简述药理学研究内容

【图文由“中国科学家”（ID：Chinses_Scientises）公众号原创，转发请申请授权。】在中科院上海药物所神经药理实验室的墙上，挂着一个普通镜框，里面珍藏着一张写有“安贫乐道，志在前程，为国争光”的A4纸，这是1993年金国章写下的十二个字箴言。学生们说，这是金先生一生的写照，也深刻影响自己的一生。1993年，金国章手书（来源中国科学报）金国章，神经药理学家，中国科学院院士。他60余年兢兢业业，奉献于我国药理学事业，并取得多项原创性研究成果：对中药延胡索的镇痛有效成分进行系统性研究并开发出新药罗通定（又名颅痛定， Rotundin），堪称中药现代化的成功范例；发现以左旋千金藤啶碱（l-SPD）为代表的四氢原小檗碱同类物（THPBs），其具有对多巴胺受体D1激动和D2阻滞的双重作用；发现以延胡索乙素（l-THP）为代表的镇痛作用新机制；提出两个学术假说，一是l–SPD可匹配治疗精神分裂症，二是l-THP对脑内阿片系统具有“内稳态”调控作用，两个假说均得到科学验证，在国内外产生了重大影响。2008年6月，金国章院士主讲钟情药理学，揭开延胡索镇痛之谜1927年6月6日，金国章出生于浙江一个儒农家庭，在当地“耕读理念”盛行的环境下，曾任小学教师的父亲极其重视对子女的教育。金国章一边帮助祖父母务农，一边在父亲的辅导下认真学习，度过了艰苦但快乐的童年时光。初中毕业时，一场持续数月的伤寒令他高烧七天不退，父亲请来中医为他诊治。这段经历让金国章亲身体会到中药的奥妙，“研究中药，治病救人”的种子自此埋在了他的心底。病愈后他刻苦复习，考取了当地名校——金华中学。1947年夏天，带着全家借贷而来的路费，金国章到杭州参加高考，顺利成为浙江大学理学院药学系学生。浙大理学院药学系师生合影|后右四金国1952年2月，金国章凭借着出色的成绩和科研潜力，毕业分配到中国科学院上海药物研究所工作，成为国家分配到药物所的第一位大学生。1952年金国章刚进上海药物研究所工作当时，正值研究所创建药理学实验室，金国章成为了留美归国的丁光生教授第一位助手，由此他迈进了神经药理学研究的大门。1956年，肿瘤与神经药理学家胥彬教授从苏联学成归来，在他的指导下，金国章开始了延胡索有效组分的药理学研究。1959年，金国章与胥彬共同进行实验延胡索是一味著名镇痛中药，根据《本草纲目》记载“味苦微辛，专治一身上下诸痛，妙不可言”。它针对胸痹心痛、经闭痛经、产后瘀阻、跌打肿痛等有较好的镇痛镇静效果，并有催眠作用。我国药用植物化学家赵承嘏院士对此曾经展开过研究，系统分纯了延胡索的十多种生物碱，并确定了其化学特性和结构，然而它的镇痛有效成分究竟是什么，却始终是个问号。金国章常说，在延胡索研究中，如果说李时珍是执棒起跑的第一人，那么赵承嘏先生是接力第二棒的人，自己只是站在两位巨人肩上，要奋力跑好“第三棒”。1956年，金国章从赵承嘏院士手中接过他分离提取并珍藏了近20年的4种延胡索生物碱晶体。在“接棒”后的八年多岁月里，金国章从一名大学毕业生成长为上海药物研究所课题组长，他带领团队通过大量精心而艰苦的实验研究，阐明了左旋延胡索乙素（化学名左旋四氢巴马汀，l-THP）是中药延胡索镇痛作用的主要有效成分，研究开发出镇痛新药罗通定，并先后找到了含量丰富的新药源黄藤和千金藤植物。这一研究成果被誉为新中国成立以来应用现代科学技术研究成功的第一个神经系统药物，也是中药科学整理成功的典范，获得国家新产品奖二等奖、列入国家药典、载入多版药理学教材并沿用至今。1959年，该项目成为建国十周年献礼科研项目，也让金国章获得了参加首都国庆观礼活动的机会。作为上海市科技界代表之一，32岁的金国章踏上了自上海开往北京的火车，在天安门观礼台观看阅兵式的那一刻，科研报国的理想深深种在了金国章的心里。1959年10月1日，金国章出席国庆10周年究根结底，锲而不舍探求镇痛真相金国章曾把中药现代化比作是“多刺的玫瑰花”，我国中药现代化基础研究是肥沃的土壤。他认为，研究成果逐步走向产业化，想要花朵化为果实，需要带着前瞻性的选题与创新精神，脚踏实地探索、切实地推进。20世纪60年代，他通过大量的动物实验，发现罗通定既不是抗炎镇痛药，也不同于具有成瘾性的吗啡，确定了罗通定具有明显的“安定作用”。在罗通定获批成为镇痛新药后，它的“安定作用”的本质是什么？它不同于吗啡的镇痛机理是什么？仍然萦绕在金国章心头。1964年金国章（第二排右四）为找到这一问题的答案，他等待了十余年。1978年，因接受国防任务和“文革”而不得不中断相关研究的金国章重归罗通定的研究。他特别珍惜这次机遇，夙兴夜寐，孜孜以求，较顺利地证明了罗通定的安定作用属于多巴胺受体D2阻滞剂的药理作用。1981年，金国章（后排，右一）此发现对于科学整理中药延胡索的神经药理起到了关键性作用，但是罗通定的 “安定作用”与它的镇痛作用究竟是什么关系？还没有搞清楚。“科学研究只有第一，没有第二”，带着力争第一的信念，金国章继续深挖罗通定与多巴胺受体的作用关系。他指导研究生胡江元开展了大量的研究，最终获得了结果：一方面，l-THP以下丘脑弓状核D2受体为接口，调控脑干内源性内啡肽功能，作用于中脑导水管周围灰质，引起镇痛作用。另一方面，l–THP的D2阻滞作用在感觉运动脑区，抑制痛觉下传，二者双管齐下，发挥镇痛效应。据此，金国章提出了l–THP对脑内阿片系统具有“内稳态”调控作用的科学假说，揭开了延胡索乙素的镇痛作用的新机制，从而为多巴胺神经药理研究开拓了一个新的领域。金国章（右二）参加神经科学会提前二十年，为精神分裂症研究指明新方向经过三十余年的不断探索，金国章团队从中药延胡索和千金藤中成功分离出了四氢原小檗碱（THPBs）同类物17种，其中，在植物中含量较高的为左旋四氢巴马汀（l-THP）和左旋千金藤啶碱(l-SPD)。前者已开发成药（罗通定）而被系统研究。针对左旋千金藤啶碱(l-SPD)的研究同样是神经药理领域具有创新意义的工作。这项工作经历了10多年，由几十位研究生届届相传，从整体水平、细胞水平和分子水平的不同层次，揭示了l–SPD的“双重作用”。“双重作用”是指 l-SPD对多巴胺受体既有激动又有阻滞的新型药理作用。据此，金国章大胆提出“匹配治疗的假说”：针对“脑区多巴胺功能不平衡”这一精神分裂症的病因，l-SPD能有效区分脑内多巴胺D1受体与D2受体，并分别采取D1激动作用以针对大脑皮层功能低下所引起的病人的阴性症状，又可以阻滞皮层下的D2亢进作用，对治疗精神分裂症具有极大优势。而后，此假说的临床验证论文在国际著名药理学杂志TIPS上发表。继1987年，金国章正式明确l-SPD的“双重作用”后，又在1997年提出了“匹配治疗”的观点。2000年又发现了l–SPD具有复合型双重匹配作用。