流行病学的研究方法

来源：OpenEpi网站，手机上阅读效果欠佳，建议用PC或平板打开，或将网页打印成PDF阅读和查询。在刘老师医学统计公众号后台回复：流行病学指标，直接获得电子版。原创经典专辑（点击直达）实用统计教程临床预测模型统计分析批量完成Kappa检验与ROC分析科研软件与浏览器插件

当你去医院看病时，医生给你开具的处方药你可能从来没有怀疑过它的疗效。因为它们通常被默认是有明确临床证据支持的。但恐怕不是这么简单。近日，发表在《Journal of Clinical Epidemiology（临床流行病学杂志）》上的一项研究中，由英国牛津大学领导的国际研究团队通过使用证据质量分级和推荐强度系统（GRADE系统）分析了Cochrane系统评价数据库后表明，只有十分之一的疗法得到了高质量的证据支持。Cochrane系统评价因其质量措施非常严格，被公认为平均质量比普通系统评价更高。这项新研究分析了2015至2019年期间的154条循证医学系统评价。根据GRADE系统来确定它们是否提供了高质量的证据。其中，只有两条评价具有统计学意义的结果（这意味着这些结果不太可能由于随机误差产生）并被评论作者认为在临床实践中是有用的。通过GRADE系统的评价，质量为中、低和非常低的证据分别占比为37%、31%和22%。GRADE系统关注偏倚风险等因素。例如，“盲”研究（患者对服用的是药物还是安慰剂不知情）提供的证据比“非盲”研究质量更高。“盲”研究非常重要，因为知道自己接受什么治疗的人会比不知道的人产生更强的安慰剂效应。此外，GRADE还考虑了研究的不准确性是否是由治疗使用的方法差异导致的。在2016年的一项评价中，研究人员发现，有13.5%的人（约七分之一）报告说治疗得到了高质量证据的支持。根据GRADE系统，缺少高质量证据意味着未来的研究可能会推翻现在的结果。之所以选择这154条评价，是因为它们是608条原始评价的更新。这使研究人员可以检查更新的新证据是否为更高质量的证据。但是它们没有。在2016年的评价中，有13.5％的评价报告称治疗方法得到了高质量证据的支持，但随着收集的证据越来越多，证据质量也在逐渐下降。研究人员也承认他们的研究存在一些局限性。首先，研究中的样本量可能并不具有代表性，其他研究发现超过40%的医疗方法可能有效。此外，研究中的样本量也不够大，无法检验是否有某些类型的医疗方法（药理学、外科学、心理学）优于其他疗法。也有可能是用于给证据分级的“金标准”（GRADE）过于严格。太多低质量的研究研究人员称，很多低质量的试验都被发表了，他们的研究正是为了反映出这一问题。在学术圈存在“要么发论文，要么别生存”的压力，所以开展的研究越来越多。仅仅在PubMed上，每年就有超过1.2万项新的临床试验发表。这相当于每天都有30个试验发表。系统综述的目的是整合这些研究，但现在它们也太多了，仅在PubMed上每年就发表超过2000篇。30多年来，循证医学运动一直在倡导提高研究质量的必要性，但矛盾的是，尽管指导和指南大量涌现，但却没有证据表明情况已有所改善。1994年，牛津大学的医学统计学教授Doug Altman就开始呼吁少而精的研究。这本应该是件好事，但现实却相反。每年都有大量的试验被发表，再加上需要发论文才能在学术界生存的压力，就导致了大量的学术垃圾被发表，而且这种现象并没有随着时间而改变。低质量证据带来的后果很严重：没有好的证据，我们就无法确定治疗是否真正有效。GRADE系统太过严苛一个木匠只有在万不得已时才将问题归咎于工具，因此关于GRADE系统不起作用的借口应该慎用。然而，在某些情况下，GRADE系统的确过于严苛。例如，评价特定锻炼方法的试验几乎都不可能有高质量的证据。锻炼类试验不可能是“盲”的，任何进行锻炼的人都知道自己属于哪个锻炼组，而对照组的人也知道自己没有进行锻炼。此外，很难使大量受试人群进行完全相同的锻炼，然而让每个人服用相同的药物却是比较容易的。这些固有问题使锻炼类试验一定会被评价为低质量证据，无论这种安全的锻炼方式多么有效。另外，这些方法也很严格。尽管系统综述有很多结果（每个结果都可能是高质量的），但研究人员关注于主要结果。例如，评价止痛药的主要结果是减轻疼痛。然后，他们还可能测量一系列的次要结果，范围从减轻焦虑到患者满意度等。关注主要结果可以防止错误的发现。如果关注很多结果，就存在这样一种风险，即其中一种结果很可能因偶然因素而成为高质量的。为了缓解这种情况，研究人员研究了是否任何结果（即使它不是主要结果）都有高质量的证据。他们发现有五分之一的治疗方法对于任何结果都有高质量的证据。平均而言，大多数在系统综述中已通过有效性检验的医疗方法并没有高质量证据的支持。研究人员表示，还需要更好的研究来解决不确定性，以便我们能对采取的治疗方法更有信心。论文链接：https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(20)30777-0/fulltext

