临床研究设计

来源：cmb-china1国务院发文规范新冠肺炎药物临床研究近日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组发布关于抓好《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》落实工作的函。通知对药品临床研究工作具体流程说明如下：一、临床研究实行医疗机构立项审核制度。临床研究须经医疗机构审核立项，医疗机构应与临床研究负责人签订临床研究项目任务书，并在3日内向核发其医疗机构执业许可证的卫生健康行政部门进行临床研究备案，在医学研究登记备案信息系统上传有关信息。二、省级卫生行政部门每日通过备案系统将辖区内医疗机构拟开展的临床研究相关信息汇总，转送至同级科技行政部门报送联防联控机制科研攻关组组长单位科技部的办公厅。三、科研攻关组下设的药物研发专班（中国生物技术发展中心）组织专家研讨并提出是否推荐开展临床研究的书面意见。对推荐进入临床研究的品种，由科研攻关组办公室将推荐意见转至国家卫生健康委科教司。四、国家卫生健康委科教司会同医政医管局协调医疗机构承接临床研究任务。五、各省级卫生行政部门跟进临床研究进展，汇总临床研究结果，转送同级科技行政部门，由科技行政部门报送至科技部。科研攻关组统一汇总相关研究信息，经组织专家审查，将效果较好的药品有关信息（包含建议用法用量、禁忌症和可能出现的毒副作用等）向联防联控机制医疗救治组通报。六、医疗救治组组织专家研究提出相关药品是否纳入诊疗方案进一步试用的意见。未纳入诊疗方案的“老药”，不宜涉及直接在临床大规模使用。七、对违反《通知》、《传染病防治法》、《药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《干细胞临床研究管理办法》及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等相关规定和要求的，以及有明显毒副作用或无明确治疗效果的临床研究，科研攻关组应及时要求医疗机构终止研究。八、本文自发布之日起开始实施。已经开展（首例受试者已入组）但尚未完成的临床研究，医疗机构应当自本文发布之日起3个工作日完成立项、登记并上传信息等工作。逾期未完成的医疗机构，不得继续开展临床研究工作。2一批临床研究已经撤销据中国临床试验登记中心最新披露，截至北京时间4月5日03时05分，累计多达569项新冠肺炎相关临床，其中44项临床研究已经撤销。据观察，新冠肺炎数量众多的临床研究，除涉及连花清瘟、血必净、洛匹那韦/利托那韦，阿比多尔、磷酸氯喹等被纳入诊疗方案的药物外，还包括一些新颖的课题，如艾灸疗法、八段操等。值得注意的是，通知明确有明显毒副作用或无明确治疗效果的临床研究，科研攻关组应及时要求医疗机构终止研究。此前，北京、上海、广州、南京、西安科研机构的多位卫生统计学与流行病学专家发表文章《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》，对当下的新冠病毒肺炎的临床试验提出了批评和建议。上述专家指出，临床试验如果没有高质量的设计，“如样本量不足，对照组的选择不合理，分组的随机化与遮蔽执行不严格，疗效指标的评价标准不客观，加之数据的完整性、真实性保障不充分，那么这些临床研究就难以提供高质量的有效性和安全性证据，使得首试患者、研究者和管理部门的努力付诸东流。”他们呼吁：研究者需要自律，严谨科学地设计临床试验，避免利益冲突。越是在困难的时候越是要坚守循证医学的底线，一切为患者康复着想，一切为了让疫情得到有效的防控出发。临床试验必须经过研发单位正常的伦理审查，如果在异地开展临床试验，其方案必须经异地的卫生行政部门审核备案，异地卫生行政部门有监督实施的义务与权力。临床试验设计必须坚持随机、对照、重复的基本原则，尽量采用客观指标，尽可能使用盲法评价，并遵循临床试验统计学指导原则，避免仓促分析导致错误结论。在临床试验没有结束时，课题组不应该发布未经审核的研究结果，一是避免对研究结果的解释引入偏倚，二是避免媒体过度炒作影响公众对研究的期待。此时更需要国家与地方行政部门加强管理，相关政府管理部门应该科学、规范、有序地组织此类研究，呼吁有关部门应该实地现场检查、督导与调研。治疗新型冠状病毒肺炎药物的疗效应该由权威部门发布，建议媒体谨慎报道基于个案的、缺乏对照的药物疗效。研究者向公众宣称自己的治疗效果时，应同时公布有关研究的设计和相关数据，接受科学界与公众监督。附：截至4月5日已经撤销的新冠肺炎药物临床试验来源：赛柏蓝校对：臧恒佳责编：崔佳慧