1988年7月，金国章（左一）二十世纪六、七十年代，学术界和制药界普遍认可“单靶点、高亲和”的治疗策略，很少有人接受“多靶点匹配治疗”的观点。随后的十多年里，药学界逐步发现，疗效好的神经系统药物往往具有多靶点的特征。近年来陆续上市的抗精神分裂药物，都是多靶点的药物，符合金国章提出的“匹配治疗”观点。可见，金国章当年提出匹配治疗的观点和具体策略，提前20年为抗精神分裂症指出了“匹配治疗”的研究方向。 金国章在家中客厅这项研究涉及多个学科领域，研究中发现的左旋千金藤啶碱（ l-SPD）相关的新型药理作用，在国际多巴胺受体研究领域极富创新价值。金国章也因此获得国家自然科学奖三等奖、中国科学院自然科学奖二等奖、上海市科进步一等奖、何梁何利基金科学与技术进步奖等多个奖项。他在自述中将这一段时光称为：自己科研生涯中最值得回忆的一幕。2005年，金国章在研究植物千金藤十二字箴言儿时田间地头的劳作赋予他良好的体质和坚韧不拔的意志，培养了他吃苦耐劳、对科研工作执着追求、乐于奉献的坚韧品质。“安贫乐道”是金国章对人生的总结。1993年，全国兴起了轰轰烈烈的“下海热”，象牙塔般的科研机构也被席卷其中，许多科研人员放弃了自己的事业，投身到“商海”之中。一天晚上，金国章在实验室隔壁无意间撞见一名学生参加了传销活动，他便及时阻止，并进行规劝。这件事发生后，金国章十分担忧年轻人为了一时的利益荒废了学业、自毁前程。三思之后，他提出“安贫乐道，志在前程，为国争光”这十二个字，与研究室师生共勉。在组会上，金国章反复向学生讲解这十二个字的含义：安贫是中国人治学的精神理念，做基础研究要淡泊名利、目光长远，对于正在读书的年轻人，只有静下心来，才能做出成绩，拥有远大前程。“不管将来你们毕业去国外深造，还是在国内发展，都应为国家作贡献，为国争光。生活每一天都在变，而科研人员的志向与方向不能变。”金国章的话铿锵有力，拨散了学生们心中关于理想与物质的迷茫，让研究组全体成员专心投身于药理学的研究与探索。2007年，金国章院士八十华诞，几十位在国内外科研、教学和企业工作的学生发来贺信，几乎每人都提到十二字箴言对自己的深远影响。金国章（左六）与全体课题组人员合影2019年1月29日16时30分，金国章在上海中山医院逝世，享年92岁。“安贫乐道、志在前程、为国争光”的信念是他笃志力行的探索足迹，也鼓舞着后辈科技工作者不断奋斗，为国奉献。如今，药理学研究的接力棒仍在传递，在金国章的研究基础上，经过结构优化和研究，又有两个新药获批临床，金国章的学术思想和科研成果将在一代又一代药理人手中继续传承、发扬光大。文：采集工程项目办公室/中国科协创新战略研究院参考文献：1.《金国章传-神经药理学王国的夸父》，老科学家学术成长资料采集工程2.《行走在“神经网络”里的人——记神经药理学专家、中国科学院院士金国章》，《中国处方药》杂志3.《漫谈中药现代化》，《中国处方药》杂志4.《金国章：热血报国，谱药理华章》，《中国科学报》5.《又一位院士仙逝，他提前20年为世界指明精神分裂症研究新方向》，文汇网6.《追忆金国章院士：一生在中药延胡索的探索里“安贫乐道”》，新民晚报7. 本文图片来源于老科学家学术成长资料采集工程

现代药理研究也许搞错了方向众所周知，我们在研究柴胡，发现里面柴胡粗皂苷、柴胡皂苷、柴胡挥发油均有抗炎作用。还有解热，保护肝功能，抗病原微生物，等功效，而且这些功效的发挥，都寻找得到对应的药效物质实体含量，那么问题就在于，我们现在科学界对于现代药理研究也好，对于中药材的研究也好，就是要寻找一种物质存在，如果说一种功效，是无法在实验室寻找到物质存在的，那么就证明不存在，比如柴胡要升肝阳的功效，这个升肝阳如何升，很多人甚至医学家就开始胡扯了，什么左升右降，什么升肝降胆，清肝肃肺，什么圆运动，人家搞实证科学的专家就要笑话，都是扯淡。这里就经常说不清楚了，因为在中医的理论基础，也是传承古代的中医理论思想，比如黄帝内经里面的论述就很全面。那么古代又是如何研究人体的呢？认为人体不仅有看得见的有形的肉体，还有看不见无形的特性，秉性，也可以讲生命体，人体里面有三魂七魄，有七情五志，七情是喜、怒、忧、思、悲、恐、惊七种情绪的总称。五志，是怒、喜、思、忧、恐五种志意的总称。《黄帝内经》将其分属于五脏：心志喜;肝志怒;脾志思;肺志忧;肾志恐。七情和五志皆由五脏功能化生，是人之常情，缺一不可。七情和五志的表现形式不一样。七情相对五志而言，是在外来刺激作用下表现于外的情绪。五志是在外来刺激作用下隐藏于内的志意。情志是神的重要表现形式，故常称其谓“神志”。而且人体里面的五脏还有隐藏这些生命特性，也称之为灵魂，无形的生命体，五脏所藏：心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志。神这种生命特性秉性（无形的生命体）隐藏在心脏系统，魄这种生命特性秉性（无形的生命体）隐藏在肺系统，魂这种生命特性秉性（无形的生命体）隐藏在肝系统，意这种生命特性秉性（无形的生命体）隐藏在脾系统，志这种生命特性秉性（无形的生命体）隐藏在肾系统，我们来看看这些无形的生命体是什么样的巫山真面目？神：神气，神明，灵性，说文解字：天神，引出萬物者也。从示申。食鄰切。古代金文，神有做类似一个太极图的写法。象征万物之源。魂魄，指的是三魂七魄，在古代道家体系里面是非常具体的生命体现象。其魂有三，一为天魂，二为地魂，三为命魂。其魄有七，一魄天冲，二魄灵慧，三魄为气，四魄为力，五魄中枢，六魄为精，七魄为英。关于魂魄的这些说法，还是如剥洋葱一样，用进一步的特性来描述这种魂魄的无形生命体，这样描述，就进入死循环了。我们直接给出魂魄的名字和生命体形象吧。夫人有三魂，一名胎光，一名爽灵，一名幽精。七魄是：尸狗、伏矢、雀阴、吞贼、非毒、除秽、臭肺，皆“身中之浊鬼也。魂魄这一大群无形的生命体就隐藏在肝系统和肺系统，各回各家各找各妈，如果是夜里做恶梦，做美梦，往往是和魂魄的情绪有直接关系。当然其他无形生命体也经常会在人的梦里秀秀存在感的，好让人们感觉到他们是存在的。在看看脾藏意，这个意是什么东东？意：心意，意念，想法，思考，想东西。志也。从心察言而知意也。从心从音。於記切。(意) 志也。志卽識。心所識也。意之訓爲測度、爲記。大概其中还有一层意思，就是人们思维活动去度量，测定这个世界万事万物的一种活动，这个解释是胡诌的，通俗化的表达。比如要去进行一项伟大的马屁工程，那怎么办呢？就是花言巧语，还用送上厚厚的礼盒，花篮，高档烟茶酒，那么这个言语礼物之中，就包含着意，这个意就给有形的物体给转移过去了，那么这个意平时没事的时候就藏在人的脾系统里面，连家都安好了。那么这个志，又是什么意思呢？山无气必崩，人无志必死。