为了控制流行病，多次检测、短时间出结果才是最重要的。为了控制从新发地开始的疫情，北京正在全市范围内进行大规模的流行病学监测。官方通报，截至6月28日12时，北京全市累计完成采样829.9万人，已完成检测768.7万人，基本完成“应检尽检”人员的动态清零。6月28日，北京新增确诊病例量再次回到个位数，但是“假阴性”问题，为日渐明朗的防控局势投下一丝阴影。北京6月25日11例新增确诊病例中，有5例首次核酸检测为阴性。其中，3人核酸检测结果为阴性，但血清抗体检测为阳性，最终被确诊。检测的“假阳性”、“假阴性”、什么时候出检测报告、是否需要多次检测，成为过去两周里北京市民最关心的事情。来自科罗拉多大学和哈佛大学的研究人员，同样在关注不同的流行病监测模式的有效性问题。但是他们发现，病毒筛检手段灵敏度的重要性被高估了，检测频率和短时间出结果更加重要。研究人员通过大量模拟测试发现，在全人群的水平上，每14天进行一次冠状病毒检测，最终的感染总数和没有检测一样，都会快速攀升。但是，出于成本和效率考虑，如果使用不那么灵敏的检测方法，但每周进行检测，结合隔离措施，仍然可以控制疫情的爆发。这项研究6月22日发表在预印本平台medRxiv，目前尚未经过同行评议。病毒筛检手段论文一开始，研究者就开宗明义地指出：由于在感染病毒的各个阶段，甚至无症状感染者都能够传播病毒，强有力的流行病监测对于现阶段在全球范围内控制病毒传播，促进社会的重新开放尤为重要。其中，病毒筛检手段往往是最为重要的工具。目前，即时定量聚合酶连锁反应（ Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction，简称RT-qPCR ）是检测新冠病毒最准确有效的黄金标准。然而，qPCR仍然昂贵。而且作为一种基于实验室的检测方法，样品-报告时间通常很长，在 24-48 小时之间。新的筛检技术的发展有可能显著降低成本，从而扩大检测范围，提高检测频率，并显著减少出结果的时间。但是，这些方法在很大程度上并不符合分析灵敏度的黄金标准，阻碍了它们更广泛的应用。在进一步的介绍这一研究前，首先需要清楚一个概念——分析灵敏度，也被称为检测限（ limit of detection ，简称LOD )，指的是可检测的最低分析物浓度。RT-qPCR的检测限为103cp/ml，更便宜也更快的检测方法，如RT-LAMP和快速抗原检测的检测限则较高，大约是105cp/ml。人体感染新型冠状病毒后，会有一段时间的潜伏期，在此期间病毒滴度通常过低而无法被检测到，随后病毒呈指数增长，病毒载量和传染性达到峰值，之后病毒水平下降直到被完全清除。根据新冠病毒载量的动力学模型，在病毒指数增长期间，103cp/ml 和 105cp/ml 之间的时间窗很短。虽然对SARS-CoV-2 的时间窗尚没有严格的定义，但对于其他呼吸道病毒，例如流感病毒，以及 SARS-CoV-2 在雪貂身上的传播模型来说，这个时间窗口大约是一天。为了弄清使用不同的病毒检测方法，不同的监测策略对全人群感染水平的影响，研究者使用数学建模的方法，来分析检测手段的灵敏度、检测频率和出报告的时间长短，对流行病监测效果的影响。流行病学启示论文的主要作者科罗拉多大学博尔德分校计算机科学系教授 Dan Larremore 在 Twitter 上解释了这项研究的几个主要的发现：首先，检测方法的灵敏性没有我们想象的那么重要。qPCR相比其他检测的灵敏度优势，只体现在12小的时间窗口里。研究发现：流行病检测的有效性取决于检测频率/论文截图其次，只有高频率的检测，才能利用这个很短的时间窗口。因此，研究者指出，如果是出于监测流行病的目的，那么不应该排除灵敏度较低的检测方法。考虑到新冠病毒载量动力学的模式，研究者将病毒的传染性建模为病毒载量的函数，来对流行病的监测效果进行分析。研究者改变检测的频率，从每天检测一次到每14天检测一次。采用类似于 RT-qPCR 和 RT-LAMP/快速抗原测试，检测限为103cp/ml和105cp/ml两种不同的检测手段。同时，研究使用了两种不同的流行病学模型，以确保重要的观察结果独立于特定的模型。研究发现，检测频率是影响流行病是否得到控制的主要驱动因素，使用更灵敏的检测方法只能提供很小的改善。同时，模拟结果表明，在没有监测或两周做一次检测的情况下，病毒的传播都得不到控制。而每周一次检测，无论检测限是103cp/ml还是105cp/ml，配合积极病例隔离，都能有效的控制病毒的传播。流行病监测中还有一个重要影响因素，从收集检测样本到报告检测结果的时间。研究者通过建模发现，报告的延误将大大影响病毒传播的控制效果。这一结论再一次强调，快速报告检测结果在任何流行病监测中都是至关重要的。总而言之，有效的流行病监测，主要取决于检测的频率和报告结果的速度，而提高检测的敏感性仅能略微提高监测的效率。当然，研究者提醒，用于临床诊断的检测手段不同于流行病筛查，灵敏性对于临床诊断依然非常重要。研究者也指出了这项研究的局限性：所有的数据和模型都建立目前对新冠病毒动力学和传染性的理解上。而“这里有很多未解的谜团，持续的研究将是很有价值的”。最后，研究者建议，食品药品管理局、 政府和其他机构应该鼓励开发和使用具有替代性的、更快、成本更低的检测方法，即使它们的灵敏度较低。 “如果现在的新冠检测点，能够更快的出结果，或者能够提高检测频率，我们的研究结果表明，这将具有很高的流行病学价值。 ”【来源：医学界】版权归原作者所有，向原创致敬

