国际药学研究

高原药学领域取得国际领先水平研究成果 将造福数千万高原居民低氧致高原人群药代动力学特征不同，如何匹配高原低氧特征用药是国际药学界一项重大攻关难题。近日，由青海大学李向阳等专家学者历经二十年、依赖四项国家自然科学基金项目完成的《高原低氧环境中药代动力学和药物代谢酶研究及核受体调控机制》课题，首次破解并明确了相关问题，瑞士《药理学前沿》、美国《高原医学杂志》、美国《临床治疗学杂志》等十多家国际专业学术刊物陆续发布了相关研究成果。12月30日，课题经青海省科技厅组织专家鉴定，达到国际领先水平。该项成果将造福全球数千万高原居民及旅居者。评审组认为，该项研究的重大突破点在于课题组利用青藏高原独特的地理条件，将高原医学和药物代谢学相结合，建立高原低氧实际环境中药物代谢研究方法，首次发现高原低氧条件下药物的体内代谢明显减慢，提出了“药物的代谢动力学应该重新评估，给药剂量应该适当调整”的高原地区临床用药方案，对高原地区临床合理用药将产生重大影响；该项研究在国际上首次提出了“高原低氧环境中药物代谢酶CYP450活性和表达的改变是药物代谢动力学改变的主要因素”这一重要学术理论观点，首次合理解释了高原低氧条件下药物代谢动力学特征发生改变的原因，具有源头创新性；该项研究首次探讨了高原低氧条件下核受体PXR和CAR对CYP450的转录调节作用，提出“高原低氧环境中核受体PXR和CAR介导药物代谢酶CYP450转录调节作用，进而影响药物代谢动力学发生改变”的新机理，对全面解释高原低氧环境中的药物代谢具有启示作用；该项研究创建的“高原自然环境-生理生化指标-药物代谢动力学-药物代谢酶-核受体”综合研究模式，为国际高原药物代谢研究提供了示范和思路。【来源：科技日报】声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与本网联系，我们将及时更正、删除，谢谢。 邮箱地址：newmedia@xxcb.cn

【光明国际论坛对话】 1.中国抗疫成功与中医药发挥作用密不可分 宋坪：在疫情全球肆虐的情况下，我们依然肩并肩站在国际抗疫第一线，仍然坚持中医药研究，疫情反而让我们更紧密了。从您的中文名字，我感受到您对中国和中国传统文化有着深厚的感情。您是中医药的老朋友，每年8次往返于中国和奥地利，为中医药国际化作出了重要贡献。 鲍儒德： 我虽然生活在西方，但对中医药有着深情厚谊。记得30年前，在德国巴德科茨亭成立了第一家德国中医院，我受邀作为科学顾问委员会成员，负责中草药的质量控制。从那时起，我对中医逐渐产生了兴趣，并且发现中医药有着巨大的潜力。鲍儒德（Rudolf Bauer）国际民族药理学会主席，欧盟药典委员会草药专家组组长，欧洲传统医药研究协会创始主席，奥地利格拉茨大学药物研究所副所长、中医药研究中心主任。宋坪中国中医科学院主任医师、教授、国际合作处处长，中华中医药学会皮肤科分会常委。 宋坪：经过艰苦卓绝的努力，中国现在有效控制了疫情的传播扩散。毋庸置疑，中医药在此次疫情防控中发挥了非常重要的作用。中国国家卫生健康委员会公布的新冠肺炎诊疗指南中有专门的中医药章节。整个疫情防控期间，各地中医医疗机构派出4900多名医护人员支援湖北，国家中医药管理局派出5批国家中医医疗队共773人到武汉参与救治，全国治疗新冠肺炎中医药使用率达90%以上。中医药在减轻发热、咳嗽、乏力等症状，改善肺部炎症的吸收，加快病毒转阴方面都有明显效果，尤其在防止轻症转重症方面发挥了重要作用。从临床观察看，通过中西医结合治疗的轻症患者不适症状消失较快，重症患者治疗周期缩短，各期病人对中医药介入治疗满意度高。我们边救治，边总结，筛选有效方药，优化救治方案。事实证明，中医药在新冠肺炎疫情防控中发挥了重要作用。 在疫情发生的第一时间，我所在的中国中医科学院就派出了以黄璐琦、仝小林院士带领的国家中医医疗队驰援武汉，建立中医药救治新冠肺炎主战场，整建制接管了武汉金银潭医院的重症病区，中医药与西医通力合作，共同防控疫情。在救治的同时，完善应急攻关临床科研一体化机制，前后方协力确定了由14味中药组成的“化湿败毒颗粒”，并且获得了国家药监局治疗新冠肺炎的首个中药临床试验批件，在国外被称为“cure14”。这是中医药在抗击疫情中取得的重大成果。 鲍儒德： 这太让人高兴和钦佩了。我知道，中国中医科学院正在这个领域开展很多研究。中国85%以上的新冠病毒感染者已接受中医药治疗，中医药在对抗新冠肺炎方面发挥了非常重要的作用，中国抗疫取得胜利与中医药发挥的作用是分不开的。前不久，中国中医科学院与奥地利格拉兹大学药学研究所共同主办了“中医药抗击新冠肺炎疫情视频国际研讨会”，中方专家与我方围绕中医药抗击新冠肺炎疫情作用，以及中奥下一阶段合作进行了认真、务实的交流。中国抗疫医疗专家组8月10日在阿塞拜疆进行调研交流，与阿方同行进行业务交流，并介绍中国在新冠肺炎救治方面的成熟做法。图为中国抗疫医疗专家与新冠肺炎患者交流。新华社发宋坪：作为此次研讨会的推动者和主持人，我很高兴您对会议高度评价。习近平总书记指出，中西医结合、中西药并用，是这次疫情防控的一大特点，也是中医药传承精华、守正创新的生动实践。这次会议是中国中医科学院落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》的重要举措。在中国中医科学院、广安门医院、青蒿素中心及奥地利格拉茨大学药学研究所四个分会场，中奥两国十余位专家通过视频会议形式，围绕中医药抗击新冠肺炎疫情作用及中奥下一阶段务实合作，进行了深入交流，就“新冠肺炎中医认识与治疗”“三药三方治疗新冠肺炎的药效学及机制研究”“中药抗击新冠病毒研究方案的思考”等重点内容进行了汇报，并分享了中国在抗疫中充分发挥中医药有效预防、辨证施治的相关经验和情况。 鲍儒德： 这次会议非常成功，大家讨论了中医药在抗击新冠肺炎中的作用和成就。我们需要更多的证据来证实中医药的作用，因此需要更多的临床及实验研究。我在会上也强调，规范化临床研究和标准可控的中医药产品是全球接受中医药的基础；同时，我们需要全面了解中医药的作用机理，以及中药的有效成分及作用途径。在当前新冠肺炎疫情持续蔓延的形势下，建立中奥抗疫中医药合作研究项目机制十分必要。此类流行病在人类社会已有很长的历史，而历史上中医药在人类抗击烈性传染病过程中发挥了重要作用（如2003年非典流行期间，中国通过中西医结合等有效疗法治愈大量病患），贡献一直很大，青蒿素对各国疟疾的治疗效果更可以说明问题。但若想进一步获得全世界认可，我们还需提供更多的科学依据。对进一步的研究，我建议：一是通过聚合酶、蛋白酶或弗林蛋白酶抑制，来寻找通过对免疫系统进行直接调节从而抗病毒的免疫调节活性，抑制极具破坏性的细胞因子风暴。二是应有针对病毒抗体、药物、疫苗等的其他方案，在早期阶段，为预防起见，我们需要非常安全且价格合理的药物。我看到了中医治疗的潜在机遇，我诚挚地期待在这一领域建立一个中奥联合项目。 2.遏制疫情需要团结互助和多边合作宋坪：在第73届世界卫生大会视频会议开幕式上，习近平主席提出了建设人类卫生健康共同体的倡议。疫情暴发以来，中国中医科学院在国家中医药管理局的指导下，不仅与奥地利合作，还与坦桑尼亚卫生部、德国汉诺威医科大学、美国梅奥医学中心等20余个国家的医疗机构、学术团体开展了远程交流与研讨，分享中国抗疫经验，推动更多国家了解并使用中医药。 鲍儒德： 我完全同意与新冠肺炎这类疾病作斗争需要全球共同努力，希望世界各国以促进人类健康、改善全球卫生治理为共同目标。团结互助和多边合作对于遏制和缓解疫情至关重要。具体来说，我们必须在国际联合研究项目中共同努力，分享我们的知识和专长，最终改善全球人类健康状况。 宋坪：在全球共同抗击疫情的紧要时刻，美国近期却正式提出在明年7月退出世界卫生组织。 鲍儒德： 疾病是对全人类的威胁。因此，我们需要在全球范围内开展合作，与疾病作斗争。世界卫生组织在这方面发挥着非常重要的作用，支持所有国家，不论贫富。美国退出世卫组织，我对此感到很遗憾。宋坪：新冠病毒的来源，一直是国际舆论关注的焦点。与新冠病毒有关的污名化，引起国际舆论的关注和批评。 鲍儒德： 关于病毒命名问题，国际上已经达成协议，要避免命名对任何文化、社会、民族、地区、专业或民族群体造成冒犯。如今，国际病毒分类委员会根据病毒的遗传基因结构命名病毒。我们知道，1918年的“西班牙流感”在全世界感染了大约5亿人，造成约2000万~5000万人死亡，但这个名称是误导性的，因为第一个已知病例出现在美国堪萨斯州的一个军事基地。我们应当遵从世界卫生组织在国际疾病分类中的正式疾病命名。世卫组织根据先前与世界动物卫生组织和联合国粮食及农业组织共同制定的指导方针，宣布这种新疾病的名称为COVID-19，国际病毒分类委员会称之为SARS-CoV-2。 3.不断探索未知领域，人类才能进步宋坪：中医和西医基于不同的文化背景，有很大的区别。我第一次踏上欧洲的土地时，非常惊喜地发现，广大欧洲民众也非常喜欢草药，在市场上能够买到很多用于身体保健、美容护肤等的草本植物产品。现在，中医药更加走入全世界人民的生活。据2016《中国的中医药》白皮书，中医药已经传播到183个国家和地区。103个世界卫生组织会员国认可使用针灸，其中29个国家和地区设立了相关法律法规。中药逐步进入国际医药体系，已在俄罗斯、古巴、越南、新加坡和阿联酋等国以药品形式注册。有30多个国家和地区开办了数百所中医药院校，培养本土化中医药人才。特别是在2015年，中国中医科学院屠呦呦教授获得诺贝尔奖，更让中医药在国际上大放异彩。 鲍儒德： 与西医不同，中医强调整体观念，临床应用了几千年，主要使用草药来治疗疾病。作为草药师，这是我最感兴趣的一点。中草药含有数百种成分，它是一个多化合物-多靶点的概念，而西医主要是单一化合物-单靶点的方法。这也反映在中医学和中药药理学中。我们要考虑到，中医药是有效活性成分的网络集合作用最终对我们的身体产生影响。因此，中医学是系统的相互作用，是一个系统生物学。中医药学考虑到了人体的复杂性，并且以复杂的多靶点的方式来应对机体的复杂改变，有可能更接近实际状况。然而，正是由于其复杂性，对其开展科学研究也更加困难，更加具有挑战性。欧洲也有草本药物学，它与中医药学的区别主要在于理论背景不同。欧洲也使用草药混合物，但没有“阴阳”概念，而中医药有深厚的东方哲学作为理论根基。当然，欧中草本植物的品种不尽相同，相关政策也不同，中医药受到中国政府的重视和大力支持，而欧洲的植物药研究几乎没有政府支持。宋坪：中国正在推进中医药现代化和产业化。21世纪是生命科学的世纪，其核心就是医学。新冠肺炎疫情更使我们感受到医学科学技术的重要性，它与民众的健康和生命、社会经济发展以及国家安全和社会稳定息息相关，发展医学科学技术符合世界人民整体利益。中医药科技的发展，无疑是其中重要的组成部分。您如何看待目前的中医药研究水平？ 鲍儒德： 中医药学基于数千年临床经验的积累，是全世界传统医学的重要组成部分。在浩如烟海的中医经典古籍中，记载了大量宝贵的临床经验，这是我们现在开展研究的基础，对现代药物开发同样具有很高的价值。虽然我们对中医药仍然知之甚少，但人们对新发现的合成药物分子的作用在最初也同样一无所知。只有不断探索未知领域，人类才能进步。我认为中医药对慢性疾病和生活方式相关疾病的治疗具有极高的研究价值，也就是现在所说的“非传染性疾病”，因为这些疾病与我们机体功能异常相关。我们在与中国中医科学院十几年的合作中，把慢性病及生活方式疾病作为重点合作领域。例如我与仝小林院士共同开展的中药改变糖尿病患者肠道菌群的研究，就取得了良好的效果。当然，中医药在传染病方面也有很好的效果。例如，屠呦呦发现青蒿素，挽救了上百万疟疾患者的生命。现在新冠肺炎的中医药治疗也证明了这一点。中国赴巴勒斯坦抗疫医疗专家组6月15日在巴勒斯坦工作。图为15日，在约旦河西岸城市拉姆安拉的阿马里难民营，专家组走访一家诊所的药房。新华社发 宋坪：中医药在早期预防和治疗方面都有一定的优势。中医常讲治未病，即未病先防、已病防变和瘥后防复。对于新冠肺炎密切接触者，重点是早期介入、全程干预、提前预防，防止新冠肺炎发生。中医说“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，要千方百计维护身体的正气，防止外邪的侵入，通过中成药来预防，可以减少发病或者不发病。在新冠肺炎初期就开始吃中药，防止由轻症转为重症；到了重症期，就要中西医结合救治减少死亡。到了恢复期，通过药物及非药物疗法，比如针灸、火罐、八段锦、耳穴压豆、刮痧、食疗等，提高患者愈后的生活质量，发挥中医药在康复中的重要作用。 鲍儒德： 预防和早期治疗是中医学非常有价值的一个方面。中医学强调治未病，提倡早期干预，以避免重病发生，从而降低医疗成本。因此，免疫系统的调节可能是一个关键因素，应当重视对中草药调节免疫系统的研究。中医药临床使用的大量药物和治疗方法，其记载提供了现代医学体系所要求的证据，尽管仍然缺乏对其系统的临床研究。现代药物治疗要求有标准化的药物产品，并且活性成分应当明确，作用机制应当清晰。这类研究应当遵从中医所倡导的整体观，以及个性化的辨证治疗。也就是说，我们应该保持药物的复杂性，继续开展对于混合物，也就是“复方”的研究，而非仅仅研究中药单体。在当今组学技术发展时代，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等等，给予我们更多更新的研究思路，让我们能够以一种整体的、基于系统的方式进行这类研究。 4.中医药可以为建设健康的世界作出重要贡献宋坪：近年来，针灸、按摩和中草药在欧洲得到越来越多人的认可。您作为欧盟药典委员会中医药专家组组长，在推动中草药进入欧洲市场方面，作出了卓有成效的贡献。