人的志气很重要，志气真的有，就是隐藏在人体的肾系统里面。说文解字竟然含糊的和意几乎对等在一起，(志) 意也。从心。难道就是传说中的那个组词：意志。意志坚定不坚定，意志消沉，意志力很差啊，同志，这些话就是我们现在经常听说的。怪不得，脾肾的阳气经常会同时丧失，脾肾阳虚，就是意志力差，意志消沉。说到这里，意志力差也是一种病例数据指标，是反应到人体内部的无形生命体的，进一步对应到一个个具体的脏器。原来，现在医学总是在研究看得见的物质特性，而对看不见的人体特性秉性，生命体几乎一无所知，就算是隐约发现点什么，还是选择性失明。比如，人参可以提神是总所周知的，大多数人，弄点人参泡水，人参丸吃喝下去，精神马上大佳起来，但是对人参的药理研究，就感觉莫名其妙，好像还不如甘草的物质含量对人体好。（本段有胡诌成分，科学实验精神不严谨，也是一种比喻说法。）原来肝不仅有解剖学的肝组织，还有肝功能，肝功能不仅有解毒功能，血库的功能，还有升阳升清的特性，当肝气升阳力度不够的时候，还需要柴胡这种升阳的特性，看不见的特性，这个在实验室如何实现呢？什么理论基础都没有。从这些角度，古代朴素的以形补形的观点也许在某种程度上是对的。还有研究中草药有经验大医学家，会通过植物的生长性质，物理节气环境下呈现的特征来了解这些药材的药性。这些也是古代天人感应，天人合一的思维模型体现。

药理学专业作为药学的二级学科之一，很多同学都在问药理学研究生就业的问题，不知道与自己专业对口的工作好不好找，难不难找，重庆卫校网对药理学研究生就业问题进行了以下详细介绍，跟小编一起来了解一下吧!药理学的研究生就业其实挺不错的，长期来看的话本专业就业前景广阔，医学行业发展迅猛，人才需求旺盛，但目前中国西药研发能力不高，而教育扩招导致药理学的学生太多，所以在短时间内就业压力比较大。但不是说就业压力大就不能就业了，毕业生还是可以去医药公司、制药企业、精细化工、医药研究等部门从事药品营销、医药代表、OTC代表、药政管理等方面的工作。还可以到制药厂和医药研究所从事各类药物开发、研究、生产质量保证和合理用药等方面的工作。

在世界历史文化史上，中国是饱满而厚重的，五千年的中华历史是中华文化的骄傲。同时，文化让人们肩负起历史传承和使命的责任。这种责任使那些生活在千年之后的人能够欣赏前人的文化；这种责任让中国文化延续至今。然而，在大多数人的心目中，对中国文化的记忆来自于对既有文字的记录和操作，对中国历史的误解产生于夏商时代。其实中国文化的产生，中华民族的起源，中国在这个地球上的印记，已经超越了我们给他设定的五千年的历史牢笼。在古代，这是一个以神话为主的历史时期。在几千年的历史中，人们之所以对远古时代的文化只有一种不好的感觉，正是因为他的神话。他们认为，这一时期的很多文化都是依赖于人的想象，而不是天地的真实存在。因此，他们排斥甚至排斥古代文化。然而，拒绝排斥的背后，也有一些让历史传承者臣服的真品珍品。《山海经》，这是一部集中国地理知识和民间神话传说于一体的神话图画，它所描述的领域广泛，包括地理、植物、物产、医药、民俗等，其中所反映的文化内涵，涵盖了整个世界。《山海经》全文以山海为背景，描写了大中原地区的矿藏，同时描写了许多奇异的神话现象，对妖怪和神灵的描写贯穿全文。其中，传承至今的许多民俗也在这里流传。对于《山海经》中的一些奇特描写，至今仍有许多专家无法给出准确的解释。他们不明白《山海经》的作者们是如何在没有任何现实参照的情况下，描绘出一大批有鼻子有眼的貌似真实的怪物。今天，借助《山海经》提供的材料，许多神话文本为中国神话文学开枝散叶。遗憾的是，这样一部具有历史文化意义的《山海经》，在岁月的磨损中未能完整地保存下来。说完了医学界的神话，我们再来谈谈《黄帝内经》，可以说他是中医界在文化界开拓的鼻祖。它是中医四大经典之一，也是第一部以古代领袖黄帝的名字命名的医学巨著。它以生理学、病理学、诊断学、治疗原则和药理学的广阔领域，有力地打了那些说中医单一无用的人的脸。《黄帝内经》中结合了无数真实的案例，经过大量的实践，建立了一套完整的中医体系。它的模式不仅仅是传统意义上的药物研究，而是将人与自然结合起来研究它的药理。它将"阴阳五行学说"与人们对世界的物质理论融为一体，从本体上论证医学。它开辟了一套完整的社会学医学体系，不再是简单地以药治人，而是以天地精神育人。如今，《黄帝内经》已受到国内外专家学者的高度评价。传统社会的持续压力让人们受够了封建迷信的折磨，所以封建社会的消失和现代社会的发展让他们从骨子里感到幸福。因此，在对待传统文化时，他们痛恨那些封建理论。作为占卜迷信的鼻祖，《周易》是他们心中最大的敌人，而《周易》全文记载的都是名人利用占卜来推断世间事物的典故。据说，古代很多文人如刘伯温、诸葛亮等都受到《易经》的影响，所以有通天的能力。然而，在现代科学文化的冲击下，难免有人会对《周易》的文化存在意义产生怀疑。但是，他既然能在历史上沉浮千年，就说明不是花瓶、不是实力。

近日，青海省科技厅组织专家对中国科学院西北高原生物研究所承担的国际合作项目“基于GABA-A蛋白受体介导的天然活性化合物筛选及分子药理学研究”进行了项目验收。专家组认为，项目利用青海特色高山药用植物雪灵芝、熏倒牛、醉马草等高原特色植物，在其化合物高效分离制备基础上，建立了基于GABA-A蛋白受体及其重组体介导的防治神经系统疾病(酒精中毒、焦虑、惊厥等)活性化合物筛选体系，通过相关动物模型、药理药效学实验及全细胞膜片钳技术，探究目标活性化合物的作用靶点、亚型及分子调控机制。为神经疾病的防治，明确高山药用植物资源的药效物质提供科学依据。近年来，省科技厅关注跨国界、区域性、全球范围以及涉及全人类共同利益的科学问题，扩大和深化对外科技合作与交流，在开放中创新，在合作中共赢，促进知识、技术、人才的国际流动，为社会经济发展和群众高质量生活提供科技支撑。【来源：青海科技】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

