回顾性研究和前瞻性研究

从去年到今年，在全球范围内，癌症早筛正迎来前所未有的热度。在国内，2020年，累计16家有明确早筛业务的企业完成了共63亿元融资；在国外，巨额收购频现——Illumina 80亿美元收购旗下子公司Grail，Exact Science 21.5亿美元收购Thrive。到诺辉健康上市，这种热度攀至巅峰。在春节后的第一个交易日，以高发癌症居家早期筛查和检测服务为主业的诺辉健康登陆港交所，开盘暴涨185%，市值突破300亿港元。然而，在魔幻的资本热度背后，全球范围内真正获批上市的肿瘤早筛产品屈指可数，大多企业仍然处于底层技术开发和前期研发阶段，投入和亏损是常态。即便诺辉健康的结直肠癌产品常卫清已经拿到注册证，与“7年研发，超过1亿美元”的高额成本相比，2020年常卫清的销售收入仅3757万元，不过是“杯水车薪”。这样一热一冷的局面，不禁让人对当前的癌症早筛市场充满疑问。接下来，在这篇文章中，我们试图说清楚这些问题：现阶段的癌症早筛究竟因何而热？与传统早筛检查有哪些区别？早筛产品开发的壁垒在什么地方？哪些癌种的产品在研发上走得最快？从研发到产业化落地，普通人距离用上这些早筛产品还有几道坎？肿瘤早筛非新概念，技术更迭带来新机会去年9月，在南京举办的一场创新投资峰会上，世和基因高调宣布了进军肿瘤早筛市场的战略，并基于其自主研发的多组学肿瘤早筛模型MERCURY，启动了10万例肿瘤早筛检测的金陵队列研究专项。在此之前，成立于2013年的世和基因专注于肿瘤精准治疗领域。“最开始我们主要是做晚期的用药，但也一直想把检测往前推，因为肿瘤早期患者治疗的获益要比晚期更大。”世和基因CMO张宪向亿欧EqualOcean谈及了当时的考虑。除了需求层面，技术层面是世和基因考虑的另一个维度。张宪指出，此前通过影像学方法、一些癌症标志物的检测可实现早筛的目的，“但从技术本身来看的话，影像学检测可能存在放射性的问题，或者说诸如肠镜、胃镜之类的检测手段是侵入性的”。在张宪看来，液体活检是更有前景的方向。他认为，基于非侵入式血液检测的液体活检非常便捷，不过由于早中期肿瘤释放到血液里的信号非常微弱，对检测的灵敏度、能否捕捉这样的信号有非常高的要求，倘若检测灵敏度能够比较高、真正能够预测肿瘤的话，是存在比较大的前景的。基于这样的判断，世和基因开发出MERCURY模型，该模型结合了液体活检、CNV分析、甲基化分析及世和自主NOAH算法。前期数据验证结果证明，在肝癌、肠癌和肺癌早筛应用中，MERCURY模型在特异性98%下，检测敏感性高达80%-95%。“最终我们累计做了3000多例的前期研发，证实了我们的技术对于区分早期肿瘤跟健康人群有良好的性能。”张宪具体说道。不止是世和基因，被称为“基因检测第一股”的贝瑞基因也在更早的时候，将其拥有的肿瘤业务转让给子公司福建和瑞基因科技有限公司，和瑞基因由此成立。其业务涵盖“一早一晚”，“早”即早期的筛查，“晚”则为中晚期的肿瘤用药基因检测。和瑞基因CEO周珺在接受亿欧EqualOcean采访时谈及了他对目前整个肿瘤早筛市场的感知。在他看来，目前一二级市场对早筛的关注度确实已经提升到了一个很高的高度，整个产业落地的情况也在稳步推进。不过他也指出，肿瘤早筛并非一个新概念，部分瘤种基于影像、蛋白等技术的传统筛查方法早已存在，如肺的低剂量螺旋CT、乳腺的钼靶、肝的甲胎蛋白检测（AFP）和超声。“在追逐热点的同时要理清这个概念，我们现在所说的肿瘤早筛的大机会到底在哪？”在周珺看来，这个机会在于以NGS（高通量测序）技术为代表的分子检测技术运用之后，可以在更大范围内观测更复杂的维度，把各类数据和早期信号都获取下来，做一个更系统和全面的分析，且可以随着检测数量的增长，不断升级与提升性能。他认为，这次肿瘤早筛技术新浪潮的产品核心形态有三个特征：以算法为核心、以数据驱动、可自我迭代。 产品注册必经之路，前瞻性研究拉开差距在开发新一代肿瘤早筛产品的过程中，已有的传统检测手段是始终无法回避开的一座“大山”。“比现有检测手段更早观测到这件事情不能自说自话，我们必须在一个真实的世界里去看、运用前瞻的方式，能不能证明我们的产品和推广服务比现有的筛查路径或者‘金标准’有更优异的表现，而回顾性研究无法得出这样的结论。”周珺具体说道。他将癌症早筛的产业化路径概括为四个阶段：底层技术开发-回顾性研究-前瞻性研究-产业化落地。其中，回顾性研究是指在已知患病的样本或人群中进行技术验证，而前瞻性研究则是在真实世界中对不确定患病人群进行筛查诊断。周珺向亿欧EqualOcean指出，只通过一些回顾性的研究无法观测到真实世界的情况，同时回顾性研究会带来一些偏差，因此前瞻性研究成了不可替代的部分。“往三四年前，对此认同的还不多，但现在可以看到，基本头部的团队都认同了这说法。”不过，由于需要观测到足够多数量的阳性结果样本，前瞻性研究往往需要保证足够大的入组人数，而随着试验人群的增加，多中心的试验成为必需，研究的组织难度随之提升。加上至少需要3年的随访，上亿元的资金投入，是否有能力开展前瞻性研究是布局肿瘤早筛领域企业间竞争最重要的差异化因素。更重要的是，前瞻性、大规模临床研究还是癌症早筛产品获得注册证的必经之路。此前在“常卫清”的上市发布会上，诺辉健康CEO朱叶青回忆产品研发过程时说道，在临床试验之初，他们曾反复问药监局一个问题——中国到底能不能审批一张癌症早筛的注册证。药监局的回复是：“我们从来没说不能有这张证，但问题是你是否愿意做大规模前瞻性的多中心临床试验。”为此，诺辉健康历经7年研发，投入超过1亿美元，临床试验前瞻性入组 4245 例受试者，完成了中国首个前瞻性、大规模、多中心癌症早筛注册临床试验“Clear-C”， 最终拿下了国内首个具有癌症早筛产品意义的注册证。和瑞基因也早在2018年就启动了PreCar肝癌早筛项目，该项目是国内首次、且唯一一个基于NGS技术开展的超大规模肝癌早筛前瞻性队列研究项目，也是目前全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究。和瑞基因对此的总投资已超过亿元。也正是基于这项研究，去年8月，和瑞基因发布了肝癌早筛产品“莱思宁”。该产品不仅可以较传统金标准提前6-12个月区分肝硬化和肝癌人群微弱的分子生物学差异，还可监控肝癌复发，为患者提供精准的术后动态监测，有效延长生存期。除了诺辉健康与和瑞基因，去年11月，康立明生物也宣布启动“中国体检人群结直肠癌早期筛查项目——SDC2基因甲基化技术筛查结直肠癌应用多中心研究”。几天前，泛生子则更新了肝癌早筛前瞻性队列研究的最新数据，基于对1615名乙肝表面抗原阳性患者的随访，其产品HCCscreen（TM）实现了88%的灵敏度和93%的特异性。泛生子称，将在第二季度启动肝癌早筛产品的注册临床试验。研发结果符合预期，肠癌和肝癌产品引领市场从目前开展的前瞻性研究来看，多数研究集中在肠癌和肝癌两大癌种上，有明确产品发布的也多是这两大癌种。周珺向亿欧EqualOcean指出，瘤种的选取跟瘤种本身的生理特性、生物学基础，以及企业选择的技术路线是相关的，目前能看到的结直肠癌和肝癌的进展，他们所用的技术路线，以及瘤种的生理特点均存在较大的区别。对于结直肠癌，目前对其生物学原理、发病机制的理解和研究较为透彻。同时由于其病程非常长，从早期的息肉到腺瘤进而发展至恶性肿瘤需要十年以上时间，只要在过程中对发现的一些迹象做干预，后期预后效果就比较好。目前在临床上，结直肠癌筛查主要依赖大便隐血检测（FIT）和结直肠镜检查两种手段，但各有缺陷。普及度高的大便隐血检测虽然操作方便，无创、非侵入且价格便宜，但灵敏度有限，只有60%左右；而结直肠镜检查虽是诊断的“金标准”，准确率高，但由于其具有侵入性创伤，且需要复杂严格的“清肠”准备，患者依从性相对较低，不少人听到“肠镜”就望而却步。