2020年8月22日，由临床研究中心组织的第三期临床研究强化培训在我院成功举办。本期强化培训内容覆盖了随机对照临床试验，临床研究的法律法规，真实世界研究等领域，且理论结合实际案例，还加入了临床研究案例分析。此次培训参会学员共290余人，主要面向科室主任、副主任、研究生导师和护士长，还吸引了临床青年医师、规培医师和研究生。培训由学科规划处处长许锋主持。吴皓院长为培训致辞，他指出临床研究越来越得到国家和地方层面的重视，加强临床研究是医院学科建设的一项重要举措，对提升医务工作者的诊疗水平及医院的可持续发展都拥有重要意义。我院在2019年勇夺中国医院科技量值榜第九名，是对近年我院开展的各项临床研究工作的最有力成果回报。本次临床研究强化培训，希望能进一步提高研究者对于临床科研设计和实施的认知，推动我院各学科临床研究水平稳步前行，建设成为研究型学科。临床研究在各个层面备受重视，医院将进一步营造良好的临床研究氛围，加大临床研究投入，提升整体临床研究水平，希望各学科共同努力。本次培训以2020年5月发表在新英格兰杂志的DIRECT-MT研究作为切入点，邀请了来自长海医院神经外科刘建民团队的杨鹏飞副教授对DIRECT-MT的设计和实施做了系统的介绍。作为整个研究的协调者，杨鹏飞教授结合自己的切身体会分享了研究的宝贵经验，并介绍了研究的设计和实施情况。随后，来自海军军医大学卫生统计学教研室的贺佳教授对DIRECT-MT的研究设计及统计学问题做了进一步诠释。作为DIRECT-MT的参与者，她不仅系统地讲解了该研究的整体设计，还以此为契机，讲解了非劣效设计，样本量计算和期中分析等多个知识点。在下午的培训中，来自复旦大学中山医院内科教研室的陈世耀主任和复旦大学循证医学中心的王小钦主任分别讲解了临床研究法律法规与指南和真实世界研究的设计方法。专家们从研究团队的培养到研究的具体实施，从临床研究顶层设计到论文的写作与发表，从理论知识学习到真实案例分析讨论，给学员们带来了一场回味无穷的知识盛宴。图 吴皓院长致辞图 学员合影在为期一天的紧张培训中，大家聚精会神，认真思考，在Q&A环节互动热烈。经问卷反馈，本次与会学员均表示收获满满，在一定程度上激发了临床研究灵感，厘清了临床研究思路，为以后设计临床研究打下了基础。供稿：临床研究中心吴思成 摄影：舒伟伦【来源：上海第九人民医院】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

36氪获悉，生命科学研发B2B企业服务SaaS平台「Aurora」（耀乘健康科技）今日（1月20日）宣布完成数千万人民币的种子轮融资，由光速中国和汉康生物基金联合投资。该融资将用于推动新一代全平台临床研究解决方案的落地、推广和国际部署。「Aurora」创立于2020年8月，定位于利用云平台、人工智能等高新技术赋能临床研究服务类软件，加速生命科学产品的研发。创始团队选择首先从临床研究管理入手，设计了Aurora NEXUS平台。「Aurora」创始人、董事长陈晓指出，公司创始团队来自Alphabet集团的Google和Verily，包括Verily China的创始管理团队，临床试验软件供应商Medidata，以及来自医药、CRO和互联网的专家和高管。Verily前身为Google Life Sciences，是Alphabet旗下的专注生命健康的公司。陈晓表示，公司也在组建AI团队。Aurora核心模块开发完毕，软件即将发布并应用于临床关于产品，陈晓透露，目前Aurora NEXUS软件的核心模块已经开发完毕，春节前两款软件Aurora NEXUS Collect和Aurora NEXUS Construct将会发布；Aurora NEXUS采用了多云联合部署，支持全球合规、本地部署、数据分存但跨国互通的服务，允许异地多中心实验数据依据当地法律法规存放在当地云，符合全球规范，并遵循本地化数据监管的完整解决方案。