临床研究期刊目录

2019年11月19日，中国科技论文统计结果发布会在北京国际会议中心隆重举行，中国科学技术信息研究所权威发布了《2019年版中国科技期刊引证报告（核心板）自然科学卷》。据统计显示，中国卓越科技论文产出增加、热点及高被引论文均升至世界第二位。2018年，中国卓越科技论文共计31.59万篇，比2017年增加12.4%，国际卓越论文占我国国际论文总数的36.4%。临床医学，化学，生物学，电子、通讯与自动控制的卓越论文数量最多，上海交通大学、北京大学、浙江大学、清华大学是卓越论文高产机构，其中，清华大学的卓越论文占其全部论文的比例达到54%。中国高被引论文数为30755篇，占世界份额为20.0%，数量比2018年增加了23.9%，排在世界第二位，比上一年度上升一位。截至2019年9月统计的中国热点论文数为1056篇，占世界热点论文总数的32.6%，排在世界第二位，也比上一年度上升一位。各学科最具影响力期刊的论文数量世界第二，位次不变。而医护工作者特别关心的最新目录一起看看吧！新进科技核心的杂志有：分子影像学杂志、肝癌电子杂志、国际流行病学传染病学杂志、陕西中医、中华老年骨科与康复电子杂志、中华医院感染学杂志、中华重症医学电子杂志、中医药学报杂志、重庆医学杂志。其中重庆医学杂志之前掉了北核和科技核心，今年重登科技核心，下一届北核评选很有可能上北大核心了，而中华医院感染医学之前被剔除科技核心，但它始终还是北大核心。剔除统计源科技核心目录杂志：癌症进展杂志、实用癌症杂志、口腔颌面外科杂志、现代药物与临床杂志、牙体牙髓牙周病学杂志、医学临床研究杂志、中国地方病防治杂志。北核三年一评，科技核心一年以评，两者有时间差，中国地方病防治杂志虽然掉出科技核心，但仍然是北大核心。在这里提醒您：（1）如果您打算发表论文至科技核心期刊，请按照最新目录筛选合适的核心期刊；（2）如果您已经在上述被剔除期刊上发表了论文，且刊期不晚于2019年12月，那么尚且不用担心，文章仍然可以使用；（3）如果您已经在上述被剔除期刊上发表了论文，且刊期安排在2020年，建议您及时更换新核心目录的期刊，以免影响职称评审。

导言：急诊科的兄弟姐妹们太忙了。为了节省大家时间，我们特花了很大力气，除了找到可以投稿的期刊，更找到了一堆急诊科发论文的临床科研策略。希望对大家有帮助。1，急诊科论文概况急诊科领域已经发表了139,205篇Medline收录文献（虽然不少，但只是护理的一半）。2011年，仅有4,207篇论文；到2020年目前，就已经达到22,888篇论文；十年翻5.4倍。（急诊科研究论文的增长趋势）我们对其中最新发表的10,997篇论文进行大数据分析。根据急诊科领域2020年发文2.2万篇的总量，下面针急诊科的数据大都是今年最近半年论文分析结果。国家分布可以看到，美国发表论文数最多，为4,122篇；中国发表的研究论文数量为1,865篇，占18%，排在第二位。意大利、日本和加拿大分列第三到五位。（SCI论文的时间和国家分布）研究发表在哪些杂志？发表急诊科相关研究最多的五个SCI杂志是Am J Emerg Med, J Emerg Med, Ann Emerg Med, PLoS One, Acad Emerg Med等。需要注意的是，IF=-1的标记意味着该期刊尽管被Medline数据库收录，但不是SCI收录期刊；尤其是其中的很多是掠夺性期刊，比如Cureus，就是典型的垃圾期刊；投稿时要特别小心。（发表论文的杂志分布）其中发表急诊科论文最多的Am J Emerg Med，2019年的影响因子是1.5；每年发表的论文多达800多篇。我们最近的推文将单独介绍这个期刊。研究热点基因和相关疾病急诊科研究的主要基因包括NLRP3, IV, HMGB1, APP, MTOR等；中风、脓毒症、脑损伤、休克和应激等是与急诊科研究最关注的五种关键词。急诊科研究最活跃的机构如下图所示，麻省总医院、Brigham妇女医院和波士顿儿童医院是发表急诊科SCI论文最多的三个医院；华西医院排第四，也是中国发表急诊科论文最多的医院。最活跃的学者急诊科领域最活跃的学者及其关系网如下图所示。很多同仁在找研究生导师、或者找访问学者导师，学术上活跃的学者总是最优先的选择。包括：美国俄勒冈州健康与科学大学的Choo, Esther；德国哥廷根医科大学的Gattinoni, Luciano；英国NHS的Camporota, Luigi；美国麻省总医院的Kaafarani, Haytham M A；美国Brigham妇女医院的Landry, Adaira等。2，领域内的重要论文从下图可以看出急诊科领域经典论文的分布。在发表的高质量论文中，集中发表在NEJM这一医学顶刊，主要是重要的临床试验结果和综述。3，中国发表的SCI论文单独查中国急诊科发表的论文时发现，中国已经发表了14,617篇Medline收录的论文，也在同步快速增长。4，对临床科研的启发急诊科最重要的论文中，展示的思路对于我们做临床科研有非常大的启发，对于临床工作也有很强的指导意义。我们同时也发现，急诊科的几位学者，在短短的半年时间里发表了十几篇SCI论文，强烈提示发表急诊科论文的套路。所以，我们分享两位学者的研究思路。1，美国Department of Emergency Medicine, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois的Gottieb, Michael。在半年时间内，Michael等发表了31篇论文。并且都是不错的临床论文，所以分享给大家。(2020) Peek at the glass ceiling: gender distribution of leadership among emergency medicine residency programs Emergency medicine journal : EMJ(2020) Burn-Related Blisters Should Not Be Removed in the Emergency Department Annals of emergency medicine(2020) Evolving from Morbidity and Mortality to a Case-based Error Rection Conference: Evidence-based Best Practices from the Council of Emergency Medicine Residency Directors The western journal of emergency medicine(2020) More than meets the eye: The impact of imposter syndrome on feedback receptivity Medical ecation(2020) Is Chest Ultrasonography Superior to Supine Chest Radiography in Identifying Pneumothorax in Emergency Department Trauma Patients? Annals of emergency medicine(2020) Tranexamic Acid for Traumatic Brain Injury Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine(2020) Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs May Be Considered in Patients With Acute Fractures Annals of emergency medicine(2020) Optimising sleep and performance ring night float: A systematic review of evidence and implications for graate medical ecation trainees Journal of sleep research(2020) From Presentation to Paper: Assessment of Successful Abstract Publications in Emergency Medicine Over a Five-year Period Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine(2020) Comparison of the Loop Technique With Incision and Drainage for Skin and Soft Tissue Abscesses: A Systematic Review and Meta-analysis Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine(2021) Thrombotic complications of COVID-19 The American journal of emergency medicine(2020) Addressing the Urgent Need for Racial Diversification in Emergency Medicine Annals of emergency medicine(2020) Corticosteroids for Sore Throat Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine(2020) Erratum: This Article Corrects: "Conference Didactic Planning and Structure: An Evidence-based Guide to Best Practices from the Council of Emergency Medicine Residency Directors" The western journal of emergency medicine(2020) Point-of-Care Ultrasound for Intubation Confirmation of COVID-19 Patients The western journal of emergency medicine(2020) Effect of Medical Scribes on Throughput, Revenue, and Patient and Provider Satisfaction: A Systematic Review and Meta-analysis Annals