创新药产业研究报告

（报告来源/作者：天风证券，郑薇）报告综述：我国创新药发展所处发展阶段?2015年药政改革开启行业新纪元，政策导向促使我国逐渐步入创新药行业新阶段。2018年国产创新药开始迎来集中获批上市，从时间节点上看， 2018年可以作为国产创新药的元年。未来我国创新药有望持续保持每年较高数量的获批速度，国产创新药有望步入高速增长期。这里我们特别指出， 不同时期创新药具有不同的时代内涵。我国创新药行业发展的催化因素?短期来看，我国创新药行业发展要素齐备:政策，产业，人才，资本的四重共振催化行业步入发展快车道。 长期来看，技术进步(小分子靶向药、单抗、双抗、ADC、细胞治疗等，后续Protac、核酸药物等)不断催化行业持续发展，如免疫治疗技术进步 浪潮催生了PD-1/PD-L1革命性超重磅品种。我们认为，医药领域虽然前沿创新不断，但真正驱动产业层面革命性发展的技术进步周期是相对较长 的，如风头正劲的免疫治疗技术进步浪潮是二十年一遇的重要技术进步，伴随该浪潮崛起的biotech们中的个别企业有望脱颖而出长大，但我们预计 整体格局未来可能从目前的百花齐放趋向于出清和稳定。我国创新药相对海外的优势?1、我国创新药的研发成功率目前相对较高2、我国新药研发成本相对较低3、我国创新药投资回报率目前相对较高国内创新药空间有多大?保守估计我国创新药行业存在10年10倍的空间，有望成长出巨头与新贵。我国创新药行业空间推演:据米内数据，2019年我国药品终端市场整体规模约2万亿，其中创新药占比仅约5%，约1000亿元。保守假设我国药品整体市场未来10年保持4.14%左右相对低速复合增长，则10年后我 国药品整体市场扩大至1.5倍，至3万亿规模。再保守估计假设我国创新药占比提升至约33%(保守估计假设低于欧美日)，至1万亿规模。则我 国创新药存在10年10倍的空间，有望诞生出一批成长型优质企业。若未来我国创新药占比提升至约50%，则我国创新药存在10年15倍的空间。国内创新药企业未来格局如何?小型生物制药企业存在面临行业出清和估值回归可能，未来创新药投资需要精选α药政改革后，整个创新药行业百花齐放，过去几年创新药赛道具有β属性，未来两年创新药存在面临行业出清和估值理性回归的可能(可能的触 发的条件:医保显著压价，已PD-1为代表的竞争激烈靶点的后续企业销售额不达预期)。我们认为，创新药需要经历:产品验证，商业化验证， 资本化验证，许多小型biotech存在被证伪的可能，可能无法脱颖而出，未来创新药企业投资需要精选α。国内哪几类创新药企业可能具有投资价值?我们认为建议从以下四类企业中筛选投资标的:(一)传统平台型大药企。这类企业普遍具备强大的临床和商业化能力，产业链完备，可通过自主研发或品种引进，形成数量众多的产品梯队，抗风险能力较强，未来发展到一定阶段可能更多进行产品层面甚至公司层面的并购。若能够赶上技术进步浪潮，尽早完成由仿入创转型，长期脱颖而出的概率相对较大，这类药企更可能具有永续增长率。相关标的:恒瑞医药、中国生物制药、翰森制药、石药集团等。(二)小型生物制药企业。其借助技术进步浪潮崛起，同时走过产品验证和商业化验证，未来可能成长为大市值公司，这类从小长大的企业 具有较高弹性空间。相关标的:信达生物、百济神州、贝达药业等。(三)特色细分领域龙头企业，或在某一技术领域具有突出优势。例如精麻领域特色龙头企业，双抗领域:信达生物、康方生物;细胞凋亡领域:亚盛药业;ADC:荣昌生物等(四)过去为中成药或原料药等其他主营业务，较早转型布局创新药。随重磅品种临床数据发布或报产及获批，可能阶段性带来较高弹性。 相关标的:众生药业、浙江医药等。二级市场投资创新药企业，什么阶段为投资的合适时机?(1)企业发布注册性临床数据前，布局创新药企“数据驱动”现象，随优异临床数据往往带来产品获批成功概率的显著增加及随后的报产和 获批预期。