新药研发的难度和过程，不是人人懂得，新药和仿制药是截然不同的范畴，如果说仿制药尚有化学制备公式可以遵循，那么，新药就是一个从无到有的过程。没有现成的数学公式、化学原理以及方程式。小番健康带读者了解一下，当代医学和药学社会分工，以及药物化学专家在新药研究中具体从事工作内容（正文配图：来自NMPA杂志）。新药研发涉及广，简述临床及非临床，让更多人了解社会分工简单来讲，医学的主要研究对象是人体，药学主要研究对象是药物。医学工作者使用当代先进的科学技术手段，来处理人体复杂的疾病诊断工作。当然，药学工作者所从事专业性工作则与医学工作者天差地别，药学专业技术人员需要具备做实验的基本理论知识和实际操作技能，他们主要集中在新药仿制药生产、检验、流通、应用以及科研领域，从事药物鉴定、药物设计、药物制剂和临床合理规范用药等方向。医学专业工作者，最终大部分进入到卫生系统，如三甲/二甲医院、疾控中心、社区诊所等直接从事和人体疾病诊断高度相关的工作。药学专业工作者，则可以在食药监、药品质量检验研究院、药品检验所、药品认证审评中心、微生物研究所、药企以及少数进入到医院内部药房工作（对药学专业人才需求量不大）。由于医院等主要从事的是临床工作，这里有人会提出一个反向概念，既然有临床，就有非临床工作。所有新药进入到人体临床研究前，都要提供候选药物在动物实验中的安全性评估数据，这就属于非临床工作范畴。新药的非临床工作，一般也指药物临床前研究阶段，需要包含非临床的动物试验数据，这些数据主要用来推演出该药物实际所带来作用。非临床试验要包含药理和毒性试验，即动物的急毒试验和长毒试验。一种新药的研发全过程，会涉及到药物化学、药理学、药物分析、临床统计学、医学和护理人员等专业技术人员参与其中。一名有水平的药化人员不仅要对本专业药物化学、有机化学充分掌握，并且还可能直接负责新药药物分析、药理学等工作，国内部分药化专家也有是从事临床一线工作。一种新药研发并成功上市，平均周期为至少10年，通常是10-15年。药物研发的第一步是在药物化学家手中完成，即寻找最佳靶点，我们结合NMPA的科普新药知识，向读者介绍一下，研发新药的困难。一个新靶点的发现和确认时间平均需要3-5年，寻找到靶点以后，研发人员便将其“配对”，就是在多年积累的化合物库当中，逐一比对试错！虽然，有些也属于优质蛋白质，但却与靶标未必合适。一旦确定药物作用靶标，药物化学家首先必须找到一个对该靶标有作用的化合物。并非所有化合物，都会带来理想活性，这时还要利用生物手段，筛选出初步有活性用来备选，这些都被称为先导化合物。再通过构效关系研究，几轮优化筛选出来，需要满足基本生物活性和药代特征的最优化合物，我们一般称其为候选药物。这时，药物化学家的工作才暂时告一段落！接下来，要想进一步考虑候选药物的药效和安全性，就要进行动物研究，即小白鼠实验。只有完成工艺、毒理学、药理学、药代动力学和制剂等，才可以向NMPA提交新药临床试验申请。想要了解新药研发的完整流程，可至NMPA杂志，两文题为：科普丨研发一种新药有多“困难”？我今天才知道！或 科普 | 一图读懂新药研发。文章来自NMPA杂志《药物研发流程》和中国药审 化药临床一部。我国著名药学家不胜枚举，如药学家，首位诺贝尔医学奖获得者屠呦呦女士，多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药，青蒿素和双氢青蒿素。已故中科院院士、著名药物化学家和有机化学家、上海药物研究所研究员原所长谢毓元院士。药物科研人员常常在幕后，沉下心来做实验，而不为人们所知，但他们往往没有休息，多数时间在实验室内渡过，且长期从事与有毒化学物质接触工作，也希望读者不要忘记在新药研发背后，默默耕耘的药学实验室人员！让更多不懂行，无认证，不负责新药仿制药研发人员，真正、客观认识新药研发的社会分工和贡献。

（报告出品方/作者：安信证券，马帅、冯雪云）1. 康龙化成：全球领先的全流程一体化医药研发服务平台公司是一家全球领先的全流程一体化医药研发服务平台。公司起家业务为实验室化学，具备 各主要疾病领域的小分子化合物设计能力及大规模化合物合成能力。依托于核心的实验室化 学业务，公司建设了完整的生物学、药物代谢动力学及药理学等生物科学平台，同时具备提 供大分子药物发现服务的能力。在药物发现研发业务快速发展的同时，公司逐步向药物开发 业务延伸，业务范围向产业链下游拓展，包括小分子临床后期及商业化阶段工艺开发和生产、 临床 CRO 等服务。此外，公司还在进行大分子 CDMO 业务的布局，以及通过参股和收购的 方式进入细胞和基因治疗领域。公司成立于 2004 年 7 月，由楼柏良博士、楼小强先生、郑北女士共同创建。2004 年，楼柏 良博士回国创业时，公司只有五六个人以及一间很小的实验室。在过去的 16 年中，公司通 过内部扩建、外延并购的方式不断发展壮大。到 2020 年底，公司员工数量达到 11012 人， 公司实验室、临床及生产设施分布在中国的 7 个城市，以及英国和美国地区。根据公司 2020 年报，楼柏良博士、楼小强先生、郑北女士为一致行动人，合计持有公司 18.31% 的股份，是公司的实际控制人。根据公司港股招股书，公司自 2004 年成立以来，经历过 7 次 VCPE 融资，2 次 IPO 融资。IPO 之前，公司共发生 7 次的融资，募集资金金额总共约为 31.6 亿元人民币（根据人民币美元汇率 6.5362 计算）。2019 年 1 月 A 股上市公司募集资金 4.3 亿元人民币，2019 年 11 月 H 股上市，公司募集资金 36.6 亿元人民币。充足的资金为公 司不断进行产能扩建、扩大业务能力和范围奠定了坚实的基础。公司实际控制人和核心管理层均为在业内具备丰富经验的人士。创始人 Boliang Lou 先生具 有丰富的的医学专业知识以及超过 20 年的医学相关研究及从业经验，核心管理层均具备高 水平的各领域专业素养及丰富的管理经验，多名核心管理成员有海外留学及工作背景，整体 具备广阔的国际化视野。公司拥有先进的企业文化和经验丰富的人才库。公司拥有开放的人才发展平台，确保公司持 续吸引全球优秀人才；公司非常重视员工培训，开设康龙学院，并于国际知名大学和研究所 签订人才联合培养计划。2. 全球创新药研发活跃背景下 CRO/CDMO 需求旺盛，中国企业竞争优势凸显2.1. 全球药物研发投入增长稳健，中国创新药研发投入高速增长中生物制药领域投融资情况依然活跃，全球和美国创新药领域 VCPE 融资额同比快速增长。根 据 Crunchbase 统计的数据，2020 年美国创新药 VCPE 融资额同比增加 26.7%，全球创新 药 VCPE 融资额同比增加 18.6%。2021 年 3 月份，美国创新药 VCPE 融资额（过去 12 个 月）比 2020 年全年增加 29.1%，全球创新药 VCPE 融资额（过去 12 个月）比 2020 年全年 增加 38.5%。2020 年全球大药企研发支出增速较快。全球大药企继续增加研发投入。根据我们对 14 家跨 国大药企的统计，这 14 家跨国大药企 2020 年的研发支出为 1030 亿美元，同比增长 5.3%。 从历史情况来看，增速相对较高。国内生物制药领域投融资情况也十分火热。根据硅谷银行的统计，2020 年全年，中国生物 制药领域 VCPE 融资情况依然表现稳健。从融资事件的数量来看，2020 年全年中国生物制 药领域 VCPE 融资事件数量为 377，同比增长 8%。