of emergency medicine(2020) Anticoagulation for Distal Lower-extremity Deep Venous Thromboses Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine(2020) Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Acute Low-back Pain Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine(2020) What Is the Efficacy of Tranexamic Acid for Acute Upper Gastrointestinal Bleeding? Annals of emergency medicine(2020) Evaluation and Management of the Critically Ill Alt With Diabetic Ketoacidosis The Journal of emergency medicine(2020) Clinical Course and Factors Associated With Hospitalization and Critical Illness Among COVID-19 Patients in Chicago, Illinois Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine(2020) What Is the Efficacy of the European Society of Cardiology 0/1-Hour Algorithm for Diagnosing Acute Myocardial Infarction? Annals of emergency medicine(2020) Dermatologic manifestations and complications of COVID-19 The American journal of emergency medicine(2020) Diagnostic Accuracy of Point-of-Care Ultrasound for Intussusception in Children Presenting to the Emergency Department: A Systematic Review and Meta-analysis The western journal of emergency medicine(2020) Conference Didactic Planning and Structure: An Evidence-based Guide to Best Practices from the Council of Emergency Medicine Residency Directors The western journal of emergency medicine(2020) Clinical Teaching: An Evidence-based Guide to Best Practices from the Council of Emergency Medicine Residency Directors The western journal of emergency medicine(2020) In reply Annals of emergency medicine(2020) Prerection Radiographs are not Routinely Needed for Anterior Shoulder Dislocations Annals of emergency medicine(2020) Rethinking Residency Conferences in the Era of COVID-19 AEM ecation and training(2020) Emergency Medicine Gender in Resident Leadership Study (EM GIRLS): The Gender Distribution Among Chief Residents AEM ecation and training(2020) Rethinking the Approach to Continuing Professional Development Conferences in the Era of COVID-19 The Journal of continuing ecation in the health professions总结这些研究，既有比较急诊科住院医中男女性别差异，也有针对COVID-19的皮肤改变论文，还有验证最新指南对临床指导的价值、以及其他如糖尿病酮症酸中毒的评估、氨甲环酸治疗上消化道出血/头外伤的疗效、下肢静脉血栓的抗凝治疗、糖皮质激素治疗咽喉痛等几乎全是临床相关的研究。让人有写论文信手拈来的感觉。2，中国Department of Emergency Medicine, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine的Zhang, Zhongheng。在5年左右发表了81篇SCI论文。受篇幅限制，我们只列出最新的10篇论文。(2020) Cumulative oxygen deficit is a novel predictor for the timing of invasive mechanical ventilation in COVID-19 patients with respiratory distress PeerJ(2020) Analytics with artificial intelligence to advance the treatment of acute respiratory distress syndrome Journal of evidence-based medicine(2020) Deep learning-based clustering robustly identified two classes of sepsis with both prognostic and predictive values EBioMedicine(2020) Indivialized fluid administration for critically ill patients with sepsis with an interpretable dynamic treatment regimen model Scientific reports(2020) Gene correlation network analysis to identify regulatory factors in sepsis Journal of translational medicine(2020) Lung Mechanics of Mechanically Ventilated Patients With COVID-19: Analytics With High-Granularity Ventilator Waveform Data Frontiers in medicine(2020) Identification of risk factors for mortality associated with COVID-19 PeerJ(2020) Dexmedetomidine For The Treatment Of Acute Lung Injury: A Fact Or Fiction? Journal of investigative surgery : the official journal of the Academy of Surgical Research(2020) The Role of Lung Ultrasound in the Assessment of Novel Coronavirus Pneumonia Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia(2020) Thromboelastography as a tool for monitoring blood coagulation dysfunction after adequate fluid resuscitation can predict poor outcomes in patients with septic shock Journal of the Chinese Medical Association : JCMA可以看到，Zhang医生的研究思路非常清晰，尤其是做了一些借助人工智能促进急诊科疾病诊断的研究，另外也重点关注治疗模型和危险/预测因素研究。这种充分利用统计方法或者新技术，来提高临床诊治的研究，一直都是临床科研的最重要策略；非常值得借鉴。祝朋友们，都找到新的思路，发表更多更好的SCI论文。声明：本文转自“Hanson临床科研”，文章转载只为学术传播，无商业用途，版权归原作者所有，如涉及侵权问题，请联系我们，我们将及时修改或删除。沃斯(WOSCI)由耶鲁大学博士团队匠心打造，专注最新科学动态并提供各类科研学术指导，包括：前沿科学新闻、出版信息、期刊解析、论文写作技巧、学术讲座、论文润色等。

