性动力学模型，推导了一个简单的定量关系解释了 “先到不先得”的违反直觉的实验结果。另外，这种细菌种群对领地的竞争定植可被认为是一种空间上的博弈游戏，作为游戏玩家的细菌将迁移速率作为一个策略，迁移速率稳定的平衡态类似于博弈论中的纳什均衡，也就是说从这个稳定策略中偏离的任何玩家都不会得到任何利益。这个漂亮的工作示范了复杂生物过程背后存在着简单定量关系。上海纽约大学经济学副教授翁韡韡：对现代企业扩张策略具有借鉴意义细菌迁徙扩张所获得的规律甚至可以推演企业在市场中应采取的最佳扩张策略。面对当今复杂多变的市场环境，个体企业很难简单快速地决定最优的公司规模以及相应的扩张速度。细菌迁移扩张实验的结果一定程度上也为“最优公司规模”理论提供了生物学上的证据。就菌群的迁移速率呈发散状变化这一结果而言，对应于公司决策层面，我们可以借鉴推演公司在探索最优规模的过程中所呈现的整体行为特征——不同类型的公司根据自身的特质以及对所处的市场环境大小，渐进式扩张，逐步明确适合自身的最优规模和相应的扩张速度，策略差异越发显著。区别于盲目的快速扩张，理性的逐步趋于各自最优扩张规模的做法也会自然带来公司类型以及市场的多样性。

近日，Nature Nanotechnology（《自然 . 纳米技术》）杂志在线发表了国家纳米科学中心陈春英课题组在体内纳米蛋白冠生物效应研究领域的最新研究成果，“Molybdenum derived from nanomaterials incorporates into molybdenum enzymes and affects their activities in vivo”，首次报道了含有必需微量元素钼的二硫化钼纳米材料由纳米蛋白冠介导的独特的体内转运、代谢和生物利用过程。纳米材料/纳米药物一旦进入生命体系，将面对复杂的多重生物屏障和生理结构，纳米材料/纳米药物与不同组织器官、细胞、生物流体微环境等复杂纳米-生物界面的互作方式是决定其被递送到目标部位的核心步骤。纳米-血液蛋白分子互作形成的“纳米蛋白冠”作为起始步骤，如何揭示“纳米蛋白冠”对纳米颗粒体内命运的影响是长期面临的巨大挑战。其中，缺乏跨尺度、高灵敏、原位表征的技术手段是制约其发展的关键瓶颈问题。针对研究挑战，本研究提出集纳米蛋白冠的原位表征和代谢分析方法、蛋白质组学、分子模拟计算在内三位一体的研究策略。基于同步辐射大科学装置与高分辨活体荧光成像，发展了跨尺度的原位化学测量方法，通过集成多种同步辐射先进分析技术（同步辐射微束X射线荧光、X射线近边吸收结构谱学、软X射线透射成像nanoCT等），建立了纳米材料在生命体内的代谢过程与化学形态的高灵敏、高分辨原位表征方法，实现单细胞水平的纳米材料的空间定位，阐明体内纳米材料的氧化还原、降解、代谢及生物化学转化行为。综合运用先进光源的原位表征技术、“纳米蛋白冠”的互作规律研究、高性能理论计算的分子机制解析，并行实时交互多方数据链条，编织构造能够揭示纳米材料在生命体内的代谢全过程与化学形态的信息网。以二硫化钼MoS2作为研究对象，通过上述建立的分析方法研究了纳米-蛋白质、纳米-血液、纳米-肝脏和纳米-脾脏等相互作用过程，揭示了材料表面的“纳米蛋白冠”组分载脂蛋白E（ApoE）主要介导了MoS2在肝脏Kupffer细胞和脾脏红髓巨噬细胞中的富集；其次，MoS2纳米材料在肝脏和脾脏中发生化学与生物转化，降解生成钼酸根离子，进而在肝脏进入钼酶中钼辅因子的生物合成，增加两种主要的钼黄素酶（醛氧化酶和黄嘌呤氧化还原酶）的活性。此项研究首次系统阐明了纳米蛋白冠介导的“纳米材料体内转运-生物转化-生物利用”这一“体内命运的全过程”，这对于深入理解纳米-生物界面调控纳米材料体内复杂的化学生物学效应和机制提供了新认识；首次证实了含必需微量元素的纳米材料在体内可被生物利用的过程与机制。随着MoS2等二维过渡金属硫化物研究的进展，其在生物医学领域，如药物递送、肿瘤诊疗、生物成像和生物传感应用中显示出优越的性能。因此，这些纳米材料的体内应用需要特别关注其在体内的生物利用度及其对药效的影响，这是纳米材料生物医学应用的新发现和新思考。近年来，陈春英课题组基于同步辐射等大科学装置，建立与发展了针对复杂生物体系纳米材料的分析方法。这些方法具有高灵敏、高分辨、元素特异、原位等优点，被应用于定量解析纳米-生物界面大分子(蛋白质、磷脂)相互作用，定性表征纳米材料在生物体内的化学行为 (Nature Nanotechnol, 2019, 14: 639; Acc Chem Res, 2019, 52: 1507; JACS, 2021, 143: 1846; JACS, 2013, 135: 17359等)。这些先进方法，为纳米生物效应与纳米医学研究提供关键、前沿的分析手段，大力地推动了纳米生物医学的发展。国家纳米科学中心博士毕业生曹明晶、副研究员蔡绒、博士毕业生郭梦雨和高能物理研究所研究员赵丽娜为该文章的共同第一作者，陈春英研究员为通讯作者。上述研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项（B类）、以及上海、北京和合肥光源等的支持。图1.纳米蛋白冠介导的纳米材料“体内转运-生物转化-生物利用全过程原文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-021-00856-w