因此，在结直肠镜检查和大便隐血检测之外，迫切需要一项兼具非侵入性、灵敏度高的检测手段来作为支持和补充。早在2014年8月，FDA就批准了美国早筛企业Exact Sciences推出的非侵入型、大便DNA结直肠癌筛查试剂盒Cologuard，该试剂盒通过分析粪便DNA和血液生物标志物来筛查结直肠癌，被证明能够在平均风险群体中发现92%的癌症和69%的晚期癌前息肉。在国内，基于结直肠癌血液样本的博尔诚“思博定”早已于2015年获批上市，基于粪便样本的康立明“长安心”和晋百慧“睿肠太”于2018年获批上市，同样基于粪便DNA检测的诺辉健康“常卫清”则在去年11月拿下了注册证。对于肝癌，周珺介绍，在中国肝癌的疾病临床转化路径非常清晰，80%以上都是从病毒感染到肝硬化最终发展至肝癌，且针对肝癌的药物治疗多年未有特别大的突破，早期手术一直是最有效的治疗方案。因此，临床对于肝癌的早期筛查和干预存在迫切的需求。目前，AFP联合B超检测是肝癌临床筛查的推荐方案，但这种筛查方法对早期肝癌的诊断灵敏度不足，且病人的依从性也较差。根据国家癌症中心披露的数据，目前国内的肝癌早诊率仅23%，近80%的患者就医确诊时已是中晚期。临床上也迫切需要开发一种针对肝癌的，适用于广泛人群的无创、有效、经济、 实用的筛查手段。“结直肠癌选取检测的样本多为粪便，是因为肿瘤生长方向和肿瘤DNA释放的方向，通常是脱落到肠道里头；而肝脏血液供应比较丰富，和人体的血液循环系统有密切的关系，适合采用外周血检测的方式，去捕捉肝癌早期在外周血里释放的微小肿瘤信号。”周珺指出。因此，不同于基于PCR检测技术的粪便肠癌早筛产品，肝癌早筛产品以浓度较低的循环肿瘤DNA（ctDNA ）为检测对象，多采用NGS 技术。目前全球尚无肝癌早筛产品获批，和瑞基因和泛生子均在开展前瞻性研究，作为申报体外检测产品（IVD）产品的数据支持。周珺强调：“倒推到三四年之前来看，中国癌症早筛领域研究更多还是基于一些海外团队的研究情况，做初步借鉴并摸索自己的方向。肝癌和结直肠癌经过这几年的研究，在临床上交出了最符合预期的数据，因此未来一段时间还会持续受到市场的关注。”从LDT到IVD，从院内到院外由于没有正式拿到产品注册证，和瑞基因去年发布的产品莱思宁主要通过LDT模式，也就是实验室检测服务（Laboratory Developed Test）销售，首批落地范围涵盖国内数十家三甲医院及临床机构。LDT这一模式多应用于基因检测企业开展肿瘤伴随诊断及早筛，通过院内取样、院外检测，企业实现收费和盈利。该模式此前在合规性上曾颇受质疑，不过近期发布的《医疗器械监督管理条例》被认为监管已对LDT逐步放开。LDT模式最大的问题可能还在于，单家医院的覆盖范围极其有限——这也注定了其服务模式没有规模效应，要想做大规模，只有覆盖更多的医院。相比LDT，持证销售是更兼具合规和规模效应的销售模式。一旦产品获得药监局批准，就可以从第三方外检模式走向IVD模式，获批试剂盒可进入医院采购名单，成为医院常规检测项目。周珺指出，就IVD检测试剂盒的申报，监管部门与和瑞基因保持持续的沟通。和瑞基因会同时推进这两个产业落地的路径，一方面基于LDT的模式扩大覆盖与推广，一方面通过重大专项加快IVD申报进程。诺辉健康的常卫清也是如此。直到2020年11月底，常卫清才获得NMPA创新三类医疗器械批准。在此之前，常卫清主要是作为LTD服务面向体检中心进行推广；获批后，常卫清才作为IVD产品在医院和医疗机构进行销售。除了上述的产业化路径，对于具体的销售和推广渠道，周珺将其总结为CBG，即Clinic、Business、Government，分别对应跟临床、商业机构、政府部门的对接。在他看来，就这三大渠道方向而言，临床的价值是最高的。“这跟中国整个临床环境相关。肿瘤的早期筛查诊断问题是最严肃的临床问题之一，按照中国现有的临床生态，患者或者高危人群最终需要找三甲医院医生寻求临床的干预，这也就决定了我们的产品必须先获得临床的认可与背书，才能在更大范围内加快进行推广”。诺辉健康则从一开始瞄准的就是C端市场，希望能够实现任何“居家筛查”。在他们的构想中，其产品未来在任何渠道都能买到，并且所有设计都是围绕居家取样展开的，通过物流把样本送到中心实验室检测。这就如同现在的一些基因检测消费，普通人线上下单，收到试剂盒后自行采样唾液，再邮寄回特定实验室，便能坐在家中查收结果了。朱叶青的发言也证实了这一点。他曾在多个公开场合强调，早筛产品的应用场景一定是在医院外，但诺辉健康要找到一个临床路径，使产品具备更加明确的临床意义，才能让更多专业医生为产品背书，这也是诺辉健康从医院端转向普通消费者的关键。对于院内还是院外这个问题，某一线投资机构的合伙人廖钰（化名）指出，两大渠道铺设的最大区别就在于院内的时间成本更高。“在院内卖，首先要让它形成收费项目，而这在医院的门诊就比较难，顶多可能只是进入三甲医院的体检中心，但鉴于医院体检中心客户多为企业的员工体检，几百的客单价注定了癌症筛查很难被列为常规选项。”“而走商业体检机构，相对来说会更容易进入一点，但是对于企业来说，这种销售渠道费用会更高。”她具体分析了两种渠道路径的优劣。眼下，另一个更有意思的销售方式是，嫁接大药企的营销网络。例如，泛生子携手正大天晴开拓肝癌早筛市场，诺辉健康与阿斯利康在中国大陆地区公立医院及药店和互联网医院推广常卫清。在廖钰看来，在这中间如果没有一个付费方做衔接，这类合作很可能只是沦为挂在纸面上的所谓战略合作。“药企主要为了卖药，他们愿不愿意做早期筛查？除非中间有个保险公司作为支付方衔接来做控费，在早期筛查和日常干预都已介入的情况下，最终用户还是得了这个病，这个时候保险去做赔付、药企针对性用药。”价格也是敏感因素，降得下来吗？实际上，不管通过哪种途径进行推广，价格都是不可能绕开的因素。目前，由于早筛产品单次检测价格较高，加上需要消费者反复购买，一定程度上压制了癌症早筛的需求。以结直肠癌早筛产品为例，和美国相比我国相关产品费用仍然较高，约为1000-2000 元，长安心、常卫清分别定价1288元、1996元。相比之下，我国普通肠镜价格为600元左右，无痛肠镜为1000元左右。而基于NGS技术开发的肝癌早筛产品，由于检测成本更高，市场定价也普遍更高。目前市面上主流的肝癌早筛产品终端定价约在3500元左右，远高于传统检测手段的费用。“在国内，价格敏感性其实还是挺明显的，国家医保暂时还没覆盖到肿瘤早筛这一领域，目前的价格收费还是一个乱象。”廖钰指出。试想这样一个场景，面对一个将近2000元的肠癌筛查产品，和600-1000元的“金标准”肠镜，普通消费者会如何选择？大概率是后者。而最后医院的选择，则必然会取决于前期消费者的选择。廖钰认为，一些中高端人群以及高端体检中心、诊疗门诊，可能能够接受前者的价格，但对于基层医院甚至三甲医院而言，市场化路径还比较艰难。实际上，不少癌症早筛企业已经意识到这个问题。鹍远基因同样聚焦结直肠癌早筛产品的开发，其CEO张江立此前在接受亿欧EqualOcean采访时，谈及早筛产品开发的挑战之一是成本的控制。他认为：“只有物美价廉的早筛检测，才能真正普及到基层、惠及每个群众，这个问题在中国尤其突出。”他还在公开采访中强调，鹍远基因所选择的研发和市场路线，是希望开发出性价比最高的癌症早筛产品。“我们既不盲目追求高成本下的性能最优，又不为了控制成本而盲目牺牲性能，希望能够同时开发顶尖的多癌筛查产品，和百元级的单癌筛查产品。这样普通老百姓也负担得起，从卫生经济学角度看国家医保也有可能买单。”在廖钰看来，诸如康立明、诺辉健康等企业敢于在早期定价，主要是因为他们的产品卖得早。这就如同创新药一般，第一批出来的产品定价定得很高，后面的产品价格都逐渐往下滑。也就是说，当针对同一癌种的产品越来越多，乃至于现象级低价产品的出现，肿瘤早筛的价格也势必随之降低，同样的情况在创新药和消费级基因检测产品上已经轮番上演。到了这个时候，企业在商业竞争的差异点又在什么地方呢？“这个时候，就该看企业的销售费用和渠道铺设费用，以及产品的研发成本和生产成本控制了。”廖钰说。