2020年12月17日，中国科协正式发布《世界期刊影响力指数（WJCI）报告》，该报告通过全新的期刊评价系统，实现了国内外期刊“同一指标，同场竞技”，期刊评价公平公正、科学客观、同质等效。《WJCI 2020期刊名录》显示，“消化病及腹部疾病”学科（包含外科手术学、传染病学、儿科学、药理学、医学生理学、分子医学、微生物学、病毒学、实验医学、营养学、医学影像学、医学成像技术等交叉学科期刊）共有国内外132种期刊入选，其中《临床肝胆病杂志》WJCI为0.818，位列全球同学科期刊前64.4%，在仅入选的8种中文期刊中排名首位。什么是"世界期刊影响力指数(WJCI)"？《世界期刊影响力指数（WJCI）报告》是中国科协课题《面向国际的科技期刊影响力综合评价方法研究》的研究成果，旨在建立具有中国特色、面向全球的全新期刊评价系统。项目汇聚多方期刊评价研究力量，由《中国学术期刊(光盘版)》电子杂志社有限公司科技文献评价中心、中国科学技术信息研究所评价中心、清华大学图书馆、万方数据有限公司、中国高校科技期刊研究会等单位联合攻关，得到北京大学图书馆 、首都医科大学图书馆、中国农业大学图书馆、CrossRef、Digital Science的大力支持和帮助。《世界期刊影响力指数（WJCI）报告（2020科技版）》从世界各国研究与试验发展（R&D）投入、科研论文产出、科研人员数量、期刊规模和水平四个维度确定各国入编来源期刊的比例，从全球6.3万余种活跃科技学术期刊中遴选出各国最具地区代表性、学科代表性、行业代表性的优秀期刊14286种为来源期刊，创编了包含5个一级类、45个二级类、279个三级类，全面覆盖科学技术各领域的、体现新兴、交叉学科发展的期刊分类体系。先后有多位院士在期刊遴选关键节点把关，全国各专业学会80多位高级行业专家参与来源期刊名单分类审核。《WJCI期刊名录》研究成果将为转变我国科研评价的“唯影响因子”“唯SCI”“重洋轻中”等不良导向起到积极作用，更加公平、公正、科学、客观地呈现世界和中国优秀科技期刊的真实水平，全面推动世界科技期刊公平评价、同质等效使用，以引导更多高水平论文在本国科技期刊首发，更好地服务于国家创新驱动发展战略。WJCI 2020期刊索引目录：https://wjci.cnki.net/Home/JournalList《WJCI 2020“消化病及腹部疾病”学科期刊名录》132种期刊排名如下：《临床肝胆病杂志》编辑部2020年12月23日中国百种杰出学术期刊中国精品科技期刊北大中文核心期刊中国科技核心期刊RCCSE中国核心学术期刊核心影响因子1.5982019年度核心影响因子、核心总被引频次、综合评价总分在消化病学类核心期刊中均排名第1位

《国际眼科杂志》（International Eye Science, IES）是在世界卫生组织（WHO）和国际眼科学会（ICO）的指导和支持下，由中华医学会西安分会主办的国际性中英文混合版眼科专业学术期刊。中国标准连续出版物ISSN1672-5123，CN61-1419/R。本刊于2000年创刊，现为月刊。本刊已被中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）和中文核心期刊要目总览（北大核心）、爱思唯尔《斯高帕斯（Scopus）》、《医学文摘(EM)》、美国《化学文摘（CA）》和瑞典《开放存取期刊目录（DOAJ）》等国内外权威性检索系统收录；并被评为陕西省优秀科技期刊和陕西省高校精品期刊。据科技部中信所发布的《引证报告》，本刊综合评价总分连续两年位居全国核心期刊前三名。总被引频次、刊文量及海外论文比连续多年属全国眼科期刊之首，已成为国内外知名的眼科学期刊。本刊面向各级眼科医生及研究生，欢迎各类有关眼科和相关学科及交叉学科的基础研究和临床研究方面的论文。1、主要栏目：英文论著、实验论著、临床论著、专题讲座、Meta分析、综述、调查研究、教学研究、临床研究、临床报告、论著简报、中医及中西医结合、防盲治盲及继续教育等。2、投稿要求：文稿应具有科学性、先进性、实用性，论点明确，资料可靠，文字简练，数据准确。论著、综述一般5 000字左右，临床研究、临床报告4 000字左右。3、特色栏目：本刊为国际性刊物，英文论著栏目为本刊特色栏目，为便于国际交流，特别欢迎全英文研究论文。全英文论文请附中文摘要及中文对照稿，以便审稿时参考。4、题名：题名是论文的总纲，应当准确得体、简短精练、便于检索、容易认读。论文题名一般不超过20个汉字，英文题名一般不超过10个实词。题名所用的词语必须有助于选定关键词和编制题录、索引等二次文献，以便为索引提供特定的实用信息。这就要求题名中一定要有反映论文特定内容的关键词，关键词多一些更好。题名中应避免使用非共知共用的缩略词、首字母缩写字符。5、摘要：所有论文均需附中英文摘要及关键词，中文摘要应简明扼要，英文摘要内容要相对详细。中英文摘要均按目的、方法、结果、结论四要素结构式书写。综述、专题报告类论文附短文式中英文摘要。篇幅以300字以内为宜。6、关键词：关键词是论文检索的标志，是能表达文献主要内容的中心词。它是从其题名、摘要和正文中选出来的，包括正式主题词（MeSH）,非正式主题词及自由词，一般是词或词组。每篇论文应列出3~8个关键词，其中正式主题词应尽可能多一些。7、统计符号：统计符号根据GB/T3358.1～3358.393书写：均数用英文小写表示（中位数M）：标准差s，不用SD；t检验，F检验，χ2检验，相关系数r，自由度γ（钮），样本数n及概率P等均用斜体。8、参考文献：参考文献必须准确、充分，并尽量多引用近五年新的原始文献，要求Price Index（普莱斯指数在50%左右），不引用或少引用陈旧性文献。采用顺序编码制著录，依照其在文中出现的先后顺序用阿拉伯数字加方括号标出。文献原文作者列出前3位，3位以后用“等/et al”表示。全英文论文引用中文期刊的参考文献必须用英文表达并需列出每条参考文献原文全部作者，中文刊名用汉语拼音全名。外文期刊刊名用缩写，以《Index Medicus》中的格式为准。每条参考文献请务必认真核对作者姓名、文题、杂志名称、年、卷（期）和起止页码，按引用先后顺序排于文末并在正文中适当位置标注。来源：医技无忧医学研究院更多资讯信息请关注 医技无忧微信公众号（yijiwuyou）

来源：证券日报本报记者 张敏今年上半年，新冠肺炎疫情对全球造成巨大冲击。在此背景下，新冠药物研发备受关注。近日，《国际感染病杂志》发表乐复能治疗新型冠状病毒的临床研究论文，中国国家疾控中心病毒研究所测定，乐复能抑制新冠病毒的半效浓度EC50=0.05nM，灵敏度比瑞德西韦（EC50=770nM）高15000倍。记者注意到，乐复能全称重组细胞因子基因衍生蛋白注射液，是杰华生物股份公司（GenovaInc.，以下简称“杰华生物”）治疗乙型肝炎的主要产品，是种以免疫疗法为基础的蛋白质新药。2018年4月，乐复能获国家药监局颁发的1.1类新药证书，于同年5月上市销售，并于今年1月1日正式进入国家医保报销目录。杰华生物董秘许春涛向《证券日报》记者介绍，《国际感染病杂志》是抗感染类领域的权威期刊，乐复能（Novaferon）论文发表，标志着其抗新冠病毒的作用及疗效得到国际认可，与乐复能已获批抗乙肝病毒治疗等结合起来，意味着乐复能在临床上具有广谱抗病毒作用，为开发乐复能抗急性呼吸道病毒感染适应症奠定了基础，具有里程碑意义。在目前国内新冠肺炎疫情得到控制的情况下，无论是在研疫苗项目或者药物开发项目都面临没有患者进行临床实验的局面。对此，许春涛向本报记者介绍，目前，获批治疗一个新的适应症根据试验临床终点指标选择一般需要开展不会少于300个患者入组的临床试验。为此，公司已经联合国际最顶尖的CRO机构开始联合进行全球多中心的新冠肺炎适应症的开发。从乙肝到新冠肺炎乐复能抗病毒效果引关注杰华生物董秘许春涛向记者详细介绍了乐复能用于新冠病毒的临床试验过程：“新冠肺炎暴发后，公司就开始安排进行系列乐复能治疗新冠的研究，包括体外的实验室细胞模型抗病毒试验和临床的中南大学湘雅二医院主持的前瞻性、随机分组、平行对照试验。试验结果初步验证了乐复能治疗新冠肺炎的抗病毒效果概念。同时，在所有使用乐复能治疗的病人中，没有1例转化成重症。目前在公开的新冠肺炎抗病毒治疗试验数据中，瑞德西韦和乐复能在前瞻性对照试验设计中显示出了有统计差异性的治疗效果。”据悉，瑞德西韦在中国试验结论无效，在美国却有效，业内部分专家认为这从某种层度说明了该药即使有效作用也应该有限，所以只是被FDA授予紧急使用，另外从技术角度看，瑞德西韦的临床终点选取的是住院天数时间却没有病毒清除率及转阴时间等客观指标，在非严格双盲的试验环境下住院天数时间这类指标人为主观影响较大，同时不同的医保及防疫法规下各地住院政策的差异性也会对结果有一定影响。许春涛说：“乐复能进行了89例前瞻性对照试验，虽然例数只是一个二期临床规模，但统计依然有差异性，从数学逻辑看这反过来有力说明了我们的抗病毒药效非常强，当然按正式的治疗适应症申报要求我们还需进一步扩大临床试验规模”。对于记者关于乐复能和瑞德西韦在试验方式差异性的提问，许春涛还表示：“乐复能体外试验既做了感染病毒细胞的治疗性试验，也做了正常细胞抗病毒预防性试验（EC50/IC50为0.1ng/ml），临床给药方式采用的雾化给药，瑞德西韦目前采用的是静脉滴注给药，从市场应用角度看，乐复能可以做成临床的治疗性药物和用于健康人的预防性的喷雾剂，若后者在技术上可行，市场挖潜空间可期。”已产生规模收入冲刺科创板记者注意到，杰华生物已于2019年12月31日在青岛证监局进行辅导备案登记，辅导机构为国泰君安，境内主要经营实体为杰华生物技术（青岛）有限公司。许春涛向记者透露公司将很快完成辅导，希望上市后能成为科创板生物制药板块的指数股。杰华生物曾计划在中国香港上市，如今公司调整上市策略，计划先行冲刺科创板，再登陆港股实现两地挂牌。据悉，公司目前已产生规模收入、规模利润、规模正现金流。此前，杰华生物董事长刘龙斌介绍，公司的愿景是：未来能够凭借技术平台体系所赋予的持续不断的新药研发能力，以抗病毒治疗为主线，跻身一流生物制药行列。许春涛介绍，虽然从试验结果初步证明乐复能治疗新冠肺炎的抗病毒效果概念，但仍需进行扩大病人数目的后续三期随机双盲对照试验，以满足适应症申报的要求。杰华生物表示，公司计划在今年扩大新冠病毒的临床试验基础上，基于乐复能具有广谱抗病毒活性的特点，争取在未来几年时间内完成更多病毒性疾病如EBOLA、甲型流感、禽流感等的体内外试验，假定将来SARS、MERS等疫情重燃，或出现新的病毒疾病爆发，公司也会一并试验。（编辑 才山丹）