谈及同类临床研究管理软件的不足，陈晓指出，目前相关产品存在三点不足：一，由于数据后台地点原因，本土访问不够快；二，本地语言支持、需求反馈速度等本土化能力有待提升；三，数据全球合规性、数据访问便利度等国际研究支持能力有待提升。针对这一现状，陈晓指出Aurora产品进行了三点改进：一，跨云平台，通过云可适配，支持全球合规、本地部署、数据分存但跨国互通的服务；二，架构轻盈、可灵活组装，便于软件定制化、快速迭代；三，智能化，在软件使用的全流程中提供智能处理，提高效率并减小管理风险。据公司介绍，春节后Aurora NEXUS将正式在北京肿瘤医院、长庚医院、上海瑞金医院等临床中心被数家知名药企启用；有数家潜在的CRO、Biotech公司计划签订合同。 药械研发需求涌现，瞄准背后临床研究市场眼下，中国医药研发的爆发和市场的迅猛发展，给临床研究带去了更多新的挑战。陈晓指出：“临床研究存在环节多、流程复杂、信息处理量大的行业难题。因此，把各类行业需求转化成一组离散分布而又统一互联的应用程序，通过模块化整合的设计，覆盖临床研究的方方面面，从而更好地满足药企、生物科技公司、CRO、医疗器械公司等不同行业客户的标准化及个性化需求至关重要。”谈及行业现状，陈晓坦言：“医药行业软件水平亟待提高。尤其在中国，临床系统的国际产品在本地化层面，无论是平台反应速度，还是数据监管的支持都存在一些不足之处，特别是在中高端制药或是全球多中心的临床研究支持中，来自中国本土的软件尚是空白。与此同时，全球对原研药以及医疗器械研发的巨大投入，也都处在一个蜂拥而至、你追我赶的快速发展竞争中。”因此，陈晓表示：“Aurora旨在提供临床研究服务解决方案，提升医药研发效率并降低日益增长的人工成本，同时预警并降低研究风险，加速新药走向市场；关于未来，Aurora的布局将从临床研发阶段拓展至包括临床前和上市后在内的全周期服务，通过搭建立足于中国、覆盖全球的临床研究SaaS平台，协助生命科学产业研发、试验、报批等全流程，缩短新药、新医疗仪器进入市场的等待周期；同时在行业的用户场景中挖掘AI应用和方案，加速行业的发展进程。”在临床试验SaaS领域，36氪还曾报道过Veeva、Medidata、Oracle、云势软件、铨融医药科技等公司。投资人观点光速中国创始合伙人宓群表示：“信息化技术正在促进生命科学研发过程的创新与转型，生命科学研发已进入数字化创新时代，如何提高试验效率，降低成本，是整个研发产业链在探索的方向。“汉康资本管理合伙人苑全红表示：“正在有越来越多的中国生物医药公司将走向国际，在全球多个地方开展临床试验研究。符合国际注册申报要求的、基于SaaS的新一代临床试验管理平台能够赋能中国生物医药公司。”

2013年，“CHANCE研究”（氯吡格雷用于急性非致残性脑血管病事件高危人群的疗效研究）成果一经发布引起强烈反响，至今帮助数十万中国患者避免脑血管病复发。虽然国际学界一度出现质疑声音，但中国学者“最佳疗程为21天”的研究成果被反复证明有效，如今，CHANCE-2研究正全面推进，研究结果预计将在2021年公布。脑血管病是全球第二大致死性疾病，我国居民死亡和成人致残的首位原因，具有高发病、高死亡、高复发和高致残的特点。2009年，北京天坛医院王拥军教授团队首次提出“高危非致残性缺血性脑血管病”（HR-NICE）概念，他介绍，在占脑血管病77%的缺血性脑血管病中，超过半数的患者为“高危非致残性脑血管病”，即症状虽未致残，却高危易复发，这类患者早期尤其是第一年的复发率超过中风病人复发率低4倍，一旦复发可导致严重残疾甚至死亡，并且，这一人群得到治疗的机会大约只有中风病人治疗机会的二十分之一。2013年，王拥军教授团队自主设计大型临床试验“CHANCE研究”，结果在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》发表后，迅速引发医学界关注。据悉，该研究采用短程、双通道、双效用的阻断的设计方式，共纳入114家中心5170例短暂性脑缺血发作（TIA）和轻型缺血性卒中患者。结果显示，在患者发病后24小时内启动小剂量阿司匹林和氯吡格雷联合治疗，短程21天应用，可显著降低患者90天时卒中发生风险，且不增加出血风险。