作为不同学校同一专业的医学生，也参加了一些科研工作。对于三年46篇SCI的事情，不想吹也不想黑，这样宣传只是在服从游戏规则罢了。认为这是灌水也没有错，但不能否认这一数量可以反映出这位同学的科研能力，起码是努力程度的事实。考虑到现行国内研究生毕业评价体系的导向，这一做法可以理解，我与他易地而处，可能也不会做的比他高尚。当然从科学价值来看，这些大量的低分文章大部分时候产生不了任何科学价值（其实对于分数稍高的期刊这一事实也没有太多的改变）。在这里我只想要解释一下一些事实。SCI杂志的文章有多种类型，不同类型的文章内容差异很大，周期也完全不一样。Original article：属于一般人常规意义上理解的“论文”，即用自己得到的实验数据证明自己的观点，包括full-length和brief report（brief communication）两种，前者长度长更严谨，后者较短更注重新颖性。这类文章需要经过peer review，审稿周期较长，哪怕是低分杂志，从投稿到录用半年多是家常便饭。Review：也就是综述，是对某一主题的论文进行系统性检索并整理论文提供的证据后，撰写的对某一主题的研究进展或现状的描述性文章。同上，需要经过peer review。Meta-analysis/Systematic review：meta分析及系统性综述，针对一个不同研究得出的结果有争议的科学问题，利用统计学方法将这些研究（以RCT为主）的结果放在一起，得出结论的文章。这类文章工作量小，只要有好的选点，从设计到成文，两周左右即可完成。需要经过peer review。Case report：病例报告，是对一个或数个典型或罕见病例进行描述。需要经过peer review，但录用周期较短。Case series：病例系列，对多个病例进行分析得出结论，类似于original article中的回顾性研究，但对研究设计的要求较低，属于单臂研究。需要经过peer review。Comments/letters to the editor：评论性文章，是对于某篇文章提出自己的评论和意见，少数有原始数据，但大部分为单纯的意见。不需要经过peer review，虽然较高分（IF ＞ 10）刊物会有比较高要求，但接受率总体较高，录用周期往往只有几天。到这里情况已经很明了了，占大部分的Comments, letters to the editor, meta-analyses工作量其实并不大，前二者严格来讲不能算是SCI论文，也不会计入期刊的IF，近年来各大院校也不再将低分的meta分析纳入毕业考评和职称评定。还有十几篇original article，也是大家质疑的焦点。通常的基础研究，不管分再低，从设计到实验再到写作投稿，三四个月总是要的。但也不是没有快速刷文章的办法，例如同一个回顾性队列把数据拆成几部分分开发文章等（仅举一例，毕竟还有很多人要恰饭的）。综上所述，三年，不造假，发46篇SCI是完全有可能的。但如何评价实在见仁见智，我在此不想做任何评价。很多时候，这种新闻出来，我们看到的都是学生，而不是背后把他推到这个位置上的那些东西。——————————分割线——————————感谢大家关注，看了一些其他回答之后我觉得还有两点事实我不得不补充：1.唯影响因子论的片面性：IF，即impact factor，是杂志三年以来该杂志每一篇original article和review平均被引用次数，例如Cancer Medicine这一期刊三年来这两种类型的文章平均被引用了3.3次，其IF就是3.3，俗称该杂志为3.3分，或某人发了一篇文章在这个杂志上，就称他发了篇3.3分的文章。从这一俗称可以看出，IF是我们常用于评判一本期刊好坏的指标，然而唯IF论也是不可取的。期刊的IF有很多影响因素，例如杂志相关领域近年来是否够热，杂志每年发文量多少，自引率多少，杂志发文覆盖面大小，杂志发表综述的比例高低（综述通常被引量远高于original article）等等。因此即使在同一领域，IF也无法直接比较两本杂志质量的高低。而在不同领域，IF几乎完全无法说明问题。胸外科领域顶刊的IF也很低，即使讨论外科学大类，公认的外科学神刊Annals of surgery的影响因子也才9左右，与Oncotarget被移出SCI前最高的8相差无几（笑）。而肿瘤相关的杂志近年来影响因子暴涨，原本5.6分的超过10分比比皆是。2.科研成果的影响因素：一个教授、医生、学生能做出的科研成果受到大量因素影响，努力和能力只是其中两个不是最重要的因素而已。基础研究受限于经费，仪器以及运气。临床回顾性研究受限于数据的accessibility（很多医院和科室只有主任级的大佬才有权处置数据，因此在这样的单位中，一来普通医生和教授无法获取这些数据用于科研；二来各自为政数据分散导致无法形成大文章）。临床前瞻性研究一来动辄需要数年乃至十几年之功，二来门槛极高，单中心的往往需要院长级的领导牵头才便于组织协调各科室工作，解决（恰饭）矛盾；而多中心的则需要业内屈指可数的负有盛名的大佬来牵头才能避免引起authorship的争端（到了这个层次才可能谈得上发表于知乎er们认可的国际顶级刊物如BMJ PNAS Lancet和NEJM等上）。除了这些客观条件的影响外，评价体系也会影响科研人员们选择课题，很多时候会存在“我想认真做研究但是我还是学生还是先搞个短平快的课题满足毕业要求再说”“我想认真做研究但是我还是个小主治还是先搞个短平快的课题评职称再说”“我想认真做研究但是我只是个普通小博导学生还要毕业我还是想几个短平快的课题把他们打发走再说”等等的尴尬。而对于绝大部分研究者来说，这样的尴尬就是他们科研生涯从开始到结束的三个阶段。

任冉/卫生部门He汀是一种具有良好抗炎作用的降脂药物，被认为是COVID-19的辅助治疗药物。然而研究表明他的汀药物可能通过诱导ACE2表达而增加风险。新型冠状病毒Castiglione和他类汀类药物的免疫调节作用表明，他们可能有助于对抗新的冠状病毒感染，Castiglione，等等；抗炎，哈利利，Fedson，等等。。然而这些药物已经被证明可以增加血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达。因此迫切需要直接的临床证据来回答his汀类药物对住院COVID-19患者是否有害或有益的问题。的研究表明，感染ACEI抑制剂或ARB（ACEi/ARB）的患者比没有ACEI抑制剂或ARB的患者有更低的28天全死亡风险（Zhang等人，）。然而联合治疗对COVID-19个体的影响尚未被研究。为了解决这些重要的临床问题，我们进行了迄今为止规模最大的回顾性队列研究之一，作者强调这是一个回顾性研究，在许多方面都有其局限性，为了前瞻性地研究其他汀药物对COVID-19结果的影响，迫切需要进一步的研究。首先，结论如下对13981例COVID-19例中国湖北省患者进行回顾性研究，其中1219例接受他汀类药物治疗。根据倾向评分匹配后的混合效应Cox模型，我们发现匹配他汀类和非他汀类药物组28天全的死亡率分别为5.2%和9.4%，风险比调整为0.58。在Cox时变模型和边缘结构模型分析中也观察到他汀类药物的低死亡风险。