另外，您作为“欧亚太平洋学术网”（EPU）中医药领域的奥方负责人，在推动中医药在欧洲传播方面功不可没。在中医药国际合作方面，中国中医科学院与EPU成功完成了慢病、老年性疾病等科研项目合作，得到中奥两国科技部的大力支持，成为中医药国际合作模式的成功范例。 鲍儒德： 我们非常重视中医药的研究，特别是在质量控制、作用原理和作用方式方面。中草药在服务全人类的同时，必须要关注安全性、可靠性和有效性。因此，如何监管中药材质量，成为我们十分重要的任务。欧盟药典委员会于2008年成立了草药委员会，开始着手建立草药质量标准体系。为了推动这一工作，我每年都要几次往返中国和欧洲，与中国药监部门深入沟通。经过我们近些年的不断努力，已经有五加皮等73味中药材进入欧盟药典，占欧盟药典里184种草药的1/3以上。我十多年来一直致力于协调中奥中医药联合研究项目。作为“传统中医药研究协会”的创始主席和董事会成员，我始终坚持推动欧洲的高水平中医药研究，在德国和奥地利培养了许多中医研究领域的硕士生和博士生，每年都在中国为奥地利药学学生组织为期三周的暑期班，使他们熟悉中医，在心里种下中药的种子。我们的研究成果也被记录在许多科学出版物和书籍中。我相信，中医药可以为建设健康的世界作出重要贡献。然而，这需要全球接受，并最终实现中西医结合。对中医药广泛的接受只能建立在科学证据的基础上，这就是为什么我多次强调，迫切需要开展广泛的针对中医药的国际科学研究。4月26日，中国赴乌兹别克斯坦联合工作组向当地医护人员演示中医针灸治疗。新华社发 宋坪：医学分为现代医学和传统医学两大种类。现代医学植根于现代科学，没有国别之分。传统医学是植根于各国传统文化与哲学的经验医学。中医辨证论治的思维方式蕴含着中华民族深邃的哲学思想，医学伦理观汲取了儒家文化中的“仁”“礼”等观念。正是受这些思想观念的影响，中医包容性强，不但不排斥西医，反而坚持中西医并重，倡导整合医学。可以说，中西医都是人类文明的遗产。文明因交流而多彩，文明因互鉴而丰富。中国提倡中西医结合，充分体现促进文明交流的理念。 鲍儒德： 中西医结合需要相互理解。这在中国很有效，但在西方国家仍然需要改进。知识的交流和人的交流是关键。这就是为什么我每年都会带25名药学专业的学生来中国，在奥地利接受中国科学家的研修访问。我始终致力于东西方医学专家的交流与思想融合。现代社会要求我们不仅要了解医学，还要了解医学背后的文化底蕴。因此，我们的下一代将更加开放、包容和博学。我希望新冠病毒能够尽快被遏制，让我们能够很快继续我们之间的交流与合作。 宋坪：这也是我的希望。有个问题一直藏在我心里：您的中文名字叫鲍儒德，有什么含义吗？ 鲍儒德： 我的中文名字是我的中国朋友给我起的，我很喜欢。据我所知，“鲍”是一个常见的中国姓氏，听起来很像我的德国姓“Bauer”（鲍尔）。当然，鲍鱼也是我很喜欢的美味海鲜。“儒德”听起来很像我的昵称“Rudi”。儒家在中国传统文化中最具有代表性和影响力，与西方文化截然不同；儒雅是作为学者的温文尔雅的气度，所以“儒雅的品德”是我追求的形象与修为。当然，“德”还有我的祖国“德国”的含义在里面。（来源：光明网）

关注我们，更多干货和惊喜好礼李宇翔 金燕CAD的应用前景随着药物研究的全面深入和新的分析技术升级，新分析方法的更新迭代将成为推动每个药学院学科实力提升的重要支撑之一。CAD（Charged Aerosol Detector）电雾式检测器较传统紫外检测器、ESLD蒸发光散射检测器等有着独到优势，作为药物全面表征和深入研究的重要补充手段，在药物研发的多个方面展示出特殊的价值；同时，作为首次引入2020版药典的新分析方法，CAD应用前景广阔，值得每一所药学院拥有。随着新版药典实施，CAD在制药行业的广泛普及，将对药学院人才培养方面提出了新的要求：教学维度如何与时俱进，培养产业需要的应用型人才，了解最新的分析技术，同样值得重视。CAD是一种新型的、通用的质量型检测器，适于分析任何非挥发性和半挥发性物质，分析物既不需要发色团，也不需要离子化，让化合物无处遁形(例如无紫外吸收的化合物)，因此受到越来越多的中外研究者关注。我们仅以近3年中外期刊发表的几篇文章为例，选取若干代表性的药物研究方向，一探CAD检测器在研究中的独到优势：天然产物：国际药学研究杂志，44（2017）642-646HPLC-CAD 同时测定知母根茎与须根中5 种呋甾皂苷的含量军事医学科学院放射与辐射医学研究所马百平研究员团队在国际药学研究杂志发表基于CAD检测器的文章，建立了高效液相色谱-电雾式检测器（HPLC-CAD）同时测定知母根茎与须根中5种无紫外吸收呋甾皂苷含量的方法。该方法重现性良好，结果准确可靠，5种组分的检测限均＜1 ng，较ELSD方法具有更高灵敏度（文献报道，目前ELSD广泛用于知母皂苷的含量测定，但其灵敏度较低，最低检测限在50～100 ng1），不仅可作为中药知母多成分含量测定的方法，也可为其他主含皂苷的中药的多成分含量测定提供参考和借鉴。药物制剂研究：J Pharm Biomed Anal. 2019 Feb 20.Ion Quantification in Liposomal Drug Procts Using High Performance Liquid Chromatography来自美国Frederick National Laboratory for Cancer Research的研究团队报道了其基于HPLC-CAD进行的方法优化，这一方法基础简单、可以直接用于定量分析阿霉素脂质体Doxil载药脂质体产品中的总离子和内外离子，该方法快速、准确，大大提高了检测和定量的下限。随着更多仿制药的开发，这种简便的离子定量方法可用于帮助建立与参考药物成分的相似性。生物药研究：J Chromatogr A. 2019 Aug 16J Pharm Biomed Anal. 165(2019) 41-46Charged Aerosol Detector HPLC as a Characterization and Quantification Application of Biopharmaceutically Relevant Polysialic Acid From E. Coli K1多聚唾液酸（polySia）在生物制药中被广泛应用，来自德国的研究团队采用高效液相色谱（HPLC）和CAD检测器快速分析生物制药相关的多聚唾液酸链长，这一方法被该研究团队评价为是一种快速的能够替代一种目前常规DMB HPLC应用的方法。与HPLC-FLD不同，CAD方法能够在3小时之内提供了多聚唾液酸实际链长的测定。此外，HPLC-CAD方法可以成功地应用于寡聚到多聚唾液酸（直到DP65）的直接检测，并且可用于监测多聚唾液酸polySia avDP20（平均聚合度20）的热水解和色谱分离情况，而无需DMB样品衍生。药用辅料研究：European Journal of Pharmaceutical Sciences. 144(2020)105211.Acidic and Alkaline Hydrolysis of Polysorbates Under Aqueous Conditions: Towards Understanding Polysorbate Degradation in Biopharmaceutical Formulations聚山梨酯（吐温）是生物制剂中最常用的药用辅料之一，近年来，人们探索了不同的降解途径，旨在了解生物制药制剂中聚山梨酯水解的根本原因。来自德国的研究团队报道了在极端pH条件下，研究聚山梨酯的加速水解过程，并发表在European Journal of Pharmaceutical Sciences. 其中，该团队采用RP-HPLC-CAD检测了聚山梨酯的组成变化，结果表明，聚山梨酯对化学水解的稳定性取决于所选择的pH条件，并且聚山梨酯20和聚山梨酯80的稳定性存在显著差异。随着国家推进应用型人才培养，如何打通产学研，最重要的是了解产业需要；伴随2020药典的推行，CAD的行业普及化趋势已不言而喻，教学作为人才培养的重要环节之一，如何与时俱进的设计课程、培养产业所需技能，对于每所药学院而言，都举足轻重。参考文献：1. 国际药学研究杂志，44（2017）642-6462. J Pharm Biomed Anal. 165(2019) 41-463. J Chromatogr A. 1599 (2019) 85–944. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 144(2020)105211.如需合作转载本文，请文末留言。

为有效应对全球药物短缺的严峻挑战，国际药学联合会（International Pharmaceutical Federation，FIP）于2020年成立了药物短缺政策委员会，并制订了《FIP药物短缺政策声明》（FIP Statement of policy on medicines shortages，以下简称“声明”）。受中国药学会推荐，四川大学华西第二医院张伶俐教授受邀担任委员会委员，也是委员会唯一的中国专家。张伶俐教授基于她长期从事国际和国家短缺药物政策研究和制订的工作经验，和全球专家一起，积极为《FIP药物短缺政策声明》制订贡献力量，就“声明”框架、主要内容、短缺原因、影响因素以及应对策略等全环节制订发挥了中国专家智慧，体现了中国药学工作者积极应对药品短缺问题的国际贡献。她提出的中国修改立法来推进临床急需短缺药品优先审评审批经验以及应高度关注儿童药物可及问题并应循证制订指南等建议均被委员会采纳写入“声明”。《FIP药物短缺政策声明》阐明了基于全球药物短缺加剧、给患者和医疗系统造成巨大影响这一复杂全球挑战的制订背景，定义了相关术语，分析了导致短缺的原因和影响因素，并从国家和行业层面提出了应对策略，期望为有效缓解药物短缺的全球挑战和降低患者健康受损提供改进建议。FIP及其成员组织承诺：促进全球使用本声明中的药品短缺定义，建立统一标准以发现和监测国家、区域和国际各级短缺；提倡制订政策和规范，使药师发挥专业能力以降低短缺影响和保证患者及时获得药物；针对药师在减轻医院和社区药物短缺影响的作用，制定循证指南和能力发展计划；促进与其他卫生保健专业人员合作，以减轻短缺及其对患者和卫生系统的影响。国际药学联合会（International Pharmaceutical Federation，简称FIP）是1865年成立的国际非政府组织，目前由全球146个国家级药学学术团体和400多万名会员组成，其主要职责是通过发展药学实践、科研、教育，为全球健康事业提供支撑。主要目标是通过促进药学实践和科学发展，改善全球健康状况，以便在全球范围内更好地发现、开发、获得和安全使用适当、成本效益高、质量好的药物。国际药学联合会委员会由17名委员组成，FIP Lars-ke Sóderlund先生担任主席。专家分布具有广泛的地域代表性和专业领域代表性，成员来自FIP、中国、英国、西班牙、葡萄牙、荷兰、南非、美国、加拿大、印度、巴西、瑞典、新加坡、黎巴嫩等不同地理背景的机构和国家，专业领域包括：社区药房、医院药房、初级保健、工业/监管、批发分销、法律、宣传/谈判机构、供应链管理、学术界和短缺报告机构。

1934年5月，李晓玉和父母在巴黎卢森堡公园。1933年8月1日，我出生于法国巴黎。父母都是留学法国的研究生，父亲李珩在里昂大学攻读天文学，已获得博士学位。母亲罗玉君在我出生那年也获得巴黎大学文学博士学位。1934年，在母亲怀中，迎着风浪，刚满周岁的我回到了祖国。1937年，抗日战争爆发。在民族危难之时，同属教会学堂的金陵大学、齐鲁大学、金陵女子文理学院、燕京大学和华西协合大学5所大学在成都华西坝汇集。这里汇集了国内的学术精英，虽然条件简陋，但治学气氛极浓。我的童年便是在华西坝度过的。在日军轰炸机“隆隆”的炮火声和学院朗朗的读书声中，我完成了小学及中学课程。抗战胜利后，父母仍留教于华西大学和四川大学。我以优异的成绩考入华英女中。医生变研究员，与药理学结缘1949年，新中国成立。成都解放较晚，正在美国普林斯顿大学做访问学者的父亲毅然决定飞回成都，参加新中国的建设。1951年，考虑到父亲留法经历及所学专业，郭沫若致电指派父亲来沪，担任中国科学院上海天文台的首任台长，于是，我们全家迁居上海。就在这年秋天，我考入了上海医学院，也因此与药理学结下不解之缘。上海医学院是我国自办的第一所医科大学，学科齐全、师资雄厚、治学严谨。我从小就立志当一名治病救人的医生，能够进入这样一所名校学习，我感到十分高兴。教授我们生理学的徐丰彦、药理学的张昌绍、病理学的谷镜汧等都是国家一级教授，课堂讲学精彩，医德医术更是令人折服。5年的课堂学习和临床实习，除了了解医学基础和临床医疗的知识之外，更锻炼了我对事物观察、分析和处理的能力。1956年毕业前夕，党号召“向科学进军”，校领导基于我平时的学习成绩和表现，动员我考研究生。夜深人静，窗外隐隐传来蝉声，我在床上辗转反侧，如何选择？一边是自己的儿科医生梦想，一边是祖国母亲对我的殷切期望。多方思虑，几次考量，我放弃了成为一名儿科医生的梦想。这时的祖国百业待兴，科学研究更需重整旗鼓，无国便无家，又有什么能比得上祖国发展需要呢？1957年春天，我考入中国科学院上海药物研究所，师从丁光生教授，开始了药理学研究生涯。多项研究推动中国医药发展1980年至1982年，我获得西德洪堡奖学金赴哥廷根马普实验室医学研究所进修两年，我的导师是免疫补体系统研究的权威之一。我结合当时在国内研究的一种云芝多糖，发现它能强烈地激活补体，经过反复提纯，证明人类血液中原来存在着这种多糖的天然抗体。这是一种有趣的发现。我在欧洲药理大会上的报告，后总结成3篇论文，发表于《国际免疫学杂志》上。