北京商报讯（记者陶凤 刘瀚琳）5月18日，在北京市新冠肺炎疫情防控工作新闻发布会上，北京市疾病预防控制中心主任曾晓芃通报了北京市疾控机构开展流行病学调查工作情况。据统计，截至5月17日24时，全市共计完成流调2800余例。据介绍，流行病学调查是传染病控制最基础的工作，也是疾控中心的重要核心职责。通过对新冠肺炎疑似病例、确诊病例和无症状感染者以及聚集性疫情进行流行病学调查，可查清传染来源，探索疾病特征，判定和追踪密切接触者，阻断病毒的传播。流调工作遵从“两快、三准、四从严”的原则，以达到遏制疫情传播的目的。其中，“两快”即指响应要快、发现病患要快。在疫情之初，市区疾控中心组建了522人的流调队伍，分布在16区待命，24小时值守，接到疫情报告后立即赶赴现场开展调查；市疾控中心联合公安部门大数据专班，打造了全覆盖、无死角的流调快速处置网络，大大提高了发现病例、找到病例的效率，为及时控制疫情节约了时间。“三准”即指首发病例要找准、询问发病过程要准，核酸检测要采准；“四从严”即严判定密切接触者、从严排查病例周边范围、从严横转协查病例密接和从严调查聚集性疫情。曾晓芃坦言，高水平的流调是切实遏制疫情传播的关键环节，但实际工作中却经常遇到各种各样的困难。例如，询问困难，流调人员需通过特殊时间节点，如节假日、北京下第一场雪等、标志性人物和事件、手机支付记录等提示和帮助病例回忆；又如查找困难，由于很多时候，接受流调的人员不能完全记住14天的活动轨迹，这就需要借助监控录像，但有时为了确认一个细节,需要查看录像几个小时甚至十几个小时；此外，流调工作还面临部分病例配合程度低，个别病例隐瞒行程、接触过的人、国外就医史等情况，还需流调队员及时甄别信息的准确性，对于难以查明的关键环节，必要时通过联防联控机制，在相关部门的支持下，对病例的流行病学史进行核实和明确。曾晓芃表示，目前疾控机构外防输入、内防反弹的任务依然艰巨，不能松懈，还将密切关注疫情变化，继续加强流调工作的敏感性、准确性，24小时守护首都的安全。【来源：北京商报】版权归原作者所有，向原创致敬

本报讯 （首席记者 李星婷）11月30日，重庆医科大学团队在国际权威期刊《自然·医学》杂志上，在线发表题为《中国万州新冠肺炎疫情防控措施有效性分析》的论文。研究从流行病学研究的视角，系统梳理、分析了万州区防控新冠肺炎措施的有效性。该研究成果是全国首次对国内新冠肺炎疫情防控措施作出总结分析，可为其他国家和地区在应对新冠肺炎疫情时制定公共卫生政策提供参考。据世界卫生组织最新统计数据，截至12月2日，全球确诊病例累计超过6415万例，死亡超过148万例。在应对新冠肺炎疫情的过程中，我国实施的公共卫生干预措施使疫情得到控制，目前进入常态化疫情防控阶段。从今年2月16日起，由重庆医科大学黄爱龙教授领衔的团队，在重庆市万州区启动了防控新冠肺炎紧急科研课题的研究。团队与万州区疾控中心合作，通过分析万州区1月21日至4月10日发现的确诊病例、无症状感染者以及密切接触者共2172人的流行病学调查资料，对新冠病毒在人群中的流行特征、传播能力及相关防控措施的效果等，进行了详细分析与总结。团队首先追踪了万州区新冠肺炎的传播过程。“万州区的新冠肺炎疫情由45例输入病例引起。”重庆医科大学公共卫生学院教授石丘玲介绍，团队通过梳理发现，这些一代输入病例共在万州传播了4代，大部分传染发生在1月23日武汉封城之前。“在万州所有确诊的病例中，33.7%为无症状感染者，66.3%为确诊患者。”石丘玲介绍，团队通过数据分析发现，万州区每个一代输入病例平均传染了1.64个病例。但随着万州防控措施的加强，二代病例平均只传染了0.39个病例；三代病例则平均只传染了0.31个病例，这凸显了万州防控措施的有效性。其次，团队分析了确诊病例和无症状感染者传播的异质性。“万州输入的确诊病例有43%没有传染其他人，23%的确诊病例传染了4至7个人；输入的无症状感染者，78%未传染其他人。”石丘玲介绍，这说明随着代际的增加和防控措施变得严格，万州区确诊病例和无症状感染者大部分没有再传染其他人。团队的研究还发现，与新冠肺炎病例的接触方式决定了被感染的可能性。“频繁和长时间（8小时以上）接触患者，以及在患者感染早期（5天内）与其接触，是感染新冠肺炎的决定性危险因素。”黄爱龙总结道。黄爱龙表示，团队通过复杂网络模拟发现，如果万州在没有任何防控措施的干预下，新冠病例数量将随着时间推移激增，在1月30日达到每日新增近4万病例，总病例数将接近56万人。但重庆市于1月24日启动重大突发公共卫生事件一级响应，万州区也采取了包括隔离、戴口罩、对密接者进行追踪和大规模检测等有效的新冠防控措施，有效、迅速遏制了新冠疫情在万州区的传播。“万州区总人口为174万人，国内有47个城市与万州总人口数相当；万州区人口规模与国外一些中型或大型城市也相当。”黄爱龙认为，万州区新冠疫情防控具有一定的代表性，其所采取的防控措施可以为秋冬新冠疫情的防控提供科学应对措施的依据。11月30日，团队研究成果在《自然·医学》在线发表。石丘玲、胡耀月、彭斌、唐晓君等为文章的共同第一作者；黄爱龙、杨成勇和邱景富为共同通讯作者。【来源：重庆日报】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