这是中国大陆学者首次在该杂志发表的脑血管病原创著作，引发广泛关注的同时，围绕“CHANCE研究”的争议和质疑随之而来。“当时‘CHANCE研究’的结果被写入美国指南，但证据级别仅为B级（中等质量研究），推荐级别为llb级（可能获益大于风险），原因是该方法未在欧美人群中获得验证。”王拥军说。“当时团队里一名年轻的研究员觉得压力特别大，我对他说‘我们的临床证据没有问题，你完全不用在意’。”王拥军说，美国“POINT研究”等结论不断发表，“CHANCE研究”中的“21天”一次次被证实是正确的。2019年，“CHANCE”抗血小板治疗方案被美国《急性缺血性脑血管病管理指南（2019更新版）》作为最高级别证据（IA）向全球推荐。目前这一方案已被中国、加拿大、英国、美国等脑血管病管理权威指南作为最高级别证据推荐。按照我国脑血管病流行病学数据推算，CHANCE方案在国内6年多的应用时间里，已累积减少数十万例脑血管病复发病例，累积减少患者直接住院花费超过百亿元。而CHANCE方案在世界范围内广泛应用预计每年可减少全球卒中复发人数30万例。“我们有广袤的麦田，但要将面粉变成餐桌上的面包，还缺少面包房和面包师。”我国是拥有14亿人口的大国，疾病患者数量多、疾病谱系广，均可作为临床研究的重要资源，但临床研究能力有限。“很多人觉得我们对国际医学的依赖是设备和药品，但更主要的是‘证据’的依赖。”王拥军说，不同种族、不同社会背景下，药物反应也是不一样的。“如果我们写中国的指南，用的证据却不是本土的，是会出现问题的。”“CHANCE”研究的重要意义，还在于证据的输出，它标志着中国从急性卒中证据的“进口国”，第一次变为了证据“出口国”，同时也为“如何将面粉变成面包”的问题提供了一个解决方案。2020年初，世界卒中组织（WSO）候任主席Mare Fisher教授回顾了过去10年卒中领域的三大突出成就和进展，其中包括“临床试验证实在固定时间段内使用短期、双重抗血小板治疗可以减少缺血性卒中的复发”，也就是“CHANCE研究”。今年7月16日，替格瑞洛联合阿司匹林治疗缺血性卒中（THALES研究）的最新研究成果发布。这是一项在全球28个国家或地区的450个中心进行的Ⅲ期临床研究，由中国、美国、法国、西班牙四国共同设计，全球11016例患者参与，在阿司匹林加氯格雷之外，阿司匹林加替格瑞洛也是有效的。“这个方案意味着未来新型抗血管药研究都可以按照这个方法进行。”王拥军说。据了解，我国有58%左右的患者对CHANCE方案中氯吡格雷有药物抵抗，“这是由基因决定的，所以我们正在做全球第一个基于药物基因的脑血管临床实验，CHANCE-2。”王拥军介绍，目前全国有约200家医院、近3000位病人参与其中。“如果顺利的话，明年（2021年）CHANCE-2的成果也会发表。”王拥军说，CHANCE-2的结果将会为替格瑞洛用于脑血管病二级预防提供更为坚实的循证医学证据，为HR-NICE人群选择氯吡格雷还是替格瑞洛提供更清晰的路径以及更准确的、更高级别的答案。 【来源：经济参考网】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

据外媒报道，近日，为临床研究设计软件工具的初创公司“Unlearn.AI”获得了1200万美元A 轮融资，此轮融资由8VC领投，现有投资者DCVC、DCVC Bio和Mubadala Capital Ventures参投。Unlearn.AI建立了一个平台，应用机器学习的方法，开发了疾病发展监测计算机模型，从而提供了一个有效解决病人之间的异质性问题的工具。

来源：一财网原标题：新冠“寻药”进展，专家称临床试验需科学谨慎为先新冠疫情发生以来，为寻找和研发安全有效的药物，研发机构、医院、企业等开展了大量药物临床试验，其数量之巨也是前所未有。中国临床试验注册中心网站数据显示，截至2020年9月20日，与新冠肺炎相关的研究高达750项，相关试验涉及到药物、诊断试剂、心理干预等方面，其中，有关抗新冠肺炎药物的临床试验就有271项。那么，这一场轰轰烈烈的“寻药”行动，带来的成果如何？临床试验设计的科学性“判断一个药物是否有效，需要有充分、可靠的科学依据。在临床试验的设计中，需要更加地科学和严谨，否则最终无法评价效果。”国际欧亚科学院院士、中国药理学会党委书记杜冠华对第一财经表示。