20世纪八九十年代，我多次参加国际学术交流会议，并先后与日本、美国等国药厂合作研究。1979年，黄芪多糖进入临床试验；1987年，云芝糖肽（PSP）在香港上市；1994年，香菇多糖获得新药证书。这些药物配合肿瘤化疗、放疗合并应用，均有良效。尤其值得一提的是牛膝多糖，那是一种小分子量寡聚糖，能诱导免疫因子产生及白细胞升高，与肿瘤化疗放疗合并应用，可起到增效减毒作用。此研究在1998年获中国科学院技术发明二等奖。自“八五”以来，我主持了中科院生物学科重点项目“神经与免疫系统相互调节关系”，证明神经与免疫网络在维持机体内环境稳定上起着重要作用。此课题在国内外发表论文多篇，并于1999年在上海组织召开了《国际神经免疫调节学术会议》，受到多方重视。“九五”期间，我承担了“中枢神经退行性病变的免疫机制及药物防治研究”，为寻找神经细胞退行性病变的防治提供了新思路。此项目在国内外发表论文14篇，并获1999年中国科学院自然科学三等奖。科研事业代代相传2002年，我从岗位上退休。人们常说“老骥伏枥，志在千里”。因为身体原因，我较少参与科学研究工作，于是将重心放在了中科院药物所创办的《中国药理学报》编辑工作，担任常务副主编、顾问。这本SCI杂志多年来被评为我国精品期刊，如今已走向国际，影响力也在逐年提升中。1990年，在荷兰举行的第11届国际药理学大会上，会议主席D·deWied教授聘请我为《欧洲药理学杂志》当时唯一的中国籍编委，此外，我还担任过《中国药理学与毒理学杂志》《Chinese Medicine》《国际药学研究杂志》《现代免疫学》《药学服务与研究》等期刊的编委或顾问。更加令我欣慰的是，我的许多学生如今都活跃在国内外有关研发单位中。对于他们的成功和中国药理学研究的发展，我感到由衷的高兴。时光荏苒，岁月留痕。70年来，中国和世界发生了巨大变化，科学技术飞速发展，改变了人类的生活方式。我有幸见证了这一伟大的历史时刻。国家的伟大，莫过于以改革之魄力圆国人之理想；人生的精彩，莫过于以拼搏之活力筑家国之梦想。正逢70年华诞，愿祖国繁荣昌盛，人民更加幸福！

中新网广州12月18日电 (记者 唐贵江)一篇名为《灵芝孢子粉多糖研究进展》的论文近日发表在国家级核心期刊《中草药》中，论文对灵芝孢子粉的多糖结构、生物活性研究进展、国内外提取工艺等方面进行阐述，为其保健功能与药用价值提供重要参考。中国科学院高级工程师、南京中科药业有限公司总工程师周亚杰 受访者供图灵芝为多孔菌科灵芝属药食两用真菌，是我国具较高药用价值的传统珍贵药材。灵芝自古有“仙草”美誉，在《神农本草经》中列为上品，同时也是《本草纲目》中收录的唯一进入五经的药物，对心、肝、脾、肺、肾等五脏具有补益作用。论文第一作者、中国科学院高级工程师、南京中科药业有限公司总工程师周亚杰介绍，灵芝孢子粉从成熟灵芝的菌褶中弹射出来，是灵芝的生殖细胞，亦是灵芝的种子，具有灵芝的全部遗传信息，自然条件下极难收集。其呈卵形双壁结构，最外层是能够阻碍人体消化吸收的坚硬的几丁质纤维素，正常情况下需要进行破壁处理。近年来，随着孢子收集和破壁技术的发展，灵芝孢子这一活性部位开始得到人们的重视。灵芝孢子粉多糖主要是由鼠李糖、阿拉伯糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖组成的杂多糖，是灵芝中的主要活性成分，现已证实其具有广泛的生物活性。已经有多种以灵芝孢子粉多糖为主要原料的保健食品批准上市。该篇论文通过查阅、整理国内外的研究报道，对灵芝孢子粉多糖的结构、提取工艺和生物活性等研究进展进行综述，为其深入研究提供科学依据。中国科学院高级工程师、南京中科药业有限公司总工程师周亚杰 受访者供图 论文介绍，从工艺来看，灵芝孢子粉多糖有水提醇沉法、超声提取法、超微粉碎技术、低温熔融处理等提取技术。灵芝孢子粉的破壁技术也是影响灵芝孢子粉多糖提取利用的重要环节之一，目前常用的破壁技术主要有物理法、机械法等，但各破壁技术都有其自身不足，未来应考虑将多种破壁方法结合应用，各取所长、互补短板，以提高破壁率，增加多糖利用效率。论文指出，灵芝孢子粉多糖具有调节免疫、抗肿瘤、抗辐射、抗基因突变、保肝等多种生物活性，其中以抗肿瘤、抗氧化、调节免疫为研究热点，其抗肿瘤作用已经得到了临床应用。未来的研究应将灵芝的抗肿瘤活性与调节免疫作用相结合，在抗肿瘤的同时提高自身免疫力，使其抗肿瘤功效显著提高，也可辅助用于放化疗后的免疫力恢复。据介绍，由于灵芝孢子粉多糖具有多种药理活性，已经在药品、食品等领域得到了广泛地应用。中科院上海有机化学研究所开发了剂量为20～50mg/kg、剂型为冻干粉针剂的灵芝孢子粉多糖注射剂。在食品领域中，已有多家公司生产了以灵芝孢子粉多糖为标志成分提高免疫力的国产保健食品，如中科灵芝孢子胶囊、芳莲牌灵茶胶囊、金日牌蜂灵胶囊等。《中草药》杂志是由中国药学会和天津药物研究院共同主办的国家级期刊；为中国自然科学核心期刊、全国中文核心期刊，位居中药学期刊之首。多年来一直入选美国《化学文摘》(CA)刊表，并被美国《国际药学文摘》(IPA)、荷兰《医学文摘》(EM)等国际著名检索系统收录。(完)

（报告出品方/作者：广发证券，孔令岩、罗佳荣）一、前言全球生物制药工业开始于19世纪末，先后经历小分子化合物、重组蛋白药物（包 含多肽类、抗体类药物）等产业革命浪潮。截止目前，小分子化合物和蛋白质/抗体 仍然是医疗用途的主要药物形式和药物开发的首选形式，主要作用于蛋白质靶点， 如酶、受体、离子通道、转运体和激酶等。根据Nature Reviews Drug Discovery披露，迄今为止人类基因组中只有一小部 分被成功地用于药物治疗，目前约1.5%的基因组编码蛋白质（对应约20000个蛋白 质），和疾病相关的蛋白质只占其中的10%-15%（约2000~3000个蛋白质，由约0.2% 的基因组所编码）。目前，全球已批准的药物可以与约700种蛋白质（由约0.05%的 基因组所编码）相互作用。然而，在人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的 蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋 白质靶点。中心法则即“DNA→RNA→蛋白质”是遗传信息在细胞内的生物大分子间转移的 基本法则，RNA是连接DNA与蛋白质的桥梁。若开发出RNA靶向疗法可以大幅扩大 人类基因组中可用于治疗靶点的比例，潜在的目标靶点包括mRNA（编码无药可治 的疾病相关蛋白质或成药困难的靶点），也可靶向在基因转录后调控中起重要作用 的非编码RNA（ncRNA），包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA和miRNA等，其 在部分疾病发生与进展中起到促进作用，ncRNA则对应约70%的人类基因组。RNA靶向药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，一方面可 以针对细胞内的mRNA、ncRNA等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗 疾病的目的；另外一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗以及蛋白替代疗法，未 来潜在应用场景广阔，因此RNA靶向药物是生物制药创新的战略性前沿领域。RNA 靶向药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势， 其从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚 无药物的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病 开发出治疗药物的巨大潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第 三次浪潮。RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病 基因成为可能，有望变革药物开发范式。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重 技术优势，包括：（1）靶向特异性强；（2）高效性；（3）药物作用长效；（4） 药物设计简便，研发周期短，临床转化与研发成功率较高；（5）候选靶点丰富，适 应症分布广等，具体如下表所示。经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、 稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的 重要平台。目前，全球已有十几个ASO、siRNA等药物以及mRNA疫苗陆续获批上 市，其药物平台开发技术正在快速成熟，并拓展到更多的疾病领域。伴随着产业浪潮发展，RNA靶向药物逐渐得到了资本市场的青睐。按照药理机 制，RNA靶向疗法可分为寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子药物，基于此类别可 分析相关代表性的私营企业和上市公司的风险投资和资本化情况，如下图a、b所示。 根据《RNA therapeutics on the rise》披露，（1）开发寡核苷酸药物的上市公司的 总市值从2015年到2020年增长了94.2%；（2）2015年以来，全球三家具有代表性 的mRNA治疗公司Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac吸引了28亿美元的 私人投资。值得注意的是，Moderna在2018年创下了生物技术行业最大IPO的记录； （3）自2017年以来，与RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括开发直 接靶向RNA小分子药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得投 资2.62亿美元）和靶向转录组相关蛋白的公司（Accent、Storm、Gotham和 Twentyeight-Seven Therapeutics获得投资1.94亿美元）。目前，RNA靶向疗法已形成丰富研发管线，涉及多个疾病领域。根据《RNA therapeutics on the rise》披露，截止2020年底，全球约431个RNA 靶向药物研发项目（包括mRNA疫苗），而在这些候选药物中，约63%处于IND前期， 约32%处于早期临床试验（I期或II期），约3%处于临床III期，5种药物正在等待监管 部门的审批决定。目前，RNA靶向疗法适应症聚焦于肿瘤、神经系统与代谢疾病、 传染病、肝病等治疗领域。此外，近年来国际性大药企对RNA靶向疗法的布局也愈加重视，安进、强生、 礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始 RNA靶向药物的研发，具体详情如下表所示。鉴于资本市场对于RNA靶向疗法的关注度越来越高，本篇报告为生物药前沿研 究系列之RNA靶向药物专题，旨在通过框架性的梳理与分析来阐述RNA靶向药物开 发的原则、进展以及面临的挑战。首先，本文综述了RNA靶向药物的类型及其药理 机制，讨论了不同类型的RNA靶向药物潜在的治疗场景。此外，mRNA疫苗暂不在 本文做进一步阐述，详情请见我们此前发布的《疫苗行业专题之mRNA疫苗篇：通 用的平台型技术，未来大有可为》。其次，RNA靶向药物开发的主要技术难点在于 递送技术、稳定化学修饰和药学研究等方面，我们通过总结目前已取得的技术进展 对RNA靶向药物设计策略以及优化生产方式进行了系统性的分析，以及归纳了目前 仍面临的挑战。第三，近年来RNA靶向小分子药物的研发也成为热点方向之一，2020 年8月全球首个RNA靶向小分子药物Evrysdi（Risdiplam）获FDA批准上市，具有里 程碑意义。RNA靶向小分子药物通过直接靶向RNA或RNA-蛋白质复合物起作用，而 不是仅仅靶向与疾病有关的蛋白质，同时具备小分子药物一样的药代动力学特征， 可大幅拓宽成药靶点范围。近年来罗氏、Biogen、BMS等大型制药公司早已纷涌布 局，与领头开发药企建立了合作关系。本文针对RNA靶向小分子药物的应用前景、 设计策略以及面临的技术挑战也做了相应的讨论。最后，我们简单介绍了全球RNA靶向药物布局领先的药企，对其研发管线、技术平台等方面进行梳理与分析。二、RNA 靶向药物：有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮RNA在细胞内生物信息传递过程中处于核心位置，拥有诸多生物学功能，可在 遗传编码、翻译、调控、基因表达等过程中发挥作用。RNA可根据结构和功能的不 同分为信使RNA（mRNA）和非编码RNA（ncRNA），前者是依据DNA序列转录而 成的蛋白质合成模板，后者主要包括核糖体RNA（rRNA）、转移RNA（tRNA）、 长链非编码RNA（lncRNA）、miRNA、siRNA、piRNA、saRNA、snRNA、snoRNA 等，主要在基因表达调控方面起到重要作用。 RNA靶向药物基于寡核苷酸进行设计开发，是具有治疗或管理广泛疾病潜力的 核酸聚合物。高度特异性的先导化合物通常可以根据目标基因的一级序列来合理设 计，并通过快速筛选鉴定出候选先导化合物。相比之下，传统的小分子药物需要更 大的、经常反复的筛选努力，然后是广泛的药物化学优化。