研究概况：图1，概述参与者参与、排除和纳入标准的示意图。297名没有高血压病史或有高血压但没有服用抗高血压药物的参与者被排除在亚组分析之外。分析包括来自中国湖北省21家医院的13981例确诊病例。其中1219人在医院使用了他的汀药物组，其余12762人没有接受他的汀药物治疗（非他汀药物组）胸部CT显示汀组双侧病变较非汀组更常见（89.5%比83.7%，P入院时，his汀组的LDL（LDL-C）和总胆固醇（TC）比非他汀组更频繁地增加。在整个住院期间，两组的血脂水平相似。与非汀组相比，使用其他汀药物治疗的患者从症状出现到住院的天数更长，平均随访天数也更长。图2，PSM和非汀组的生存曲线在PSM队列中，汀组的死亡率（IR，0.20例/100人日；死亡率5.2%）显著低于IR，0.37100人·天）。死亡率为9.4%。对于COVID-19的次要终点，我们分析了他汀类药物的使用与有创机械通气、ICU、ARDS、感染性休克、急性肝损伤、急性肾损伤和急性心脏损伤的发生率之间的关系。经PSM校正基线差异后，his汀组有创机械通气发生率仍低于非他汀组（aHR，0.51；95%CI，0.34-0.78，P=0.002）。在PSM队列中，他的汀类治疗与其他次要结果（如急性肾损伤、肝损伤和心脏损伤）和血清CK或转氨酶水平升高无关。图3住院期间他汀类与非他汀类炎症因子的动态变化在基线差异匹配的受试者中，CRP的动态轨迹在入院后均呈下降趋势，在整个住院期间，his汀吸毒者的CRP动态水平较低。在整个随访期间，his汀组的IL-6水平低于非他汀组。同时，在住院期间，his汀药物组中性粒细胞计数动态曲线较非汀组有更显著的下降趋势。此外，为了消除审查制度或死亡造成的任何文物，对活着的参与者进行了分析。当在28天的随访期内死亡的人被排除在每组之外时，这种趋势是相似的。

近日，发表在《JAMA Ophthalmology（美国医学会眼科杂志）》上的一项研究中，来自江西南昌大学第二附属医院胸外科领导的研究团队在调查新冠疫情早期的住院患者发现，日常佩戴眼镜与新冠病毒低感染率存在相关性。在这项研究中，研究团队将2020年1月27日至3月13日在中国随州市增都医院（新冠肺炎定点医院）的所有新冠肺炎住院患者纳入研究。该团队收集了所有病例的信息，包括湖北省的接触史、临床症状、潜在疾病、视力状况和佩戴眼镜的时间等。在276名接受新冠肺炎治疗的患者中（男性155人，中位年龄51岁），只有16人（5.8%）每天戴眼镜时间超过8小时。患者中没有人戴隐形眼镜或曾进行过屈光手术。研究人员在确定这些患者都是近视眼后，又调查了湖北省的近视眼患者比例。他们在一项早期的相关研究中发现，这一比例要高得多，达到了31.5%。因此得出结论：近视眼患者发展为住院患者的比例比预期要低5倍以上。这是一个非常有趣的观察性研究结果，与所有单一的研究一样，必须要谨慎对待。虽然在大流行中，眼睛的防护一直是个人防护装备（PPE）的重要组成部分，但这项研究报告的差异程度令人惊叹。这并不是说研究结果可能是不真实的，而是在得到独立证实之前，我们不建议人们做出任何有悖于常识的行为改变。眼睛是病毒的窗口吗？任何病毒感染的关键步骤之一都是先试图进入人体。我们身体的大部分都被具有保护性功能的皮肤屏障所覆盖，以阻止病毒或细菌进入我们的身体；但覆盖在呼吸道、消化系统和眼睛上的屏障要薄得多，它们就是一层薄薄的薄膜。这些薄膜的作用是让氧气、食物以及光线等外部物质进入我们的身体。然而不幸的是，病毒已经学会利用这些“薄弱的环节”。这就是佩戴口罩、护目镜，以及穿防护服来保护这些“环节”的原因。尽管我们可以想象到，对这些“薄弱环节”的主要攻击来自于以气溶胶形式通过空气传播的病毒颗粒，但它们到达这些地方的主要途径实际上是通过我们的手。因此，世界卫生组织和国家卫健委的建议都在反复强调经常洗手，以避免接触我们的口鼻眼。因此，眼睛前架一副眼镜可以提供额外的保护是有道理的，不仅可以防止他人呼出的病毒颗粒，还可以防止佩戴者触摸自己的眼睛。事实上，早在今年2月就有报告在医院环境中因没有适当保护眼睛而感染上新冠肺炎的案例。我们也知道，新冠病毒偏爱的ACE2受体也存在于眼睛中。但作者表示该研究存在一些局限性，如这是一项单中心研究，样本量较小，且戴眼镜和长期佩戴眼镜的患者数量有限，这限制了将结果扩展到更大的人群。因此，该研究结果需要通过大样本多中心研究进行验证。随这篇研究发表的一篇社论中，来自约翰霍普金斯大学医学院医学系传染病科的Lisa Maragakis指出，从流行病学的角度来看，这是一项得出相关性结论的观察性研究，并不一定意味着两者间的因果关系；而且作者也列出了一些局限性，因此我们必须谨慎对待结果。研究人员对普通人群的数据来自一项更早的研究，该研究的样本（在年龄、人口学和其他因素方面）与因新冠肺炎而入院的样本并不完全匹配。他们也不能保证一般人群中所有近视的人每天戴眼镜的时间都超过8小时。虽然眼镜不能提供与护目镜相同的保护程度，但它们可以充当部分屏障，类似于布口罩的方式减少病毒载量。Maragakis表示，这项研究具有启发性，并提出了这样的可能，即公众佩戴眼镜可能会提供一定程度的保护，使其免受新冠病毒的侵害，但需要进行更多回顾性和前瞻性研究，以确认本研究中观察到的关联性。论文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/2770872

写在前面我承认是有人热爱科研并且愿意为之奋斗一生，我崇敬并且也为此深深感动，但那只是一小撮人，大部分的我们如果不是为了毕业晋升，在一线忙得要死要活，谁会真正来搞科研发文章呢，既然逃不过就直面挑战，那发一篇SCI试试吧，不管分高分低，你总得要有一篇SCI在手吧，以下都是我的干货分享，请慢慢看下去。如果你想发一篇SCI，什么研究比较适合？摆在你面前的有这么几个选项，首先肯定是做基础研究，国自然和SCI最喜欢最认可的研究类型，但是你没有好平台发不了。第二种就是我经常提到的Meta分析，证据等级最高也不需要原始数据，但是看咱们国内做的meta分析非常泛滥了，选题和发表的难度极大，尤其是高质量的网状meta分析，有可能你花了好几个月想的选题，没过几天就发现有人做过了，这酸爽诶嘿嘿......第三种就是很火的生信分析，同样也是不需要做实验，但是你得掌握各种软件，门槛高，不是说你只要会软件就会数据挖掘了，too naive ,更大的难题是纯生信的文章根本就不好发SCI，你还得要结合其他研究，加一些验证的套路#*@#%balalaa能不能整点阳间的活？第四种呢就是临床研究。这个咱们搞临床的拿手哇，在科室天天和病人打交道，数据怎么会没有呢（内心窃喜~）但是真正做起来的话要做RCT，随机对照实验条件要求又比较高，环境也不是说我想控制就能控制的，没那金刚钻还真不好揽这瓷器活。那....那做个案报道肿么样？放弃吧，个案报道是不能作为Original Article的，很多学校也不认可，并且接收case report的杂志相比论著和综述要少少少少很多，我不是说没有啊......好了好了，不要哭，天无绝人之路，还好还好有一个特别适合咱们临床医生的文章类型，你可能或多或少已经听说过，那就是临床回顾性研究。为什临床回顾性研究适合临床医生呢？非官方统计2019 年 Web of Science 每收录 100 篇文章，其中至少就有 1 篇是回顾性研究。趁着临床回顾性研究还没有大部分被占领，先发制人才能拔得头筹。概念回顾性研究（clinical retrospective study）是从以往临床工作积累的病例资料中，选择某一时期同类临床资料进行整理、分析，以从中总结经验、找出规律、指导实践的研究，包括临床案例分析论文、临床经验总结论文、新技术应用论文、病例（理）讨论论文及病例报道。特征（1）先有研究结果，由果推因，回顾性总结研究内容；（2）数据资料获取难以采用盲法、难以遵循随机原则；（3）研究对象分组主要依据不同的研究方法；（4）没有研究者的预先干预，研究结果难免存在偏倚，质量控制主要在于避免非随机化、除干扰因素外其他干预因素造成的偏倚；（5）从回顾性研究中可以发现以往临床工作中取得的成就，也可以发现临床工作中存在的问题，为前瞻性研究提供课题，并能显示出某些病变自然进程的规律，提示前瞻性研究的方向和重点。当然，有回顾性自然有前瞻性研究（Prospective)，前瞻性是高质量临床研究的重要标志，它们有很多区别，但是二者最显而易见的区别，前瞻性研究是将发生的，回顾性分析是以前发生的，基于现在为原点。前瞻性研究的证据等级比回顾性研究高，因为前瞻性可以使用盲法，也可以随机化，所以数据偏差小，混杂变量也少。回顾性是已经发生的病人数据，证据等级比较低，不过发个低分SCI也不是不行。如果你不想发回顾性研究，前瞻性研究也是个不错的选择！