除了及时实施防控措施外，寻找有效药物成了疫情发生之初的重中之重。多方紧急开展了药物临床试验，以期尽快发现有效的防治药物。据了解，已在中国临床试验注册中心所注册进行的临床试验药物，主要是已上市药物，包括化学药、中药以及生物制药，其中，有的药物在经过体外活性筛查和评价后发现具有抗新冠病毒的作用，有的则是依据其他提示发现了有可能使新冠肺炎患者获益的证据或信息。不过，在所有临床试验的药物中，经过国家药监局批准的只有10种药物，包括法匹拉韦、瑞德西韦等，其他大多数为研究者发起的临床研究，采用的则是“老药新用”的策略。“在药物研究方面，我们在短短的两个月里启动了几百项的药物研究，也就是说，平均一项研究仅有几十个病例，这就带来了问题，这些药物该不该都上临床研究？应该怎么样做才是正确的？”杜冠华19日在“第十一届中国泰州国际医药博览会”上表示。他表示，“药物研究，有的是采用盲法（单盲和双盲），有的随机，有的不随机。但遗憾的是，这些试验中真正能够规范的设计非常少，在我们有限的病例里，没有获得科学、准确的数据，这一点是值得我们思考的。”药物临床试验设计对于药物临床研究至关重要。业内认为，目前科学的设计要遵循随机、对照、双盲等基本原则，才有可能达到预期目的。而疫情期间开展的这些药物临床试验，主要采取的是随机或非随机平行对照试验，另外，还有一些是单臂试验、连续入组、析因分组等试验方案。其中，随机平行对照试验被认为是开放实验中较好的临床试验设计方法，在一定条件下可以判断一个药物是否有效。也正因此，根据杜冠华等发表在《临床药理学》上的《我国治疗新冠肺炎药物临床研究现状浅析》论文分析，在271项药物临床试验中，有168项（占61.99%）选择了随机平行对照设计。论文还提及，由于疫情期间存在许多客观原因和伦理问题，有38项（占14.02% ） 采用了非随机对照试验的方案。非随机对照试验，在药物上市后的长期观察中具有一定优势，能够反映整个患者群体的情况，但缺点也很明显，混杂因素不易控制，需要研究者进行良好的设计和分析。根据论文，有26项试验采用了单臂试验设计，占9.59%；21 项（占 7.75% ）试验为了降低病例选择偏倚，采用了连续入组设计；有8项（占2.95% ）为了研究特定因素间的交互作用而选择了析因分组。杜冠华等认为，样本量是判断药物临床试验结果有效性和可信度的重要因素。 上述试验根据方案确定了不同的样本量。从数量上看，100 例以下的小规模探索性试验占大多数。在疫情早期，虽然小样本临床试验有助于快速地筛查有效药物，但随着疫情被逐步控制，仍继续开展大量的小样本试验会消耗病例资源，也会对一些高质量大样本的药物临床试验造成影响。临床试验仍需加强“开展药物临床试验的目的，主要是确定受试药物的有效性与安全性，即使在疫情爆发时开展，也应尽最大努力保证试验方案、试验过程的科学性，并且符合科学标准和伦理规范，目的是能够获得真实、可靠的试验结果，做出准确的结论和决策，同时保护受试者利益。”一位参与新冠药物临床试验的专家认为。“这些临床试验不仅暴露出应急情况下药物临床试验中存在的问题，也反映出我国研究者发起的药物临床研究在试验设计、实施及监管等方面存在的不足。此次疫情期间开展的药物临床研究大多数由研究者发起，以探索性试验为主。试验设计、实施与管理水平参差不齐。”上述专家表示。2018年一项调查研究显示，约有四分之一研究者发起的研究项目没有立项管理和专门的SOP制度，对项目进行质量管理的只72.6%，进行中心化电子数据库管理的仅占22.8%。因此，对于研究者发起的药物临床研究实施和监管亟待规范，以提高我国药物研发的质量和规范化程度，尤其是在应急情况下能够坚持科学、规范的原则，合理使用宝贵的资源，提高研发成功率。在认识到数量过多、计划统筹不够以及相关法规和指南不完善等原因出现的病人招募困难、医疗资源运用不合理、试验设计有缺陷、试验过程管理欠规范等问题后，国家紧急叫停了这一行为。2月24日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发了《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》；7月14日，国家药监局药品审评中心又发布了《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》，目的是规范我国在新冠肺炎疫情期间的药物临床试验。“我们需要加强对候选药物的科学性评价，优选对有望获得良好疗效、潜在临床价值大的品种开展临床试验，进一步加强研究者发起药物临床研究的规范化建设，建立健全试验设计以及实施与监管等规范和机制。”杜冠华表示。