需要投资者对公司产品具有一定专业、前瞻的判断。(2)重磅新品或新适应症获批上市后，产品获批放量的初期阶段。需要投资者对产品市场空间和公司商业化能力具有相对准确的判断。 基于该角度，我们筛选出未来一年有重磅新品或新适应症有望获批上市的公司。建议关注:(一)传统平台型大药企由仿入创，建议关注:恒瑞医药、中国生物制药、翰森制药、石药集团、绿叶制药等;(二)有望长大的生而创新biotech，建议关注:信达生物、百济神州、贝达药业，泽璟制药、基石药业、康方生物、康宁杰瑞等;(三)特色细分领域优势企业，建议关注:亚盛药业、荣昌生物等;(四)其他主营业务布局创新药，建议关注:众生药业等报告节选：（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源/作者：天风证券，郑薇）如需完整报告请登录【未来智库官网】。

中商情报网讯：技术创新是医药经济持续增长的引擎，也守护着人类生命与健康。从全球药品销售额来看，创新药占80%，且在未来相当长的时间里，创新药的价值也将继续主导全球药品市场。经历了代理、仿制、追赶阶段的中国制药在2019年迎来了令人欣喜的“创新”崭新纪元。受2020年新冠疫情的影响，创新药又继续在我国有了新的发展。市场规模由于药品创新研发具有投入多、周期长及风险高等特点，过去，中国药企多以生产仿制药为主，研发意识与创新能力均显薄弱。伴随相关部门在加强临床试验数据核查、加快创新药审评审批等方面出台支持政策，中国创新药行业逐步发展起来。数据显示，2015年-2019年，中国创新药行业市场规模从1137亿美元增长到1325亿美元，年复合增长率为17.9%。中商产业研究院预计，2021年创新药的市场规模将达到1467亿美元。数据来源：中商产业研究院整理未来发展趋势1.医药服务外包行业的兴起中国创新药生产企业长期面临研发实力不足、营销能力有限以及流通成本居高不下等困境，限制了其长远发展。医药外包组织（包括医药CRO、医药CMO及医药CSO）有助于解决上述痛点，促进中国创新药行业良性发展。2.干细胞治疗持续发力作为世界前沿科技，干细胞治疗是一项颠覆性技术创新，为多种重大疾病提供了新的治疗方案，如糖尿病（足）、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫性疾病等，具有巨大的市场价值，干细胞治疗已是国家重点鼓励的创新药领域。截至到2019年6月，中国相继有7款干细胞新药被CFDA正式受理，其中，有3款干细胞新药IND获得临床默示许可。未来，中国干细胞治疗领域研究进展加速推进，审评效率不断提升，监管路径逐渐清晰，干细胞治疗临床转化将迎来发展的黄金时期。3.DTP药房或将下游终端的主力军“医药分开”是医药卫生体制改革（简称“新医改”）的核心内容之一，是改变以药养医现状的重要举措。“医药分开”的目的是建立药品流通竞争机制，切断医院、医务人员与药品营销商之间的经济利益关系，建立诊疗和用药分开运行的体制机制。DTP药房的出现为处方药提供了流通渠道，同样也是医院压力的泄洪通道。相较普通零售药店，DTP药房能够给予持处方患者更专业的指导意见，利于患者病症的治愈，同时DTP药房承担了部分慢病管理职能，为医院提供了一定附加价值。未来，伴随“零加成”、医药分开及两票制等系列政策层层推进，DTP药房利用其固有优势不断扩张，提高服务能力，DTP药房或将取代公立医疗机构成为创新药的主要销售终端。更多资料请参考中商产业研究院发布的《中国创新药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