从融资金额来看， 2020 年全年中国生 物制药药领域 VCPE 融资金额 52 亿美元，同比增长 107%。同时，除了占主流的公司是聚 焦在肿瘤治疗、抗体药物、细胞治疗等领域，开始有更多公司专注新型治疗方法，比如人工 智能开发新药、mRNA 药物等。中国资本市场科创板和港股创新药企业 IPO 活跃，持续为创新药企贡献研发支出来源。2020 年已经过去的 12 个月内，科创板和港股分别新增 16 家和 14 家 biotech 公司上市，首发募 集资金共计 669 亿元，已经达到 2019 年总共首发募集资金金额的 3.26 倍。已上市的 biotech 公司也在不断加大研发支出，根据我们的统计，港股已上市 biotech 公司的研发支出增长速 度依然保持在 35%以上的水平。我们统计了 29 家在港股和科创板上市的 Biotech 公司的研 发支出的情况，2020 年上半年这 29 家公司研发投入金额 105.2 亿元，同比增长 40.1%。2.2. 全球 CRO/CDMO 市场需求旺盛，中国企业竞争优势凸显临床前药物研发阶段可以划分为药物发现和临床前两个部分。药物发现阶段业务包括靶点发 现和验证、化合物筛选、化学合成等业务；临床前阶段指为申报临床试验批件而进行的准备， 包括 pre-IND 阶段的安全性评价、PK/PD 试验、CMC（小分子 CDMO）研究等，这其中安 全性评价和 CMC（小分子 CDMO）占据较大的比例。根据 F&S 的统计，2020 年全球整体临床前 CRO 市场规模为 1639 亿人民币，预计 2019-2025 年市场规模 CAGR 为 9%。其中，2020 年药物发现阶段外包的市场规模为 970 亿元，要高 于临床前阶段的外包市场规模 669 亿元。根据 F&S 的统计，2020 年全球小分子 CDMO 市场规模为 5315 亿人民币，预计 2020-2025 年市场规模 CAGR 为 6.0%。其中，小分子 CDMO 市场可再划分为研发阶段 CMC（小分子 CDMO）、商业化阶段中间体和 API 生产、商业化阶段制剂生产三部分。根据 F&S 的数据， 2020 年全球小分子创新药研发阶段 CMC（小分子 CDMO）、商业化阶段中间体和 API 生产、 商业化阶段制剂的外包市场规模分别为 373 亿元、868 亿元、363 亿元。 伴随中国创新药的崛起，我国临床试验数量高速增长中，我国临床 CRO 市场需求亦在快速 增长。根据 F&S 的统计，2020 年我国临床 CRO 市场规模为 321 亿元人民币，预计 2020-2025 年市场规模 CAGR 为 27.16%。中国企业竞争优势进一步凸显。全球产业链向国内转移的趋势在加速。一方面，更多海外药 企选择将业务外包给中国企业。另一方面，已有海外合作伙伴将更多业务种类外包给中国企 业。比如，以前部分海外药企只是将化学合成放到中国企业做，但现在选择将化学合成之后 的步骤，包括药效学、DMPK 等生物科学 CRO 业务也一起外包给中国企业做。3. 立足小分子药物发现服务，逐步完善全产业链布局公司以成熟的小分子创新药物发现阶段的研发服务平台为基础，在前端取得业内领先地位后 将服务范围逐渐扩大至生物科学研究服务、CMC（小分子 CDMO）、临床研究等领域，着力 打造从前端到后端贯穿的全流程一体化医药研发服务平台。公司员工数量不断快速增长。从 2004 年公司刚成立时仅有 5-6 个人，到 2010 年公司人员规 模已经达到 1000 人，再到 2020 年末，公司在中国、英国及美国拥有超过 9800 人的研发、 生产技术和临床服务人员，员工总数为 11012 人，科学及技术员占人数的占比为 89%。 根据 2020 年年报，实验室服务仍然是公司收入占比最大和毛利润贡献最大的业务板块，三 大板块收入增速都超过 35%。未来伴随 CMC（小分子 CDMO）业务产能的进一步释放和产 能利用率的不断提高，CMC（小分子 CDMO）业务有望实现收入高增长+毛利率提高，成为 公司业绩增长的重要力量。公司已经在全球范围内与跨国大药企、Biotech 公司建立深厚、稳固的合作关系。自成立以 来，公司累计客户数量超过 1000 家。根据公司年报，2020 年，全球 Top 20 药企贡献公司 收入的 23.7%。目前公司主要客户群来自欧美药企，2020 年公司有 82.9%的收入来自欧美 药企。公司与客户之间的黏性较强，2020 年公司有超过 90%的收入来自老客户。3.1. 实验室服务：起家于实验室化学业务，经营效率不断提升公司的实验室服务主要包括实验室化学、生物科学服务（包括体内外药物代谢动力学、体外 生物学和体内药理学）、药物安全性评价及大分子药物发现服务，其中实验室化学是公司的 起家业务，同时也是药物发现的核心与基石。公司在临床前业务领域覆盖全面，已形成较为 完整的一体化服务平台。公司生物科学业务在服务能力和覆盖上已初具规模，进入发展快车道，具备全球竞争力。截 至 2020 年底，公司生物科学服务研发人员数量约 1600 多人。公司生物科学服务覆盖药物 发现全流程的体内外药代、药动服务。公司在药物发现及开发全流程的 DMPK 一体化服务 平台上具备全球领先地位。公司通过收购 Absoprtion Systems 来开展美国区实验室服务。目 前公司美国区实验室服务内容包括提供大分子药、小分子药开发过程中所需的 DMPK/ADME 和生物分析服务，尤其擅长在转运体、人体药代动力学预测和转化药剂学领域的研发服务， 也提供细胞和基因疗法的药品评估服务以及眼科疾病和医疗器械产品方面的实验室服务。公司实验室服务收入规模高速增长，伴随规模的扩大，经营效率不断提高，毛利率提升明显。 2020 年，公司实验室服务实现收入 32.63 亿元，同比增长 37.1%；2014-2019 年，公司实 验室服务收入规模从 6.6 亿元快速增长至 23.8 亿元，CAGR 为 29.23%。公司实验室服务经 营效率不断提高，整体毛利率从 2014 年的 25%提高到 2020 的 42.7%，人均单产在 2020 年增长至 57.4 万元。公司实验室服务板块毛利率的快速提升主要来自两个方面的因素：（1）实验室化学和生物科 学两个细分业务板块各自毛利率的提升；（2）高毛利率细分板块生物科学收入占比的提升。 公司实验室化学和生物科学业务毛利率提升主要来自两方面的原因：（1）规模优势不断显现， 固定成本在营业成本中占比下降；（2）伴随公司服务能力的提高，公司议价能力增强，人均 单产不断增加。公司的实验室化学和生物科学业务之间已形成很好的协同。根据公司公告，2020 年公司药 物发现阶段的生物科学服务收入中，80%以上来自公司现有的实验室化学的客户。