瑞德西韦在中国的临床试验，一直备受关注。4月29日晚，国际医学期刊《柳叶刀》在线发表论文《瑞德西韦用于成人重症新冠肺炎患者：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验》。昨天，主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬和中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明在中国呼吸学科垂直新媒体平台《呼吸界》上发表署名文章，七问七答详细解读了瑞德西韦临床试验过程及结果。问题1：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎患者临床试验的概况如何？答：1月31日临床试验方案通过伦理审查。自2月6日开始，在湖北省武汉市共计10家医院启动瑞德西韦针对重症患者的临床试验。这是针对瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计进行并完成分析的临床试验。研究后期，因我国疫情得到有效控制，截至3月12日后再未筛选到合格的受试者。3月29日在数据安全和监察委员会（DSMB）建议下，研究者根据试验方案设计的「试验终止标准」停止了临床试验。问题2：该临床试验主要的结果是什么？答：按照研究设计的给药方式，与安慰剂组相比，瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天；有创机械通气时间平均缩短4天，但以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。总体来说，研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，同时因为本临床试验没有完成方案预设的样本量，无法得出有统计学意义的阳性结论。在安全性方面，瑞德西韦组患者用药过程中出现的不良事件与安慰剂对照组相比没有明显差异，表明该药物安全性良好。需要澄清的是，论文客观披露了重症患者中有更多的不良事件，也分析了其形成原因，可能主要与疾病进程本身相关，并不一定与试验药物有关。另外，不良事件是一个中性的概念，只有与药物相关的不良事件，才能称为药物的不良反应。问题3：如何看待该试验结果？答：1.虽然本试验的结果无统计学意义，但不意味瑞德西韦失去了研究价值，只能说明该药物在我们设定的条件下在目标人群中未达到研究方案设计的临床效果。2.本试验的阴性结果可能有多个原因：一个是研究未达到预设的样本量，导致统计把握度不足。另一个原因是，本项研究除瑞德西韦和安慰剂外，所有受试者均接受了标准治疗。在疫情防控过程中，我国临床医生对该疾病的认识不断深入，疾病诊疗方案不断完善，救治水平也明显提高，这也可能掩盖了瑞德西韦发挥的作用。3.瑞德西韦最佳的起效时间尚未明确。首先，抗病毒药物需要越早使用越好，瑞德西韦在病程更早期应用时的临床疗效还有待探索。其次，出于安全性考虑，该临床试验采取了相对保守的试验药物剂量。是否可以尝试更大剂量的治疗（例如200mg/天），也需要进一步的研究。最后，多种安全性良好的抗病毒药物联合应用也具有重要的研究价值。总而言之，本试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效，但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值，有待进一步研究探讨。问题4：该临床试验的试验设计有哪些特点？答：这是全球第一项严格遵循随机、双盲、安慰剂对照的瑞德西韦临床试验。研究设计科学，试验过程规范，方案依从性高，质量监查严格。研究针对重症新冠肺炎患者，对病例入组时的发病时间有严格要求（第一次用药在起病之后12天内）。