基因毒性杂质研究

关注我们，更多干货和惊喜好礼潘峰云2018年“缬沙坦风波”过后，今年8月FDA对仿制药中杂质问题扩大调查，进而发现一些雷尼替丁药物也含有NDMA杂质。近日，EMA发布了《EMA建议药企采取步骤避免人用药物中的亚硝胺(EMA/511347/2019)》文件，要求药企对所有化学合成药物的药品质量、安全性和有效性进行最终监督，以对亚硝胺的潜在污染进行风险评估。赛默飞科普小贴士雷尼替丁又名呋喃硝胺，广泛应用于治疗溃疡病，因其被查出含有基因毒性杂质N-二甲基亚硝胺杂质(NDMA)，国外几家大型制药企业均已停止该药的供应并召回。NDMA作为常见的基因毒性杂质亚硝胺化合物的一种，能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质，具有致癌倾向。药物合成、纯化和储存运输等过程中多个环节均有可能产生基因毒性杂质。在工艺研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能够最大限度减少基因毒性杂质对原料药物的影响，因此快速灵敏的监测分析手段变得尤为重要。在《雷尼替丁基因毒事件|面对FDA新政，赛默飞全新方案出击》中，飞飞为您介绍了FDA推荐方案：采用赛默飞 Q Exactive系列高分辨质谱监测6种基因毒方案。本篇将为您介绍基于LC-QQQ液质平台，进行药品中基因毒性杂质检测包括10种亚硝胺类化合物和8种苯磺酸酯类化合物的分析解决方案。借助全新一代LC-QQQ技术让我们一起助力“解密N-二甲基亚硝胺”！赛默飞针对药品中基因毒性杂质LC-QQQ检测解决方案Confident Quantitation – Today and Tomorrow1.TSQ Fortis LC-MS用于10种N-亚硝基化合物方法检测Thermo Scientific TSQ Fortis针对基因毒性物质10个N-亚硝基化合物建立了稳定灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，该方法稳定、快速、满足日常微量基因毒性物质N-亚硝胺类化合物的分析要求。表1.10个N-亚硝基化合物图1.10个N-亚硝基化合物的色谱图图2.部分化合物标准曲线图从上图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。2.TSQ Fortis LC-MS用于8种磺酸酯类物质检测基于全新液相色谱三重四极杆质谱TSQ Fortis平台，建立了检测8种磺酸酯类的方法（苯磺酸酯类3个、对甲苯磺酸酯类3个、1,5-戊二醇单苯磺酸酯、1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法灵敏度高、专属性强、稳定性好，可以满足各药企对此类基因毒性杂质的检测要求，可为基因毒性杂质风险监控提供有效的技术支持。结果如下：图3.8种芳基磺酸酯提取离子流图图4.部分化合物标准曲线图实验建立了三重四极杆液质联用仪（TSQ Fortis）分析8种芳基磺酸酯类的检测方法。结果表明，基于Thermo Scientific TSQ Fortis建立的检测方法不仅具有优异的灵敏度和线性范围，同时具备良好的重现性。本方法可用于芳基磺酸酯类基因毒性化合物的日常分析检测。更多有关基因毒性杂质检测方案雷尼替丁基因毒事件｜面对FDA新政，赛默飞全新方案出击严格控制黄曲霉毒素，TSQ Altis有新招如需合作转载本文，请文末留言。

关注我们，更多干货和惊喜好礼药品中的杂质被定义为无任何疗效、影响药物纯度且可能引起副作用的物质。对药物杂质的分析与控制是国内外药品生产企业共同关注的话题。2020版药典2020版药典二部“化学药”在安全性方面要求：进一步完善杂质和有关物质的分析方法，推广先进检测技术的应用，强化对有毒有害杂质的控制；四部通则增修订内容（第四批）中新增《遗传毒性杂质控制指导原则审核稿》。近年来，一系列基因毒性杂质风波事件加之国内外法规的严格规定，此类杂质的风险评估和分析检测到了紧迫的位置。基因毒性杂质分析面临的挑战是什么呢？01、样品基质复杂，需要合适的前处理方法进行分离，纯化，富集；02、杂质结构多样和差异大，含量很低，选择性要求高，需要多种分析手段和高灵敏度的分析方法。那么如何应对新版药典及分析挑战？针对缬沙坦及雷尼替丁事件的罪魁祸首--N-亚硝基二甲胺（NDMA），小编给您推荐以下几种方法。一、Q Exactive高分辨质谱方法利用Q Exactive静电场轨道阱高分辨质谱保持高分辨的情况下不损失定量灵敏度的特点，运用PRM(平行反应监测)及SIM（选择离子监测）同时扫描来实现定量；再根据Q Exactive能够实现快速正负切换的特点，方法采用正负切换进行扫描，从而达到一针同时分析6个基因毒性杂质。