我们认为公司实验室服务的毛利率仍有继续提升的空间。根据我们的敏感性分析，在中性条 件下，假设生物科学的毛利率为 51%，生物科学的收入占比为 50%，那么公司实验室服务 的毛利率水平可达到 47%；在乐观条件下，假设生物科学的毛利率为 53%，生物科学的收 入占比为 60%，那么公司实验室服务毛利率水平可达到 51%。基于以上分析，我们认为公 司实验室服务毛利率仍有较大的提升空间。3.2. CMC（小分子 CDMO）业务：市场竞争力不断能提高，蓄势待发CMC（小分子 CDMO）业务是公司很重要的潜力业务板块，未来伴随收入规模的高速增长 和毛利率的不断提升，有望成为拉动公司业绩增长的重要力量。公司 2020 年 CMC（小分 子 CDMO）业务收入 12.22 亿元，同比增长 36%。CMC（小分子 CDMO）服务收入增长主 要原因为前期积累的众多药物发现项目进入药物开发阶段、CMC（小分子 CDMO）服务范 围拓展及技术能力提升、产能的不断扩大。CMC（小分子 CDMO）业务的毛利率水平总体波动上升，2016-2018 年毛利率下降的原因 是公司为康龙天津项目提前进行设备及人员储备，导致人工及固定成本增加；同时公司开拓 制剂研发新业务，在形成规模前毛利率相对较低。我们预计未来伴随新产能的逐步投产，以 及订单结构的不断优化，公司的毛利率水平将会有较大提升。公司 CMC（小分子 CDMO）服务能力不断提升，订单质量持续提高。根据公司年报，在质 量管理上，公司遵循最高级别的国际标准，2020 年公司完成了包括全球前 20 大药企在内的 客户 55 次 QA 审计。公司在流体化学、生物酶催化、药物晶型研究、制剂研究等领域不断 提高市场竞争力。流体化学：流体化学团队完成五十多个不同种类的流体化反应课题，其中最大规模 量达 140kg。生物酶催化：公司在 2020 年正式组建了生物催化部门，该团队已经为氧化、还原、 转胺、酯化和酯水解等不同的有机合成反应开发出近千个生物催化酶。制剂服务：在 2020 年完成 26 个 GMP 项目。 公司实验室服务和 CMC（小分子 CDMO）业务之间可形成很好的协同。根据公司年报，公 司 2018 年帮助客户提交的 IND 申请的安评有关的原料药中，约 60%是由公司的 CMC（小 分子 CDMO）部门生产。2020 年，公司 77%的 CMC（小分子 CDMO）服务的收入来自于 药物发现阶段的客户。公司从前端向后端的导流，使得公司 CMC（小分子 CDMO）项目形 成漏斗形结构，为公司后续承接更多商业化阶段项目奠定基础。 公司 CMC（小分子 CDMO）业务毛利率仍有较大提升空间，未来伴随产能利用率的提高和 订单结构的改善，公司 CMC（小分子 CDMO）业务毛利率有望持续稳步提升。公司 CMC （小分子 CDMO）业务毛利率低于行业平均水平，其主要原因是公司的 CMC（小分子 CDMO） 业务起步较晚，相关项目多处于新药研发早期，属于小批量、非连续规模化生产订单，规模 化效应尚未完全体现；另外，近年来公司通过建设天津一至三期工程、收购英国 Hoddesdon 相关业务资产、提前进行人才、技术储备等积极扩充产能，产能的建设及订单的释放都需要 一定时间，因此相关业务成本较高；同时，公司 CMC（小分子 CDMO）业务规模对比可比 公司相对较小。未来随着公司天津、宁波的建设项目逐渐完工以及订单的逐渐释放，公司 CMC（小分子 CDMO）业务的毛利率有望获得较为明显的提升。公司 CMC（小分子 CDMO）产能不断扩大，为后续业绩增长奠定基础。公司位于天津、北 京、宁波地区的实验室服务设施不断扩建，使得公司 CMC（小分子 CDMO）服务的工艺开 发服务的产能不断提升。公司在绍兴建设商业化小分子 CDMO 产能。根据公司年报，绍兴 一期工厂完成后，公司将增加化学反应釜容量 600 立方米，其中 200 立方米预计在 2021 年 下半年交付使用，余下的 400 立方米将于 2022 年完成并交付使用。3.3. 临床 CRO 业务：快速发展中，未来业绩增长新引擎公司 2015 年之前无临床研究服务业务和相关收入，2016 年通过收购康龙（英国）进入临 床研究服务领域。2017 年，公司收购康龙（美国）分析技术和康龙（美国）临床服务。 2019-2020 年，公司收购南京思睿和联斯达，在中国实现临床 CRO 业务的布局。公司临床 CRO 收入规模持续提升，毛利率水平总体上升。公司临床 CRO 收入规模在 2016-2019 年 CAGR 为到 45.51%，2020 年收入规模 6.29 亿元，同比增长 37.9%；2020 年毛利率受到疫情影响略有下降。公司临床 CRO 业务人数不断增长。为满足不断增长的临床服务需求及公司整体战略布局， 公司近年来持续扩充临床 CRO 业务团队，团队人数从 2018 年末的 275 人扩充到 2020 年末 的 2208 人，加大了临床研究服务方面的人才储备。 公司主要通过并购的方式布局国内临床研究服务市场，公司于 2019 年 5 月完成对南京思睿 的并购，于 2020 年 6 月完成对斯联达的并购。南京思睿和联斯达都是具备良好资质的临床 CRO 公司，南京思睿（主要通过全资子公司希麦迪从事临床开发服务）擅长数据统计、CRA 等业务，联斯达擅长 SMO 业务。公司通过收购这两家公司，初步完成了在国内临床 CRO 领域较为完整的业务布局。收购完成后，借助康龙本身的品牌力量和资金等各方面的支持， 我们认为公司的临床 CRO 业务有望在国内实现快速的成长。 2020 年，联斯达完成对北京松乔医药和法荟（北京）医疗的收购，加强了临床现场服务、 受试者招募服务、医疗器械合规及临床服务等方面的服务。北京松乔医药：总部位于北京，在全国范围内 20 多个城市开展专业的 PRC 及 CRC 服务，是中国著名的专业受试者招募服务组织（PRO, Patient Recruitment Organization），同时也在器械临床试验现场管理服务深耕多年。法荟（北京）医疗：自 2016 年运营以来，为超过 100 家企业提供从建立 GMP 厂房 和管理体系、研发验证、临床试验、产品注册和经营管理等一整套的法规服务。法 荟拥有国内外多位 20 年以上专业经验的专家。3.4. 其他业务布局：加速大分子和细胞基因疗法服务平台建设公司将加大在大分子服务平台（包括药物发现阶段的服务能力和 CDMO 能力）方面的建设。 根据公司港股招股书，公司将通过港股上市募集的约 8.13 亿港元建立有关研发生物制剂的 医药研发服务平台。在中国宁波新建的两个生物制剂设施，预计分别于 2021 年及 2024 年 竣工并开始运作。