此外，寡核苷酸的使用 拓展了精确或个性化的药物研发范式，因为它们理论上可以设计成有选择地针对任 何基因，最少的或至少可预测的脱靶效应。除了通过互补碱基配对识别特定目标序 列的能力外，寡核苷酸还可以通过形成三维二级结构与蛋白质相互作用，这一特性 也被用于治疗。例如，RNA适配子结构化核酸配体可以作为拮抗剂或受体激动剂对特定蛋白质进行调控，同样如gRNA分子包含发夹结构，在结合Cas9后直接为目标 特定的基因组DNA位点进行基因编辑。 临床开发的RNA靶向药物主要包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）、 微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer），短激活RNA （saRNA）、单引导RNA（sgRNA，用于CRISPR/Cas9系统）。尽管大多数的RNA 靶向疗法专注于基因沉默，其他新药理机制如剪接调节和基因激活等RNA靶向药物 也在开发中，扩大了可能的成药靶点范围。目前，反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰 RNA（siRNA）为临床中开发的RNA靶向药物的主要形式，具体对比如下表所示。然而，与许多小分子和蛋白质药物不同，天然RNA分子是带负电荷的，且对普 遍存在的RNA酶非常敏感，会阻碍它们接近细胞内靶点。因此，RNA靶向药物开发 的主要技术难点在于递送技术、稳定化学修饰、药学研究以及安全性控制等方面， 技术的更新与迭代将有助于解决目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即药物递 送技术难题与脱靶效应控制，得以提高药物疗效与安全性、扩大治疗窗口。 经过近40年的发展进步，RNA靶向疗法的技术与临床转化经历了起伏和阶段性 发展，目前正在快速成熟，步入了第二波产业浪潮快速发展期。在未来，RNA靶向 药物研发将对其有效性与安全性有更大把握，更好地应对毒副作用、减少副反应事 件的发生频率，同时进一步提升药物的疗效。近两年来RNA靶向药物呈现加速获批态势，siRNA开始登陆历史舞台。根据FDA、 EMA披露，全球首款反义核酸药物于1998年获批上市，拉开RNA靶向药物上市的序 幕；全球首款siRNA药物Patisiran于2018年获批上市，具有里程碑意义，近两年来 已有四款siRNA药物陆续获批上市。截止目前，全球已有十四款RNA靶向药物获批 上市，除Spinraza作为孤儿药在中国获批上市外，暂时尚无其他产品在国内获批上 市。全球在研的RNA靶向药物适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊 髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管 疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代 谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等。目前，已获批上市的RNA靶向药物 适应症大多集中于罕见遗传病，后续有望逐渐向肿瘤、代谢疾病等潜在适应人群基 数大的治病领域拓展，伴随着技术的发展和生产工艺的成熟，RNA靶向药物市场在 未来将有更加广阔的发展空间。 尽管技术的更新与迭代部分解决了目前RNA靶向药物发展过程中存在的痛点即 药物递送技术与脱靶效应控制的问题，然而未来仍面临一些挑战。（1）内体逃脱仍 面临瓶颈：递送技术的进步提升了RNA药物的靶向性和传递效率，然而进入细胞后 仍面临内体逃脱的问题。根据PubMed披露，无论体外试验还是体内试验显示仅有不 足1%的RNA药物能够释放到细胞质中。虽然细胞质中一小部分RNA药物的释放足以 对靶向基因进行沉默，但解决内体逃脱瓶颈问题对于扩大药物治疗窗口具有重大意 义；（2）组织靶向性较为单一：尽管LNP和GalNAc配体的应用在临床前和临床研 究中提供了良好的肝脏递送效果，但肝脏以外的系统性递送仍需要进一步的研究、 创新和发展；（3）潜在免疫原性带来的安全性问题：虽然临床上对标准核酸修饰化 学制剂的免疫刺激特性已经有了较为深入的了解，但递送系统成分或配体结合物的 潜在免疫原性可能对安全有效的寡核苷酸药物递送提出额外的挑战。考虑到大量的 核酸化学、递送技术和治疗方式，在许多情况下不太可能进行直接的头对头比较， 人工智能和计算机建模的应用可能是解决这些问题的一种方法；（4）药物价格昂贵： 目前经批准的RNA靶向药物较为昂贵，例如Nusinersen第一年的费用为75万美元， 随后几年的费用为37.5万美元。尽管寡核苷酸药物的化学合成和纯化可以自动化生 产，然而化学修饰、递送系统等成本仍然较高，生产工艺的开发仍需进一步探索。（一）反义寡核苷酸（ASO）：当前获批上市数量最多的 RNA 靶向药物反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）是一种短的单链寡核苷酸 分子（约18~30nt），可以基于DNA、RNA或DNA与RNA的杂合单链，进入细胞后 通过序列互补与靶标mRNA结合，在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下引起mRNA 的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的翻译，实现RNA前 体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。ASO在细胞内发挥药理作用主要分为RNase H1依赖型与空间位阻型两种机制。 （1）内源性RNase H1能够特异性的识别RNA-DNA异双链底物，当DNA为基础的 寡核苷酸与同源mRNA转录本结合并催化RNA的降解或ASO结合位点的剪切导致靶 RNA的破坏，从而沉默靶基因的表达。这种方法已被广泛用作下调致病或疾病修饰 基因的手段。经典的RNase H1依赖型ASOs通常遵循Gapmer模式，即中心区域基 于DNA、侧翼区域基于经过化学修饰RNA的杂合单链寡核苷酸。 值得注意的是，RNase H1在细胞质和细胞核中都是活跃的，因此可以靶向细胞核内 转录本，例如未成熟的pre-mRNA和长非编码RNA，这可能是其他技术难以获得的。 （2）空间位阻机制的ASO可以掩盖目标转录本中的特定序列，从而干扰mRNA、 miRNA、Pre-mRNA或RNA蛋白的相互作用，即可上调基因表达也可下调基因表达。 具体机制如下：首先，空间位阻ASOs最广泛的应用是以选择性地排除或保留特定的 外显子（分别为跳脱外显子和包含外显子）；其次，ASO也可以通过 靶向并掩盖目标mRNA的AUG起始密码子，从而中断翻译起始；第三， 一些转录本包含上游开放阅读框（uORFs），调节初级开放阅读框（pORF）的翻 译活动。使用ASO靶向uORF会破坏这一调控，导致激活pORF翻译； 最后，转录本的稳定性可以通过改变剪切和聚腺苷酸化信号的使用来调节，例如针 对远端聚腺苷酸化信号的空间位阻ASO会优先使用较弱的近端聚腺苷酸化信号，由 此产生较短、更稳定的转录本。根据FDA、EMA披露，截止目前，全球已有3个RNase H1依赖型的ASO药物获 得了FDA批准上市，分别为Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen； 已有3个空间位阻机制的ASO药物已获得FDA批准，分别为Eteplirsen、Golodirsen 和Nusinersen。其中，Ionis研发的Nusinersen于2019年销售额高达20.97 亿美元，成为小核酸药物领域首款“重磅炸弹”。截至目前，全球已有9款ASO药物获得FDA、EMA等监管机构的批准上市。同 时以Ionis为代表的ASO药物研发龙头企业已经搭建起成熟的药物开发平台，形成了 丰富的研发管线且所开发的适应症范围也在不断拓展。目前，ASO药物开发的工作 重点主要集中于稳定性化学修饰，以增强体外和体内除肝脏外的组织的效力和活性， 进一步拓展治疗窗口。（二）小干扰 RNA（siRNA）：靶向特异性强且效力高，未来前景广阔小干扰RNA（siRNA）通常为含有19-23个碱基对的短双链RNA片段，可包裹在 脂质纳米颗粒中或者与GalNAc等递送配体共价缀合，特异性靶向肝脏等组织细胞内 发挥基因沉默的作用。siRNA药物主要通过RNAi（核酸干扰）机制发挥作用，即siRNA 进入细胞后，细胞质内Ago2酶将siRNA的客链（正义链）裂解，引导链（反义链） 被装载到RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过序列互补特异性与靶标mRNA结合， 引起靶基因mRNA降解，从而抑制蛋白的表达。此外，RISC和引导链可以被回收重 复利用，因此一个siRNA分子可以驱动多个靶标mRNA分子的切割，从而产生持久 高效的基因沉默。与ASO药物更有效地沉默细胞核内转录本不同，由于RISC普遍存 在于细胞质中，siRNA则更擅长于沉默细胞质中的转录本。事实上，双链siRNA可以看作为前药，siRNA的正义链起到药物输送装置的作用， 与药物（反义链）非共价结合以保护反义链不被降解，并且在反义链产生药理作用 之前必须被移除（可以在反义链上的核苷酸2’端添加核糖修饰或在5’端增加热力学不 稳定碱基对的修饰提高正义链降解效率）。然而，尽管正义链在促进与Ago2负载复 合物的相互作用方面很重要，但它并不是理想的药物传递载体，因为其阻碍了siRNA 药物的体内分布和细胞摄取，且可能有药理作用。RNA干扰现象于1998年被科学家发现，21世纪初曾风靡全球，但由于当时技术 条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因， siRNA药物风光一时后迅速沉寂，直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。 2018年8月10日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了全球首个siRNA药物Patisiran， 靶向肝脏细胞用于治疗遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多发性神经病 变，预示着siRNA药物的发展步入了新时代。截止目前，全球已有四款siRNA获得 FDA、EMA等监管机构的批准上市，分别为Alnylam的治疗hATTR的Patisiran、治 疗急性肝卟啉症的Givosiran、治疗1型原发性高草酸尿症的Lumasiran以及Alnylam 与Novartis合作开发的治疗他汀类无法有效控制或对他汀类无法耐受的原发性高胆 固醇血症的Inclisiran。近两年siRNA药物获批节奏呈现加速态势。在siRNA药物开发过程中，实现有效的、特异性的和持久的基因沉默，同时最小化脱靶效应是至关重要的。选择合适的靶位点（通常靠近编码序列中的起始密码 子）对siRNA的有效性至关重要，同时对于药物选择性和减少脱靶效应也是至关重 要的。此外，siRNA药物若在特定位置使用特定的DNA或提升整体G/C碱基对的含量， 能够同时提升稳定性和有效性。由于siRNA可能以序列无关和序列依赖的方式诱导 免疫应答，在设计siRNA时，避免免疫刺激基序（如U-rich序列）也是很重要的。此 外，与ASO药物的开发类似，化学修饰也是提高siRNA药物代谢稳定性和PK性能的 常用策略。 目前，多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应症的候选药物正处于I期、II期和III期临床 试验中，针对中枢神经系统（CNS）和其他非肝组织的实验性新药（IND）的应用 预计将在未来几年内实现。我们预计未来新发现的RNAi通路、具有更高特异性和效 力的先进递送系统或者局部给药的发展，可能会使新的突破性治疗成为可能。（三）微小 RNA（miRNA）：基于内源性 RNAi 机制的基因沉默途径微小RNA（microRNA，miRNA）属于基因组衍生的转录后基因调控的小ncRNA 超家族，1993年首次在线虫中被发现，目前已经在人类中鉴定出超过1900个miRNAs。 miRNA为单链RNA（约15~25nt），与siRNA不同，miRNA是基于内源性RNAi机制 的基因沉默路径，在基因组转录后调控方面起到重要作用，可调节细胞的分化、增 殖等过程。miRNA是内源性成分，重新引入的miRNA在细胞中可能很好的耐受。 根据作用机制的不同，基于miRNA的靶向药物可分为miRNA模拟物、Anti-miRNA、Block-miRNA三种类型。（1）miRNA模拟物是人工合成的双链RNA， 模拟自然发生的miRNA。这些miRNA模拟物可以补充缺失的miRNA功能。例如，在 某些类型的癌症中，沉默致癌基因的miRNA被下调，miRNA模拟物可以在此类病例 中发挥治疗作用；（2）Anti-miRNA是当靶标miRNAs被装载到miRISC时，靶标miRNA 的活性可以通过基于空间位阻机制的Anti-miRNA药物来抑制，该药物可以与载于 RISC复合物中的成熟miRNA结合，阻断下游基因沉默的发生；（3）Block-miRNA 是通过与靶标mRNA相互作用来屏蔽与miRNA的结合位点，阻断下游基因沉默的发 生，与Anti-miRNA起到同样的作用。