从混标样品特征图谱可以看出：NDEA标准溶液2ng/mL连续进样7针，峰面积RSD值为1.51%，方法稳定性极好。此外，Q Exactive提供精确质量数可以有效的避免假阳性或者假阴性，特别是检定结果在检出限附近时。并且高分辨质谱具有未知物定性能力，可以一机多用，满足未来的拓展应用需求。二、TSQ Fortis LC-MS/MS方法该方法稳定灵敏，在电喷雾离子化(ESI)条件下即可进行有效检测分析，试验结果优异，从下图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N-亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。混标样品特征图谱三、ISQ7000气质联用仪+TriPlus500 方法采用ISQ 7000气质联用仪，结合新一代TriPlus 500顶空自动进样器方法。连续6针进样0.050g/mL标准样品的结果，NDMA和NDEA的RSD分别为2.38%和2.14%；远优于一般方法学要求的5%的要求。0.050g/mL亚硝胺标准溶液连续进样色谱图叠加四、TSQ 9000气质联用仪+液体直接进样本方案采用赛默飞AEI源配置的TSQ 9000气质联用仪+液体直接进样法，建立了一种选择性强，灵敏度高的检测十二种亚硝胺的方法。验证结果表明该方法线性良好，重复性好，灵敏度高，在5 ng/mL浓度下，各亚硝胺类化合物的信噪比均远大于10，连续6针进样十二种亚硝胺标准样品的RSD均小于5%，满足FDA的要求，可将其应用于制药领域中痕量亚硝胺的控制。T-SRM模式下十二种亚硝胺以及两种内标的重叠谱图如需合作转载本文，请文末留言。

华海药业7月9日14时至15时，浙江华海药业股份有限公司（华海药业，600521）以网络互动方式，召开投资者说明会，并于当日晚间发布公告，其在公司缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质事项与投资者进行沟通交流时表示，目前尚无法准确评估此事件对当期业绩的影响。7月9日当天，华海药业股价跌停，收于20.54元/股。华海药业是全球市场的沙坦类和普利类的主要供应商，其坦言此次事件对公司有一定影响，目前缬沙坦暂停生产。根据华海药业此前公告，目前该公司缬沙坦制剂在国内尚未上市销售。根据公告，华海药业缬沙坦原料药2017年度销售收入为3.28亿元。而此前披露的2017年年报显示，华海药业实现营业收入50.02亿元。换句话说，缬沙坦原料药占华海药业的营收比例约为6.56%。缬沙坦主要用于治疗轻、中度原发性高血压。目前华海药业缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。相关原料药目前国内主要生产厂商还有天宇药业等，国外主要有印度厂商。国内生产厂商占据主要的市场份额。值得注意的是，华海药业在公告中提及，北京诺华制药生产的缬沙坦没有使用华海药业的原料。华海药业强调，由于工艺情况不同，除缬沙坦外，公司其他产品不存在检出该基因毒性杂质情况。华海药业7月6日晚间公告，近期在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA）。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。在发现该情况后，公司立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应。公司预计将在短时间内采用新工艺恢复生产以保障市场的正常供应。此后，华海药业于7月9日公告称，欧洲药品管理局（EMA）正在审查含有华海药业缬沙坦原料药（API）的制剂。审查是由于该公司在提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现一种亚硝基二甲胺（NDMA）的杂质后而展开的。在审查期间，欧盟相关国家的政府也在召回含有华海药业提供的缬沙坦原料药的制剂。附：问答公告全文1，缬沙坦目前国内外的竞争格局和主要参与者有哪些？公司答复：您好！目前国内主要生产厂商除华海外，还有天宇药业等，国外主要有印度厂商。国内生产厂商占据主要的市场份额。2，请问北京诺华制药生产的缬沙坦有否使用贵公司的原料?公司答复：您好！没有。3，请问你司的制剂产销情况如何，会不会也可能出现毒性杂质情况？谢谢！公司答复：您好！由于工艺情况不同，除缬沙坦外，公司其他产品不存在检出该基因毒性杂质情况，谢谢！4，公司原料药优势是什么?客户有没有可能因为此次事件大量流失？公司答复：您好！公司是全球市场的沙坦类和普利类的主要供应商，在产品质量、生产规模、客户合作等方面具有明显的优势，本事件对公司有一定影响，但公司的综合竞争能力是公司在未来市场竞争中的有力保证。