在 8.13 亿港元的所得款项中，预期将动用约 4.22 亿港元、3.36 亿港元及 0.55 亿港元分别用于建筑成本、机器及设备的采购、劳动力及其他成本。2020 年，公司在 宁波开始建设 7 万平方米的大分子药物开发和生产服务基地，预计在 2022 年下半年投入 GMP 生产。公司计划打造从临床前研究、产品开发到商业化生产的 CGT 服务大平台。2020 年公司完成 了对 AccuGenGroup 的投资，获取该公司 50%股权。AccuGenGroup 主要提供细胞和基因 治疗产品的研究、开发和制造服务。近期，公司收购 Absorption 以及拟收购 ABL，Absorption 在细胞和基因治疗的临床前评价领域具备领先的技术能力，而 ABL 在细胞和基因治疗领域具 备出色的工艺研发和复杂生物制品生产能力，预计二者有望形成很好的协同。3.5. 总结：全球唯二的 CXO 全流程一体化服务平台之一，为全球创新贡献力量从全球范围来看，药明康德和康龙化成是全球唯二的两家业务范围涵盖药物发现 CRO、临 床前 CRO、临床 CRO 和 CDMO 全产业链服务的公司。国内 CXO 公司正凭借突出的竞争 实力，在全球竞争中，初露锋芒。领先的全流程一体化医药研发服务平台是公司最重要的核心竞争力之一。凭借一体化研发服 务平台，一方面公司可以提供一体化或一揽子课题研究服务，另一方面不同的业务平台之间 可以互相导流。同时，凭借多年的一体化的服务平台积累的经验和优势，公司对于新药研发 的理解更为深刻，能够更好的帮助客户缩短新药研发所需时间和降低风险。2020 年，公司 有超过 90%的收入来自重复客户；药物发现阶段的生物科学收入中有超过 80%来自实验室 化学的现有客户；CMC（小分子 CDMO）服务的收入中有 77%来自于实验室服务的现有客 户。技术创新引领公司服务能力的不断进步。公司与全球最优秀的 Biotech 或 Pharma 合作，赋 能全球创新的同时，自身服务能力不断提升。公司对不断变化的研发需求的深刻认识和理解， 使得公司能够及时加强技术服务平台并扩展到新兴领域和实施创新技术。作为一家 A+H 股 上市的大型综合 CXO 公司，公司在布局新技术的实力上，具备明显的优势。4. 公司财务分析4.1. 公司营业收入持续快速增长近些年，公司收入持续快速增长，三大业务板块均稳健发展。公司营业收入在 2020 年营业 收入达到 51.34 亿元，同比增长 36.65%。从地区来看，公司绝大部分收入来自境外的客户。同时，公司也在持续开拓国内市场， 2015-2020 年国内收入 CAGR 为 71.87%，国内收入占比呈现上升趋势。随着国内政策的支 持以及国内市场规模的扩大，预计未来国内收入将加速增长。从业务分类来看，目前实验室服务仍是公司核心业务，但 CMC（小分子 CDMO）业务和临 床 CRO业务收入占比不断提高。公司实验室服务 2015-2020 年收入 CAGR 为31.45%，2020 年收入 32.63 亿元，同比增长 37.12%，占公司收入的 63.55%。CMC（小分子 CDMO）服 务 2015-2020 年 CAGR 为 32.81%，2020 年收入 12.2 亿，同比增长 35.54%；公司自 16 年起产生临床研究服务收入并持续快速增长，2016-2020 年 CAGR 达到 43.52%，2020 年收入 6.29 亿，同比增长 37.94%。4.2. 公司盈利能力不断提高2015-2020 年，公司毛利率呈逐年上升趋势，主要归功于公司新客户数量及新项目数量的不 断增加带来的业务增长以及产能利用率的提高。同时公司科研技术水平提高，与客户的议价 能力逐步增强，人均产值大幅上升，规模效应增强，进而促使公司主营业务的毛利率不断增 长。2020 年，公司实验室服务的毛利率为 42.74%，CMC（小分子 CDMO）服务毛利率为 32.73%，均有明显提升。2020 年公司临床研究服务毛利率为 18.78%，同比下滑，主要受 疫情负面影响。 近几年，公司的三项费用率基本稳定。2018-2020 年，公司管理费用率稳定在 14.8%左右的 水平，公司的财务费用率稳定在 1.8%左右的水平，公司的销售费用率稳定在 1.9%左右的水 平。4.3. 公司营运效率不断提高公司经营活动现金流持续增长，与公司营业收入的增长幅度较符合，反映了公司良好的营运 能力。公司销售商品、提供劳务收到的现金占营业收入的比例达到 95%以上，这表明公司主 营业务获取现金的能力较强。2020 年公司的经营活动现金流达到 16.49 亿元，同比提高 75.69%。 公司的应收款项占收入的比例保持在合理区间。2020 年公司应收款项占收入比例为21.6%， 绝大部分账龄均在一年以内，形成坏账可能性较小。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

为积极响应鲁商集团及省药科院鼓励科研创新、专项研究的号召，受研发企业的委托，新药药理研究中心突破困难，首次成功制备了裸大鼠前交叉韧带切除致膝骨关节炎（ACLT）模型，用于干细胞治疗骨关节炎的药效学研究，国内外均未见相关报道。骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)动物模型的建立是研究OA发病机制、治疗及预防的必经手段。经典ACLT模型是通过手术切断实验动物膝关节前交叉韧带，造成关节损伤特别是软骨慢性磨损和滑膜炎，以此模拟临床OA（关节软骨慢性退变及慢性炎症）的发生。由于常规的ACLT模型动物不适于评价干细胞移植治疗，药理研究部研究Ⅰ组团队经过4个多月的反复摸索率先利用先天免疫缺陷的裸大鼠成功制备了裸大鼠ACLT模型。裸大鼠自1983年引人我国，免疫学特性为先天无胸腺、T淋巴细胞功能缺陷，主要用于多种肿瘤移植研究，因其免疫缺陷，繁殖饲养都比较困难，通常难以耐受手术创伤，其应用于关节炎模型在国内仅有一例报道，且为非手术的伸直位固定法。因此团队在整个模型探索制备期间，不断提高手术操作技能，减小动物创伤，重视术后护理细节，经反复摸索最终确定系统的操作流程和关键要点，成功制备裸大鼠骨关节炎模型，已顺利开展了脐间充质干细胞治疗骨关节炎的药效学研究，且得到了委托方专家一致的高度评价。此项研究为省药科院新药药理研究中心骨关节炎的药效学研究开辟了新的方向，为裸大鼠用于干细胞治疗的其他疾病模型制备和毒理学研究提供了思路和宝贵的经验。来源：山东省国资委网站编辑：李东星