疗效评价的主要指标是患者临床改善时间，次要指标包括28天病死率、随机后的第7、14、21和28天6等级分布、住院时间和机械通气时间等。另外，针对抗病毒药物还着重观察了两组病毒载量的变化，首次报道了下呼吸道病毒滴度变化。问题5：该临床试验如何确保受试者的权益？答：首先，该临床试验项目在启动前获得了中日友好医院等各参与医院的伦理委员会批准，伦理委员会按《赫尔辛基宣言》和GCP要求保障受试者的权益。其次，受试者充分知情同意，试验过程中参加本试验的受试者随时有退出试验的权利。第三，该项临床试验的受试者按2:1随机分配到瑞德西韦组和安慰剂组，为的是让更多患者用到瑞德西韦这一潜在可能有效药物。第四，除临床试验用药外，两组受试者均由临床医生根据最新版诊疗方案依据受试者病情选择充分、有效的标准治疗措施，也包括可及的抗病毒药物（洛匹那韦利托那韦、干扰素等），抗菌药物，呼吸支持治疗等。第五，临床试验开始后，研究者组建了由多学科中外专家组成的5人独立数据安全和监察委员会，定期对累计收集的安全性和有效性数据进行独立评判，确保试验受试者的安全及临床试验的完整性。问题6：是不是因为临床试验设计过于严苛，导致患者招募困难？答：首先，针对新发突发传染病，疫情的快速控制一直以来都是导致治疗性研究终止的最重要原因，因此我们在研究方案中就规定了若疫情得到控制可以终止本试验。其次，在设计之初，就严格考虑了研究的科学性和可操作性的问题，12天是经过对患者病情规律了解后确定的。我们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文以及后续的研究均显示患者从发病到加重为重症或危重症大概在10-12天左右，因此设置12天是合理的，是希望让患者及早使用抗病毒药物。第三，3月12日后本试验无法招募到合适受试者，曾有建议我们放开发病时间的限制。本着坚持科学性优先，兼具可行性的原则，研究者对当时参加研究医疗机构的患者进行了排查分析。发现当时较多患者已经处于恢复期，即使放开时间限制，也难以扩大入组，还将对药物临床试验的结果评价造成困难。问题7：对今后的临床试验有什么启示？答：1.在疫情的应急情况下，社会各界和研究者对寻找有效的抗病毒药物意愿十分迫切，而且探索有效治疗措施的时间窗极为狭窄，面对新发突发呼吸道传染病，快速确定有效治疗药物十分困难。开展随机、双盲、安慰剂对照临床试验充满挑战，有太多的不确定因素，却是评价潜在价值药物的金标准。2.瑞德西韦作为可能有效的抗病毒新药，获得了全球各界的期望。为有效避免来自研究者和受试者因对瑞德西韦期望所产生的各种偏倚，同时也为了更好地控制临床试验期间其它治疗措施的影响，本项临床试验采用了随机、双盲、安慰剂对照设计，保障了试验结果科学性和可靠性。3.设置发病到抗病毒用药时间作为入选标准是很有必要的。针对新型冠状病毒的最佳抗病毒时间尚不明确，根据我们长期以来在其他呼吸道病毒感染性疾病积累的经验，抗病毒药物需要越早用越好。如果研究的目标人群是轻中症患者，需要限定更早的发病时间。4.通过瑞德西韦临床试验，我们发现基于疾病严重程度等级定义的临床改善或临床恶化是比较可靠的研究终点，因为该终点能够评价患者是否能真正从该药物中达到临床获益。除体现临床意义外，该终点评价相对客观，研究者的主观评价影响较小，可有效减少研究者的测量偏倚。来源：北京日报客户端记者 刘欢编辑：tf10

一个新药的临床研究批件下来了。企业的中高层就要决定如何处理。下列章节供参考！获得批件起草方案和研究者手册选择主要研究者选择参加单位与研究者和统计专家修订方案组织研究者会实施研究者会确定方案等试验材料准备药物，同时报伦理获得伦理批件签署合同准备中心文件夹发送试验用药和试验材料说明：有些监查员不会写方案等，那么需要老老实实先去确定组长单位，大不了多花数千两银子各流程均有详细的SOP作为统一质量的保证。有关SOP的内容就不具体说了。在这里，我们提出一些具有很强实战意义的东西给各位同行参考。若有哪位兄弟有不同意见可以到社区讨论。若你的意见和文章比较有好处，那么可以私信我，作为教材，并注上你的大名。先说临床批件的获取。一般SFDA邮寄给各省局。有些牛的人可以直接去取，比正常稍微快点拿到批件。但总的来说，现在越来越正规，加快的环节不多，也仅仅是各环节递交时间的加快。