谢谢！5，此事件中，公司面临的损失有哪些？公司答复：您好！从直接损失的角度，公司可能面临客户退换货的损失，以及制剂厂商因召回所要承担的附带责任。目前公司正积极与客户进行协商，根据客户对其制剂召回的情形、制剂及原料药的库存量等作出有效的判断，并根据与客户签订的供应协议、质量协议和其他相关交易文件，协商解决方案，以将损失降到最低。谢谢！6，就目前来看，公司的生产经营正常吗？缬沙坦事件会否影响公司的正常生产？公司答复：您好！除缬沙坦暂停生产外，目前公司生产经营正常。谢谢！7，1）请问受影响的原料药产品在欧盟去年的销售规模是多少？2）目前除欧盟外，销售地为北美、南美、印度、俄罗斯的缬沙坦是否被限制销售？3）本次事件是否会使华海产生赔偿的支出？公司答复：您好！缬沙坦原料药2017年度销售收入为3.28亿元。目前公司是主动暂停供应，没有被限制销售的情形。谢谢！8，目前是说微量毒性杂质是新工艺引起的，请问在变更工艺时，是否有按各方规定评估并通报?公司答复：您好！我们遵循注册国的变更要求，所有重大工艺变更均获得官方的批准。谢谢！9，华海药业缬沙坦制剂有没有在美国上市？销售额是多少？公司答复：您好！公司缬沙坦制剂于2015年在美国上市，2017年度公司缬沙坦制剂的销售额为2043万美元。谢谢！10，1）请问销往北美、南美、印度、俄罗斯的缬沙坦产品目前是否主动暂停供应？2）本次事件是否有可能产生赔偿性的支出？两个问题都请回复一下，谢谢！公司答复：您好！目前公司主动暂停市场供应，等待各官方的调查结果。本次事件有可能会涉及赔偿要求，具体视与客户签订的供应协议、质量协议和其他相关交易文件协商而定。谢谢！11，1）这次出现 ndma，欧盟说是更改工艺引起的，公司也是承认的。那么更改工艺这事欧盟和FDA是不是知道的，是不是重新认证过的? 2）目前，FDA还没有什么反应。下一步公司是否面临美国召回的问题?毕竟没有哪个政府能够承担民众健康风险方面的问题。3） 希望公司高管们能够适当的增持，用行动表明信心。谢谢！公司回复：您好！公司的工艺变更均进行了申报并获得官方批准，目前公司正与美国FDA就相关技术标准进行讨论，公司目前尚未知是否会面临美国召回的问题。公司非常关注股价的波动，公司将会采取积极的措施，努力将事件的影响降到最低。谢谢！12，请问此事件是否对华海半年业绩造成影响？公司答复：您好：目前尚无法准确评估此事件对当期业绩的影响。缬沙坦暂停发货会对半年度原料药的销售产生一定的影响。谢谢！

来源：中国网财经中国网财经7月9日讯（记者杜丁）国内仿制药龙头企业华海药业近日陷入了原料药检出极微量基因毒性杂质风波中。或受此消息影响，7月9日华海药业股价跌停，报收20.54元。今日，华海药业副总裁、董事会秘书祝永华在回复中国网财经采访时表示，该杂质是在对工艺优化过程中发现的，公司马上启动了全面调查。“因为涉及公众健康问题，主动向各国药监局及客户告知了相关情况。”祝永华表示，由于公司生产和工艺变更严格按照各注册国规范要求进行，目前国际上对该杂质的度量还没有明确指标，所以此次事件对公司造成的影响有待相关国际标准确定后进行评估。原料药检出极微量基因毒性杂质7月6日，华海药业发布公告称，近期，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。当天，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，缩写“EMA”）网站显示，EMA正在审查华海药业生产的缬沙坦原料药，根据实验室检测结果，NDMA被归类为一种可能的人类致癌物。在审查进行期间，欧盟各国当局正在召回由华海药业原料药所生产的含有缬沙坦的制剂。目前，德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发布了召回公告。华海药业也已停止了缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了隔离，暂停供货。“现在各国对这种杂质的度量没有相应的标准,所以相应的度量和影响,还有待定论，欧盟相关公告也说明了此次的召回属于预防性召回。”祝永华表示。目前在国内尚未上市销售7月8日，华海药业再次发布公告对上述事件进展予以披露。表示EMA将会调查缬沙坦制剂中NDMA含量和对服用该药的患者的潜在影响，以及减少或消除未来公司供应的缬沙坦原料药中该杂质的方法和措施。祝永华表示，目前公司正在与美国食药监局（FDA）进一步沟通，推动相应的国际标准尽快出台。据了解，缬沙坦主要用于治疗轻、中度原发性高血压。主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。2017年度，华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元，目前在国内尚未上市销售。但是，根据媒体报道，前不久，华海药业方面曾公告称，公司于6月1日收到国家药监局核准并签发的缬沙坦片《药品注册批件》。这标志着公司具备了在国内市场销售该药品的资格。那么，此次杂质风波会否对公司缬沙坦片的国内上市进程造成影响？对此，华海药业文化宣传部经理陈登表示，此事有待评估。