中央纪委国家监委网站 李云舒报道 3月30日，中国-世卫组织新冠病毒溯源联合研究报告在日内瓦发布。报告显示，联合专家组认为，华南海鲜市场不是疫情的最初来源。3月31日，联合研究中方专家组召开新闻发布会，表示中方和外方专家所掌握的信息是不存在差异的，中外双方专家进行的是高度融合的研究。报告基于联合专家组在武汉独立、专业、透明的调查研究而成，研究结论再一次“打脸”部分西方政客炮制的“阴谋论”。同时也再次证明，溯源问题是严肃的科学问题，不应将病毒溯源政治化。新冠病毒“极不可能”通过实验室引入人类，武汉的3家病毒实验室运营良好，实验室人员血液样本显示无人感染新冠病毒1月14日至2月10日，中国专家和来自世卫组织及10个国家的国际专家共同组成联合专家组，在武汉共同开展了为期28天的全球溯源中国部分工作。联合专家组共同研究了大量的疫情相关数据资料，现场考察了包括金银潭医院、华南海鲜市场、中科院武汉病毒研究所在内的9家单位，与医务人员、实验室人员、科研人员、市场管理人员及商户、社区工作者、康复患者、牺牲医务人员家属、居民等进行广泛交流，凝聚了科学共识。在此基础上，联合专家组撰写了研究报告，报告共120页，包括溯源调查基本结论，在流行病学、分子流行病学、动物与环境研究等方面的研究方法和结论，以及新冠病毒四种传播路径的假设分析。值得注意的是，报告有几个亮点——第一，新冠病毒“极不可能”通过实验室引入人类。根据现有科学证据和发现，联合专家组对新冠病毒引入人类4种传播途径的可能性进行了定性风险评估，并用“极不可能”“不可能”“可能”“比较可能”“非常可能”5个层级评价。报告称，联合专家组评估了关于病毒引入人类的4个路径，认为新冠病毒通过实验室引入人类“极不可能”；经中间宿主引入人类的可能性为“比较可能至非常可能”；从动物直接引入人类的可能性为“可能至比较可能”；也“可能”通过冷链食品引入人类。根据报告，2019年之前，全球实验室没有保存与新冠病毒基因相近的病毒的记录，武汉的3家病毒实验室都运营良好，疫情之前，实验室人员血液样本也显示没有人感染新冠病毒。“我们与没有根据的怀疑、观点、理论保持距离，因为我们不能将那些东西当作系统性的方法来验证病毒来源的假说。”国际专家组组长彼得·安巴雷克说。第二，没有证据证明“武汉华南海鲜市场是新冠病毒最初来源地”的结论。报告称，虽然发现武汉许多早期病例与华南海鲜市场有关联，但也有许多病例与其他市场有关，还有些早期病例与任何市场都没有关联，因此，尚不能得出武汉华南海鲜市场在疫情初期中的作用或如何将感染引入市场的确切结论。报告提出，专家组在中国31个省份共采集野生动物、畜禽标本8万余份进行检测，在SARS-CoV-2暴发前后均未发现SARS-CoV-2抗体和核酸阳性结果。报告称，新冠病毒已被发现在冷冻食品、包装和冷链产品中持续存在。中国的部分病例，以及在向中国供应冷链产品的其他国家的包装和产品上发现了该病毒，这表明它可以通过冷链产品实现远距离传播。第三，调查其他国家的潜在早期传播“是重要的”。报告指出，新冠疫情可能在2019年12月中旬之前的几个月开始暴发，预计是在9月底到12月初之间，但大多数评估认为是在11月中旬到12月初之间。研究小组综合不同国家发表的表明SARS-CoV-2早期传播的研究数据发现，一些疑似阳性的样本比武汉的第一个病例更早出现，表明在其他国家有可能漏诊。调查其他国家的潜在早期传播“是重要的”。报告还提出了联合专家组下一步研究的建议，包括建立全球统一的数据库，在全球更广范围内继续寻找可能的早期病例，由全球科学家在多国多地寻找可能成为病毒宿主的动物物种，进一步了解冷链以及冷冻食品在病毒传播过程中的作用等。世卫组织总干事谭德塞在收到报告后，向包括中国专家在内的联合专家组表示了感谢，并称：“我们还没有发现病毒的来源，我们必须继续遵循科学，并且不遗余力。”世卫组织专家高度评价中方对全球病毒溯源工作的支持，表示中方开放程度“始料未及”中方专家组组长梁万年表示，报告是中外专家共同努力的结果，凝聚了联合专家组中外专家的共同心血。联合专家组始终秉持科学思维，以证据为基础开展研究合作。此次在中国的新冠病毒溯源是全球溯源的一部分，也是第一步，报告的所有结论和建议都是基于全球视角，未来研究不会仅限于某一区域。在世卫组织举行的发布会上，有记者提问：“对中国团队在此次病毒溯源联合研究中的工作如何评价？”世卫专家组成员、美国专家彼得·达扎克肯定地答复道：“通过中国团队提供的大量数据可以看出，中方有高质量的研究团队利用科学的研究方法，并以非常高的国际科学标准与世卫专家组讨论和解释其研究结果。”面对新冠疫情，中国始终本着公开、透明、负责任的态度。中方最早向世界卫生组织报告疫情，第一时间发布新冠病毒基因序列等关键信息，第一时间公布诊疗方案和防控方案。在溯源研究过程中，中国各级政府为专家组在武汉的顺利工作提供了必要协助，逐条展示了特别需要关注的原始数据。世卫及国际专家对联合研究工作给予积极评价，表示中方开放程度“始料未及”。针对一些国家怀疑世卫组织新冠病毒溯源报告的真实性，怀疑世卫组织迫于政治压力更改报告内容，彼得·安巴雷克在发布会上表示，从未因此而更改报告内容。他强调：“我们没有什么可隐瞒的，我们从未被要求删除报告中的一个关键因素，我们努力把所有的假设和调研结果写进报告，联合专家组的所有科学家都支持这份报告。”此前，就这次联合专家组的中国之行，一些西方媒体恶意抹黑，称“中国不配合病毒溯源工作”。发布会上，世卫组织专家高度评价中方对全球病毒溯源工作的支持。多位外方专家正面回应，让谣言不攻自破。