拿了批件，一般老板会指示中层人员，“做一个预算吧，在两周内完成”。这时，你若是个老手，你打打电话，了解了解同行，就可以得出一个预算，交差了事。在此，建议你预算稍微要宽余一点，以后实际的费用比预算少，你的老板会夸奖你。但是在有些企业，对于有些药，一拿到批件，由于是非做不可的项目，或者认为费用大致有数的。在这种情况下，老板会命你马上组织实施项目。那就跳过这一个环节，进入下节。接下来，那就是起草方案、设计CRF和知情同意书等。其中方案是关键。如何写出一个好的方案?就这个问题，可以写出一本书。简单说来，写方案的人，应该具有雄厚的医学专业背景，并且最好能够跟踪某个临床专业的最新诊断和治疗进展;应该具备临床试验的相关知识;应该具备临床试验的实战经验;应该具备基本的生物统计学知识。正因为要写好一个方案需要上述多方面的知识和技能，在发达国家，方案是由公司内的医学、统计等方面的学者专家共同完成，然后交给临床试验单位执行。在国内，由于没有一家企业具有如此高的水准，因此，一般是企业和研究者一起完成方案的起草，甚至研究者独干。我国的GCP中也要求，方案由申办方和研究者共同完成。在SFDA对临床试验机构资格认定的标准中，也要求机构应该有写方案的SOP。在此，需要提醒各位的是，要充分了解各种方案的优点和缺点，选择最好的最合适的方案。这方面，选择有经验的CRO无疑是更好的选择。起草“研究者手册”也相当重要。因为它是临床研究的重要文件之一，是临床研究的设计的依据之一。“研究者手册”应该包括什么内容，如何写，请参考相关内容。接下来就是从临床试验机构(以前称“基地”)，寻找组长单位。随便提及，从05年3月1日开始，临床试验的参加单位，均要求有机构资格，且要求专业对口。经过多年的发展，有许多的临床试验机构已经脱颖而出，承接的临床试验无论是质量还是数量都杠杠的。最后，选择“合适的”临床机构作为组长单位，对于项目的成功和顺利实施有着重大的意义。但是，不要盲目去寻找名气最响的研究者。至于如何选择，说来太长，一个正规的CRO应该有详细的SOP规定。在此由于商业机密和行业机密就不述及了。

据中国生物技术股份有限公司官微消息，6月16日，国药中国生物武汉生物制品研究所研制的新冠病毒灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验盲态审核暨阶段性揭盲会在北京、河南两地同步举行。揭盲结果显示：疫苗接种后安全性好，无一例严重不良反应。不同程序、不同剂量接种后，疫苗组接种者均产生高滴度抗体，0,28天程序接种两剂后，中和抗体阳转率达100%。中国生物指出，此次武汉生物制品研究所的新冠灭活疫苗临床试验为随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。4月12日，该新冠灭活疫苗全球首家获得临床试验批件，Ⅰ/Ⅱ期临床试验在河南省武陟县同步启动。中国生物表示，在河南省疾病预防控制中心的主导下，临床试验现场克服了疫情带来的重重困难，全球首个获得了新冠灭活疫苗2针接种后的安全性和有效性数据，对不同年龄、不同程序、不同剂量、不同针次的研究结果，均有较为完整的呈现。图片来源：中国生物技术股份有限公司官微中国生物介绍，此次研究旨在评价新冠灭活疫苗在18-59岁健康受试者中，按照低、中、高剂量和0,14、0,21和0,28不同程序接种后的安全性和免疫原性，重点关注疫苗接种后的细胞免疫变化情况，探索了疫苗接种的免疫程序、免疫剂量、安全性、免疫原性及体内抗体水平的变化趋势。截至目前，Ⅰ/Ⅱ期临床研究受试者共1120人，已全部完成2针次接种。中国生物还介绍，此次临床试验方案经过了周密设计，揭盲过程严格遵循科学性和严谨性，结果振奋人心，疫苗接种后安全、有效，接种疫苗组受试者均产生高滴度抗体，18-59岁组中剂量按照0,14天和0,21天程序接种两剂后中和抗体阳转率达97.6%，按照0,28天程序接种两剂中和抗体阳转率达100%。中国生物最后提到，中国生物积极推进Ⅲ期临床的海外合作，与多个国家的企业及机构确定了合作意向。中国生物已率先建成了高生物安全等级生产车间，这也是目前全球唯一符合生物安全和GMP标准、从数量上能够满足紧急接种需求的新冠疫苗生产车间。（文章来源：中新经纬）