来源：证券时报·e公司作者：翁健华海药业（600521）7月6日晚间公告，近期，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。在发现该情况后公司立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应。公司预计将在短时间内采用新工艺恢复生产以保障市场的正常供应。

华海药业正深陷于原料药检出极微量基因毒性杂质的风波中。从7月6日至今日开盘前的两个交易日，总计跌幅超过17%。7月9日，华海药业发布《关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告》，称目前，欧洲药品管理局（EMA）正在审查含有缬沙坦原料药（API）的制剂。审查是由于该公司在提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现一种亚硝基二甲胺（NDMA）的杂质后而展开的。而在审查期间，欧盟相关国家的政府也正在召回含有公司提供的缬沙坦原料药的制剂。7月6日晚间华海药业曾经发布公告称，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA)。经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性，指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用。华海药业表示，公司的缬沙坦原料药均严格按照各供应所在国的GMP标准和注册法规要求合规生产，该原料药的“单个未知杂质含量”及“总未知杂质含量”一直符合国际注册标准（ICH）的标准。但考虑到该杂质的基因毒性风险，公司在发现情况后立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应，并向客户和相关监管机构进行了主动告知。作为国内特色原料药和制剂出口的龙头企业，海外业务对于华海药业来说至关重要。华海药业2001年成立，2003年上市，总部浙江省临海市。公司原料药出口已经涵盖 198 个国家，业务覆盖五大洲，拥有客户 430 多个，规范市场占有率超过 60%。沙坦类原料药在规范市场上拥有众多第一供应商地位。也因此，此次原料药被检测出基因毒性杂质并被召回，在市场上引起了较大关注。公开资料显示，缬沙坦主要用于治疗轻、中度原发性高血压，是华海药业众多沙坦类原料药产品中的一个，目前销往北美、欧洲、印度等市场，在国内尚未上市销售。2015年，缬沙坦制剂在美国上市。2017年，华海药业缬沙坦制剂的销售额为2043万美元，缬沙坦原料药销售金额则为人民币3.28亿元。7月9日当天下午两点，华海药业还召开了“关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质事项的投资者说明会”。会上，华海药业表示，此次是因工艺变更而造成缬沙坦原料药检测出毒性杂质NDMA，但在变更工艺时，公司一直遵循注册国的变更要求，所有重大工艺变更均获得官方的批准。目前，除缬沙坦暂停生产外，公司生产经营正常，但尚无法准确评估此事件对当期业绩的影响。华海药业还指出，从直接损失的角度，公司可能面临客户退换货的损失，以及制剂厂商因召回所要承担的附带责任。目前，欧洲药品管理局（EMA）已经发布了缬沙坦召回公告，德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家也相继发布了召回公告。接下来，EMA将会调查缬沙坦制剂中NDMA含量和对服用该药的患者的潜在影响，以及减少或消除未来公司供应的缬沙坦原料药中该杂质的方法和措施。除此之外，作为预防性措施，该审查还将调查其它缬沙坦药物是否亦可能受到影响。同时，EMA报告还指出，目前正在评估缬沙坦药物内NDMA对患者的潜在影响,该杂质是否可能对患者造成任何风险，EMA将在第一时间告知。中国国家市场监督管理总局与美国FDA对该事项的处理情况尚未公布，华海药业称，正积极地与包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的各国监管机构进行主动沟通，希望尽快能够制定出原料药中关于NDMA杂质可接受控制限度的行业标准。