由于miRNA识别靶mRNA并不需要完美的碱基配对，一个miRNA可以同时调节 多个转录本的表达。通过控制参与同一生物学过程的多个基因，许多miRNAs已被证 明在人类疾病的发病机制中发挥重要作用，包括致命癌症。虽然目前还没有单一的 miRNA药物被FDA批准用于医疗用途，但第一种siRNA药物Patisiran似乎可以模拟 上述miRNA的作用机制，即通过选择性结合TTR mRNA的3’UTR端实现基因沉默。一些肿瘤抑制的miRNA可能在癌细胞中消失，通过相应的miRNA替代治疗策略 可发挥抑制癌症进展的作用。人类miR-34a-5p是最有希望用于替代治疗的miRNAs 之一，具有良好的肿瘤抑制功能，同时在多种实体肿瘤中下调。通过有效地干扰各 种潜在的肿瘤进展和转移的癌基因，miR-34a-5p的有效性在多种类型的异种移植瘤 小鼠模型中得到了一致的证明。因此，脂质体封装的合成miR-34a模拟物MRX34成 为首个进入治疗晚期实体肿瘤（包括不可切除的肝癌）I期临床试验的miRNA。 MRX34在难治性晚期实体瘤患者中确实表现出抗肿瘤活性，为miRNA疗法的发展提 供了有价值的见解。（四）核酸适配体（Aptamer）：可通过三维结构作用于胞外或胞膜多个靶标核酸适配体（Aptamer）是指能形成一定三维结构的、序列长度较短的单链RNA 或DNA，核酸适配体药物能与包括金属离子、有机小分子化合物、核酸、蛋白质等的靶标分子特异性结合，具有与抗体类似的功能。适配体与目标蛋白结合后，表现为核酸抗体或化学抑制剂，以调节蛋白功能。与其他RNA靶向药物不同，核酸适配体可作用于胞外或胞膜多个靶标，这在一定程度上简化了这类寡核苷酸在体内递送的问题。1990年，临床上开始利用指数富集（SELEX)选择方法对配体进行系统筛选与优化，从文库中选择具有高亲和力和高特异性的小分子配体或蛋白质的适配体。迄今为止 ， 唯 一 获 批 上 市 的 RNA 适 配 体 药 物 为 Pegaptanib （ 最 初 由 NeXstar Pharmaceuticals和eyetech Pharmaceuticals共同开发，2004年上市），靶向VEGF血管内皮生长因子亚型，作为新生血管年龄相关性黄斑变性的抗血管生成治疗。其他一些适配体目前正在临床试验中进行研究。RNA适配体除了治疗潜力，也可用于递送系统以帮助其他RNA有效载体的递送如siRNA。尽管近年来新适配体药物的临床开发似乎不那么活跃，但人们对开发用于药物输送和作为诊断试剂的适配体的兴趣越来越大。（五）小激活 RNA（saRNA）：具有介导转录基因激活的作用小激活RNA（Small activating RNAs，saRNAs）是由21个核苷酸组成的双链非编码RNA。saRNAs最初装载在AGO2蛋白上，在其客链被剪切后saRNA-AGO2复合物然后进入细胞核并结合到基因的启动子区域，导致近端基因的转录激活。虽 然saRNA可以介导转录基因激活，但激活仅限于未经历功能缺失突变的靶基因。 saRNAs和siRNA在结构上是相同的，但在功能上不同。与siRNA不同的是， saRNAs只依赖于Ago2且只在细胞核中起作用，并且被设计成包含与基因启动子附 近或内部区域同源的序列。saRNA可被用来调节人体细胞内转录因子之间的平衡。例如，CCAAT/增强子 结合蛋白(CEBPA)基因被认为是正常肝功能的主调节转录因子，其在肝细胞癌（HCC） 中的表达降低，可利用saRNA药物激活CEBPA的转录增强，以减少肝癌细胞扩散和 迁移，改善治疗结果。目前，一项针对CEBPA基因的saRNA临床试验正在进行中（临 床试验编号:NCT02716012），该临床试验使用脂质体纳米颗粒包裹saRNA来激活 CEBPA基因对肝癌患者进行治疗。（六）单链引导 RNA（sgRNA）：CRISPR/Cas9 系统中的核心组件随着生物技术的不断发展，对活细胞DNA进行精准作，实现碱基或DNA片段的 插入、删除、替换等，即基因编辑成为可能。同时，运用基因编辑技术可以改变基 因的序列和功能，从而调控细胞的命运和生物特征，为遗传性疾病的治疗提供新方 法。CRISPR/Cas9基因编辑技术是继锌指核酸酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN）之后出现的新一代基因组定点编辑技术。与前两代技术相比， CRISPR/Cas9 具有操作简单、快捷高效等优势，自发现之后迅速发展成为当今最 主流的基因编辑方法。CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）系统中 核酸酶Cas9蛋白能通过与sgRNA（single guide RNA）结合特异性识别靶DNA并进 行酶切反应，随后以实现引入点突变、基因插入或删除等对基因实现定点编辑，从 而纠正致病基因或引入有益的基因，达到治疗疾病的目的。CRISPR/Cas9系统可利 用同源重组（homology dependentrepair，HDR）进行单个碱基的替换，但针对单 个碱基突变的基因修正效率较低,主要原因为DNA双链断裂时，虽然同源重组能引入 精确的突变，但是其碱基替换效率仅为0.1%~5%，因而基因组DNA更倾向于利用非 同源末端修复（non-homologous end joining，HENJ）对DNA进行修复，更适用于 基因敲除。CRISPR/Cas9对目标基因进行不可逆的引入或敲除，与RNAi和mRNA治疗相比， RNAi不能完全消除基因表达，而mRNA治疗只能短暂引入功能蛋白。与其他类型的 RNA靶向疗法不同，基于CRISPR/Cas9的基因组编辑和治疗的成功，不仅依赖于外 源性sgRNA，还依赖于外源性Cas核酸酶，sgRNA和Cas9酶需要进入细胞核内形成 RNP才能实施基因组编辑。CRISPR/Cas9拥有广阔的应用前景，但现阶段仍存在诸多不足。其中最主要的 问题是CRISPR/Cas9的脱靶效应，即CRISPR/Cas9靶向非目标位点，引起非靶位 点的基因编辑。在临床上，由CRISPR/Cas9脱靶效应引发的“意外突变”可能会引 发新的疾病。因此，在CRISPR/Cas9技术从实验室走向实际应用过程中，必须要反 复试验，评估风险，规避基因组非目标位点的编辑，而如何改造Cas9提高其特异性， 最大限度地将脱靶效应降到最低，是目前CRISPR/Cas9基因编辑领域的重要研究内 容之一。此外，CRISPR/Cas9基因编辑技术引发的伦理问题也是必须考虑的，对生 殖细胞的基因编辑需要拟定边界，达成全人类的共识。 CRISPR/Cas9基因编辑技术的发展进一步推动了RNA治疗学的发展，然而临床 转化仍面临一些挑战。在实验室环境中，许多选项可供Cas9蛋白和sgRNA引入细胞 内，包括质粒、病毒转染或电穿孔，但这并不容易转化为体内的临床环境。因此， 目前最现实的方法是将经过编辑的细胞重新引入机体中，对细胞进行体外操作。CRISPR/Cas技术已被积极评估，用于开发治疗人类疾病的新疗法，包括单基 因疾病、感染和癌症。目前，临床上已经开展了多项试验来研究基于CRISPR/Cas 的治疗方法的安全性和有效性，但尚未有结果报道。第一个涉及CRISPR/Cas基因 编辑的临床试验（NCT02793856）于2016年开放，是一项关于程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1，由PDCD1基因编码）敲除的T细胞治疗所有标准治疗后进展的晚期NSCLC 患者。基于CRISPR/Cas的PD-1免疫治疗是一种对抗癌症的新策略。三、RNA 靶向药物设计策略与生产工艺优化（一）安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战基于早期RNA靶向药物的临床开发经验表明，避免药物所带来的细胞毒性是十 分必要的，安全性问题是早期RNA靶向药物研发失败的主要原因。RNA靶向疗法开 发过程中的一个关键挑战是避免非特异性毒性，细胞毒性主要有以下四个来源：（1） 细胞内先天感应器对外来双链RNA（dsRNA）的免疫原性反应；（2）递送系统及 辅料的免疫原性和非免疫原性毒性作用；（3）由于药物脱靶的而导致的非预期的生 理活动；（4）药物在非靶组织中积累影响其在靶向组织的生理活性。免疫原性的毒性。对外源性dsRNA的先天免疫反应来源于细胞内PKr、toll样受 体3（toll-like receptor 3，tLr3）和tLr7的感应，伴随着技术的发展，现在可以通过 广泛的2’-MOE修饰在很大程度上避免了这个问题。递送系统及辅料的毒性。辅料中化学物质的毒性作用已经困扰了基于纳米颗粒 递送系统的药物开发，并且可能是导致许多相关候选药物剂量限制毒性的主要原因， 临床试验表明触发因素可能直接来自辅料成分或辅料代谢分解，后者会随着时间的 推移而发生变化。此外，当细胞毒性确实发生时，难以确定确切的毒性成分可能是 另外一个主要的挑战。目前，临床中研究的关键策略可能是将辅料限制在少量的化 学成分中，这些化学成分单独验证是低毒性的，组装的纳米颗粒需要尽可能均匀， 对改善药物治疗窗口和降低毒性有密切相关性。与此同时，纳米颗粒制剂可能会随 着时间的推移而降解，并导致毒性增加，对试验药物的持续质量监测很可能有利于 未来的试验。最后，使用糖皮质激素和抗过敏药物进行预处理已经大大减轻了基于 纳米颗粒递送系统药物的输液反应。脱靶效应的毒性。虽然ASO与siRNA药物可以以特异性靶向靶基因，但非靶基 因的沉默也可能发生在药物活性成分和非靶向mRNA之间的种子区匹配中。这一问 题可以通过使用诸如Blast或者其他消除与靶基因有显著重叠的靶点等工具来筛选针 对人类基因组序列的靶点来改善。然而，确保安全性的唯一方法是通过广泛的测试， 使用与人类有大量基因组序列重叠的灵长类模型是至关重要的。即使经过广泛的测 试，一些脱靶效应可能是不可避免的，临床中的开发人员正试图通过最小化药物剂 量或使用新的碱基修改来避免这些问题。非靶组织中累积的毒性。RNA靶向药物被系统地输送到体内后，会在许多非药 物活性部位的组织中积累。如今，RNA靶向药物开发者通过选择具有高度疾病选择性的基因作为沉默的靶标，以及通过选择减少非靶标组织中积累的递送系统和给药 路径缓解这些问题。未来对RNA靶向药物的组织特异性靶向的改进可能会缓解这些 限制，促进针对其他适应症开发的进展。 RNA靶向药物研发的另一个主要挑战是药代动力学方面的难题，系统性给药后 首先在体循环中需要克服血清核糖核酸酶降解，使RNA药物跨越目标细胞的细胞膜， 随后完成内体逃脱以保证足够数量的RNA分子在进入细胞后发挥药理作用，这对于 药物的疗效影响深远。伴随着技术的发展，一方面一些化学修改可以极大地提高代 谢稳定性和PK属性，从而使得药物更为高效，目前FDA批准的所有ASO药物都进行 了大量的化学修饰，而这些药物不需要额外的辅料，可以像小分子药物一样分配到 目标细胞以达到疗效；另一方面，RNA靶向药物可以通过特定材料包封或偶联配体 以及通过病毒载体等递送系统进行给药，进而提升药物的靶向性与疗效。 此外，像所有其他类别的药物一样，RNA疗法的靶向性和安全性是剂量依赖的。 当使用更高或更大剂量的RNA靶向药物时，通常会观察到剂量受限的脱靶效应。因 此，除了设计最佳序列和使用适当的化学/自然修饰以避免或减少免疫原性和脱靶效 应外，确定正确的剂量以达到治疗效果和安全性对RNA药物的开发是至关重要的。 尽管RNA靶向药物的开发存在上述挑战，相关的研发公司和学术研究人员在吸 取了以前临床试验失败的惨痛教训基础之上，坚持在药物设计、序列选择、化学配 方和递送系统方面进行了稳步改进，这些实质性的进展结合更明智的疾病适应症选 择以及更成熟的临床开发过程，RNA靶向药物的研发步入了快速发展期。（二）稳定性化学修饰提升药物安全性与效力，大幅拓展药物治疗窗口对于RNA靶向药物而言，化学修饰（除了组织靶向配体）主要有两个基本功能： 首先，化学修饰可通过减弱细胞内源性免疫传感器对dsRNA的免疫反应，大幅提高 药物的安全性。其次，通过增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力， 大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链对RISC负载的 选择性，提高序列选择性以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能 力。通过特定的化学修饰可提高药物安全性、代谢稳定性、靶向性、结合亲和力和 沉默效果，大幅拓展了药物的治疗窗口，因此化学修饰的绝对必要性在RNA靶向药 物的临床开发早期挫折中已经得到了充分证明。迄今为止，FDA批准的所有RNA靶 向药物都是化学工程的RNA类似物，支持了化学修饰的效用。 针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似 的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。然而，每个化学类别 都是不同的，即使2’-甲氧基乙基（2’-MOE）与2’-甲氧基（2’-OMe）之间的细微修 改，也可能导致药效、药代动力学的重大变化。因此，精确定义RNA靶向药物的化 学性质是非常必要的。具体化学修饰类型及其功效如下： 2’端核糖替代策略：寡核苷酸在核糖2’端的羟基（-OH）可以被MOE、OMe、F 等取代基替代，用于降低免疫原性、增加对核酸酶抗性、改善血浆的稳定性，从而 延长了药物作用。