彼得·达扎克感谢中方专家组与国际专家组的合作和努力，在那一个月期间，中外专家夜以继日工作，是“一个难得的经历”。他还特意对武汉人民表达了感谢。他表示，国际专家组的到来让武汉再次站在聚光灯下，也让武汉人民回忆起抗击疫情的艰难时刻，但是武汉人民接纳了专家组，并积极支持专家组的工作。病毒溯源是一项科学性工作，任何政治化的“抹黑”都无法掩盖科学的真相世卫专家组报告出炉后，一些不断将溯源工作“政治化”，试图抹黑中国的国家坐不住了。当地时间3月30日，在报告正式发布后，美国政府对此公开质疑，认为中国“不透明”，要求进行第二阶段调查。美国国务院与13个国家发出联合声明，表示对报告内容存疑，对报告提出“共同关切”。对此，外交部发言人华春莹表示，我们反复强调溯源是科学的问题，应该由全球科学家来合作开展，不能被政治化，这也是国际社会绝大多数国家的共识。事实上，这盆“脏水”，美方酝酿已久。即使专家组的报告已经指出病毒从武汉实验室泄露“极不可能”，但《纽约时报》依然执着于炒作实验室泄露的政治阴谋论，并采访了一个从未去过武汉的美国学者，此人称报告里的说法“无法说服她去排除实验室泄露的可能性”。另一边，前白宫贸易顾问彼得·纳瓦罗也在接受福克斯新闻采访时大谈阴谋论。与《纽约时报》不同的是，纳瓦罗还将美国顶级传染病专家福奇称为“新冠病毒之父”，指责其“资助”了武汉实验室对病毒进行的“基因改造”。然而，无论政客们如何表演，一个基本的事实不会改变：病毒溯源是一项科学性工作，任何政治化的抹黑都无法掩盖科学的真相。溯源问题是科学问题，也是一项全球性任务，应由全球科学家合作开展有关工作。将科学问题政治化的做法，不仅损害全球溯源合作，影响全球抗疫，还将造成更多生命损失。在受到抹黑和诋毁之后，中国以开诚布公的态度邀请世卫组织访华调查疫情起源问题，展现了开放的态度。反观那些“泼脏水”的国家，特别是美国，却对世卫组织的调查紧闭大门，这又反映了什么？“中国科学家从现在的知识、能力以及我们掌握的方法，会继续做溯源工作，只要一天找不到新冠病毒源头，中国科学家就一天都不会停止。”梁万年说。中国不会停止溯源的脚步，这就是中国的态度。要战胜疫情就必须破除国与国之间的隔阂，只有各国携手努力，用科学的方法寻找答案，才是战胜疫情的根本之道在历史学家威廉·麦克尼尔看来，自从人类出现，传染性疾病便随之出现，什么时候人类还存在，传染病就存在。传染病过去是，而且以后也一定会是影响人类历史的一个最基础的决定因素。历史上曾因多次发生重大瘟疫，从而改变社会发展进程，如中世纪欧洲暴发的黑死病，夺走了2500万欧洲人的性命，占当时欧洲总人口的1/3。这场瘟疫是由十字军东征，将病毒从西亚带回了欧洲，改变了欧洲的文明进程，对中世纪欧洲的政治、经济、文化、宗教、科技产生了巨大影响。20世纪70年代以来，几乎每年都会有一种或几种新发传染病被发现。每一次新发传染病都会给人类社会的发展和人们生命健康带来巨大威胁。21世纪以来，新发传染病平均每年出现1种，严重威胁人类健康。以冠状病毒为例，新世纪以来已经发生过3次大的流行：2003年的非典，2012年的中东呼吸综合征，当前的新冠肺炎。而新冠肺炎疫情的传播速度、感染范围、防控难度，又远远超过前两次。纵观人类传染病史，传染病大流行多发生在技术水平高、人口密集的地区，且多为呼吸道传染病流行。而病毒溯源，对传染病防治意义重大。“新冠肺炎疫情是百年以来最大的传染病疫情、最大的突发卫生事件。既然是一个新发的传染病，从控制角度看，除了要对疫情进行干预以外，摸清楚病毒从何而来、通过何种方式传播到人类，这个环节至关重要。”中国疾控中心副主任冯子健表示。找到病毒源头，理解病原是如何发展成对人类致病的病毒，才能回答病毒会不会反复出现的问题。中国-世卫组织这次联合研究将对全球多国多地溯源起到良好的促进作用，并提供积极有益的指导，也为人类更好认识病毒提供了一份科学指南。“这份报告证明，即便在复杂的政治环境下，各国仍可以团结起来专注于新型传染病和病毒的溯源。”彼得·达扎克说，“要战胜疫情就必须破除国与国之间的隔阂。”在人类面临公共卫生重大挑战的关键时刻，没有哪一个国家可以独善其身。随着疫苗的应用，战胜新冠疫情的曙光已现，但病毒变异情况复杂，仍然需要高度警惕。只有各国携起手来共同努力，用科学的方法寻找答案，才是最终战胜全球疫情的根本之道。来源：中央纪委国家监委网站

昨天是第16个“国际临床试验日”，由首都医科大学32家学院、临床医学院、附属医院、教学医院组成的首都医科大学临床流行病学与临床试验学系正式成立。未来，该系将致力于打造一支临床研究的专业化队伍。“我们希望在人类下一次面临突如其来的疫情时，这个新学系能提供强有力的临床研究方法支撑。”该系系主任、北京天坛医院常务副院长王拥军说。新冠肺炎疫情袭来，全球专家通过临床研究、科技攻关，寻找战胜疫情的方法。日前，《英国医学杂志》等期刊发表的文章显示，在针对新型冠状病毒肺炎的研究中，有“大量质量差的研究”。王拥军表示，出现这些问题的原因就是方法学没跟上，仅凭临床医生的感觉去做研究，而未采用科学的方法。此次首医大成立新学系，培养的正是临床研究的方法学专家。学生毕业后并非临床医生，而是为临床研究“搭舞台”的人。据介绍，首医大临床流行病学与临床试验学系将根据专业方向设立临床流行病学组、临床试验学组和临床药学组三个学组，统筹开设临床研究方法学概论、临床流行病学、临床试验等20门课程。来源：北京晚报 记者：刘欢流程编辑：TF021