近日（8月27-28日），“新政下原料药的研发策略、技术要求和关键技术研讨会”在成都顺利召开。此次研讨会主要结合国内最新法规政策与ICH 、FDA、EMA等指导原则，从多个方面进行全方位的原料药关键技术研讨与指导分享。特别邀请众多行业专家现身说法，以自身实战经验给参会人员带来最实用、有效的课题讲解。研讨会受到广大药品研究单位及原料、制剂生产企业质量管理人员和项目负责人的热情参与。微谱医药作为支持单位，由杂质研究中心技术总监现身说法，为参会人员带来《基因毒杂质研究技术难点及解决方案》专题分享。李美玲李美玲老师由历史事件引入，从法规和指导原则的更新发展，到实际研究中的技术难点，用问题引导大家思考，进一步用丰富的案例说明阐述解决方案。参会人员认真聆听，积极讨论，紧跟专题分享思路，从技术难点中找到共鸣，在解决方案上达成共识，用热烈的掌声为此次分享画上完美的休止符。在之后举办的线下沙龙中，大家齐聚一堂，在欢声笑语中相互交流学习，每个成员在此过程中，都有一番自己的心得体会。微谱医药将持续关注行业动态，积极参与行业活动，为医药工作者带来更多行业前沿资讯。微谱医药杂质研究中心为企业提供基因毒性杂质及元素杂质研究，从杂质评估、分离鉴定、方法验证到测试放行等一站式解决方案。生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航。声明：文章由微谱医药整理编辑

7月30日，华海药业发布缬沙坦原料药事件进展公告称，国内涉及使用公司缬沙坦原料药的共有6家制剂企业，截至7月23日，公司已完成国内所有原料药的召回工作。正在服用缬沙坦药品的用药人群一定不要擅自停药，擅自停药对于高血压患者的风险更直接且严重。基于公司目前的调查，NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量工艺杂质，经过对公司其他产品的排查，均未发现有NDMA杂质存在。以下为浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告公司分别于2018年7月7日、2018年7月9日、2018年7月13日、2018年7月16日、2018年7月20日和2018年7月24日刊登了《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告》（临2018-059号）、《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告》（临2018-061号、临2018-064号、临2018-065号、临2018-068号）和《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的澄清公告》（临2018-069号）。现公司就缬沙坦事件发生以来，公众关心的问题作进一步说明如下：一、缬沙坦原料药和使用该原料药生产的制剂为什么需要召回？2018年6月15日，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。该杂质是缬沙坦原料药在正常生产过程中，使用现行注册工艺产生的微量杂质，公司生产工艺均经过相关国家药监部门批准，符合法规标准。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性，但对人类致癌性证据有限。公司从防范风险的角度考虑，决定主动召回在国内外上市的缬沙坦原料药，并与国内相关客户共同决定主动召回使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。二、服用含有该杂质的制剂有何风险？需要采取什么措施？缬沙坦制剂中该杂质含量极微，世界卫生组织（WHO）所属机构国际癌症研究机构（IARC）2017年10月27日公布的致癌物清单，将NDMA归为2A类致癌物质，2A类是指在动物实验中有相应数据支持，但对人类致癌性证据有限的物质。2 / 4与NDMA同属于2A类物质的共有81种，包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、温度高于65度的饮料、红肉等物质。此外，昼夜节律打乱的轮班工作也属于2A类致癌风险行为。虽然在非常高剂量的动物研究中发现NDMA可增加癌症的发生率，但该杂质对人体的致癌性影响尚无充分数据支持。正在服用缬沙坦药品的用药人群一定不要擅自停药，擅自停药对于高血压患者的风险更直接且严重。是否停药或者换药一定要听从医生指导，患者可以联系医生更换其他不涉及召回的缬沙坦药品或者选择其他药物替代治疗。三、为什么中国和美国召回公告晚于欧洲？在公司自主发现该杂质前，各国监管部门均未对该杂质制定可接受的控制限度标准。此事件发生后，公司主动与相关客户及监管机构进行技术沟通，由于各国药品监管机构对此事件的评估及监管要求各有不同，公告发布时间也略有差异。