（1）2’-甲氧基乙基（2’-MOE）：可以提高药物PK，清除半衰期 延长至2-4周，提高与靶向mRNA的结合能力以及效力，降低细胞毒性；（2）2’-甲 氧基（2’-OMe）：可以提高药物PK和稳定性，适度的提高效力与降低免疫原性；（3） 2’-氟（2’-F）：可提高药物与靶向mRNA的结合能力但不能提高稳定性与PK，更适 用于RISC机制的siRNA药物，其修饰的核苷酸代谢物存在整合宿主细胞DNA或RNA 的可能性，可导致部分核蛋白降解。在实际应用中，核糖2’端的修饰与RNase H活性不兼容，这意味着它们通常用 于空间位阻型的ASO或用于Gapmer ASO的侧翼序列（如Mipomersen、Inotersen 在侧翼序列中引入了2’-MOE修饰）。此外，2’-MOE修饰通常不被纳入siRNA设计中， Ago2的结构要求限制了可以使用的化学修饰类型，2’-MOE被证明对RNase H活性 的ASO非常有用，但不支持与Ago2结合的siRNA。5’端核酸碱基修饰策略：5’-Methylcytidine（甲基胞苷）与5’-Methyluridine（甲 基尿苷）修饰可以提高药物与靶mRNA的结合能力，降低免疫原性，但仅用于杂环 修饰。嘧啶甲基化可提高每一修饰的寡核苷酸熔解温度约0.5℃，提高药物与靶 mRNA的结合能力和稳定性，通常被应用于ASO药物中（如Ionis制药公司正在开发 的ASO药物均有所使用）。核糖骨架修饰策略：寡核苷酸的磷酸二酯键可被硫代磷酸（PS）键所替代，即 核苷酸间磷酸基的一个非桥接氧原子被硫取代，已经被广泛应用于RNA靶向药物的 开发。PS核糖骨架是一种非常有效的修饰，具有核酸酶抗性和促进与血浆蛋白质结 合的双重作用，从而减少肾脏清除率，增加药物的体内循环时间、改善药物的药代 动力学，药物的清除半衰期提升至1-3天。 PS核糖骨架支持多种作用机制的RNA靶向药物，尤其在Gapmer ASO和 GalNAc siRNAs应用中效率较高。PS核糖骨架修饰在ASO设计中易于耐受，且不破 坏RNase H活性，大部分已经上市的ASO药物中均有使用，在系统性给药后可被大 多数细胞吸收，不需要靶向配体。相比之下，在每个连锁位点上都含有PS修饰的 siRNA活性低于等效磷酸二酯（PO）siRNA，因此如果含有PS修饰的siRNA通常只 在末端被修饰（如已获批上市的Patisran）。在RNA靶向药物中增加使用PS修饰的一个缺点是，每个PS修饰都会引入一个 具有两种可能手性取向的立体中心，因此具有n个PS修饰的寡核苷酸是2n个外消旋 体的混合物。这两种取向具有明显不同的药代动力学和药效学性质，虽然Sp取向的 PS键对核酸酶裂解有更好的抵抗能力，但与Rp取向相比，它们也倾向于减少对碱基 的侧边碱基的溶解温度，降低稳定性。由于分子的异质性往往对其临床开发有害， 未来的RNA靶向药物可能会从最近开发的PS修饰寡核苷酸立体选择性合成技术中 受益，如Wave Life Sciences已经开发了一种可扩展的方法来合成在每个PS链上具 有固定立体化学的寡核苷酸，并正在开发具有固定立体化学的寡核苷酸药物用于各 种适应症。PS修饰另一个缺点是它们降低了寡核苷酸对其靶标的结合亲和力，这一 限制可以通过合并其他类型的修饰来弥补 值得注意的是，PS修饰提升药物对细胞核酸酶的耐药性，这会导致药物组织滞 留和持久的药物作用，为应对例如由于长时间基因沉默而产生的毒性等不良反应， 一个或多个PO键的结合可以通过降低其核酸酶的稳定性来调节寡核苷酸的耐久性。2’端核糖修饰以及核苷酸桥连策略：核苷酸桥接（BNAs）是通过在核苷酸的第 2和第4个碳原子之间的桥连而被限制在固定构象中，最常用桥连策略是LNA、cEt、 ENA。BNAs增强了药物对核酸酶的抗性以及对靶mRNA的亲和力（在LNA中，每个 修饰过的核苷酸的熔解温度增加3~8℃）。虽然BNA修饰的核苷酸与RNase h并不相容，然而BNA修饰可被纳入Gapmer ASO的侧翼区域或也可被用于空间位阻的ASO 中以改善靶标结合。值得注意的是，LNA修饰的RNA靶向药物在部分临床中观察到 了肝毒性与肾毒性，增加了序列相关的风险，后续需继续关注。其他修饰策略：吗啉代寡核苷酸（PMO）是一类功能强大的合成寡核苷酸类似 物，在核酸药物发展史上属于第3代反义寡核苷酸，PMO的电中性吗啉结构使其具 有结合亲和性高和抗酶解稳定性强的特点。到目前为止，已经有两种PMO修饰的药 物（Eteplirsen和Golodirsen）已经被FDA批准上市。 PMO具有高稳定性和安全性的特点，由于在生理pH值下是中性的，不支持RNase H1活性，因此它们主要用于空间位阻机制的药物。PMO修饰的一个缺点是 其缺乏与白蛋白结合能力导致较低的PK特性，这意味着可以通过肾脏排泄迅速清除 导致疗效较低，因此需加大药物剂量。值得注意的是，PMO主链包含手性中心，这 意味着PMO药物必然是外消旋的混合物。与上述PS修饰不同的是，迄今为止还没有 研究过定义PMO立体化学的影响。（三）递送系统有效提升靶向性和生物利用度，局部给药可作为可选路径 之一 不管化学修饰如何，RNA靶向药物的大小、亲水性和电荷对体循环、组织外渗、 细胞摄取和内体逃逸都对药物开发构成了另外的挑战，因为核酸药物需要进入细胞 内并完成内体逃脱才能发挥药理作用。为了克服核酸药物的细胞摄取与内体逃脱效 率低等障碍，递送系统对于提升药物靶向性和生物利用度是必要的。目前，针对RNA 靶向药物开发的递送系统主要包括脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物、核酸纳米结构、 外泌体等，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范围从相对较小的分子 （如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等Bioconjugation），配体定向 输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。 目前，递送系统是限制全球RNA靶向药物发展的主要瓶颈，脂质纳米颗粒（LNPs） 与N-乙酰基半乳糖胺（GalNAc）已经在获批上市的核酸药物中得到了验证，其他多 种递送系统的开发也在临床中正在进行验证。双刃剑，因为同样的空间屏障也抑制了LNPs与细胞膜的相互作用以及随后从内体逃 逸的效率，因此微调PEG-脂质的数量和PEG链的长度是关键。LNPs在临床应用的 缺点是其传递主要局限于肝脏和网状内皮系统，因为该组织的窦状毛细血管上皮提 供了足够大的空间，允许这些相对较大的纳米颗粒进入，此外LNPs的局部递送已被 成功地用于将siRNA递送到中枢神经系统。 LNPs可以被多肽、PEG或其他赋予细胞特异性靶向的配体进一步功能化。然而， 值得注意的是，LNPs复杂性的增加会使其制造复杂化并可能增加其毒性，这是一个 可能限制其临床应用的主要问题。例如，LNPs包裹的siRNA药物（如Patisiran）在 静脉注射以前需要用类固醇和抗组胺药进行预处理，以消除不必要的过敏反应。此 外，生物可降解的离子化脂类可能在未来2~5年内进入临床前开发阶段，有望大幅提 升药物的耐受剂量。 脂质纳米颗粒（LNPs）最初是作为siRNA药物在体内的递送系统而开发的，LNPs 是一种复杂的结构（~100 nm），也被用于在体内传递mRNA等大RNA分子。LNPs 可以包裹大量的RNA，保护RNA免受RNase降解和肾脏清除。临床上已经证明，添 加聚乙二醇（PEG）脂类可以增强其在体内的循环时间，因为它在LNP表面周围形 成空间屏障，且保护LNPs不与血浆蛋白相互作用，后者将以LNPs为靶点使其被MPS 降解，因此PEG脂类在LNPs中使用已经成为了标准。然而，PEG脂类的使用是一把除了LNPs等递送系统以外，RNA靶向药物也可以共价结合到特定的配体上，范 围从相对较小的分子（如适配体、GalNAc等）到大分子（如多肽、抗体等 Bioconjugation），配体定向输送有望改善针对特定类型细胞的靶向性。其中，GalNAc 是核酸药物靶向肝细胞应用最为广泛的配体，目前在临床试验中大约有三分之一的 RNA靶向药物是与多价GalNAc配体结合的，靶向肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体 （ASGPRs），大幅提升了核酸药物的靶向性和生物利用度。肝实质细胞表面高水 平表达三聚体ASGPRs（每个细胞约105~106个），在中性pH下ASGPRs可以特异 性与GalNAc结合，并在酸性环境（pH值5~6）时释放GalNAc，随后释放出来的 ASGPRs可以被回收到细胞表面进行重用。因此，肝脏的适宜生理条件、ASGPRs 的独特特性、GalNAc配体的无毒性质和偶联的简便性使其成为一种接近理想的全身 核酸药物递送到肝细胞的方法。此外，GalNAc结合的寡核苷酸可以通过SC（表皮和真皮以下的脂肪组织）注 射实现高效给药。皮下注射的药物释放到体循环的速度较慢，也可以进入淋巴系统， 这给细胞受体更多的时间来调节吸收，同时皮下注射也更加快捷和容易，减少了治 疗负担。更重要的是，目前临床上GalNAc结合的寡核苷酸药物相关的皮下给药相关 局部不良事件发生率较低，而且额外安全性和耐受性将明显支持更少的每周一次给 药，这是与LNPs递送系统的比较优势。siRNA药物的末端可以潜在地连接共轭物，然而尽量避免与引导链的5’端结合， 因为该端磷酸与RNAi活性所需的Ago2中部区域侧链残基特异性接触，偶联到客链通 常是为了不妨碍引导链的靶向沉默活性，相应的也能降低客链的脱靶基因沉默潜能。 偶联Linker可以被设计成在细胞进入后可自动分解的，也可以通过使用内体中被切割 的不耐酸连接剂、细胞质中被还原的二硫键连接剂或Dicer底物型siRNA的设计来实 现。其他多种递送系统也在临床中开发中。（1）适配体：治疗性寡核苷酸与核酸适 配体的偶合也被用于增强siRNA和ASO靶向递送。适配体可以被认为是化学抗体，而且可以被设计成小的纳米 结构（约20nm），这意味着肝外传递是可能的。目前，国内景泽生物正在开发基于 DNA四面体框架核酸载体平台，用于寡核苷酸、小分子等药物的递送。除了递送系统，给药的方法和部位对RNA靶向药物的生物利用度和生物分布都 有深远的影响。临床开发中的RNA靶向药物已经通过局部吸入（肺部）、局部注射 （如眼睛、心脏或脑脊液）应用于GalNAc结合和LNP配方的ASO和siRNA药物，这 一途径避免了肝脏的首通道代谢。目前临床开发的候选药物大多针对的肝脏，然而 RNA靶向疗法正在开发使用局部给药规避全身药物分配的限制，将RNA靶向药物保 留在局部区域内以延长释放时间，这项工作目前是一个活跃的学术研究领域。（四）BERAs 代表着 RNA 靶向药物的生产工艺优化方向纯均质制剂对于RNA靶向药物在人体内的生物学活性和治疗窗口是必不可少的。 目前，RNA靶向药物主要是通过化学合成或依赖重组T7 RNA聚合酶在体外转录生产， 然而这些生产出来的RNA制剂的局限性是在天然寡核苷酸中添加了过多的人工修饰 或者缺乏必要的转录后修饰，这可能导致不同的折叠特性、生物活性和安全性。此 外，上述生产方式所获取更高数量级的siRNA或ASO材料的成本仍是昂贵的，合成 寡核苷酸的长度或大小也受到限制，因此开发更经济、更有效、可大规模化的生产 方式是必要的。大规模生物发酵生产技术（BERAs）有望提供大量具有适当折叠和自然修饰的 生物RNA制剂，这些制剂对RNA的高阶结构、稳定性、活性和安全性至关重要。原 则上，将目标RNA编码序列引入质粒，并将设计的质粒转染到在适当条件下生长的 宿主细胞中进而转录生成。然而，异质性RNA对细胞内核酸切酶非常敏感，生出的 RNA制剂可能不会积累到理想的水平，使用稳定性的RNA支架（如rRNA、tRNA）、 siRNA-binding的p19结合蛋白或在RNase III缺陷细菌中直接过表达，在这种条件下 目标RNA制剂则无法被细胞内核酸切酶降解，是提高生产效率的有效途径。生产工艺中另一重要的考量因素是递送系统及辅料的复杂性、均匀性、稳定性 和细胞毒性，如纳米颗粒、聚合物、多肽等。脂质和聚合物纳米粒子已经广泛用于 改善RNA靶向药物的药代动力学性质，但其生产工艺较为复杂以及成品中往往有一 定程度的异质性粒子组成，使其更加难以建立有效的治疗窗口。此外，纳米颗粒在 储存期间或给药后会变得不稳定，并释放出分解产物，从而导致难以追踪的细胞毒 性，以上问题需要在后续生产工艺优化过程中进行最大程度上的解决。四、小分子 RNA 靶向药物（一）小分子 RNA 靶向药物研发仍处于早期阶段，药物设计仍在探索中具有广泛结构多样性和药物类物理化学与PK特性的传统小分子化合物是靶向 复杂结构RNA的首选实体之一，近年来也是RNA靶向药物的研发热点。与蛋白质靶 标类似，大分子RNA由于与小分子或蛋白质的相互作用而折叠成高度结构化的实体， 通过互补碱基对和其他形式的物理化学相互作用，RNA被折叠成二级（如螺旋或茎、 环和突起）、三级（如连接、假结和基序）和四级（如配合物）结构。因此，小分 子化合物有可能直接与独特的高阶结构而不是初级序列相互作用，特定的RNA结构 元件或基序如突起、环、结、假结和复合物，可以被特定的小分子识别并结合。事 实上，高度结构化的RNA往往包含一些口袋，这些口袋允许与具有特定功能基团和 静电表面的小分子进行高亲和力的结合，类似于蛋白质靶标。因此，小分子与疾病 相关RNA或RNA基序之间的相互作用可能导致RNA功能的抑制或激活或基因表达 和细胞过程的改变，以控制疾病。 天然抗生素对细菌核糖体作用机制的发现是小分子RNA靶向药物发现和开发的主要动力。