科学研究是人类探索未知事物变化发展规律的重要活动，而这些规律的发现，要靠科学的统计研究设计为指导，长期的观察和大量的实验为前提，对实验数据进行合理的分析和处理为依据，从而作出科学的推断和结论。在这个过程中，通常都需要借助统计学作为科学研究的得力助手，它使科学研究工作者头脑更清醒、智力更超常、眼睛更明亮、手段更有力。一项科研工作，原本需要统计研究设计，但有些研究者由于轻视或缺乏这方面的知识，未用或误用了统计研究设计方法，要么浪费人力、物力和时间，要么可能得出错误的结论。那么，在医学科研和医学写作中，如何才算正确地运用了统计学？在医刊汇编译看来，无论是运用还是表述，一般来说，都要涉及“统计研究设计、资料的收集和表达、统计分析方法的选择和结果的解释”等内容。如果在这几个方面，都很少或几乎不犯统计学错误，才算正确地运用了统计学。事实上，在研究阶段，用统计学主要体现在“统计研究设计与具体实施”和“资料的收集”两个方面；而在写作阶段，用统计学主要体现在“关于统计学处理部分的表述”、“统计分析方法的合理选择及实现”和“结果的解释及结论的陈述”等方面。为此，我们建议在医学科研和医学写作中应重视以下几个方面:第一，应重视树立正确的统计思想。不能把统计学视为获得高等级科研成果和发表学术论文的敲门砖。应当清楚地认识到统计学是帮助科研工作者揭示客观事物内在规律性的重要工具之一，它可以使研究工作条理清楚、重点突出、以理服人、多快好省。第二，应重视统计研究设计。不仅在科研工作开始之前就要制定完善的统计研究设计方案，而且一定要自始至终地按方案认真实施，还要在成果报告或学术论文中，明确交代所采用的统计研究设计的类型。如本研究采用的是前瞻性调查研究设计还是回顾性调查研究设计、本研究采用的是观察性研究设计还是实验性研究设计，具体地说，还有前瞻性队列研究设计、多因素析因设计和具有重复测量的多因素设计等。第三，应重视统计分析方法的选择与描述的合理性和科学性。在成果报告或学术论文中，通常都有一段关于作者如何进行统计学处理的描述。它反映了作者是如何选用以及如何描述统计分析方法的。有些作者仅说自己使用的是何种统计软件，这种种描述实在太空洞了，根本不够，最主要的是要交代所使用的统计研究设计类型和统计分析方法。因为统计软件只是实现数据处理的一种工具，如果使用不当，再高级的统计软件也会给出错误的分析结果。第四，应重视结果的解释与结论的合理性和科学性。结果解释也时常会出错。一种是关于无显著性意义的结果的解释，一种是关于有显著性意义的结果的解释。特别是关于因素之间交互作用的解释和关于指标之间是否存在相关性的解释，很容易出错。一般来说，统计学假设检验的结果，并不能得出两组之间的差别大到了何种程度，它仅仅说明两组之间的差别在统计学上有没有意义，有些差别即使在统计学上有意义，而在专业上却没有意义。

2019年7月，为构建开放协同共享的人工智能医疗器械创新体系，推进人工智能医疗器械审评审批，人工智能医疗器械创新合作平台应运而生。半年光景，人工智能医疗器械创新合作平台已经做出了一系列成绩。在2019年的尾巴，由人工智能医疗器械创新合作平台、中国信息通信研究院主办，国家药监医疗器械技术审评中心支持，海南省药品监督管理局、海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局、博鳌生态软件园承办的“2019年人工智能医疗器械创新大会暨人工智能医疗器械创新合作平台工作会议”在海南博鳌成功召开。人工智能医疗器械创新合作平台众多工作组管理人员齐聚于此，纷纷分享了所在工作组的工作推进情况，并对2020年的相关工作提出展望。在此，动脉网记者对会议的部分内容进行了梳理，尝试帮助医疗AI从业人员理清药监局审评审批近半年来的方向与进展，以及审评审批中出现的各类问题。创新平台整体结构不变，新增两个工作组12月27日晚，创新合作平台管理委员会召开会议并通过了以下决议：1. 修订《人工智能医疗器械创新合作平台标准操作规范》；2. 讨论通过《人工智能医疗器械创新合作平台成员单位管理办法》、《人工智能医疗器械创新合作平台登记单位管理办法》；3. 讨论通过新工作组成立方案。相比于7月公布的组织结构，我们可以看到人工智能医疗器械创新合作平台新增了医疗数据应用技术研究组、医学人工智能名词术语规范化工作组两个全新工作组。值得注意的是人工智能医疗器械创新合作平台副秘书长张雪丽提到的成员单位制度与登记单位制度，她表示：“在能够遵守平台义务及管理办法的前提下，机构可与器审中心签订合作协议成为成员单位。成员单位所享受的权益包括推进管理委员会的委员；申请成立工作组；并可根据自身能力加入相关工作；参与平台相关活动；能够对平台提出意见与建议。凡是中华人民共和国境内注册的医疗单位科研院所社会团体，可以在创新平台上登记相关信息，说明自身技术、特点、资源优势以及可以承担的工作方向，平台秘书处会对信息进行审核并给予反馈，审核通过后可备案成为平台的登记单位。此外，登记单位如果收到了工作组的邀请，可以参与相应工作，也可以申请参加研究项目，并获得指定公开资料。”由此可见，无论是医院，大学，还是医学人工智能企业，能够加入创新平台必然会对机构本身的AI研究工作产生一定的积极影响；人工智能医疗器械创新合作平台同样非常欢迎各界组织能够参与医学人工智能的研究。数据安全、标准规划……众多工作组在AI审评审批推进中都发挥了怎样的作用？在本次会议中，技术法规、数据治理、测评数据库等10个工作组均参与了工作汇报，动脉网挑选了7个与医学人工智能产业发展最为相关的组别进行介绍。1技术法规与标准化研究技术法规组的工作主要为研究人工智能医疗器械全生命周期监管的政策、法规和方法以及研究利用人工智能技术实现医疗器械科学监管的方法，国家药监局器审中心审评一部副部长彭亮表示，该工作组基本思路包括三点，而也正是这三点思路指导了人工智能医疗器械审评思路制定。一、关于人工智能医疗器械审评指导原则体系构建问题，该组希望可以构建一个体系，引导企业做好产品申报工作，并对整个行业的发展提供技术支持。二、深入探索分布式的人工智能医疗器械测评数据库的建库模式，该模式是现行状态下最优的模式。三、人工智能医疗器械测评数据库采用条件评价：国家各部委、医疗各机构都在相关数据库的建设，但什么样的数据库可以作为测评数据库？这是一个值得思考的问题。所以，技术法规工作组需要制定相关采用条件，用以评价相关的数据库，把部分正在建设的数据库纳入测评数据库体系范围。同时这些数据库需要动态管理，保证数据库的相关条件能够持续保证用于人工智能医疗器械的确认。