公司基于风险防范的考虑，于2018年7月13日中午主动发布有关召回在国内外上市的缬沙坦原料药和使用公司缬沙坦原料药生产的在国内上市的制剂产品公告。北京时间2018年7月14日，发布召回本公司在美国上市的缬沙坦制剂产品公告。四、公司是否及时向药品监督管理部门报告？7月6日，公司就出口缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺 (NDMA)杂质的情况向国内药监部门进行了报告。五、本次召回涉及哪些制剂生产企业？ 如何查询需要召回的产品？国内涉及使用公司缬沙坦原料药的共有6家制剂企业，湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦制剂产品尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，分别是重庆康刻尔制药有限公司、江苏万高药业股份有限公司、山东益健药业有限公司、海南皇隆制药股份有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司。截止2018年7月23日，公司已完成国内所有原料药的召回工作。5家制剂生产企业网站已经公开相关召回信息，包括企业负责召回的联系电话。为便于公众及时掌握正在使用的缬沙坦药品是否属于召回范围，5家生产企业已与信息技术公司合作，在2018年7月26日22时上线了扫码查询功能，通过3 / 4淘宝、天猫、支付宝、阿里健康等手机APP扫描产品追溯码实现即时查询，具体情况可以通过查询企业网站了解。六、缬沙坦原料药中为什么会出现杂质NDMA？基于公司目前的调查，NDMA 是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量工艺杂质。原因是在特定的工艺中，溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。现行工艺经过相关国家药品监管部门批准。NDMA（N-亚硝基二甲胺）分子式C2H6N2O，分子量74.08，黄色液体，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成。该物质在环境中广泛存在。七、缬沙坦原料药为什么要改变工艺？变更过程是否合规？公司原有工艺存在工艺转化率低、“三废”产生量大、异构体杂质水平波动等问题。改变缬沙坦原料药生产工艺后，工艺转化率提高约30%、“三废”产生量降低约30%、异构体杂质也得到了有效控制。基于上述原因，公司于2012年开始，按照相关国家药品监管部门工艺变更的法规要求，将工艺变更为现行工艺。八、企业是如何发现缬沙坦原料药中存在杂质NDMA 的？2018年6月15日，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中，发现并检定其中一未知杂质为 N-亚硝基二甲胺（NDMA）。NDMA 是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。事件发生之前，各国药品监管机构均未对该杂质提出检测要求。药物中未知杂质能否检出主要依赖于人类的认识认知水平，以及检测手段的发展水平。关于基因毒性杂质的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH 管理委员会正式提出，于2013年定稿，这才逐步引起医药业的重视。公司从2004年开始研发缬沙坦，对基因毒性杂质的研究方面是一个逐渐深入的过程；从最初的叠氮残留研究，到后期的溴化物系列杂质的残留研究，再到本次 NDMA 的发现和检定。鉴于当时的研究和认知水平，基因毒性杂质研究是根据潜在基因毒性警示结构指南开展的，在起始物料、中间体、主成分、主反应副产物及直接使用的试剂这条主线上使用业界通行的排查、检测手段进行风险评估和控制。由于本次 NDMA 是溶剂降4 / 4解物质与后一步的反应试剂反应产生的，且在产品中残留量极微，按照当时注册批准的分析方法无法检出，也就无法对该基因毒性杂质进行针对性的控制。因此，NDMA 这个杂质是随着产品科学认知深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的。2018年7月11日，公司收到 EMA 所属机构欧洲药典委员会（EDQM）的技术交流函件，表示会对 NDMA 杂质的毒性进行进一步的评估，目前按照 ICHM7的要求将缬沙坦中该杂质的可接受限度指标暂定为0.3ppm，由于 EMA 尚在进行进一步的评估研究，尚未确定最终的可接受限度指标，所以公司前期未做披露。