rRNA组装的核糖体结构高度结构化，其中特定的裂缝和口袋可被小分子 直接阻断，导致翻译抑制。例如，天然和半合成氨基糖苷（如链霉素、帕罗霉素、 新霉素等）、四环素（如四环素、替加环素等）、大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、 特利霉素等）以及合成恶唑烷酮（如利奈唑胺等），已被批准在临床上使用。 由于编码和非编码RNA对生物学的重要性，与RNA相互作用的小分子可以作用 于转录组，从而产生不同的下游效应。按作用部位的不同，小分子RNA靶向药物主 要分为直接靶向RNA与RNA修饰酶调节两种类型，具体的生物学活性主要包括：（1） 通过直接结合调节mRNA的稳定性来改变基因表达，增强稳定性/降低稳定性；（2） 影响非编码RNA效应物，靶向调控RNA（miRNA、lncRNA等），进而影响基因转 录后调控机制；（3）影响表观转录组，靶向RNA甲基化等；（4）影响选择性剪接， 靶向剪接位点（增加有利剪接、减少有害剪接），通过小分子药物直接影响转录组， 由此可以通过调节有益或有害蛋白质的翻译来拯救疾病。全球多家公司也已建立了小分子RNA靶向药物的筛选平台，但目前这一领域的 开发仍处于早期阶段，其它在研项目鲜有进入临床。但像罗氏、Biogen、BMS等大 型制药公司早已纷涌而至，与领头开发药企建立了合作关系，也展现出国际性大药 企对小分子RNA靶向药物未来的治疗潜力和市场前景的信心。以RNA为靶点的小分子药物的开发，首要工作是识别合适的靶点结构，即在具 有高信息含量的致病RNA中，从而找到合适的配体结合袋。目前，大部分的靶向RNA 小分子药物仍处于早期的药物发现阶段，候选药物主要有以下靶标：（1）核糖体 RNA，如上文所述；（2）病毒RNA基序。病毒基因组由一些高度保守的RNA元件 组成，在基因调控和病毒复制中起着关键作用。病毒RNA基序高度结构化，已成为 开发小分子抗病毒药物的潜在靶点。HIV转录激活反应（TAR）元件位于病毒基因组 内，是研究最多的RNA元件之一；另一个深入研究的病毒RNA靶点是位于丙型肝炎 病毒（HCV）基因组5’-UTR的内部核糖体进入位点元件（IRES）；（3）核糖开关。 核糖体开关是一种广泛存在于细菌中的天然RNA受体，直接控制对生存至关重要的 基因表达。核糖开关通常位于特定mRNA的5’-UTR，由于其高度结构形成独特的配 体结合袋，并作为基因调控因子，类似于蛋白质的结构和功能选择性，已成为潜在 的治疗靶点。小分子配体与适体结构域的特异性结合触发构象变化，并刺激调控域 来调控靶基因的表达。事实上，一些小分子已经被确定可以直接与靶向的核糖开关 结合；（4）pre-mRNA。口服可生物利用的小分子也被确定可以直接与pre-mRNA 相互作用来调节剪接，这一策略似乎对治疗遗传疾病更可行，特别是那些有验证过 的RNA靶标的疾病。 目前，小分子RNA靶向药物的开发仍面临以下挑战：（1）RNA靶标的鉴定， 以确定一个药物RNA靶标以及相应的适应症。首先面临的问题是小分子化合物能否 达到RNA靶点，除了小分子的固有特性外，RNA靶标的可及性还取决于其特性，如 病变细胞中RNA靶标的丰度、小分子结合的复杂结构和功能位点的可用性等。事实 上，占细胞RNA绝大多数的RNA被折叠成功能性的结合袋和裂隙，小分子可以利用 这些结合袋和裂隙进行特异性干预，导致蛋白质翻译中断。由于致癌miRNA通常在肿瘤组织和癌细胞中过表达，miRNA前体独特的发夹结构易受Drosha或Dicer处理， 使其成为开发小分子抑制剂的理想靶点。第二个问题是细胞和体内小分子与RNA靶 点之间的相互作用能否有效控制疾病。事先了解与选定疾病的发病机制和进展相关 的RNA功能将是有帮助的，这可能已经涉及广泛的流行病学、遗传学和生化研究。 从表型开始，可以精确定位特定的RNA靶点。另一方面，随着RNA编码基因或功能 ncRNA的增加或减少，疾病的发生支持了用小分子对RNA靶标进行药理干扰，有望 达到治疗的目的，这需要在进入临床研究之前使用表型分析和动物疾病模型进行全 面的研究。（2）靶向RNA的特异性。类似于药物对相应蛋白靶点的选择性作用，新 的RNA靶向小分子药物应特异性的与RNA靶标结合，以达到靶向治疗效果，避免脱 靶不良反应。这实际上是药物开发的一个普遍原则，但对新型RNA靶向小分子模式 的发现和开发构成了巨大的挑战。由于不同的RNA靶标具有其内在特征，实现选择 性靶标的需求和策略可能不同。（二）Evrysdi：全球第一个获批上市的小分子 RNA 靶向药物2020年8月，全球一款小分子RNA靶向药物Evrysdi（Risdiplam）获得FDA批准 上市，具有里程碑意义。Evrysdi是由PTC Therapeutics、非营利组织SMA Foundation 和Roche的三方联合开发的，用于2个月及以上的小儿和成人脊髓性肌萎缩症（SMA） 患者。Evrysdi是继Biogen的Spinraza（ASO药物）和Novartis的Zolgensma（基于 AAV9的基因药物）之后，第三种被批准用于SMA的药物，而且是全球第一个被批准 作为RNA剪接修饰的小分子制剂。罗氏拥有美国外的全球开发权益，目前已在7个国 家获得批准上市，且已经向50多个如巴西、智利、中国、印度尼西亚、俄罗斯等国 的监管机构提交了临床或注册申请。 SMA是一种神经退行性疾病，是由SMN1基因突变引起的，该基因编码一种运 动神经元存活（SMN）的蛋白质，它对小核RNA和蛋白质的剪接体复合体的组装至 关重要，并催化mRNA前体的加工。Evrysdi是一种生存运动神经元2（SMN2）引导 的RNA剪接修饰剂，通过促进补偿性基因SMN2的表达而起作用，用于治疗染色体 5q突变导致SMN蛋白缺乏引起的SMA。 Evrysdi为治疗SMA的口服小分子药物，患者可每天在家里以液体形式口服或喂 食管进行给药，患者依从性较高。此外，相较于Biogen的Spinraza第一年的价格为 75万美元（第二年减半），Novartis的Zolgensma一次性定价为212.5万美元（可分 五年付清），Evrysdi的定价为每年最高34万美元，在患者可及性方面具有相对优势。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

什么是药学？药学主要研究药物的来源、炮制、性状、作用、分析、鉴定、调配、生产、保管和寻找（包括合成）新药等。主要任务是不断提供更有效的药物和提高药物质量，保证用药安全，使病患得以以伤害最小，效益最大的方式治疗或治愈疾病。药学类专业学什么？在《普通高等学校本科专业目录》中，药学类属于医学之中的一个一级学科。包含的专业有：药学、药物制剂、临床医学、药事管理、药物分析、药物化学、海洋药学。培养目标：培养具备化学、生物学、药学学科基本理论、基本知识和实验技能，能在药品生产、检验、流通、使用、研究与开发领域从事药物研究与开发、药物生产、药物质量控制、药物临床应用与评价、药品流通、监督管理等方面工作的高级药科人才。主干课程：有机化学、物理化学、生物化学、微生物学、药物化学、药剂学、药理学、药物分析学、药事管理学、临床医学概论、诊断学、内科学、外科学、药物毒理学、临床药品不良反应与评价、人体解剖生理学、药事管理与法规、制药工艺学等（专业课程因各校侧重不同会有一定差异）。修业年限：五年授予学位：医学学士学位一：药学主要课程:医用物理学、生理学、细胞生物学、分子生物学、医学免疫学、病理生理学、医学微生物学、无机化学、有机化学、生物化学、定量分析、仪器分析、物理化学、基础化学实验、药物化学、天然药物化学、药剂学、药物分析、药理学、毒理学基础、药物的波谱解析、药事管理学、专业技能实验等。就业方向：药品研发 销售 检验 公考注意：药学需要有一定的化学功底，新高考方案选修科目也会要求选修化学，自古医医药不分家所以医学类选修科目也会要求选修化学和生物。注意注意说医药不分家是指临床要学药学课程，不是药学类要学医学课程。药学类本科做研发几无可能性。做研发基本要求硕博学历。选择药学类可根据就业方向选择不同的院校，选择药品研发的可去南药 、北药及浙大、 北大 、山大、 中山、 复旦、 川大、 上交、 武大 等一流高校。如选择药品销售则可以选择一些医学类院校。逻辑很简单，毕业后从事药品销售你会有一大批做医生的师兄师姐给予你助力。二：临床药学主要课程：医用物理学、基础化学、分析化学、有机化学、生物化学与分子生物学、寄生虫与微生物学、天然药物化学、药物化学、药物分析、人体系统解剖学、药理学、药剂学、临床药物代谢动力学、细胞生物学、药物毒理学、病理学、生理学、病理生理学、诊断学、内科学、外科学、妇产科学、儿科学、临床药理学、临床药物治疗学、药物不良反应与药物警戒、药物经济学、医院药事法规与GCP、医学伦理学、药学信息检索等。就业方向：医疗单位从事临床用药指导 药品研发和销售 考公临床药学和药学的区别：（1）学制不同 临床药学是5年制 药学是4年制（2）学位不同 临床药学是医学学位 药学是理学学位 （3）主要课程不同 临床药学除了要学药学专业的课程外还要学临床类部分课程（4）就业岗位不同 临床药学的主要岗位是在医疗单位从事指导医生临床用药工作代表院校：中国医科大、 山大、 川大、 南医大、 温医、 重医、 哈医、 徐医、 昆医、 福建医等三、药物制剂主要课程：物理化学、化工原理、药物化学、药物分析学、药理学、物理药学、药用高分子材料学、生物药剂学、工业药剂学、制剂设备与车间工艺设计。就业方向：药物制剂学毕业后可从事药物制剂研究、开发、生产及质量管理，能够在制药企业、医院药剂科、研究所及药政管理部门从事药物制剂研究、开发、生产、各类医药经营、生产单位和医疗卫生单位，从事药品制剂、质检、管理、购销、问病给药等工作。药物制剂专业就业岗位包括：药物制剂研究员、制剂研究员、药物分析、药品研发 销售人员、生产工艺员、药物制剂、药物制剂研发人员、药物制剂项目经理、制剂工艺研究员、研发人员、药品研发、制剂研发人员等等。代表高校：中国药科大学、沈阳药科大学、黑龙江中医药大学、浙江大学、南方医科大学、吉林大学、辽宁中医药大学、湖北中医药大学、天津医科大学、广东药科大学、郑州大学、河南大学、江西中医药大学、浙江中医药大学四、药事管理主要课程：临床医学概论、基础医学概论、药事管理学经济学、管理学、药学概论，会计学、财务管理、药事企业管理、中医方药学、中药商品学、中药药剂学、中药炮制与加工、药理学、中药药理学、运筹学、国际贸易、人力资源管理、企业发展战略与企业文化等。就业方向：在药品监督管理、卫生行政管理、药品价格管理、医疗保险、医药卫生监察、医药经济调控等部门和药品生产经营企业、医药科研院所、医疗卫生机构等单位从事 卫生和药政活动的监督管理、医药资源调查研究、医药市场行为和特征分析、策划及经营的高级药事管理工作。代表院校:中国药科大学、沈阳药科大学、天津商业大学、中山大学、暨南大学、广州中医药大学、广东药科大学、贵州医科大学等五、药物分析主要课程：无机化学、有机化学、分析化学、生物化学、微生物学、天然药物化学、药理学、药用物理、化学原理与化学分析、药物化学、药物分析、药剂学、药品质量管理技术、药品生产过程验证、现代药剂应用技术、现代药物分析检验技术、药品生物检定技术、药物分析质量管理规范、药事概论、药学微生物基础技术、仪器分析、药学英语等。就业方向：可在药品监督管理、卫生行政管理、药品价格管理、医疗保险、医药卫生监察、医药经济调控等部门和药品生产经营企业、医药科研院所、医疗卫生机构等单位从事 卫生和药政活动的监督管理、医药资源调查研究、医药市场行为和特征分析、策划及经营的高级药物分析工作。代表院校：沈阳药科大学、中国药科大学、浙江大学、北京大学、复旦大学、华中科技大学、四川大学、西安交通大学、山东大学、重庆医科大学、福建医科大学等六、药物化学主要课程：有机化学，生物化学，生理学，药理学，高等药物化学，药物合成设计，药物合成反应，近代有机合成，甾体、抗肿瘤、抗病毒前沿研究跟踪，药物设计进展，天然产物化学，有机光谱鉴定，有机结构测定的物理方法，现代生物技术与新药研究开发等。就业方向：药物化学专业就业领域很广，涉及医学和非医学领域的各相关专业。1）医学领域可从事临床工作（进传染病科室）。从事临床科研工作（进流行病、地方病研究所），或者从事卫生防疫、卫生宣传普及，卫生事业管理、社会医学研究等相关工作。2）非医领域可从事环境保护与监测、海关疫检等。代表院校：中国药科大学、沈阳药科大学和北京大学七、海洋药学主要课程： 大学英语、计算机应用基础、程序设计语言、高等数学、概率统计、无机化学、分析化学、有机化学、海洋生物学、海洋药用生物资源学、海洋药物生物技术原理与实验、海洋药物化学、生物化学与分子生物学、细胞生物学、微生物学与免疫学、遗传学、药理学、药剂学、生物制药工艺学、生物信息学以及文献检索等。就业方向：该专业的毕业生有着多方面的就业机会，可到科研部门、高等院校、制药企业、医院和政府管理部门从事科学研究、教学、应用开发研究、药物生产、技术管理、药物检验、药物营销、质量控制、药物管理和监督合理用药等工作。代表院校：中国药科大学、海南医学院就业与考研药学类专业与医学类专业相比，认知度普遍不高，但在医疗卫生行业却必不可少。与医学类专业相比，药学类专业就业门槛相对较低，工作相对轻松，但起薪较低，工资的天花板低，通过考研提高自身的专业性仍然是药学类专业学生提高薪资的最佳路径。考研方向：药理学、药物化学、药学、药剂学、天然药物化学、药事管理药学类专业刚毕业的学生最好把两个证考下来：执业药师资格证和初级药师资格证书，有两个证在手，不管是考事业单位还是进入药企药店，都是一个优势，有的地方对证书是有要求的。