3月30日，世界卫生组织发布了世界卫生组织全球新冠病毒溯源调查的中国部分，即今年1月14日至2月10日中国—世界卫生组织新型冠状病毒溯源研究联合专家组在武汉进行的溯源调查报告。报告共120页，包括溯源调查基本结论，在流行病学、分子流行病学、动物与环境研究等方面的研究方法和结论，以及新冠病毒四种传播路径的假设分析。根据报告显示，联合专家组认为由于部分早期病例与华南海鲜市场无关，相当数量的病例与其他市场有关，或有部分病例与市场均无关系，表明表明华南海鲜市场不是疫情的最初来源。报告指出，关于华南海鲜市场市场在疫情起源中的作用，或者传染病是如何传入市场的，目前还无法得出确切结论。报告重申了蝙蝠和穿山甲可能是导致COVID-19的病毒的宿主的观点，同时表示，根据目前研究，上述哺乳动物物种中鉴定出的病毒都与SARS-CoV-2没有足够的相似性，不能作为其直接的祖先。水貂和猫对SARS-CoV-2具有高度易感性。报告指出，新冠疫情可能在2019年12月中旬之前的几个月开始爆发，预计是在9月底到12月初之间，但大多数评估认为是在11月中旬到12月初之间。研究小组综合不同国家发表的表明SARS-CoV-2早期传播的研究数据发现，一些疑似阳性的样本比武汉的第一个病例更早出现，表明在其他国家有可能漏诊。但到目前为止，该项研究的质量是有限的。报告提出，专家组在中国31个省共采集野生动物、畜禽标本8万余份中进行检测，在SARS-CoV-2爆发前后均未发现SARS-CoV-2抗体和核酸阳性结果。报告提到，华南海鲜市场的供应链包括来自20个国家的冷链产品和动物产品。由于在大流行的早期阶段缺乏对冷链在病毒引入和传播中潜在作用的认识，冷链产品没有进行检测。但专家组发现，冷链传播增加了不同潜在引入途径的可能性。根据对2020年期间武汉其他市场和华南海鲜市场上游供应商进行的初步抽样和检测，暂未发现动物体内传播SARS-CoV-2的证据。报告指出，联合专家组对病毒来源的四种可能性进行评估，认为通过动物直接传给人类、通过中间宿主引入、通过冷链产品引入是一种可能的途径，通过实验室事件引入被认为是极不可能的途径。报告提到，下一阶段的研究将包括测试野生动物样本中与SARS-CoV-2相关的病毒序列和抗体；继续调查中国南部省份以及东亚、东南亚和任何其他分布有蝙蝠地区的蝙蝠；追踪在2019年底之前初步报告SARS-CoV-2阳性检测的冷链产品供应商国家等。世卫组织将对2019年底前在污水、血清、人或动物组织/拭子和其他SARS-CoV-2检测结果呈阳性的国家和地区进一步开展相关可追溯性研究。22:21新华社快讯：中国-世卫组织新冠病毒溯源联合研究报告30日在日内瓦发布，报告认为新冠病毒经中间宿主引入人类“比较可能”到“非常可能”。新华社快讯：中国-世卫组织新冠病毒溯源联合研究报告30日在日内瓦发布，报告认为调查其他国家的潜在早期传播“是重要的”。22:15新华社快讯：中国-世卫组织新冠病毒溯源联合研究报告30日在日内瓦发布，报告认为新冠病毒通过实验室引入人类“极不可能”。21:303月30日22时（日内瓦当地时间16时），世界卫生组织将举行线上发布会，针对中国—世卫组织新冠病毒溯源研究报告情况，邀请专家回答记者提问。

来源：新浪科技新浪科技讯 北京时间4月6日消息，在新冠肺炎大流行期间，大多数建模工作都试图解决紧迫的实际问题，但一些研究团队还有另一个目标，那就是巩固这些模型的理论基础。人们通常对流行病学模型及其中的变量并不熟悉，但有一个模型却因为在电影《传染病》（Contagion）中出现过而变得广为人知。“我们需要确定的是，”由凯特·温斯莱特扮演的科学家说，“每一个感染者可能会将疾病传染给多少人？”她在白板上写下了几种常见疾病的传染人数：季节性流感约为1，天花高达3，而脊髓灰质炎在4到6之间。研究人员无法直接观察到疾病传播的诸多关键特征，因此需要依赖统计模型将观察到的现象转化为预期结果。但他们发现，特别是对于新冠疫情而言，有一些模型方法给出了错误的答案这个数值就是基本传染数（R0），即一个病例在完全易感人群中将疾病传染其他个人的平均数。当某种流行病出现时，研究者会立即对R0进行估计，因为这个数可以显示出一种新病原体可能传播的猛烈程度，即如果不加以缓解，疫情可能会发展到多大程度；以及可能达到群体免疫的临界值。R0可以帮助决策者判断控制这种疾病的难度，以及如何进行控制。一般而言，如果R0大于1，表明疾病会继续扩散；如果小于1，则说明疾病传染能力受到限制，将会自行消退。然而，评估一种疾病的传播参数可能非常困难，而且容易出现连专家也不一定能预见到的陷阱。例如，在COVID-19大流行期间，R0的估计值相差很大，从小于2到6与7之间不等。因此，尽管过去一年的大多数建模工作都专注于解决世界新冠疫情中最紧迫和最实际的问题，但一些研究团队却在更深的层次上，努力探讨潜在的理论问题。他们试图对R0等参数进行更深入的分析，以了解这些变量的真正含义，如何进行估算，以及何时应该或不应该使用它们。这些科学家所做的是重要的基础工作，他们的目标是为下一次不可避免的流行病做好准备。“我觉得这是值得理解的，”加拿大麦克马斯特大学的理论生物学家乔纳森·杜肖夫说，“我们希望会有更多可靠的工具，这样当下一次疫情来临时，需要担心的事情就会少一些。”