来源：每日经济新闻图片来源：每经制图近日，新冠肺炎疫情在全球持续蔓延。当地时间2月26日，世卫组织总干事谭德塞在日内瓦表示，25日中国境外上报的新冠肺炎新增病例数首次超过中国境内新增病例数，目前意大利、伊朗、韩国的情况令人十分担忧。面对疫情，学术界以最快速度加入了这场没有硝烟的“战场”。《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）、《柳叶刀》（The Lancet）等世界级著名医学杂志还单独为新冠肺炎开设了专栏。据《每日经济新闻》记者不完全统计，从12月26日至3月1日，来自中国疾病预防控制中心文献目录以及全球权威医学期刊的各类新冠病毒的研究文章共计190篇，身在全球抗疫一线的中国医学研究者是发稿的主要力量，其中115篇出自中国研究团队，占61%。面对医学界在学术领域的积极发文，国内质疑声不断：在重大公共卫生事件面前，是否该着急抢发论文？究竟是科研重要，还是疫情防控重要？“疫情防控有两条主线，一是防控和诊治，二是科学研究。”中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰此前接受采访时表示。从病毒溯源、病原检测、基因测序，到药物试验、疫苗开发，抗“疫”既是人类同病毒的殊死较量，也是科研与疫情的激烈搏斗。“科学及医学研究在理解这一新型冠状病毒及与之相关的呼吸系统疾病方面发挥着至关重要的作用，同时也有助于寻求解决方案以遏制其蔓延。“全球最权威的学术期刊之一《自然》（Nature）的总编辑玛格达琳娜·斯凯珀（Magdalena Skipper）在接受《每日经济新闻》记者采访时表示。学术抗疫：66天，139篇原创论文随着对疫情及病例的不断研究，国内外学者发表的关于新冠病毒的论文也在日益增多。在接受《每日经济新闻》记者采访时，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》表示，“鉴于目前的疫情，我们已经加快论文发表的进程，从提交到发布的时间短达48小时。”打响这场科学抗疫之战的第一枪要追溯至1月中上旬。彼时，中国疾控中心、中国医学科学院以及中国科学院三方均在掌握到新型冠状病毒全基因组序列后，向世界卫生组织提交了病毒序列，且在全球流感共享数据库（GISAID，Global Initiative on Sharing All Influenza Data）发布。自此之后，这一神秘的病毒开始在科学家的显微镜下逐渐显形。据《每日经济新闻》不完全统计，截至3月1日，各类新冠病毒的研究文章共计190篇。值得注意的是，这190篇文章并非都属原创论文，其中有27%的通讯文章和新闻等其他类稿件，而原创论文共计139篇，占比达73%。通常，原创论文的内容需包含研究假设、研究背景、研究方法、研究结果、研究发现解释和讨论可能的含义，发稿要求较高。在具体的研究方向上，根据世界卫生组织此前划分的九大重点，即新冠病毒的自然史、传播模式和诊断方法；识别动物宿主；流行病学研究；临床特征和管理；疫情防控；候选疗法的研发；候选疫苗的研发；伦理评估；应对疫情相关的社会科学层面诸多问题的潜在驱动因素来看，以“新冠病毒的自然史，传播模式和诊断方法”这一研究方向最为热门，共计发稿38篇，占比27%；其次是“流行病学研究”，发稿33篇，占比24%；位列第三的是“临床特征和管理”，发稿30篇，占比21.6%。图片来源：每经制图在这一系列研究成果名录之下，有武汉金银潭医院全球首发的新冠肺炎患者的临床研究论文，有香港大学团队基于家庭发病案例研究得出新冠病毒人传人的事实，有美国华盛顿州卫生部公共卫生实验室首发的在患者粪便中检测到新冠病毒的研究，还有武汉病毒研究所石正丽团队和香港大学管轶团队在锲而不舍地追溯新冠病毒的宿主……“有关研究及成果预计在今年及之后会出现激增，“《自然》总编辑斯凯珀对《每日经济新闻》记者表示。 预印本平台：科研文献最快发布的主战场据《每日经济新闻》梳理的文章发布平台看，除了广为人知的《柳叶刀》外，bioRxiv和medRxiv的发稿量最大，合占总稿量的45%。其次是《柳叶刀》，占比23%，随后是《新英格兰医学杂志》，占5%，《自然》排名第四，占比4%。图片来源：每经制图bioRxiv和medRxiv属于预印本网站，均由大名鼎鼎的冷泉港实验室（The Cold Spring Harbor Laboratory，缩写CSHL）创立。CSHL被称为世界生命科学的圣地与分子生物学的摇篮，在该研究所一共诞生了8位诺贝尔奖得主。预印本网站是储存及发布医学类学术论文的平台，预印本指的是在同行评审前就公开分享的科研论文手稿。同行评审是现代学术交流的基石，被公认为是科技期刊判别研究论文的科学价值和保障文章学术质量的重要手段。发表在预印本平台的文章同时可以提交给学术期刊，经过专业人员进行相关学术及非学术审查（如抄袭、明显错误等）后，便可作为正式文章发表。跟预印本平台不同，《柳叶刀》这类著名期刊就像是“精英俱乐部”，发稿要求自然也很高。按照惯例，在《新英格兰医学杂志》发表论文，从提交到正式发布，至少需要两周时间。《柳叶刀》与《新英格兰医学杂志》、《美国医学期刊》（The Journal of the American Medical Association）和《英国医学期刊》（British Medical Journal）并称为历史最悠久的四大综合性医学学术期刊之一。根据2019年6月20日发布的2018年SCI学术期刊影响因子，《柳叶刀》排名第四，影响力因子为59.102，位于《新英格兰医学杂志》之后，后者影响力因子为70.67。《美国医学会杂志》以 51.273 的影响因子排名第九。《Nature》排名第13位，影响因子为43.07。《英国医学杂志》排名38位，影响因子为27.604。bioRxiv等预印本网站不属于期刊，因此没有影响因子。SCI 外文期刊影响因子每年六月份由汤森路透（Thomson Reuters）旗下数据库 Web of Science中的《期刊引用报告》（Journal Citation Reports）发布。期刊的影响因子，指的是该刊前两年发表的文献在当前年的平均被引用次数。一种刊物的影响因子越高，也即其刊载的文献被引用率越高，一方面说明这些文献报道的研究成果影响力大，另一方面也反映该刊物的学术水平高。研究文章一旦在期刊上登载出来，就属于“完成时”，原则上除了允许对个别文字进行刊误外，文本内容和数据是不能更改的。预印本则处于可以被不停修改其内容和数据的“进行时”发布状态，在期刊正式接受文章之前，作者可以随时通过点击作者区域内的“提交修订”来提交文章的修订版本，就如同计算机程序一样，从初稿发表之日起可以被陆续“迭代”更为完善的版本。“在开放的科学平台上，应该更多地共享研究成果，而不必等待出版。”澳洲皇家病理科医学院荣授院士、香港大学病理学系临床医学教授黎国思（John M Nicholls）向《每日经济新闻》记者说道。黎国思教授曾在《柳叶刀》期刊发表有关SARS的解剖病理学研究论文。为促进学术交流，加快科研成果传播，权威学术期刊如《自然》也发布了明确的预印本政策。“自新型冠状病毒暴发以来，我们便要求作者在向我们期刊提交与此次疫情相关的稿件时，尽可能快速和广泛地分享期中和最终的基础数据集，包括与公共卫生机构、研究机构及世界卫生组织进行分享，并将论文稿件存储在预印本服务器上。”《自然》总编辑斯凯珀向《每日经济新闻》记者解释道。世卫组织：科研成果助力抗疫中国科学院院士赵国屏在接受媒体采访时曾表示，在一个新型流行病暴发的初期，很多论文是预防医学的流行病学总结或临床医学的病例总结。这对实时实地的疾病防控与诊治有直接的指导或参考价值，是非常需要及时开展交流的。“新的科研成果以及在SARS和MERS等疫情中积累的知识和经验，为抗击疫情提供了支持。中国是疫情暴发的中心，因此，来自中国科学家的科研报告将是无价的。”世界卫生组织在接受《每日经济新闻》记者采访时说道。1月30日，世界卫生组织将新冠疫情列为国际关注的突发公共卫生事件。在疫情趋势越发严峻的情况下，为了打赢这场“抗疫战“，如何保障新冠病毒的信息能够通畅、快速共享，是对抗疫情的努力中不可缺少的一部分。“信息是疫情防控的关键，”2月1日，《柳叶刀》在一篇评论文章中肯定了科学研究在公共卫生应对措施中的重要地位，“中国科学界反应迅速，实时调查和报告疫情，提供重要的公共卫生、临床和病毒学数据来指导中国和全球应对疫情。”以解剖病理研究为例。2月17日，《柳叶刀》发表了首份新冠肺炎病理学报告，研究团队来自解放军总医院第五医学中心。该研究基于患者死亡后的微创病理检查，结果显示，新冠肺炎的病理特征与SARS和MERS非常相似。“这意味着，新冠病毒与SARS和MERS病毒有相同的攻击目标，即用于气体交换的肺泡细胞。新冠病毒致死的主要原因是肺部损伤，但更重要的是弄清死因到底是病毒引起的主要损害，还是机体对病毒的过度反应引起的变化（如弥漫性肺泡损害），亦或是使用类固醇引起的继发性细菌感染，”黎国思（John M Nicholls）教授告诉《每日经济新闻》记者。这对于病毒检测和新冠肺炎的临床治疗具有十分重要的意义。“如果损害是由机体对病毒的反应引起的，这将影响治疗的选择，“黎教授解释道。“进行病毒培养也是很重要的一步，可以观察到病毒在体内存在多长时间、患者是否产生相应的抗体，”他进一步表示，“如果在解剖时（假设生病后7天）未发现有残留活性病毒，则意味着在临床治疗中对生病超过7天的患者不必使用抗病毒药物。“与此同时，有关新冠病毒的病毒学研究也为疫苗的研发奠定了坚实的基础。2月10日，澳大利亚新南威尔士州的研究人员宣布成功培养出基于患者病毒样本的活病毒，且已经能够构建该病毒的两个完整基因组序列。在新南威尔士州卫生部公共卫生病理学主任多米尼克德威尔（Dominic Dwyer）看来，这除了能帮助进行病毒测试外，还能推进疫苗研发。2月19日，知名学术期刊《科学》发表了一篇论文，来自美国得克萨斯大学奥斯汀分校的McLellan实验室团队首次利用冷冻电镜展示了新冠病毒刺突蛋白的3D分子结构，再度确认刺突蛋白结构是疫苗应对的关键区域。“知道了病毒背后的机制就能更好地指导疫苗研发。”该实验团队的分子生物学博士Wang Nianshuang告诉《每日经济新闻》记者。“我们正在使用一种称为‘基于结构的疫苗设计’方案来研发更好的疫苗。现在已经获得了性能良好的新冠病毒刺突蛋白和3D结构，基于这个结构可以进一步设计和改造该刺突蛋白以取得品质更优的疫苗。”Wang Nianshuang博士也是该论文的主要作者之一。纽约大学生物学、神经科学教授卡罗尔肖克斯赖斯（Carol Shoshkes Reiss）也对记者表示，“科研透明性有助于全世界的科学家和临床医生了解新冠病毒以对抗疫情。”事实上，新冠病毒肺炎研究进行至今，全球科学家都在竭尽全力探寻这一新型病毒的真实面貌和应对疫情的有效手段。越是在这种紧要关头，传递正确的信息越是马虎不得。在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》于2月27日发表的一份音频文件中，该杂志执行主编斯蒂芬莫里西（Stephen Morrissey）就认为，如果并未处于卫生紧急事件且时间充裕的情况下，严格审阅、编辑论文非常重要，这样才能确保医生和公众看到的信息是可靠的，而遇到新冠肺炎的紧急情况，需要要加快速度。“但是，我们不可能做到每一篇论文都能如此之快。”在该杂志责任编辑林赛巴登（Lindsey Baden）博士看来，在紧张的氛围当中，如何传递正确的信息非常重要。他认为，当前很多心怀善意的科研者做出了许多观察报告，但是并不是所有的都是正确的。“当前我们都很担心疫情，这意味着我们更要非常小心地传达信息，以公平和平衡的方式帮助公众了解实情。需要相当多的努力才能找到最佳的速度和平衡。”莫里西博士鼓励论文作者及时跟当地的卫生部门分享他们的信息，还可以先在预印本网站发表他们的发现。“《新英格兰医学杂志》也会加快审阅和发布的速度。”他补充道。记者手记丨66天的139篇原创论文仅是新冠研究的开始科普同样任重道远权威医学期刊上刊载的外语论文因其大量的专业术语，复杂的计算模型，繁琐的实验过程而显得曲高和寡，然而一场疫情的到来让这些期刊以及论文走进了平常人家的生活，成为屡次占据社交媒体的话题词。借由媒体、意见领袖的传播，这些小众的“期刊论文”开始展现科普力量，当家人转发了一篇《柳叶刀》刊载的新冠研究成果给我时，那一刻感觉朋友圈养生文好像已战败，科普时代已到来。然而当疫情发展的时间线，封城后武汉推行各项措施的时间线在读者中广为流传之时，对新冠病毒肺炎科学研究发展的时间线却未见踪影。同时，那些质疑研究者在疫情蔓延期间抢发论文的声音并未消停。在梳理这篇报道的材料时，那些生僻的外文词汇带来了巨大的阅读障碍，让我们三几位记者几次在深夜时分感到崩溃。可是当我们走进这些论文后，当连线这些期刊或者背后的发文团队后，当我们将科学研究与疫情发展加以联系后，深知这场抗疫之战最终胜利的军功章上一定有这些科学家的名字。多位科学家告诉记者，疫苗研究正昼夜不歇地进行中，现在还仅是开始。记者：兰素英 余佩颖 文巧 张凌霄