目前，审评指导原则体系中的“深度学习辅助决策软件审评要点”、“医疗器械生产质量管理规范附录独立软件”等项目已经建设完毕，“人因与可用性”等部分仍在制定之中。2测评数据库建设测评数据库建设工作组以上海申康医院发展中心为主牵头，301医院、协和医院、华西医院等单位共同承担工作组的推进工作，结合人工智能器械产品特点，工作组将紧紧围绕目前存在的数据治理、标准体系、测评技术、临床评价等热点和焦点工作，整合医疗机构的临床资源与数据资源，重点研究跨地区、跨机构、多模态的测评数据治理关键技术，深入开展多院区、多异构、多模态的测评数据库构建管理技术以及测评数据库安全开放技术的研发，建设符合人工智能医疗器械创新合作平台建设所需的测试数据库。在2019年工作中，申康中心的工作仍以AI测试数据库的准备为主，其他工作包括推动智能影像在上海落地；技术研发基于人工智能的医疗数据创新应用平台；构建专科联盟中心组织架构，打造专科联盟中心下的专病研究中心；建设人工智能区域医学影像协作共享平台；并参与了相关人工智能应用的研发及测评技术的论证。在即将到来的2020年中，申康中心将以研究和建成“人工智能+医学影像类系统的审评技术及专业数据库”，提升精准审评和质量监督能级水平为目标。具体工作将分为三大部分。1. 完善人工智能测评数据库的体系框架。从测评数据的标准化采集、数据标注、治理质控和安全共享等关键技术方面完善测评数据库体系框架，形成针对性的质控要求。2. 开展多院区、多异构、多模态的个性化构建管理技术的研究。3. 医疗人工智能测评数据库的采集工作，数据涵盖CT肺结节、眼底、心脏MRI、冠状动脉CTA、心电、CT骨折、脑MRI、CT肝等病种领域信息，进一步优化覆盖电子病历、医学影像、电生理信号等8种数据类型的医疗测试样本数据。3真实世界工作组汇报中国医学科学院北京协和医院主任医生于伟泓作为代表在本次会上谈到了眼科AI工作进展与2020年真实世界数据应用工作组的工作计划。2019年，工作组建立了“中国糖尿病视网膜病变人工智能眼底图像标准数据库的建立”，已完成2万张糖网眼底图像的收集、整理，正在顺利标注；与体素科技、致远慧图、至真互联三家企业开展了3项眼科糖网AI产品临床实验，包括两项回顾性研究和一项前瞻性研究；启动北京科委“主要致盲性眼底的人工智能辅助筛查系统研究”课题；成立“中国眼科真实世界AI研究联盟”，并拟定眼底彩照数据标注与质量控制专家共识。2020年，该工作组将全面推进组内各单位多学科的真实世界研究工作；特别关注医学伦理审批、知情同意执行、数据去隐私化、合作单位数据转让相关协议签署等管钱流程；关注AI产品的临床试验，总结实验中遇到的问题及相关对策，形成专家意见，提交平台参考讨论；最后启动不同学科的医疗数据标注与质量控制专家共识草案。4临床评价工作组汇报2019年12月，《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术知道原则》开始向外征集意见。明年，该组将在《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》的基础上，拟针对当前申报集中的产品，编制糖尿病视网膜病变深度学习辅助决策软件等代表性产品临床评价技术指导原则；并调研行业需求，以问题为导向开展科学研究和成果转化。5检测技术研究以中国信通院为组长单位的测试技术研究工作组，尝试探索建立医疗人工智能性能公共测试的平台。现阶段下，人工智能医疗器械产业化测评技术难题主要发生在产品上市前过程中的技术检测与上市后的软件更新两个方向。为解决这些问题，相关项目将在近两年内逐渐开展。如今，测试技术研究工作组已经启动“医疗器械软件质量测试”与“医疗器械网络安全测试”工作，借助于这些经验，测试技术研究工作组将尽快完成“医疗AI产品性能测试”的筹备工作。6网络安全国家互联网应急中心研究二室(新业务研究室) 副处长邹潇湘在会上进行了数据安全相关的主题演讲，他表示：“在器审中心的指导下，根据CMDE《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》、FDA《医疗设备网络安全管理上市前指导原则》等文件，依托网信办安全中心技术支持，我们已完成了医用X射线影像设备网络安全的标准编制、用例设计和测试验证等工作。”这些工作包括：1. 制定20个网络安全标准测试用例；2. 对8家国内外主流厂商的15款产品开展安全测评；3. 出具15份安全测评报告。所以，要保护医疗数据，必须从端（终端）、管（网络）、云（平台）三个方面共同发力。以智慧医疗云、基因云为例，这一平台在将封闭孤立的医疗机构推向开放互联的同时，也承担着更为严峻的安全考验。对此，邹潇湘提出了三点建议：1. 研究面向生物医疗设备的网络安全检测技术和可操作的测评规范及方法，制定网络安全标准和规范，加快构建网络安全测评技术体系。2. 对于重要系统与关键设备，应实施例行的入网安全检查认证和网络安全审查，以全面掌握其安全情况3. 依托国家漏洞信息共享平台，建立生物医疗行业网络安全威胁情况库，汇集行业安全事件库、漏洞库、联网设备信息库等。在即将到来的2020年，网络安全工作组将完善人工智能医学软件网络安全测评方法研究；开展人工智能医学软件网络安全检定规程研究；开展人工智能医学软件网络安全漏洞共享平台研究。此外，关于人工智能的人才培养也在筹备之中；而即将成立的医疗数据应用技术工作组则希望在人工智能建设中起到“花盆”这样的容器作用，为我国卫生健康、医疗器械的发展战略和科学监管提供指南与方法，目前正着手于基础研究方面问题（心电图数据库、多参数数据库缺失；ICU、CCU等海量数据管理难题）、产品应用技术和安全有效性评价方面问题（重症患者检测设备过度警报等）、临床应用技术方面问题（急性重症缺乏预警及管理问题）。以更好的进行AI产品上市前监管与上市后监管。各工作组不完全资料汇总AI类创新医疗器械特别审查的经验与建议本次会议谈到的另外一个重点是AI类创新医疗器械特别审查工作。器审中心数据显示，在2018年进行创新医疗器械特别审查程序修订后，申请量大幅下降，由2018年的316项，降低为2019年的190余项，但审查通过量变化不大，审查通过率从14.2%提升至21.2%，程序修订后带来的正面效应明显，审查质量与效率大幅提升。在医学人工智能领域，器审中心共收到创新医疗器械特别审查申请21项（涉及15个产品），完成17项审查，通过3项（眼科2项，心内科1项），通过率目前仅为17.6%，可能与目前申请人申报经验不足、对法规理解不到位有关。在会议之上，国家药监局器审中心综合业务部副部长贾健雄强调需同时满足知识产权、基本定型和国内首创且具有显著临床使用价值三方面要求才认为符合创新医疗器械审查条件，并详细介绍了企业在创新医疗器械器械特别审查过程中的注意事项及易于出现的问题。动脉网将贾健雄副部长的观点其梳理如下：1. 创新医疗器械审查条件申请产品必须在中国依法拥有核心技术发明专利权，或依法通过受让取得在中国发明专利权或使用权；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部分公开；必须具有基本定型产品，不能是实验室产品，且研究过程真实、受控；研究数据可追溯。此外，产品的主要工作原理或作用机理为国内首创，且具有显著的临床价值。创新审查并非要企业为了创新而去创新，产品创新一定要真正解决临床存在的问题。2. 创新审查与技术审评的差别相对于注册过程中的技术审评，创新申请审查采用了专家审查制，聚焦于创新及临床应用价值，具有更大的专家选取范围，且无补充资料途径。3. 申请、初审步骤中的常见问题提交创新申请前，企业需申领CA，通过电子申报系统提交资料。资料需按照相关编写指南准备。境内申请人需提交经申请人所在省级监管部门初审后盖章的申请表或相关文件。