2018年7月29日国家药监局发布信息，根据毒理学数据推算 NDMA 的每日最大摄入限量为0.1μ g，相当于 EMA 暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 缬沙坦计算）。根据国家药监局发布的信息，除公司缬沙坦原料药 NDMA 杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业 NDMA 杂质检出值低于限值或者未检出。经过对公司其他产品的排查，均未发现有 NDMA 杂质存在。公司将进一步完善基因毒性在研发、工艺变更阶段的评估体系，健全“潜在基因毒性杂质研究与风险评估”指导文件，有效指导含有警示结构基因毒性杂质的研究和控制，不断提高产品品质、避免类似事件再次发生。公司将继续密切关注该事项的后续发展，并严格按照相关法律法规及时履行信息披露义务。有关公司信息以公司指定披露媒体《中国证券报》、《上海证券报》、《证券时报》、《证券日报》及上海证券交易所网站刊登的公告为准。敬请广大投资者注意投资风险。特此公告。浙江华海药业股份有限公司董事会2018年7月30日国家药监局：华海药业问题原料药已全部召回针对浙江华海药业股份有限公司缬沙坦原料药中检出微量N-亚硝基二甲胺（NDMA）杂质有关情况，国家药监局新闻发言人29日表示，华海药业已完成国内所有原料药召回工作，并援引欧盟等多国药品监管机构观点指出，此次涉事药物不会对患者造成严重健康风险，同时提醒正在服用缬沙坦药品的患者不要擅自停药，擅自停药的风险更严重，是否停药或者换药须在医生指导下进行。据了解，缬沙坦主要用于治疗高血压。7月6日，华海药业向国家药监局报告，其在用于出口的缬沙坦原料药中检出微量NDMA杂质，并立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，主动召回相关药品。根据世界卫生组织国际癌症研究机构2017年公布的致癌物清单，NDMA属于2A类致癌物，即动物实验证据充分，人体可能致癌，但证据有限。同属这类致癌物的还有腌制食品、红肉、沥青等。截至7月23日，该企业已完成国内所有原料药召回工作。另外，国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，除一家生产企业的相关产品尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，但目前均已停止使用华海药业缬沙坦原料药，并按规定召回相关药品。国家药监局新闻发言人也特别提醒，正在服用缬沙坦药品的患者一定不要擅自停药，擅自停药对于高血压患者的风险更直接且严重。是否停药或者换药一定要在医生指导下进行，可以联系医生更换其他不涉及召回的含缬沙坦药品或者选择其他药物替代治疗。（据澎湃新闻、光明日报报道）

2020年5月底，爆出美国食品和药品监督管理局（FDA）建议全球5家药企主动召回它们自己生产的二甲双胍的缓释剂型，因为发现其含有超过允许标准的致癌物亚硝胺杂质——N-亚硝基二甲胺（NDMA）。这一事件引起轩然大波。早在2020年02月，FDA还发文表示未能发现这类杂质的。二甲双胍市面上的剂型主要有普通剂型、肠溶剂型和缓释剂型三种，出现基因毒性杂质的剂型主要在缓释剂型一类。NDMA是何方神圣？NDMA是一种硝酸盐类致癌物，也是日常生活中的一种污染物，常见于水和食物（包括腌制和烧烤的肉类，奶制品和蔬菜）。由于忌惮其致癌风险，FDA制定的NDMA的可接受摄量限制为每天96ng。也就是说，我们并不奢望完全避免与NDMA绝缘，但是只要确保每日摄入量低于上限，我们就不必担心受到毒害。药品中的NDMA从何而来？自2018年从缬沙坦中检出NDMA以来，国内外官方机构开始加强了对这一块的监管要求。而对于NDMA究竟从何而来，没有一个明确的定论。根据可能的来源渠道，可以分为：原辅物料的质量和原辅物料制备工艺，或者制剂工艺引起的。具体地说，基因毒性杂质NDMA的形成与原料药合成步骤、溶剂有关；有的药品在长期存放期间也可能发生降解，产生了基因毒性物质。患者用药怎么办？在监管机构方面，美国的FDA已经告知在美国市场上销售二甲双胍的缓释剂型药品的5家药企，建议它们主动召回同种剂型的二甲双胍缓释剂型药物。在国内，原本可以进入集采名录的药品，可能就是因为基因毒性物质而被排除在集采名单。而对于国内一些药企，随着事件的发酵，已开始举一反三，着手对自家药品的原料药的基因毒性进行排查和评估。对于普通患者，FDA等监管机构建议在寻求到其他替代药物前，仍应继续服用二甲双胍片，只要确保每日摄入量小于每天96ng即可。这就是两害取其轻吧。好在迄今为止，国内生产二甲双胍片的药企，基因毒性物质都为超过标准。NDMA是一种致癌性物质，很常见的污染物，常见于水和腌制肉类。药品中的NDMA可能来自工艺过程或者原辅料自身携带的杂质。患者用药时应遵循两害取其轻的原则。最好的用药方法是咨询医生。