顶刊导读目录 1，睡眠过程中海马和皮层连接受损，来自阿尔茨海默病小鼠模型的研究证据 2，性别依赖的常染色体对阿尔茨海默病临床进展的影响 3，细胞衰老与阿尔茨海默病：先有鸡还是先有蛋？ 4，血细胞产生的β淀粉样蛋白可诱发脑部阿尔茨海默病和行为缺陷5，MicroRNA-195挽救了ApoE4引起的认知缺陷和阿尔茨海默病发病机理中的溶酶体缺陷1，睡眠过程中海马和皮层连接受损，来自阿尔茨海默病小鼠模型的研究证据 期刊：Current Biology 作者：Aleah-jing图注：虚拟迷宫训练早期小鼠的海马-皮层间存在很强的耦合临床前期的阿尔茨海默病人（AD）的空间学习能力受损，我们在学习空间重新定向任务的3xTg-AD小鼠上发现了类似的受损现象。睡眠过程中的记忆激活对于学习相关的可塑性至关重要，记忆巩固与海马尖波涟漪（SWR）密度，皮层delta慢波（DW），皮层纺锤波以及这些脑电波在时间上的耦合相关，这些被认为是记忆巩固的生理基础。此外，海马-皮层间的不协调在AD患者中普遍存在。因此，我们假设海马-皮层网络中的记忆巩固机制受损可能会导致空间记忆缺陷。我们通过在小鼠的新皮层和海马植入记录电极阵列，在tau疾病和淀粉样变性的小鼠模型中评估了睡眠结构，SWR-DW动态属性和记忆激活。在学习空间重新定向任务的同时，记录小鼠每天进行休息-任务-休息期间的脑活动。我们通过匹配从小鼠进入无标记奖励区的活动模式与慢波睡眠（SWS）期间的模式来评估记忆的重新激活。AD小鼠的SWS较多，但SWR密度降低。增加的SWS补偿了SWR密度的降低，因此SWR数量没有减少。在对照小鼠中，纺锤波与DWs相耦合，在任务后的睡眠中海马SWR-皮层DW耦合增强，并与第二天在空间定向任务中的表现相关。但是，在AD小鼠中，SWR-DW和纺锤波-DW耦合受损。因此，减少的SWR-DW耦合可能会导致AD学习障碍，并且在短暂的休息-任务-休息期间，纺锤波-DW耦合可能会成为这些大脑动态变化过程中与AD相关的早期变化的生物标记。2，性别依赖的常染色体对阿尔茨海默病临床进展的影响 期刊：Brain作者：CholeFu 针对阿尔茨海默病表现的性别差异的研究越来越多。尽管多基因预测对阿尔茨海默病越来越重要，但性别依赖的多基因效应尚未被证明。本研究使用性别交叉分析，通过风险函数表明性别依赖常染色体遗传效应的阿尔茨海默病可以通过疾病的特征性进展被发现。我们首先进行了性别分层的全基因组关联，然后对两个独立的组群应用了衍生的性别依赖权重。相对于性别不匹配分数,性别匹配多基因风险显示得分明显与发病年龄、临床进展、淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结和复合神经病理评分关系更紧密；而不使用风险权重（如多基因风险评分）的独立载脂蛋白E。模型显示，比没有性别差异证据的多基因危险评分显示出更低的预测能力。我们的结果表明，与性别不匹配的评分相比，性别匹配的多基因风险评分在预测发病年龄和神经病理表现方面更有优势，这意味着常染色体变异的影响在时间域可能因性别而异。本研究揭示了性别依赖的遗传结构需要考虑阿尔茨海默病的病程时间，这对阿尔茨海默病的基因基础研究，以及我们如何评估临床应用的性别依赖多基因效应有重要的影响。3，细胞衰老与阿尔茨海默病：先有鸡还是先有蛋？ 期刊：nature reviews neuroscience作者：Sniper在全球范围内，有5000万人患有痴呆症，其中三分之二是由阿尔茨海默病（AD）引起的。由于衰老是痴呆相关的神经退行性病变的主要危险因素，因此正常衰老过程中，细胞内标志物出现的时机或性质上的变化，可能是了解正常衰老如何转化为神经病变的关键。细胞衰老是这种转化中潜在的重要机制。在持续的压力下（如衰老所发生的），包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞在内的有丝分裂后细胞均可产生慢性细胞衰老：其特征是分泌可促进组织和器官的功能衰退的促炎症分子。目前，人们假定消融衰老细胞是一种有希望靶向衰老表型，从而预防或减轻衰老相关疾病的治疗方案。但是，由于证据缺乏，细胞衰老是神经退行性病变的原因还是结果，尚不清楚。这篇综述里，作者回顾了与衰老和AD有关的细胞衰老研究，并探讨了细胞衰老和AD这两个因素，哪个在前哪个在后。4，血细胞产生的β淀粉样蛋白可诱发脑部阿尔茨海默病和行为缺陷期刊：Molecular Psychiatry作者：Роза传统意义上认为，脑淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）沉积物来自阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者的大脑。外周细胞例如血细胞也产生Aβ，而外周产生的Aβ在AD的发病机理中的作用仍然未知。图注：APP/PS1-BMC移植12个月后，Wt小鼠的脑AD型病理本研究建立了一个骨髓移植模型，以研究血细胞产生的Aβ对AD发病机制的贡献。结果发现，从APPswe/PS1dE9转基因小鼠移植到3个月大的野生型（wild-type, Wt）小鼠中的骨髓细胞（bone marrow cells, BMC）在血液中持续性表达人的Aβ，并引起AD表型，包括Aβ斑块、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA），移植12个月后的Wt小鼠表现出tau过度磷酸化、神经元变性、神经炎症和行为缺陷。3个月大时具有Wt-BMC的APPswe/PS1dE9小鼠的骨髓重建降低了血液Aβ水平，并减轻了移植12个月后的AD模型小鼠的脑Aβ负担、神经元变性、神经炎症和行为缺陷。研究表明，血细胞产生的Aβ在AD发病机理中起着重要作用，而消除外周产生的Aβ可以减少脑Aβ的沉积，代表了一种新的AD治疗方法。5，MicroRNA-195挽救了ApoE4引起的认知缺陷和阿尔茨海默病发病机理中的溶酶体缺陷期刊：Molecular Psychiatry作者：Роза最近的研究发现将脑部磷酸肌醇二磷酸酯（phosphoinositol biphosphate, PIP2）稳态中载脂蛋白E4（apolipoprotein E4, ApoE4）的特异性变化与阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）的易感性联系起来。在本研究中，已使用人ROSMAP数据库中的miRNA谱和小鼠微阵列研究确定了miR-195是参与ApoE/PIP2途径的顶级micro-RNA候选者。进一步的验证研究表明，与ApoE4-/-相比，临床诊断为轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）或早期AD的ApoE4+/-患者的脑组织中miR-195水平明显降低。此外，从正常衰老到AD早期，大脑miR-195的水平会随着疾病的发展而降低，通过MMSE测得MCI受试者的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）miR-195水平与的认知能力呈正相关，并且与CSF tau水平呈负相关，这表明miR-195参与了AD的早期发展，可能对认知产生影响。与APOE3+/+相比，miR-195的改变在ApoE4+/+小鼠海马脑组织和培养的神经元具有相似的差异改变。miR-195过表达可降低其预测的最高靶标蛋白突触核蛋白1（synaptojanin 1, synj1）——大脑PIP2降解酶。升高miR-195可改善ApoE4+/+小鼠的认知缺陷、淀粉样蛋白斑块负担和tau过度磷酸化。此外，升高miR-195还可以挽救ApoE4+/+AD受试者的可诱导多能干细胞（incible pluripotent stem cells, iPSCs）衍生的脑细胞中与AD相关的溶酶体缺陷，同时抑制miR-195会加剧这些表型。总之，研究数据揭示了针对ApoE4相关脑PIP2动态平衡、认知缺陷和AD病理的miR-195新型调节机制。校审：Freya（brainnews编辑部）前文阅读1，人类认知科学中的跨文化方法及其紧迫性｜脑科学顶刊导读 054期2，Nat Rev Neurosci：神经对血脑屏障及神经血管耦合的调控｜053期

《河北医科大学学报》创刊于1960年，是由河北省教育厅主管、河北医科大学主办、国内外公开发行的综合性医学学术期刊。主要报道医学科学领域的最新研究成果，刊登基础医学、临床医学、预防医学、药学、中西医结合医学以及与医学相关的边缘学科的高质量论文。栏目设有论著、临床研究、研究快报、技术方法、综述、学术讲座等。目前为月刊。《河北医科大学学报》于1999年至今为中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊），并先后被《中国学术期刊综合评价数据库》、《中国期刊全文数据库》、《万方数据库——数字化期刊群》、《中国核心期刊（遴选）数据库》、《中国期刊网》、《中国学术期刊（光盘版）》、《中文科技资料目录——医药卫生》、《中国生物学文摘》、《中国生物学文献数据库》、《中文生物医学期刊文献数据库（CMCC）》、《中文科技期刊数据库》、《中国生物医学期引文数据库》、《中国台湾中文电子期刊服务资料库》、《美国化学文摘(CA)》、《中国学术期刊网络出版总库（CNKI）》、《北京世纪超星数据库》等收录。1 本刊为公开发行的医学综合性学术刊物，刊登基础医学、临床医学、公共卫生学、药学、中西医结合医学的论著、研究快报、临床研究、技术方法、综述等。2文稿的著作权，除《中华人民共和国著作权法》另有规定者外，属于作者。文责由作者自负。本刊有权对来稿进行修改、删节。署名作者以不超过6人为宜，顺序由作者自定。作者投稿时应注明通讯地址、单位名称(包括科室)、邮政编码、手机号码和电子信箱，以便联系。3来稿要求和注意事项3.1文稿应具有科学性、真实性、创新性，务求论点明确、论据可靠、数字准确、文字精练、图表清晰、书写工整，引用资料请给出文献，内容应注意保守国家机密。论著、临床研究不应少于5 000字，综述不少于6 000字。3.2论文的中文题目一般不宜超过20个汉字，英文题目一般以不超过10个实词为宜。每篇文章均需列出3～5个关键词和北京图书馆出版社出版的《中国图书馆分类法》所载规范的中图分类号，写在正文之前。