流行病的传播速度和强度关于R0，最基本的障碍是它不能直接测量。如果流行病学家可以获得所有想要的信息，他们就可以通过计算每个感染者导致的病例数并取其平均值来获得R0。但在实践中，研究者无法观察这些感染事件，只能根据观察到的数据从统计模型中估计R0。为什么世代间隔很重要？对疾病基本传染数（R0）的估计取决于已观察到的病例数和推测的世代间隔。不同的推测可能会导致R0估计值的巨大差别为了弥合可观察到的流行病增长或减少的速率（杜肖夫称之为“速度”）与期望值R0（即“强度”）之间的差距，我们还需要引入另一个重要的参数：世代间隔（generation interval），即从一个人被感染到其感染下一个人之间的时间（由于该变量的数值可能变化很大，因此研究人员常用单个数值来表示世代间隔，比如平均值，或者用分布来表示）。美国佐治亚理工学院的生物学家约书亚·韦茨说，“人们常常把这两者混为一谈，认为更快的增长率一定意味着更高的R0。”事实上，我们需要通过世代间隔以及一次感染导致另一次感染的速度来审视这种增长率。考虑这样一种情况：一种疾病在最初病例出现三周后，出现了8个新病例。如果这种疾病的世代间隔是一周，那么最初病例会导致第一周后出现2个新病例，再下一周出现4个，然后是8个；也就是说，每一次感染都会导致另外两次感染，R0为2。但是，如果这种疾病的世代间隔为三周，那么第一个病例就会直接产生8个新病例，R0为8。约书亚·韦茨说：“我们观察到的结果和我们想知道的并没有一一对应。”已观察到的相同病例统计数据可以用完全不同的R0值来解释，这给研究者提出了挑战，“在该领域仍然没有得到很好的解决”。韦茨和杜肖夫在2014至2016年的西非埃博拉疫情期间就直面了这一挑战。他们意识到，如果死后传播——在葬礼期间处理死者导致的感染——是新埃博拉病毒感染病例的主要来源，那么大多数专家所估计的世代间隔可能就太短了。这意味着已公布的R0值可能被低估了，医疗部门在阻止疫情爆发方面可能采取了错误的优先顺序。事实上，研究人员后来证实了死后感染在埃博拉病毒传播中的重要性。估计新冠肺炎的R0考虑到这一经验，杜肖夫和韦茨以及普林斯顿大学的生态学和进化生物学研究生Sang Woo Park从去年开始对不同的新冠肺炎R0估计值进行分析。当韦茨看到这些估计值之间的巨大差异时，他说：“在我看来，他们真正在做的是对世代间隔的不同假设。”生物学家乔纳森·杜肖夫、约书亚·韦茨和Sang Woo Park一直试图更好地理解基本传染数R0背后的理论，以及如何对COVID-19等疾病进行评估事实上，当韦茨等人仔细梳理不同研究小组的计算结果时，他们发现的情况正是如此。他们还发现，如果研究人员只考虑有症状个体的传播动态，就很可能会计算出错误的R0值。一些研究发现，无症状者传播病毒的时间更长，既因为他们可能有较长的病毒释放期，也因为他们更有可能避免被发现，从而继续传播疾病。韦茨表示，如果有症状和无症状传播“具有不同的世代间隔，那么这将从根本上改变我们的估算结果，从而改变我们对当前风险和（未来）情况的理解”。他还指出，这些发现强调了确定无症状传播的明确定义，以及确定其发病率是否随时间或在不同人群中发生变化的重要性，“这些都将导致非常不同的结果”和应对措施（例如优先考虑对COVID-19进行快速大规模检测）。另一个考虑因素是，COVID-19的世代间隔可能随着时间的推移而减小。甚至当研究人员第一次开始计算R0时，封城和“检测—追踪—隔离”等干预措施已经大大减少了人与人的接触，缩短了传播周期。然而，对R0的估计需要基于流行病未减弱时的情况，因此，如果在某些变化发生后再推断世代间隔，就会有再次低估R0的风险。这项工作也使韦茨等研究者开始对疾病传播的某些方面进行重新解释。韦茨举例称，整个夏天，“有一种说法是，病例在年轻人中传播，是他们（不负责任的）行为推动了这种传播。”但是，行为本身可能并不是罪魁祸首：如果年轻人在生物学上更有可能以无症状的方式传播病毒，他们就可能对传播速度产生巨大的影响，而这仅仅是因为无症状传播的世代间隔较长。韦茨指出，相关研究结果仍然是初步的，并不完整，但他认为这些结果“很有趣”，可能有助于我们“开始摆脱这种需要某个群体承担罪过的观念”，因为这是不合适的。朝着正确的方向发展新冠肺炎的世代间隔之所以如此复杂，部分原因在于无法直接观察到，因为感染的时间往往是不可知的——这一点与R0类似。研究人员必须借助一个替代参数——序列间隔（serial interval），也就是从一个人首次出现症状（原发病例）到被其感染的人出现症状（继发病例）之间所经过的平均时间。然而，序列间隔的值通常是通过仔细的接触者追踪和相关的流行病学研究获得的，而这两者在流行早期都无法做到。这导致有关序列间隔到底是什么的问题出现了许多不同的假设和不确定性。研究人员必须借助一个替代参数——序列间隔（serial interval），也就是从一个人首次出现症状（原发病例）到被其感染的人出现症状（继发病例）之间所经过的平均时间。尽管世代间隔和序列间隔在概念上是相似的，但它们有着本质的不同。例如，世代间隔总是为正值。但在新冠肺炎等涉及大量症状发生前传播的疾病中，患者有时会先于感染他们的人出现症状，因此序列间隔的值可能是负的尽管世代间隔和序列间隔在概念上是相似的，但它们有着本质的不同。例如，世代间隔总是为正值。