特别需要注意的是，申请人在填写申请表时需如实填写利益相关方的专家/单位的信息，且明确回避的专家及理由，若没有利益相关专家，一定要注明。4. 受理、审查、结论步骤中的常见问题中心对参与创新审查的专家组成员启用了盲选机制，通过后台计算机与专家自动联系会议有关事项，相关工作人员于会前无法获知参会专家具体名单。同时，中心还试点运行了专家会视频审查机制，申请人可通过视频陈述产品的创新点、临床应用价值和对前次审查所提出问题的解决情况等内容。陈述环节一般控制在10分钟内，需申请人注意掌握节奏。最后，贾健雄副部长给出了四点建议：1. 注重医工结合，关注临床需求，需多方了解情况，确认产品的确具有创新性，且有效解决了临床问题；2. 注重申报资料质量，提供充分的支持性数据；3. 找准创新点，且能够证明产品具有显著的临床应用价值；4. 选择可以合理的申请时间，不能在产品未基本定型前就过早提交。人工智能医疗器械注册申报常见问题解析上文谈到的是创新医疗器械特别审查中遇到的常见问题，需要注意的是，企业产品成为创新医疗器械后，能享受早期介入、专人负责、优先办理、小微企业首次注册费用减免等政策，但后续评审标准不会较低，程序不会减少。所以，企业还需在关注常规注册申报的相关要求。对于AI器械审评之中的常见问题，动脉网将彭亮副部长部分观点整理如下：深度学习辅助决策软件审评要点1. 辅助决策与非辅助决策的差别在于辅助决策相当于医生的助手，而非辅助决策是医生所用的工具；前处理、流程优化、常规后处理、辅助决策在产品层面存进交叉情况，具体情况需要结合产品的预期用途、使用场景和核心功能进行考虑。2. 深度学习技术与传统AI技术的差异主要在数据集规模与特征提取两方面。传统AI对数据量的要求没有那么大，特征提取是一个白盒过程，而深度学习对于数据量要求很高，而且是一个端到端的黑盒过程，自动完成特征提取。这也意味着，深度学习对数据库的考量会更加细致，企业需要重点考虑可解释性问题；3. 从临床需求角度，产品需同时考虑假阴假阳指标，仅用准确度一个指标不足以满足临床需要；4. 第三方数据库测试非必须，企业可以用自己的数据库测试；5. 没有要求提交软件设计规范，审评审批不会涉及到具体参数，不涉及企业商业秘密与技术秘密；6. 申报方需对产品的擅长范围、不擅长范围进行描述，需在说明书中写明必要的提示信息、输入、输出、限制条件、产品禁忌、算法训练、算法性能评估、临床评价的总结信息等。申报资料不能流于形式；7. 考虑扩增过程中的数据偏移问题，进行扩增倍数过大的影像分析；绘制训练数据量-评估指标曲线，重点进行算法性能影像因素分析以及进行数据多样性分析。软件审评指导原则8. 提供体系结构图、用户界面关系图、物理拓扑图；9. 给出判断理由充分的软件安全性级别；明确风险划分，不能把一切风险递交给医生；10. 软件版本命名规则需考虑合规性、完整性等要求，同时遵循风险从高原则；11.从采购角度理解现成软件的质控要求；12. 产品检测报告需提供软件版本界面图片。网络安全与移动医疗审评指导原则13. 保证信息安全、网络安全、数据安全；14. 网络安全的常见问题包括：基本信息未围绕数据类型进行描述；未基于19项网络安全能力进行风险管理、验证与确认、对某些网络安全能力的理解存在偏差；验证与确认未提供可追溯性分析报告；维护计划为提供网络安全事件应急相应预案；15. 审评审批涵盖移动计算与云计算；云计算服务视为现成软件；云服务商视为供应商而非生产企业；云计算服协议应考虑数据安全、患者隐私保护等问题；16. 数据跨境应当符合网络安全法相关要求。GMP独立软件附录17.关注软件版本命名规则；18.全部软件均要求开展可追溯性分析；19.建立网络安全事件应急响应流程；20.考虑软件停运后的数据安全保障措施，很多网络安全事件由废弃医疗器械引发，需考虑在软件停运后如何保证患者隐私信息不被泄露等问题。参会企业工作汇报除了人工智能医疗器械创新合作平台的诸多部门专家进行演讲外，29日的小型研讨会上还邀请到了乐普医疗、硅基智能、数坤科技、推想科技四家AI企业到场进行经验分享。硅基智能副总经理赖铭则分享了基于人工智能的糖尿病视网膜病变分析软件创新医疗器械申报实践，他认为在创新医疗器械审评审批中，国家药监局主要关注三个方面：第一，算法核心专利要明确证明用在公司的产品中，要把算法的核心技术阐述清楚，是如何应用在产品中的。第二，产品定型，把标准数据的来源说清楚，从量化、溯源的角度把事情解释清楚。第三，临床显著应用的价值，要有真实世界的临床数据来证明产品确实能够解决临床上的问题，并提供给监管部门。企业应该重点对以上项目进行重点研究。乐普医疗AI事业部副总经理刘畅则分享了乐普医疗 AI-ECG 在 FDA 的注册经验，他认为两大部分的条件必须履行的。分别是进行符合型评价与建立质量管理体系。作为ITU&WHO AL4H焦点组心血管风险评估组的牵头人，数坤科技郭宁对数坤科技的现状做了简单的介绍。数坤科技的AI技术在心脑血管与肿瘤诊断场景中优势显著。数坤科技与北京友谊医院联合开展的多中心临床研究覆盖了全国25省42家三甲医院收集数据，一共收集1064例完整病例，每个病历都有CCTA+冠脉造影对照数据，结果显示：以DSA仲裁医生的结果为金标准，在病灶检出方面，冠脉AI的95.1%的敏感度高于CTA医生和DSA医生。其产品特异性（特异性指在不患病的人群中，成功排除患病的概率）与CTA仲裁医生的结果近似。推想科技则是ITU&WHO AL4H焦点组胸部CT领域的牵头人，推想科技孙蒙蒙分享了焦点组胸部CT的立项经验，她建议训练数据最好来自的多个数据源，需反映疾病谱和需体现城乡技术参数多样性，训练数据需注重质控环节；训练标记应该至少两名15年以上的高年资放射科医生参加，要遵循既定规则，标记前要给医生培训，标记结果最好有病理结果确认等。总结长达两日的会议参观下来，我们可以清晰的感受的医疗器械创新合作平台为推动医学人工智能器械发展所做的相关努力，但也能看出，要完善医学人工智能智能的上市前审评审批与上市后监督，还有许多工作需要完成。在会议之后，动脉网采访到了数坤科技郭宁院长，结合动脉网记者自己的感悟，可将重点的内容集合为以下几点。一、体制进一步完善本次会议最为明显的变化是医疗数据应用技术研究组、医学人工智能名词术语规范化工作组两个全新工作组的加入。就医疗数据应用技术研究组的2020年的工作规划来看，器审中心将安排相关部门深入研究AI在临床场景下的应用，关注AI产品的数据管理、假阴假阳问题、预警预报问题，通过这种方式，器审中心或许能够建立更加完善的人工智能医疗器械评价体系。二、企业、机构参与机会在本次会议上，我们能够看到许多数据库建设、法律法规制定等研究没有形成明确的框架，相关建设仍在探寻之中。这些工作不仅需要监管机构完成，同样需要人工智能企业、研究机构的参与，共同推进相关标准的制定，对于人工智能企业而言，加入平台能够获取更多的审评审批相关信息。三、真实世界数据用于医疗器械临床评价2019年，国家药监局器审中心组织起草了《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(征求意见稿)》，而在本次会议上，于伟泓教授主任谈及了真实数据应用于眼科AI产品的临床评价，而国家药监局器审中心临床一部副部长刘英慧则详细介绍了真实世界数据用于医疗器械临床评价中的多种情形、数据来源、研究设计、统计分析等问题。从各工作组2019年工作总结与2020年工作计划中。动脉网推测，在2020年，我们有极大概率能够看到第一张人工智能三类医疗器械注册证的诞生，这对于整个人工智能医学影像市场都将是一个极大的利好。相对于平静的2019年，相信每个医疗AI从业者都已开始期待风起云涌的2020。但是企业也仍需保持警惕，审评审批只是一扇门，AI企业会在门后的战场如何厮杀？又有哪些新场景会生成医院的“硬需求”？一切都是未知数。