论著文章应附350字以内的中、英文摘要和3～5个中英文关键词，列于正文之前。中、英文摘要均采用结构式摘要。英文摘要的文题、作者姓名和工作单位、关键词应与中文一致。关键词要选用《医学索引》(Index Medicus)或中国医学科学院医学信息研究所《中文医学主题词表》上符合该文稿主题内容的词组。特殊情况下，查不到主题词组时,可用少量“自由词”。3.3本刊采用阿拉伯数字分级编号，左顶格书写。文内标题层次不宜过多，一般不超过3级；每级须有标题，标题力求简短，尽量不用标点符号。3.4文内图表要少而精，须标注序号、图题或表题(单图或表标为图1或表1)。线条图应线条清晰、粗细均匀、比例恰当。照片图应层次分明、反差适度 (要求JPG或JPEG格式)。表格采用三线表，表内数字一律用阿拉伯数字，同一项目保留小数的位数应一致，上下行位数应对齐，表内数据必须与正文相符。凡有英文摘要的论著，其图、表题目用中英文对照，表格内的各项标目用英文书写，各项标目英文词过繁时，可采用缩写，表底加缩写的注释；图注亦用中英文对照。3.5参考文献应以作者亲自阅读过的近3年内公开发表(出版)的书刊为限，论著、临床研究一般不少于15条，综述不少于20条，勿引用内部资料以及二次文献。参考文献的著录格式采用顺序编码制，在文内按引用文献出现的先后顺序连续编码，在引用词和段落的右上角用阿拉伯数字加方括号标记；参考文献附于文末，其排列顺序应与文内引用次序一致，顺序号亦用阿拉伯数字加方括号标记；参考文献中的作者，1～3名全部列出，3名以上只列前3名，后加“等” 、“et al” 、“他”。著录项目以中华人民共和国国家标准(GB/T 7714-2005)为准。3.6医学名词术语应以自然科学名词审定委员会公布的《医学名词》为准，亦可参照《英汉医学词汇》和《中国医学百科全书》。已被公认的缩略词不加说明可直接引用，如WBC、RBC、DNA、HBsAg、LD50、冠心病、肺心病、房颤、胸透、甲亢等。不常用的、新兴学科的缩略词，文稿中无论中文摘要、英文摘要和正文第一次出现时均需附中、英文原词。来源：医技无忧医学研究院更多资讯信息请关注 医技无忧微信公众号（yijiwuyou）

图片来源@视觉中国文丨浩悦资本生物医药行业组目录一、疫苗研发的重要性1.1 全球新冠疫情仍处于爆发期1.2 新冠肺炎长期隔离防控难度大1.3 热门药物效果欠佳1.3.1 α-干扰素1.3.2 洛匹那韦/利托那韦（克立芝）1.3.3 氯喹1.3.4 利巴韦林1.3.5 阿比多尔1.3.6 瑞德西韦1.4 小结二、全球新冠疫苗研发概况2.1 新冠疫苗赛道：新型疫苗是研发热门2.2 新型疫苗vs传统疫苗三、新型疫苗研发进展3.1 mRNA疫苗研发进展3.2 DNA疫苗研发进展3.3 腺病毒载体疫苗研发进展四、新型疫苗行业受资本追捧4.1 已上市的疫苗公司股价上涨4.2 国内外疫苗公司纷纷布局新型疫苗研发4.2.1 疫苗领域“四大天王”布局新型疫苗研发4.2.2 国内外疫苗企业通过合作布局新型疫苗研发4.3 新型疫苗企业融资活跃一、疫苗研发的重要性1.1 全球新冠疫情仍处于爆发期全球疫情：据美国约翰·霍普金斯大学实时数据统计显示，截止北京时间6月30日下午，全球累计病例数超过1,030.2万，累计死亡人数超过50.5万，累计治愈人数超过523.5万。新冠疫情自爆发以来已经对全球188个国家地区造成影响。就目前的趋势来看，全球疫情仍处于爆发阶段，全球每日新增病例数已经连续多日超过16万，6月26日单日新增超过19.5万。国内疫情：经过全国各地政府和人民数月来的努力，国内的疫情目前已经基本得到了控制。截止6月30日下午，全国现存确诊病例数为524人。6月12日以来，北京出现了疫情小幅反弹，多地提高了风险等级。北京各单位积极响应，目前此次小规模爆发已经得到了控制。1.2 新冠肺炎长期隔离防控难度大疫情长期防控难度大，主要有两方面原因：经济代价巨大：全球经济受疫情影响严重，世界银行8日发布2020年第6期《全球经济展望》表示，新冠肺炎疫情或将使全球经济陷入二战以来最严重的衰退，预计全球经济在今年收缩5.2%。长期的隔离防控将持续对经济造成负面影响。新冠病毒的独特性造成难防难控：目前，我们对新冠病毒的来源、作用机制仍不明确，阻断传播的难度巨大。1.3 热门药物效果欠佳国家卫生健康委4日发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》。其中关于治疗新冠肺炎的建议使用的药物有以下说明：“十、治疗 -（二）一般治疗 - 4. 抗病毒治疗：建议使用的药物有：α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦（克立芝）、磷酸氯喹、利巴韦林、阿比多尔。但使用时要注意药物的不良反应、禁忌症（如患有心脏疾病者禁用氯喹）一剂与其他药物的相互作用等问题。”除了诊疗方案中的5种药物，自疫情爆发以来还有一大热门药物：瑞德西韦。接下来我们将对诊疗方案中建议的5种药物，以及瑞德西韦的治疗新冠肺炎的效果进行逐一讨论。1.3.1 α-干扰素α-干扰素(IFNα)具有广谱的抗病毒活性，在自然情况下，IFNα是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护性细胞因子，目前被用于多种肿瘤的辅助治疗。5月15日，由华中科技大周琼教授牵头在Frontiers in Immunology杂志上发表了一项非对照组、探索性研究的论文，研究评估了IFNα雾化治疗对比阿尔比多，或者两者结合，在治疗新冠病毒成人感染者的疗效。试验入组77人，结果表明IFNα显著减短了患者上呼吸道可检测到病毒的持续时间，并减短了患者血液内炎症因子水平上升的时间。作者由此认为IFNα可能对治疗新冠肺炎有效，但是这一结论仍需要通过开展多中心随机对照试验来验证。但是，研究显示IFNα的毒副作用较大。近一半的患者会产生轻至重度的副作用，包括：发热、头痛、肌肉疼痛、心神不宁、严重的副作用包括血液毒性、肝酶水平变化和抑郁症。1.3.2 洛匹那韦/利托那韦（克立芝）洛匹那韦/利托那韦（克立芝）是一种人类HIV1型的天冬氨酸蛋白酶抑制剂。对引起人类SARS的SARS-CoV病毒，以及中东呼吸系统综合征冠状病毒(MERS-CoV)具有体外抑制活性。2004年发表的一项开放标签研究提示， 与仅接受利巴韦林治疗的历史对照组相比，利巴韦林加用洛匹那韦降低了SARS患者的不良临床结局风险和病毒载量。3月18日，国家呼吸疾病临床研究中心王辰，中国医学科学院曹彬及武汉金银潭医院张定宇共同在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM发表研究论文，该研究进行了一项随机、对照、开放标签的试验，以评估口服洛匹那韦/利托那韦对2019-nCov感染的疗效和安全性。 然而试验结果表明，在住院的重症COVID-19成人患者中，洛匹那韦-利托那韦的治疗未见超出标准治疗的益处。1.3.3 氯喹氯喹是一种治疗疟疾的药物，已被临床使用70多年。除用于治疗疟疾外，偶尔也会用于治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮。氯喹的作用机制复杂，目前已阐明的机制包括抑制疟原虫对血红蛋白的消化，阻碍疟原虫DNA复制等。有研究认为氯喹有阻断病毒感染、调节免疫的作用，但是尚不明确作用机制。自新冠肺炎全球蔓延以来，氯喹成为了新冠治疗药物的研究热门。3月28日，FDA批准了氯喹/羟氯喹用于治疗COVID-19患者的紧急使用授权(EUA)。然而，6月15日，FDA宣布撤销氯喹/羟氯喹的EUA。 在FDA发布的撤销EUA信件中给出了以下四条主要原因： 在EUA中描述的氯喹/羟氯喹剂量无法在患者体内产生抑制病毒生长的效果；多项临床研究表明，氯喹/羟氯喹对病毒脱落没有显著影响；美国国家治疗指南不推荐使用氯喹/羟氯喹；英国大型随机临床试验RECOVERY的试验结果显示氯喹/羟氯喹缺乏临床益处。1.3.4 利巴韦林利巴韦林是人工合成的核苷类广谱抗病毒药物，但目前对其抑制病毒的机制尚未完全明确，利巴韦林相关制剂被批准的适应症主要是呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎和皮肤疱疹病毒感染。2003年抗击SARS疫情时，有高剂量使用利巴韦林的成功案例。但是对于同是冠状病毒引起的中东呼吸综合征，利巴韦林却未能在III期临床试验改善患者90天死亡率或出院率。5月8日，《柳叶刀》杂志上发表的一篇论文描述了一项联用IFN-α，利巴韦林和克立芝治疗新冠重症患者的开放性II期临床试验的结果。结果表明，三药联用的患者比仅使用克立芝的患者鼻拭病毒转阴所用天数更短。尚无证据可说明单用利巴韦林对治疗新冠肺炎有效。目前国内没有针对利巴韦林治疗新冠肺炎的临床试验。同于IFN-α，利巴韦林的毒副作用也较强，包括贫血，电解质紊乱和情绪变化，孕妇使用还可能导致胎儿畸形。1.3.5 阿比多尔阿比多尔是一种抗病毒药物，主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒。早在2月初就有研究表明阿比朵尔可以在体外有效抑制新冠病毒的活性。因此在李兰娟院士的建议下，阿比朵尔被列进了《新冠病毒肺炎诊疗方案》第六版。但是，四月底发表在《Cell Press》子刊《Med》上的探索性随机对照临床研究显示， 阿比朵尔治疗都未能改善患者的临床结果，接受阿尔比多治疗的患者与对照组在退烧率、咳嗽症状缓解率和胸部CT影像改善率等方面未显示出差异，但接受阿尔比多治疗的患者在随访期间发生腹泻、恶心、食欲不振等不良反应 ，而对照组则没有明显不良反应。1.3.6 瑞德西韦热门新药瑞德西韦治疗新冠肺炎的有效性存在较大争议，中美的III期临床试验得出不同结论。中国临床试验结果：2020年4月30日，世界顶级医学期刊《柳叶刀》在线发表了王辰、曹彬团队针对新冠肺炎重症患者的随机、双盲、安慰剂对照多中心试验结果：评价：因为武汉采取了严格的防疫措施，本试验无法纳入足够的样本数量，试验结果的统计学意义存在争议，但是这项试验的结果足以说明瑞德西韦不是新冠特效药。美国临床试验结果：5月22日，美国国立卫生研究院(NIH)对于瑞德西韦治疗新冠肺炎的III期临床试验结果在线发表在《新英格兰医学杂志(NEJM)》。评价：瑞德西韦相比安慰剂治疗效果较好，试验数据证实瑞德西韦组患者恢复情况更好。值得注意的是：这项研究的结果显示，瑞德西韦在康复时间改善上表现出的积极信号是“有限”的，因为出现改善的是病情并不特别严重，不需要吸氧或者少量吸氧的患者。对于那些需要大量吸氧的患者，瑞德西韦的改善效果不明显。对于需要使用呼吸机或ECMO的病情危重的患者，瑞德西韦没有改善效果。1.4 小结全球疫情局势严峻：虽然国内疫情防控已经取得了阶段性胜利，但是世界范围内疫情正处于爆发期。长期隔离防控难度大：病毒传播机制不明；隔离封锁造成经济损失后果严重；疫情已经平复的地区出现反弹。