但在新冠肺炎等涉及大量症状发生前传播的疾病中，患者有时会先于感染他们的人出现症状，因此序列间隔的值可能是负的（在无症状传播的情况下，序列间隔是无法定义的）。Sang Woo Park表示，新冠病毒使他意识到“他们需要建立一个更好的框架来捕捉”传播动态的复杂性。此外，研究人员还发现了另一个统计上的难题：个体应该如何分组，以及应该如何测量它们的传播间隔。这些都非常重要。根据接触者追踪数据对序列间隔进行估计通常是回溯式的，即从感染人群回溯至感染他们的人；但结果表明，这种方法比向前测量序列间隔——从携带者至被感染者——更容易受到统计偏差的影响。为了解决这个问题，杜肖夫等研究者正深入研究如何使用适当的参考点来获得更准确的R0估计值。“我们还没有完成，”杜肖夫说道。这是他们和其他同行仍然需要努力解决的问题。不过，一切都在有条不紊地进行着，他们正在分析每一个体的传播时间，采取不同的观察视角，以确定这些个体对了解疾病的动态有多重要。转向Rt尽管在流行病开始时很有必要对R0进行良好的估计，但随着时间的推移，R0的即时效用会逐渐减弱。为遏制传播而采取的干预措施、康复人群免疫力的提高以及其他因素都会随着时间的推移而改变，从而疾病的传染数量。随着疫情的发展，研究人员逐渐将注意力从R0转向实时的有效传染数Rt。与R0一样，Rt通常由序列间隔和推测的世代间隔计算得出，而且由于这些间隔会在整个疫情期间不断演变，因此准确估计Rt并不容易。不过，当疫情的指数增长相对较高时（通常是R0相关性更高的时期），Rt往往对序列间隔和生成间隔的假设最为敏感。因此，一些影响R0的不确定性在开始时对Rt的影响较小。Rt更具优势的一点是，至少在原则上，Rt可以作为疫情传播潜力的实时指标，还可用于判断干预措施的效果。如果Rt大于1，表明疫情正在蔓延，可能需要采取更多缓解措施；如果Rt小于1，则表明疫情正在减少，政策制定者可能会考虑取消一些限制。然而，使用Rt也可能带来危险，因为我们仍然难以对其准确评估。如果Rt被严重低估的话，决策者可能会认为还有比实际更多的空间来放松干预。为了使Rt在短期内保持准确，研究人员需要根据报告病例、住院或死亡的时间推断感染发生的时间。然而，从人们感染COVID-19到他们被视为病例（或他们住院或死亡）之间存在着延迟，使研究者几乎难以推断出准确的感染时间。芝加哥大学的生态学家莎拉·科贝与其他团队的科学家合作，开发了更好的统计方法，用来估计实时有效传染数Rt芝加哥大学的生态学家萨拉·科贝于2020年4月在《美国医学会杂志》（JAMA）发表了一篇文章，试图估计Rt的变化与新冠肺炎早期流行时实施不同防疫政策的关系。也有研究者指出，不同方法所估计的Rt值可能会在时间上稍有偏差。科贝实验室的博士后研究者凯特琳·戈斯蒂奇和其他研究人员发现，用于处理这些延迟的现有统计技术在COVID-19大流行中效果不佳。他们试验了各种已公布的方法，利用模拟数据来估算Rt，以了解Rt值及其对应的有效时间。即便如此，他们也不是总能得到准确的结果。“这变成了一个反复拉扯的问题，”戈斯蒂奇说，“我们试图弄清楚我们没有得到正确答案是因为犯了错误，还是因为这些方法从根本上就无法得到正确答案。”结果表明，是这些方法本身的问题。“我们在大流行之前所准备使用的工具遗漏了很多细节，我们突然意识到这些细节十分重要——特别是报告延迟的影响。”戈斯蒂奇说，“因此，作为流行病学家，我们得到的这些嘈杂的数据流其实是流行病实际变化的滞后指标。然后，我们就得努力找出恰当调整它们的方法。”为此，研究人员求助于信号或图像处理中常用的方法。他们还利用了20世纪80年代和90年代艾滋病流行期间使用的统计方法，其特点是感染和病例观察之间的具有更长的时间延迟。研究人员承认，Rt的估算总是存在一些不确定性。即便如此，戈斯蒂奇还是希望她的团队以及其他研究者的工作，能够对未来应对新的大流行有所帮助。更完整的模型对R0和Rt进行精确估计的研究也表明，这些参数还不够充分或可靠，不足以提供对流行病的预期情况提供足够的参考。韦茨说：“比如在提到今天的天气时，我认为我们这个社会并不会只满足于只说一个数值：温度。”因此，科学家们开始寻找其他参数来描述流行病疫情。一些研究者倾向于采用一个反映疾病传播中不均匀性和差异性的参数。其他研究者，比如卡内基梅隆大学的计算机科学家扎卡里·利普顿和他的团队，则一直在开发新的数据信号，试图超越病例、住院和死亡人数，“从一个不同的角度来看待这个怪物”。这些新的信号包括近期被观察到出现类似新冠肺炎症状的人的比例，以及因此类症状而就诊的比例，还有其他数十个不同指标。韦茨建立了一个风险计算器，以确定在不同地方不同规模的事件中是否有一人或多人可能感染COVID-19。“其中一个挑战是……外行可以用Rt来做什么？”韦茨说，“不过，如果在准备去参加一个50人的活动时，被告知有25%的机会可能会感染COVID-19，人们会理解这意味着什么。”撇开应用不谈，韦茨认为他和其他研究者在R0和Rt上所做的理论研究是至关重要的。“有时候你需要做一些基础性的工作，”他说，“否则，你就不能根据基础研究的结果来得出可推广的发现。”杜肖夫对此表示赞同，并补充道：“我们绝对需要更详细、更现实的模型。”但他也认为，如果模型能以对病毒传播方式的直觉理解作为指引，可能会更加成功，“我认为我们需要建立更多的直觉理解”。（任天）