近日，发表在《JAMA Ophthalmology（美国医学会眼科杂志）》上的一项研究中，来自江西南昌大学第二附属医院胸外科领导的研究团队在调查新冠疫情早期的住院患者发现，日常佩戴眼镜与新冠病毒低感染率存在相关性。在这项研究中，研究团队将2020年1月27日至3月13日在中国随州市增都医院（新冠肺炎定点医院）的所有新冠肺炎住院患者纳入研究。该团队收集了所有病例的信息，包括湖北省的接触史、临床症状、潜在疾病、视力状况和佩戴眼镜的时间等。在276名接受新冠肺炎治疗的患者中（男性155人，中位年龄51岁），只有16人（5.8%）每天戴眼镜时间超过8小时。患者中没有人戴隐形眼镜或曾进行过屈光手术。研究人员在确定这些患者都是近视眼后，又调查了湖北省的近视眼患者比例。他们在一项早期的相关研究中发现，这一比例要高得多，达到了31.5%。因此得出结论：近视眼患者发展为住院患者的比例比预期要低5倍以上。这是一个非常有趣的观察性研究结果，与所有单一的研究一样，必须要谨慎对待。虽然在大流行中，眼睛的防护一直是个人防护装备（PPE）的重要组成部分，但这项研究报告的差异程度令人惊叹。这并不是说研究结果可能是不真实的，而是在得到独立证实之前，我们不建议人们做出任何有悖于常识的行为改变。眼睛是病毒的窗口吗？任何病毒感染的关键步骤之一都是先试图进入人体。我们身体的大部分都被具有保护性功能的皮肤屏障所覆盖，以阻止病毒或细菌进入我们的身体；但覆盖在呼吸道、消化系统和眼睛上的屏障要薄得多，它们就是一层薄薄的薄膜。这些薄膜的作用是让氧气、食物以及光线等外部物质进入我们的身体。然而不幸的是，病毒已经学会利用这些“薄弱的环节”。这就是佩戴口罩、护目镜，以及穿防护服来保护这些“环节”的原因。尽管我们可以想象到，对这些“薄弱环节”的主要攻击来自于以气溶胶形式通过空气传播的病毒颗粒，但它们到达这些地方的主要途径实际上是通过我们的手。因此，世界卫生组织和国家卫健委的建议都在反复强调经常洗手，以避免接触我们的口鼻眼。因此，眼睛前架一副眼镜可以提供额外的保护是有道理的，不仅可以防止他人呼出的病毒颗粒，还可以防止佩戴者触摸自己的眼睛。事实上，早在今年2月就有报告在医院环境中因没有适当保护眼睛而感染上新冠肺炎的案例。我们也知道，新冠病毒偏爱的ACE2受体也存在于眼睛中。但作者表示该研究存在一些局限性，如这是一项单中心研究，样本量较小，且戴眼镜和长期佩戴眼镜的患者数量有限，这限制了将结果扩展到更大的人群。因此，该研究结果需要通过大样本多中心研究进行验证。随这篇研究发表的一篇社论中，来自约翰霍普金斯大学医学院医学系传染病科的Lisa Maragakis指出，从流行病学的角度来看，这是一项得出相关性结论的观察性研究，并不一定意味着两者间的因果关系；而且作者也列出了一些局限性，因此我们必须谨慎对待结果。研究人员对普通人群的数据来自一项更早的研究，该研究的样本（在年龄、人口学和其他因素方面）与因新冠肺炎而入院的样本并不完全匹配。他们也不能保证一般人群中所有近视的人每天戴眼镜的时间都超过8小时。虽然眼镜不能提供与护目镜相同的保护程度，但它们可以充当部分屏障，类似于布口罩的方式减少病毒载量。Maragakis表示，这项研究具有启发性，并提出了这样的可能，即公众佩戴眼镜可能会提供一定程度的保护，使其免受新冠病毒的侵害，但需要进行更多回顾性和前瞻性研究，以确认本研究中观察到的关联性。论文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/2770872

在国内以SCI论英雄的大环境下，盛产SCI的神人不在少数，今天看到这个我真的惊呆了，虽然之前也看到过不少某某博士发表很多SCI的新闻，但是大多数都是材料专业的，临床医学专业的真的不多。四川大学华西的科研氛围我是见识过的，但是遇到这样的神人还是要感叹一下，真的是长江后浪推前浪，当无数人都憋不出1篇论文的时候，四川大学华西临床医学院2019届毕业生邓博士在3年时间里累积发表了46篇SCI ！邓博士，2011年考上四川大学华西医学院临床医学八年制本硕博连读，自2016年至今，累计以第一作者发表SCI论文46篇，其中第一作者41篇（是的，你没有看错，自己第一作者排名第一就有41篇，这可是实打实自己写的，不像很多人虽然文章数量很多，但是很多都是共一），共同第一作者5篇，累计影响因子大于120分!!如果是基础试验，我觉得一篇完全自己做完的SCI差不多需要耗费一个普通研究生1到2年的工作量，如果前瞻性的临床试验，光收集病例+随访也要2年时间吧，当然如果都是回顾性的临床研究就比较快了。很多人看到这样的成绩肯定会有一些质疑，我也比较好奇邓博士发了什么样的文章，有人也去挖了一下，发现在这么多文章中，其中Original research 16篇（仅仅原创论著就有16篇，也足够秒杀很多人了），其它Comments 9篇，Meta分析10篇，另很多篇letter，这些文章平均IF都是2-3分之间。邓博士本人也对网络上的质疑做出了回复。咱先不评论邓博士的论文有没有灌水的嫌疑，这样高产到底是怎么做到的？咱们很多人为啥1篇也写不出来呢？我觉得能做到这样，估计有以下几点：1. 对科研和专业的热爱不喜欢科研，不喜欢写文章的人，不喜欢自己所学专业的人肯定是做不到这些的。2.有明确的奋斗目标不管是以拿奖学金，拿荣誉称号，还是以成为学术大牛为目标，这里面肯定有他的奋斗目标。4.合作能力强能发这么多原创论著，自己一个人是不可能完成的，尤其是基础试验，我猜这离不开导师课题组团队的协作。5.依托平台强大华西医院的科研氛围很好，硬件软件实力在国内都是顶尖的，所以基于高平台能高产论文也不奇怪。6.数据资源充足华西这样的顶尖平台一般资源和数据来源都比较充沛，所以也比较容易写文章。7.导师指导有方优秀的学生肯定不乏优秀的老师，能出这样的学生导师功不可没。8.超出常人的勤奋勤能补拙，这样的学生从小就是学霸，学习非常努力，所以在科研上也不会差。就是发46篇中文核心也得费点功夫，就是46篇统计源也TM得码字啊，想发46篇SCI，阅读文献基本破千了，说他非常努力没什么好说的。9.善于思考能写这么多Comments和Letter就说明平时看文献会经常思考，不然也找不到文献里的错误，更写不出Comments。10.不刷抖音，不看电视，不打游戏，不逛街，不睡觉这条是我胡乱想的，能写这么多文章，差不多几天就出1篇SCI的速度，那么每天应该没有那么时间干这些事情的吧，也应该没有不相干的事情来干扰。回想起我读硕士搞第一篇SCI的那时候，为了学做实验，巴结讨好人，感觉实验没学会我可以卖保险了。每天闷头看文献，设计实验，不知不觉趴实验室桌子上睡着了，再一抬头卧槽天亮了？在实验室养细胞的时候，细胞污染是常态，常年是凌晨1两点还在做实验，那时候有个女同学也做实验到很晚，因为她害怕，每天要我等她做完我才能走。所以我经常是最后一个从实验室离开的人。到了写文章的时候因为没写过SCI，就先写中文，然后自己翻译，绞尽脑汁在啃，写完以后再让老板求人给我改，别人每一句都能指出一个错误。投文章时候，隔几天邮箱里的回复都是“I regeret……”开头，我都快绝望了。终于熬到接收那一天，我高兴得几乎跳起来。然而现在回看，真的是一篇水的不能再水的垃圾文章了，要是现在，我分分钟就能想到类似的idea，1个月之内就能把实验做完。哎，现在老了，精力不足，乱七八糟的事情干扰也比较多，已经缺少年轻时的那股冲劲了，现在1年搞出来一两篇已经是我的极限了！哈哈哈！小伙伴们你们怎么看呢？