新冠热门药物治疗效果有限：α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦（克立芝）、利巴韦林：疗效缺乏临床试验验证，副作用较大。氯喹：因为缺乏疗效，FDA于6月15日宣布撤销氯喹/羟氯喹的紧急使用授权。瑞德西韦：疗效存在较大争议。中国的临床试验结果表明瑞德西韦对治疗重症新冠肺炎没有显著疗效。美国的临床试验结果表明有对轻症患者疗效显著，但是对重症患者疗效有限。要实现对疫情的完全控制，有三条思路：1. 物理隔离阻断病毒传播；2. 特效药；3. 疫苗。对于第一条思路，世界各国的防控手段和效果证明了这条思路的可行性较低。尽管中国给出了“标准答案”，各国因为国情不同却没法“抄作业”。中国尽管基本控制住了本地疫情传播，但是仍受到其他国家地区输入性病例的影响。并且，就当疫情防控的重点已经转移到“外防输入”上时，北京出现了本地疫情反弹，且源头尚未查明。这体现了我们对新冠病毒的传播机制知之甚少，长期防控的难度大。对于第二条思路，世界范围内目前没有治疗新冠的特效药。旧药新用效果不佳。热门药物氯喹近日被证明缺乏疗效，瑞德西韦的疗效存在争议。由于我们对新冠病毒的作用机制了解有限，短期内研发出特效新药的可能性较低。由此可见，目前的情况下，有效的疫苗是完全控制住疫情的最佳方案，也是唯一方案。接下来我们将对目前全球新冠疫苗研发进展进行讨论。二、全球新冠疫苗研发概况2.1 新冠疫苗赛道：新型疫苗是研发热门新冠疫情爆发以来，全世界展开了一场疫苗研发的竞赛。在世卫组织(WHO)6月28日公布的候选疫苗名单中，一共公布了148种在研疫苗。其中17种已经进入临床试验阶段，另外131种处于临床前阶段。根据疫苗作用原理和工艺分类，在研的新冠疫苗可以分为以下四类：灭活疫苗和减毒活疫苗： 灭活疫苗是指先对病毒或细菌进行培养，然后用加热或化学剂将其灭活。灭活疫苗即可由整个病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片段组成为裂解疫苗。减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，发生变异，毒性减弱，但仍保留其免疫原性的疫苗。蛋白亚单位疫苗和基因工程重组蛋白疫苗：蛋白亚单位疫苗指通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。基因工程重组蛋白疫苗是指通过基因工程的方式在工程细胞内表达纯化病原体抗原蛋白，然后制备成疫苗。病毒载体疫苗：以复制缺陷的病毒为载体，装入基因工程制备的抗原蛋白或抗原的基因，制成病毒载体疫苗。核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）：核酸疫苗是最新的疫苗技术，源于近几十年发展起来的基因治疗领域。核酸疫苗是将抗原蛋白对应的DNA或mRNA序列直接引入被接种者的细胞，通过被接种者细胞自身的转录系统转录并翻译成抗原蛋白，从而诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，获得相应的免疫保护。前两类是较为传统的疫苗技术，后两类为新型疫苗。此次新冠疫苗的研发赛道里，采用新型疫苗技术的占了总数的一半以上，研发进展也较为领先。2.2 新型疫苗vs传统疫苗下面两张表格详细对比了传统疫苗和新型疫苗的生产技术，以及有效性和安全性。比起传统疫苗，新型疫苗有众多优势：生产工艺更简单，生产速度更快，研发、保存、运输成本更低，并且有效性和安全性更有保障。从研发和生产的速度角度看：新型疫苗快于传统疫苗。本次新冠疫苗研发竞赛中，跑在最前列的是mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗。Moderna的mRNA-1273是全球第一个进入临床阶段的疫苗。第二个进入临床阶段的是康希诺研发的腺病毒载体疫苗。mRNA疫苗的生产方式为体外转录（无细胞酶反应）合成。相比传统鸡胚疫苗（灭活疫苗和减毒活疫苗）和需要细菌或细胞培养扩增的DNA疫苗和病毒载体疫苗，mRNA疫苗的研发和生产的成本更低，生产速度更快。2009年的H1N1流感全球大流行，从病毒基因序列上传到灭活疫苗进入临床试验用了89天，今年的新冠大流行，mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗仅用64天和67天就进入临床试验，时间缩短了近1/3。值得称赞的是，DNA疗法公司Inovio利用已有的算法平台，在新冠病毒全基因序列公布后仅用3小时就设计好了针对新冠病毒的DNA疫苗蓝图，体现了新技术的速度优势。三、新型疫苗研发进展3.1 核酸疫苗研发进展3.1.1 mRNA疫苗研发进展mRNA疫苗是本次新冠疫苗研发竞赛中备受瞩目的一类疫苗技术。mRNA疫苗有众多优势：有效性高：修饰mRNA分子可以使其更稳定，翻译率更高，从而更容易引起人体的免疫反应。跟递送系统相结合（如纳米脂质粒）可以让mRNA分子穿过细胞膜，在细胞内快速表达。对比病毒载体疫苗：病毒载体进入人体后会引起抗载体免疫反应，从而造成疫苗免疫原性降低，当再次注射疫苗时，也会因为人体已经有了抗载体免疫力而使疫苗无效。相比之下，mRNA疫苗直接用mRNA介导蛋白表达，不需要使用载体，因此免疫原性更好，也可以多次注射。安全性高：所需原料均为人工合成的化学物质或者细菌表达产物，不包含有毒化学物质或细胞培养产物，因此对比传统疫苗和病毒载体疫苗安全性更有保障。对比病毒载体疫苗，mRNA疫苗不借助活病毒作为载体进入人体细胞内，活病毒载体(例如腺病毒载体）在进入人体内后有引起载体相关的不良免疫反应的风险。mRNA疫苗避免了这种风险。对比DNA疫苗，mRNA疫苗是非整合性的，不会进入细胞核使人体基因组产生插入式突变。mRNA会在细胞被自然降解，并且可以通过修饰mRNA分子或使用不同的递送方式来调节其在人体内的半衰期。可以快速量产：mRNA疫苗通过体外转录反应生产。制造mRNA疫苗的主要基本原料有：质粒DNA（“蓝图”）、DNA依赖RNA聚合酶（“工人”）、核糖核苷三磷酸（“砖瓦”），以及用于修饰mRNA分子，纯化最终的mRNA产物的酶和反应发生所需的缓冲剂。原料都是现成的GMP级别的可追踪原料。产量高，原料成本低，生产工艺简单，容易快速量产。聚焦：Moderna mRNA-1273在本次疫情中，Moderna反应迅速，mRNA-1273是全球第一个进入临床试验阶段的疫苗。下图是Moderna新冠疫苗研发时间轴。5月18日，Moderna公布了mRNA-1273疫苗I期临床试验的中期结果数据，以及小鼠身上的攻毒研究结果。mRNA-1273疫苗安全性和有效性在I期临床试验中得到初步验证。I期试验的中期数据表明mRNA-1273的安全性和耐受性良好，有效性也得到了初步验证。根据I期临床的中期数据，mRNA-1273的免疫原性良好，低剂量就可以使被试者体内产生较多量的中和抗体。如果低剂量的疫苗的有效性在II/III期中能得到进一步验证，将意味着对产能产量的需求比预期大大减少。但是，Moderna此次公布的结果并未发表在学术期刊上，目前数据可靠性还有待考证。I期临床试验共入组45人，三个剂量组各15人，本次Moderna却只公布了低、中两个剂量组各4人的中和抗体水平数据。Moderna的说法是尚未完成全部样本的检测。但是有人也因此质疑Moderna公布的数据不够透明。5月18日公布数据之后，Moderna的股价飞涨20%，公司市值也涨了近50亿美元。Moderna CEO在接受记者采访时表示I期临床的完整结果将在未来几周内以论文形式公布。基于I期临床试验的中期数据，Moderna的II期临床试验中使用的剂量改为50g和100g（原计划为50g和250g）。II期临床计划录入600名被试者（18-54岁、55岁及以上各300名）。Moderna于6月11日公告，已完成18-54岁组300名被试者的全部入组，55岁及以上组已入组50人。III期临床试验的计划于今年7月份开始。将使用100g的剂量。计划入组3万人。疫苗生产方面，Moderna于5月1日与Lonza达成疫苗生产合作协议。如果剂量定为100g，则预计产能将达到5亿剂/年。6月25日，Moderna与Catalent达成疫苗包装生产协议。Catalent将为Moderna提供装瓶、包装、标签、储存和运输服务。3.1.2 DNA疫苗研发进展聚焦：Inovio INO-4800INO-4800靶向新冠病毒的主要表面抗原S蛋白。INOVIO利用已有的算法平台SynCon，在新冠病毒全基因序列公布后仅用3小时就设计好了针对新冠病毒的DNA疫苗。INO-4800使用的是环状DNA分子，也就是质粒DNA(pDNA)，其优点可以通过在质粒中插入起辅助作用的基因序列来达到佐剂的作用，因此使用DNA疫苗不需要额外添加佐剂，既降低成本又方便使用。另外，Inovio使用其专利药物递送仪器Cellectra给药。这种仪器可以发送短暂的电脉冲，在细胞膜上可逆性的打开小孔，使药物可以进入细胞膜内。跨膜难是核酸药物的一大局限，Cellectra提供了一种有效的解决方案。5月20日，INOVIO在《自然》杂志子刊《Nature Communications》发表了INO-4800在小鼠和豚鼠身上的免疫原性试验结果。试验结果显示：INO-4800在小鼠和豚鼠身上均引起了强劲的的结合抗体反应、中和抗体反应、以及T淋巴细胞应答。接种了INO-4800疫苗的小鼠和豚鼠的肺部检测出了新冠病毒S蛋白特异性中和抗体，以及高水平的S蛋白特异性T淋巴细胞应答。此前，Inovio使用同一平台研发的针对中东呼吸综合征(MERS)的DNA疫苗INO-4700是全球唯一一款在I/IIa期临床试验中展示了积极结果的疫苗。接种INO-4700疫苗有效的使人体内产生了的对病毒的特异性中和抗体，血清转换率高达95%。这也给这次新冠疫苗INO-4800临床试验的成功带来了希望。目前，Inovio正在开展INO-4800的I期临床试验，II/III期临床试验正在等待审批，预计将于7或8月开始进行。疫苗生产方面，Inovio已经和VGXI Inc.、Richter-Helm以及Ology Biosciences达成生产协议，预计到年底将可以生产1百万剂疫苗。聚焦：哈佛医学院与杨森合作开发的DNA疫苗5月20日，由哈佛医学院Beth Israel Deaconess医学中心和杨森(Janssen)合作研发的DNA疫苗恒河猴试验结果在《Science》上发表。试验测试了6款不同的候选DNA疫苗对新冠病毒感染的保护作用。试验显示：在恒河猴新冠病毒感染模型中，DNA新冠疫苗能够对随后的新冠病毒感染产生保护效果。而且，对动物体液免疫和细胞免疫应答水平的检测表明，动物血液中的中和抗体滴度与保护效果呈正相关关系。研究人员发现，与接受“假接种”的动物相比，在接种表达整个刺突蛋白的DNA疫苗的动物中，鼻拭子(NS)样本中的新冠病毒水平降低超过5000倍，支气管肺泡灌洗(BAL)样本中的新冠病毒水平降低超过1,200倍。