执业药师资格证：考到这个证在有些企业和药房可以涨工资药学职称考试(即初级药士、初级药师、中级主管药师考试)：在医院里评职称使用与医学不同，药学对于学历的要求并不高，本科毕业能够找到的工作很多，而由于专业性不够，所以起薪也不高。但想要进三甲医院的药房抓药，过稳定安适薪资中上的小生活，还是需要读研考证熬过漫漫长夜才能实现。大部分药学专业的学生本科或大专毕业后去做医药代表，在医药相关的销售岗位周旋。学生看法：药学就是研究药的，如果想当医生的就不要报，因为学药学的是不能考医师证的，只能考药师证。很多人认为药学比较枯燥，外向性格的人学不了，其实不然，药学也有很多岗位可以选择，可以选择做药品研究；如果觉得研究太费脑子，就在医院的药局，做配药抓药；如果觉得这些都不能挣大钱，而且太闷的话，可以做药品或医疗器材的销售代表，这一行的发展空间很大，而且收入也非常丰厚，关键要有很强的人际交往能力，但是随着我国医药改革，药品流通渠道和售价的空间也会受到限制。所以，在选择就业领域的时候最主要的是考虑自己的价值观和性格要求。就业方面，药学的本科就业率还是挺高的，相对于临床医学或中医学的就业更好些。临床药学是药学中最常见的专业之一，但是现有医疗体制和教学体制导致临床药剂师缺乏明确的定位，位置比较尴尬，很容易陷入迷茫。教学方案中过于偏重药学而缺乏临床知识，导致工作内容流于表面，面对复杂的临床症状参与不了，即便发现不合理用药等情况也因为没有处方权无法参与会诊。久而久之，这个职位就得不到应有的重视，导致陷入职业迷茫期。因为社会大环境尤其是医疗体制，导致没有形成完善的产业链，整个行业发展缓慢，也导致药企收入普遍不高。不要只看部分国际药学大厂部分高端职位，国内药企研发类职位普遍不高。收入高的基本上是做医药代表的，但是做医药代表对个人综合能力要求特别高，很少人能够胜任。本科生就业竞争力很差，读研的必要性非常大，但是就是到了研究生层次收入也属于中等水平甚至偏低。科研教学领域，相关职位趋于饱和，和生化环材没有本质区别，都属于偏“坑”的那一类，这条路也比较难走。医药代表：这是公认的收入高，但是只能适用一部分人。化妆品行业：也招聘药学专业，尤其是药妆，属于常青树行业，对女生有吸引力。日化行业：比如宝洁和联合利华、强生等快销品牌，主要是运营和销售管理，收入很好，但对能力要求比较高。公务员：食药监局、卫生局、海关、检验检疫部门等。医院药剂科：对追求安稳平淡生活的女生是个不错的去处。临床检察员：要求不高，本科生就可以，收入还凑合。高校推荐药学类专业主要存在医药类院校，以及部分综合类院校，比如传统药学的两校三院，就是指南药（南京药科大学）北药（沈阳药科大学）北大复旦川大的药学院，算是药学届的黄埔军校。1007 药学国家重点学科名单国家重点(培育)学科名单“双一流”建设学科院校中药学入选的院校有：北京大学、北京协和医学院、复旦大学、上海交通大学、浙江大学、中山大学、暨南大学（自定）。

中国江苏网讯 （记者 孙骏 通讯员 冯瑶）10月10日上午，首届“橘泉院士论坛”在江苏省中医院隆重开幕，中国科学院陈凯先院士，中国工程院吴以岭院士、中国工程院王广基院士、中国工程院顾晓松院士、中国科学院蒋华良院士齐聚这里，传经送宝，共话中医药发展的过去现在与未来，观点高屋建瓴精彩纷呈，迎来台下阵阵掌声。本次论坛由江苏省中医院主办，江苏省卫生和计划生育委员会谭颖主任、国家中医药管理局科技司李昱司长、江苏省各级中医院院长、江苏省中医院战略联盟单位、都市圈医联体、教学联盟单位、江苏省中医院医务教职员工、南京中医药大学研究生院共3000余人分别在主会场、分会场以及门诊病区通过网络视频共同见证了这场学术盛宴，另外通过手机直播有近万人现场收看。南京中医药大学副校长、江苏省中医院院长方祝元教授主持会议，方院长表示，叶橘泉先生是江苏省中医院首任院长，首届中科院学部委员，杰出的中医药学家，为中医药事业的发展做出了杰出贡献。为纪念先生建院之功勋，成就之伟大，品德之高尚，特举行首届橘泉院士论坛，旨在学习院士精神，打造学术高峰，发展中医药事业，进一步推进研究型医院建设；并将在今后每年10月院庆之日持续举办，努力将橘泉院士论坛，打造为享誉海内外的中医药最高级别论坛之一。会上，为了敬仰各位院士崇高的情怀和伟大的学术成就，医院特聘请五位院士为学术顾问。全国首届名中医刘沈林教授致开幕词，刘沈林教授指出，江苏省中医院成立于1954年10月，著名中医药学家、中科院学部委员叶橘泉先生担任首任院长，江苏省人民政府主席谭震林为其颁发聘书，郭沫若先生专门题写了院名以示祝贺。经过数十年的建设发展，医院拥有2500张病床，门急诊病人超过508万人次，成为全国大型中医院发展的典范。刘教授表示，医院全体同仁将隆重纪念并学习叶橘泉先生刻苦钻研的治学态度，精湛医术和高尚医德，著书立说、启迪后学的宗师风范；借院士论坛东风，以学术为引领，传承好、利用好，发展好中国传统医学，在新的起跑线上，再创中医药事业发展的新辉煌。国家中医药管理局科技司李昱司长在讲话中指出，江苏省中医院历史悠久，学术积淀深厚，科研和临床的整体实力，在全国中医院中优势突出。在建院之初医院就拥有了中科院学部委员，今天在这里举办院士论坛，邀请了全国多位医学、药学知名院士来院发表主旨演讲，对新时期中医药传承创新献言建策、贡献智慧，不仅为江苏省中医药高质量发展注入蓬勃的创新动力，也将对全国中医药科技创新带来积极广泛的影响。李司长希望大家以院士们对学术孜孜以求的钻研精神和无私奉献的品格为榜样，发扬院士们在科研上崇尚科学、积极探索的可贵精神，在中医药传承创新的征途上砥砺奋进。江苏省中医院要抓住机遇，以院士论坛举办为契机，深入实施创新驱动发展战略，为江苏省中医药高质量发展以及全国中医药科技创新发展探索经验、引领示范。江苏省卫生和计划生育委员会谭颖主任在讲话中指出，江苏自古人杰地灵，中医药历史悠久，底蕴深厚，目前，全省的中医药在资源总量、医疗经营与服务、科研和教学水平、社会效益、经济效益等各方面持续位居全国前列。今年7月，根据省委省政府关于高质量发展走在前列的要求，委党组制定出台了关于推进卫生健康高质量发展走在前列工作方案，明确提出了实施中医药振兴工程，全力建设中医药强省的目标任务。江苏省中医院作为全省中医院的龙头和在全国具有重要影响的中医院，理应在这个过程中带好头，做表率。谭主任希望医院努力在标志性学科、标志性人才、标志性成果、标志性项目上实现新突破，巩固江苏中医在全国的领先地位，以医院的高质量发展，推动江苏卫生健康事业的高质量发展。谭主任表示，中医院兴则中医药兴，中医院强则中医药强，希望江苏省中医院建设好橘泉论坛这一平台，借助各位院士专家的智慧，励精图治，奋发有为，在促进江苏的中医药事业传承创新发展中，在推进健康江苏的建设进程中再做新的贡献，再铸新的辉煌。当天上午，陈凯先院士作《中医药与世界医学的发展》、吴以岭院士作《脉络学说构建及其指导血管病变防治研究》、王广基院士作《整合药学导向的中药体内代谢与药效关联研究的探索》、顾晓松院士作《中医中药与神经再生》、蒋华良院士作《中医药对中国现代药物发展的贡献》的主旨报告，5位院士从各自研究的领域娓娓道来，视角宏达，内容精深，引人入胜，让听者有不虚此行、收获颇丰之感，“听君一席妙语，如读一本好书”。5位院士介绍：陈凯先 中国科学院院士 中国中西医结合学会名誉会长长期致力于药物设计和新药发现研究，是我国药物分子设计领域的重要开拓者之一。多方面地发展和改进了药物设计方法和技术，深入开展了药物设计和新药发现研究，并将这些研究运用于中药药效物质的计算挖掘和中医药特色的循证研究中。先后承担多项国家和地方重大科研项目，两次担任973计划项目首席科学家。“九五”和“十五”期间，他曾任“1035工程”和《创新药物和中药现代化》科技专项的负责专家之一；2008年至今，先后担任国家科技重大专项“重大新药创制”总体专家组成员和技术副总师，参与组织和推动一系列创新药物研发和技术平台体系建设，促进了现代药学科学、中药学和生命科学、信息科学的交叉，也为中医药现代化、国际化做出了贡献。荣获上海市十大科技精英、何梁何利科技进步奖、首届全国科技创新争先奖和国家技术发明二等奖等多项科技奖励。吴以岭 中国工程院院士 中医络病学学科创立者和学科带头人吴以岭院士致力于络病理论及其应用研究近40年，在长期临床实践基础上，继承创新发展络病理论，首次形成“络病证治”体系、“脉络学说”和“气络学说”，创立中医络病学新学科，以络病理论为指导开辟心脑血管疾病治疗新途径。先后主持国家973、863计划、“十一五”、“十二五”重大专项、科技部国际合作项目、国家发改委高技术产业化项目等国家级课题20余项。以第一完成人获国家科技发明二等奖1项、国家科技进步二等奖3项、省部级一等奖5项及何梁何利奖。主编《络病学》、《脉络论》、《气络论》等专著，其中《络病学》、《脉络论》专著均获得中华中医药学会学术著作一等奖，主编新世纪全国高等中医药院校创新教材——《络病学》在国内40余家高等医学院校及新加坡仲景医学院开课，创立中华中医药学会络病分会、中国中西医结合学会血管脉络病专委会、世界中医药学会联合会络病专委会，建立全国28省市及60余个地市级络病专委会，形成了遍布全国的近万名络病研究专家队伍，在台湾地区、加拿大、欧洲等分别建立络病学会。创立“理论－临床－新药”一体化发展模式，对推动中医药学术发展与现代化做出重要贡献。王广基 中国工程院院士 原中国药科大学副校长目前从事的主要研究方向主要包括创新药物临床前药物代谢动力学关键技术的创新研究、中药复杂体系体内作用物质基础与整合药代动力学研究、代谢组学与药代动力学整合研究等，通过多年的自主创新与开拓性研究，取得了一系列创新性的研究成果，荣获2007年度国家科学技术进步二等奖（排名第1）、2009年度国家科学技术进步二等奖（排名第2）、江苏省科技进步奖一等奖二项（2004年度，排名第1；2006年度，排名第3）、三等奖1项（排名第1）；获中国侨联第二届归侨侨眷“科技创新人才奖”、第九届吴阶平保罗杨森奖二等奖，为江苏省“333高层次人才培养工程”中青年首席科学家（第一层次）、江苏省“六大人才高峰”高层次人才。在国内外权威期刊发表论文300余篇，其中SCI收录151篇，多篇论文发表在国际药物代谢动力学相关权威期刊上，在国际药学界享有较高的学术地位和知名度。主编专著2部，其中2005年主编出版的《药物代谢动力学》被国家教育部推荐为全国研究生用书（全国仅151本教材入选），2006年被评为江苏省精品教材。2003年在中国药科大学建成了我国第一个也是目前唯一的药物代谢动力学博士学位授予点。现已培养博士毕业研究生20余名，硕士毕业研究生40余名，其中1人获全国百篇优秀博士学位论文奖，2人获江苏省优秀博士论文奖，一人获得江苏省优秀硕士论文奖。顾晓松 中国工程院院士 中国生物医学工程学会副理事长三十多年来，他带领学术团队在组织工程与神经再生研究方面取得突出创新性研究成果：一、提出“构建生物可降解组织工程神经”的学术观点，被作为新的理念载入英国剑桥大学新版教科书；二、研制生物力学性好、降解可调控、低免疫原性、有利于血管生长和神经导向生长的组织工程神经，发明了构建组织工程神经的新技术和新工艺；三、发明生物可降解人工神经移植物，在国际上率先将壳聚糖人工神经移植物应用于临床；四、创建了自体骨髓间充质干细胞组织工程神经修复长距离神经缺损的新技术方法；五、创新性地研制了新一代细胞基质化丝素组织工程神经，并获中国发明专利及美国、欧亚、澳大利亚等国际发明专利，为我国组织工程神经的创新与转化应用进入国际领先地位发挥着重要作用。Science杂志撰文称“顾教授是组织工程神经转化医学开拓者（Translational Pioneer）”。主持863项目、973课题和国家自然科学基金重点项目；获中国发明专利12项，国际发明专利5项；发表SCI学术论文125篇，学术论文被Cell、Science、Nature、Nature materials、Chem Soc Rev等权威期刊引用和评述，他引2300多次；研究成果被载入国际英文专著与教材68部；多次应邀在世界再生医学峰会、材料科学大会、香山会议、战略性新兴产业培育与发展、医疗器械创新与产业发展等论坛作特邀报告；主编/副主编专著与教材8部；获国家技术发明二等奖（排名第一），省部级一、二等成果奖3项。2014年获何梁何利科学与技术进步奖。蒋华良 中国科学院院士 中国科学院上海药物研究所所长长期致力药物科学基础研究和新药发现，他通过生物学、化学、数理科学和计算信息科学等多学科的交叉，开展原创药物研究新策略与新方法、先导化合物发现和优化、药物靶标调控机制等研究。他发展了一系列靶标发现和药物设计新方法，被国际同行和制药公司广泛应用。他发展了能预测化合物药效的理论计算方法，部分解决了药物设计领域的重大难题。他针对多种重要靶标发现了数十个新结构类型的先导化合物，其中4个候选药物已进入临床试验研究，4个新药获临床批件。迄今他在国际学刊上发表论文460余篇，其中通讯或共同通讯论文作者190余篇、综述12篇；合编专著24本，译著2本，论著被他人引用2万余次；申请专利160项，获授权70余项（其中国际专利16项），实现成果转让4项。他获国家自然科学二等奖、国家科技进步二等奖、何梁何利科技进步奖、国家青年科学家奖、国家青年科技奖、上海市牡丹自然科学奖、上海市科技进步一等奖、上海市科技精英等多种奖项。目前担任J. Med. Chem.副主编和其他5种国际学刊的编委。曾任国家863计划专家组成员、国家重大基础研究计划“蛋白质科学重大基础研究计划”专家组成员、国家自然科学基金委“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划专家组成员，现任国家自然科学基金委 “生物大学分子动态修饰与化学干预” 重大研究计划专家组组长。