Tau蛋白病变疾病主要表现为受损脑区神经元以及胶质细胞tau蛋白异常聚集和功能失调，这些疾病包括额颞叶痴呆（FTD）、进行性核上性麻痹（PSP）和阿尔茨海默病（AD）。遗憾的是，目前尚无针对tau病变的有效药物，能够到达临床试验的tau靶向药物也少之又少。大量证据表明相较于晚期tau的纤维缠结，早期tau蛋白的异常定位、寡聚化和溶解性质的改变与神经毒性的关联性更强。因此，寻找清除早期tau蛋白的方法可能有助于tau蛋白病变疾病的治疗。哈佛医学院的Haggarty教授团队对tau病变病人的诱导性多能干细胞（iPSC）诱导形成的神经元细胞进行药理学研究，发现了tau蛋白清除的自噬机制和小分子药物。该研究于2020年6月发表于Nature Communications，题目为Prolonged tau clearance and stressvulnerability rescue by pharmacological activation of autophagy in tauopathyneurons。Haggarty教授目前供职于哈佛医学院神经病学系和麻省总医院基因组医学中心，是化学神经生物学实验室主任和精神病学系药物实验和诊断中心负责人。其团队主要致力于研究使神经系统能够感知、适应和响应各种内外刺激的神经可塑性的分子和细胞机制，从而发掘靶向治疗和预防神经精神疾病的药物。图自haggartylab.org/stephen-j-haggarty/1，tau蛋白病变神经元中自噬功能受损和人神经元自噬激活剂的发现既往研究发现自噬功能受损是蛋白病变的一个重要特征。为了研究这一点，该团队分别诱导了两个无tau病变受试者、1个携带tau-A152T风险变异的PSP病人和1个携带常染色体显性变异tau-P301L的FTD病人的iPSC。这些病人的iPSC诱导形成的神经元细胞中均表达内源性的tau蛋白并能较好的模拟疾病相关表型。检测发现，自噬-溶酶体途径的相关标志物如与底物选择和自噬小体合成相关的蛋白LC3-II，溶酶体相关膜蛋白LAMP1和LAMP2以及泛素结合自噬受体蛋白p62在tau病变神经元中均是升高的，提示tau蛋白病变引起自噬功能受损。基于以上证据，该团队在无tau病变受试者神经元细胞中对240个小分子药物进行筛选寻找人体外神经元的自噬激活剂，最终发现了OSI-027、AZD2014和 AZD8055三个化合物相较于雷帕霉素在自噬激活中表现更加突出（图1）。图1. 人体外神经元中激活自噬的化合物筛选2，mTOR抑制剂可以降低FTD病人iPSC神经元的tau负荷并挽救tau介导的神经元应激障碍以上三种化合物被预测为ATP竞争性的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。为了进一步研究这些可以激活自噬的化合物在tau病变神经元中的作用，该团队用不同浓度的OSI-027、AZD2014和 AZD8055（0.1uM-10uM）分别处理tau-A152T和tau-P301L变异的神经元24小时，并检测神经元中的总tau蛋白（T-tau）和磷酸化tau（P-tau）水平。结果表明，这三种化合物不影响神经元活性并最大程度降低tau蛋白的药物浓度是10uM（雷帕霉素为3uM）。此外，在FTD病人诱导的神经元细胞中，tau蛋白的聚集往往和神经元应激障碍并存，而这种应激障碍会在淀粉样蛋白β（Aβ）和兴奋性神经递质NMDA的刺激下表现的更加显著。该团队先使用mTOR抑制剂处理携带A152T变异的神经元8小时，之后加入Aβ和NMDA，随后检测细胞活性。溶剂对照组细胞活性仅为30%，雷帕霉素处理组挽救60%溶剂对照组的细胞活性，AZD8055挽救70%，OSI-027挽救80%，AZD2014挽救100% （图2）。图2. 挽救tau-A152T神经元的应激障碍3，mTOR抑制剂处理的神经元的溶酶体可以募集tau蛋白为了进一步研究mTOR抑制剂清除tau的机制，该团队使用10uM AZD2014、10uM OSI-027以及空白对照分别处理tau-A152T和tau-P301L神经元，并分别提取其溶酶体蛋白、外泌体蛋白和胞浆蛋白。结果表明，使用了mTOR抑制剂后，tau蛋白和P-tau主要富集在溶酶体中，而胞浆中的tau蛋白水平降低。4，mTOR抑制剂对降低tau蛋白水平和毒性存在延长效应使用mTOR抑制剂处理24小时的神经元tau蛋白的水平是降低的，但这一降低效应是瞬间的还是可以长久维持的呢？为了解答这一疑问，该团队使用10uM OSI-027和AZD2014两种药物处理A152T神经元24小时（3uM雷帕霉素作为对照），更换新鲜培养基并在之后的20天内每天检测tau蛋白水平和神经元活性。在第一天的检测中，OSI-027和AZD2014均降低了60%的tau蛋白水平，雷帕霉素降低了40%。在第8天，OSI-027降低了80%的tau水平（空白对照组降低了20%）；在第12天，AZD2014降低了80%-90%的tau水平。在第12天，雷帕霉素处理后的神经元tau水平开始升高，而OSI-027和AZD2014处理过的神经元需要16天才开始回升。以上结果提示mTOR抑制剂对降低tau蛋白水平有延长效应，OSI-027和AZD2014比雷帕霉素有更强的延长效力。（图3）图3. mTOR抑制剂对tau蛋白的延长效应结 论Tau蛋白病变是脑中存在tau蛋白异常聚集的神经变性病的共同特点；病人的iPSC诱导形成的神经元细胞模型可以在体外模拟疾病表型，成为药物研究的重要工具。该研究在人神经元中发现自噬可以降低tau负荷，同时mTOR抑制剂OSI-027、AZD2014和AZD8055可以显著降低磷酸化和不溶性tau的含量并能够改善由tau导致的神经应激障碍。mTOR抑制剂对神经元自噬的调节机制可能有助于促进治疗tau蛋白相关病变的药物研发。值得注意的是，mTOR抑制剂在肿瘤治疗、器官移植和临床试验中被证实有较多副作用，这可能会给药物的应用带来不便，但这些副作用大多是剂量或给药频率相关并且是可逆的。该研究发现了OSI-027和AZD2014对tau蛋白的延长效应，也许未来可以通过间歇给药方案来抵消部分副作用并提高患者对药物的耐受性。参考文献：Silva MC, Nandi GA, Tentarelli S, et al.Prolonged tau clearance and stress vulnerability rescue by pharmacologicalactivation of autophagy in tauopathy neurons. Nat Commun.2020;11(1):3258. Published 2020 Jun 26. 编译作者：小言 (Brainnews创作团队) 校审：Victoria, Simon (Brainnews编辑部)