在25只接种疫苗的动物中，有8只动物接受病毒挑战之后在NS和BAL样本中没有检测到新冠病毒。其余17只动物体内仍能检测到病毒，但数量大多少于未接种的动物。这表明，接种DNA疫苗能够对随后的新冠病毒感染起到一定保护作用。但是，作者在论文中表示，试验结果表明该疫苗并不能达到“消除性免疫”(Sterilizing immunity)的标准，它的作用是在机体受到病毒感染时能更迅速的激发免疫反应，限制病毒的增殖和症状的出现。另外，本试验的样本含量较小，每款疫苗仅接种4-5只猴子。因此，该DNA疫苗激发的免疫反应是否能够提供足够的保护作用，目前仍然有待确认。3.1.3 核酸疫苗的主要技术门槛：递送平台核酸疫苗的关键技术门槛是递送平台技术。核酸类疫苗在进入人体后，需要被递送到指定的免疫递呈细胞来达到免疫治疗的效果。在去往目的地的旅途中，核酸疫苗要经过细胞外和细胞内的重重屏障（见下图）。因此，核酸类疫苗需要外层包裹的保护。为了跨过这道技术门槛，各大核酸疫苗公司研发了不同的递送技术。主要的递送方式是用脂质粒包裹核酸。目前较为成熟的递送技术总结如下：3.2 腺病毒载体疫苗研发进展聚焦：康希诺Ad5腺病毒载体疫苗军科院和康希诺合作研发的Ad5-nCoV腺病毒载体新冠疫苗采用的是比较常见的亚型5人体腺病毒(Ad5)，表达SARS-CoV-2棘突(S)糖蛋白。5月22日，《柳叶刀》杂志发布了Ad5-nCoV的I期临床试验结果——“重组腺病毒5型载体COVID-19疫苗的安全性、耐受性和免疫原性：剂量递增、开放标签、非随机、首次人体试验”。该研究旨在评价疫苗的安全性、耐受性和免疫抗原性。整体看来，Ad5-nCoV的免疫原性和安全性良好。虽然有较大比例的参与者产生了不良反应，但是都是暂时性和自限性的。I期试验对疫苗有效性的进行了初步的探讨，结果显示疫苗可以较快速的使参与者体内产生中和抗体和细胞免疫应答。6月29日，康希诺公告披露，Ad5-nCoV已于2020年6月25日获得中央军委后勤保障部卫生局颁发的军队特需药品批件，有效期一年。公告称，Ad5-nCoV已于6月11日完成II期临床试验揭盲，临床试验数据证实其具有良好的安全性，及较高的体液免疫及细胞免疫应答水平。总体试验结果表明，Ad5-nCoV具有预防由SARS-CoV-2引起的疾病的潜力。接下来要进展的III期临床试验将对接种疫苗的人进行攻毒试验，结果值得关注。但是，对于Ad5-nCoV的有效性，学界仍存在较大争议：耐受性：I期临床试验发表的论文中提到，45-60岁的参与者血清转换率低于<45岁的参与者，这说明此疫苗在年龄大的人中有效性可能不如年轻人。那如何才能提高疫苗在人体内的免疫原性呢？为了保证疫苗的安全，Ad5载体的自我复制基因被敲去，也就是说疫苗不会在注射人体中自行复制。所以，要提高免疫效果就需要加大免疫接种剂量，但是目前来看，高剂量组的耐受程度并不好。老年人（>60岁）自身免疫力低，多伴有慢性病，在感染新冠病毒后重症率和死亡率都远高于年轻人，因此也将成为疫苗的首要接种对象。值得注意的是，康希诺本次试验的被试者皆为18-60岁的健康成年人。耐受性数据虽整体良好，但产生不良反应的人比例并不低。让人不免担忧本疫苗是否会在健康状况偏差的老年人中产生更强烈的不良反应。并且，因为顾及到耐受性问题，通过增加剂量来提高疫苗在老年人体内的免疫原性的可行性也不高。II期试验中将纳入年龄>60岁的参与者，以验证这一人群对疫苗的耐受性，结果值得关注。Ad5预存免疫问题：亚型5人体腺病毒(Ad5)应用中的一个主要问题是人体针对Ad5载体本身存在十分普遍的预存免疫，人体内较高的针对Ad5的中和抗体水平会显著地降低病毒载体的转导效率和转基因表达水平。据调查显示，北美人群Ad5中和抗体的血清阳性率为38-51.9%，在南非人群中则高达87.9-89.5%。 2013年发表的一项调查研究显示，我国人群对Ad5的血清阳性率非常高，这一试验纳入了中国六个地区（重庆、新疆、山西、天津、浙江、广州）共1154人，结果显示844人(73.1%)体内存在对Ad5的中和抗体。Ad5-nCoV的I期临床试验结果也说明Ad5的预存免疫力对疫苗免疫原性存在较为显著的消极影响。低、中、高剂量组中分别有56%、53%、44%的人体内存在滴度>1:200的Ad5中和抗体。在这些人中，仅有25%、37%、63%的人（低、中、高剂量）在接种后第28天产生了至少增加4倍的中和抗体。这些人接种后的T细胞应答水平也更低。目前尝试解决Ad5预存免疫问题的一大策略是使用在人体内血清阳性率较低的腺病毒亚型，如Ad26和Ad35。对这些不常见的亚型拥有预存免疫的人少，因此以他们作为载体的疫苗受预存免疫影响的可能性小。但是，临床试验显示，以这些不常见的亚型作为载体的疫苗的免疫原性和有效性不及以常见的Ad5作为载体的疫苗。据WHO公布的候选疫苗名单显示，仅有一项在研的基于Ad26的腺病毒载体疫苗（Janssen公司），目前处于临床前阶段。另一策略是使用动物身上的腺病毒，最常用的是猩猩腺病毒(ChAd)，牛津大学研发的ChAdOx1-S新冠疫苗就是使用了ChAd作为载体。聚焦：牛津大学/阿斯利康 ChAdOx1-S疫苗（原名：ChAdOx1 nCoV-19）ChAd中和抗体在人群中的血清阳性率一般低于15%，受预存免疫影响的可能性小于人腺病毒。但是，人体内预存的针对人腺病毒的细胞免疫可能会对ChAd产生交叉反应现象。这一理论已经在小鼠和非人灵长类动物模型中得到了验证：如果动物体内预先存在对人腺病毒Ad5的中和抗体，那么以ChAd作为载体的疫苗在动物身上能起到的保护作用就会大打折扣。5月13日，牛津大学团队在bioRxiv发布了ChAdOx1-S疫苗在恒河猴身上的临床前试验结果的预印版。试验结果显示：注射了单剂ChAdOx1疫苗的猴子在接受攻毒之后均没有发生肺部病变，相比没有接种疫苗的猴子临床症状也更轻。但是，值得关注的是，疫苗未能阻止新冠病毒在猴子体内复制。从接种了疫苗的猴子的鼻腔中提取出的病毒数相比未接受疫苗的猴子并没有减少（见下图）。这一结果令人忧心。这说明在猴子身上ChAdOx1-S疫苗只能预防病症，但不能预防病毒传播。如果在人体内的效果也是如此，那么此疫苗阻断新冠病毒在人群中传播的效力将不能保证。目前，ChAdOx1的I期临床试验正在进行，已经入组了超过1,000名志愿者，结果值得关注。四、新型疫苗行业受资本追捧4.1 已上市的疫苗公司股价上涨新冠疫情爆发以来，专注于新型疫苗技术、研发进展较快的新型疫苗公司股价变化纷纷上涨：4.2 国内外疫苗公司纷纷布局新型疫苗研发4.2.1 疫苗领域“四大天王”布局新型疫苗研发赛诺菲巴斯德3月27日，赛诺菲巴斯德宣布与Translate Bio合作研发针对新冠病毒的mRNA疫苗，目前处于临床前阶段。Tranlate Bio另有多个临床前阶段的mRNA疫苗项目正在与赛诺菲巴斯德合作，涵盖流感，病毒感染和细菌感染领域。4月14日，赛诺菲巴斯德和GSK宣布合作研发针对新冠病毒的重组蛋白疫苗。赛诺菲通过下属公司Protein Sciences的流感疫苗平台Flublok提供DNA重组抗原蛋白（S蛋白），GSK提供佐剂技术。此项目获得来自BARDA的3,000万美元资助。目前处于临床前阶段，预计于2020年下半年进入I期临床，2021年下半年获批上市。GSK除了与赛诺菲巴斯德合作研发重组蛋白疫苗以外，GSK还与厦门万泰沧海、三叶草制药合作研发新冠亚单位疫苗，GSK将提供佐剂技术。另外，GSK已有两款新型疫苗进入临床试验阶段：默沙东5月26日，默沙东宣布收购Themis Bioscience。Themis和美国巴斯德研究所和匹兹堡大学疫苗研究中心合作，开发了针对新冠病毒的麻疹病毒载体疫苗。3月19日获得流行病预防创新联盟(CEPI)490万美元的资助。默沙东与非营利性科研机构国际艾滋病疫苗计划(IAVI)合作开发针对新冠病毒的重组水疱性口炎病毒载体疫苗rVSVΔG-CoV2，获得来自BARDA的3,800万美元资助。此前，默沙东利用同一平台研发的埃博拉病毒疫苗ERVEBO已于2019年12月获FDA批准上市。辉瑞辉瑞2018年起与BioNTech达成合作协议，共同研发针对流感病毒的mRNA疫苗。今年3月17日，两公司达成协议，共同研发mRNA新冠疫苗。 此次合作辉瑞将贡献在疫苗研发，监管能力以及全球制造和分销网络方面的广泛专业知识。根据该协议的条款，辉瑞将向BioNTech支付1.85亿美元的预付款。BioNTech有资格获得高达5.63亿美元的未来里程碑付款，潜在总对价为7.48亿美元。辉瑞和BioNTech将平均分担开发成本。最初，辉瑞将提供100％的开发成本，而BioNTech将在疫苗商业化期间偿还辉瑞50％的开发成本。I/II期临床试验已于4月22日在德国开始。4.2.2 国内外疫苗企业通过合作布局新型疫苗研发阿斯利康&牛津大学4月30日获得牛津大学研发的ChAdOx-S腺病毒载体疫苗的授权，疫苗更名为AZD1222。公司将负责疫苗的生产和全球发售。产能预计可以达到10亿剂。5月21日，公司获得来自BARDA的12亿美元资金，用于研发生产AZD1222，III期临床试验将入组3万人，并将开展儿童临床试验。杨森&哈佛大学医学院杨森与哈佛大学医学院合作研发针对新冠病毒的DNA疫苗，恒河猴试验结果于5月20日在《Science》杂志发表。此外，杨森也自主研发针对新冠病毒的Ad26腺病毒载体疫苗，获得来自BARDA的4.6亿美元资助。采用同一平台的埃博拉疫苗Ad26.ZEBOV已完成III期临床试验，已向EMA提交上市授权申请斯微&西藏药业西藏药业6月16日宣布与斯微生物合作开发针对新冠、结核及流感的mRNA疫苗产品，西藏药业将向斯微生物累计支付3.51亿元里程碑付款。沃森生物&艾博生物沃森生物5月宣布与苏州艾博生物合作开发针对新冠和带状疱疹的mRNA疫苗。沃森将向艾博生物累计支付1.9亿元里程碑付款。复星医药&BioNTech复星医药获得BioNTech授权，负责在中国开发和商业化基于其mRNA技术平台研发的针对新冠病毒的疫苗产品。冠昊生物&ZY Therapeutics合作研发mRNA疫苗(Z-VacciRNA)。利用ZY的多糖载体递送技术将候选mRNA药物做成冻干粉针剂。将在中国开展临床试验。薄沃生物&GeoVax薄沃生物和GeoVax合作研发MVA病毒载体疫苗。GeoVax Labs将利用其MVA-VLP疫苗平台及专业知识来设计和构建候选疫苗。武汉博沃将提供进一步开发支持，包括检测与生产，以及与中国公共卫生和监管当局直接互动。4.3 新型疫苗企业融资活跃新冠疫情爆发以来，研发新型疫苗的企业受到资本青睐，投融资活跃。免责声明：本文所载信息来源于公开资料或访谈，浩悦资本不保证其准确性与完整性。本文所载信息、材料或分析只提供给收件人作参考之用，不是或不应被出售、购买或认购证券及其他金融工具的要约或要约邀请。 收件人不应单纯依靠此文而取代个人的独立判断。浩悦资本及其雇员对因使用本文及其内容而引致的损失不负任何责任。