（原报告可登陆未来智库获取。）报告综述：政策、资本、人才共振，国内创新药研发逐步进入收获期。近年我国新药研发环境显著改善，资本市场的助力也成为创新药行业发展的引擎，众多在研 重磅品种有望在未来 3-5 年陆续上市，不乏具备国际化潜力的重磅品种，大 量一级市场的创新药项目也被逐步引入二级市场，国内创新药 04 发逐步进入 收获期，2018 年有望见证创新药领域成为资本市场新的“风口”。A股和港股创新药公司的估值体系逐步转变，有望和国际接轨。创新药与传 统医药制造业相比其估值体系有显著区别。伴随 A/ H 股资金来源的国际化 和创新药标的日益增加，未来创新药估值体系有望从 PEG 向 Pipeline 转变， 投资者的关注点有望从当下的业绩逐步转变为在研品种未来的临床价值和销 售潜力，欧美日等国外医药巨头的成长历程也表明重磅在研阶段的品种亦完 全可以带来估值和市值的提升。后续国内具有大品种 pipeline 的企业将会获 得估值溢价。今后现金流折现法等估值模型有望在创新药价值评估中被广泛 采用。从在研品种 NPV 和总市值的比重这一相对指标来看，恒瑞医药等国内 优秀的龙头医药公司和跨国药企相比处于较为接近的水平，表明其目前市值 和研发能力较为匹配，但长期成长空间仍然值得期待。本篇报告是 A 股历史 上第一篇采用 DCF模型对重点上市在研品种进行系统详细定量评估的报告。 国内创新药价值评估需纳入独具特色的国情因素。国内医疗体系和欧美有较 大区别，因此国内新药价值评估需考虑独具“中国特色”的临床数据披露、市 场准入、患者支付能力以及医保支付等制约因素。“双阶段评估模型”综合考 虑了上述因素，可作为目前国内创新药价值评估的重要参考。 投资建议:在控费降价的背景下，能够拥有创新药(自由定价)和政策受益 品种(如一致性评价，制剂出口等)的公司往往能够给予一定的估值溢价。 随着 A 股国际化进程加快，按照 Pipeline 估值的估值体系也会受到更多的认 可。创新药相关标的长期来看仍将是高确定性的产业赢家，考虑到中国庞大 的医药市场，国内龙头企业远期市值空间依然值得期待。在未来的中国市场 上，能够适应新的药政审评环境并持续投入创新药研发的企业数量有限，但 大浪淘沙之下上述企业将得到快速发展的机会。 报告节选：1、中国医药产业迎来创新药时代，估值重要性彰显1.1、政策、资本、人才引发共振:星星之火，渐成燎原之势 随着全球药品市场规模的扩大，我国医药企业数量和规模上都有所增加，但受制 于资金、人才、政策等各方面的因素，我国医药企业原始创新能力薄弱，一直以 来医药研发停留在仿制药的水平，主要依靠生产和销售仿制药，凭借低廉的价格 取得竞争优势，利润率较低;另一方面，研发创新能力强大的跨国大型药企依靠 品牌优势和临床必需新药，占据了我国高端主流医院的用药市场，享受药价上的“超国民待遇”，从而获得丰厚的利润。根据 IMS 统计，2015 年全球创新药市场 规模近 6000 亿美元，但我国占据的市场不足 100 亿美元，占比仅略超1%。同时， 国内仿制药占比达到 96%，上市的创新药也多为 Me-too 药物，缺乏首创药物(First-in-class)。通过对比2016年全球最畅销药物和中国最畅销药物，也可以发 现存在明显差异:全球榜单中生物专利药占据主要地位，国内榜单中生物药寥寥 无几却不乏辅助用药和专利过期药品种。 2015年可以称作是我国创新药行业的元年，行业增速受到招标限价和医保控费等 严厉政策的影响而下降到 10%以下，药品集中审批、新一轮非基药招标、医保对 辅助用药的监管强化等一系列药品政策的变化，导致药企传统盈利模式受到挑战， 盈利能力持续承压。2015年以来，临床数据自查等一系列药品审评注册改革拉开 了新药研发序幕，仿制药一致性评价、化药注册分类改革、上市许可人制度试点 等一系列重磅政策接踵而至，提高药品的研发壁垒和质量的同时，也促使医药研 发和 CRO 行业未来更加规范化和集中化，促进行业的优胜劣汰。总体来看，这些 政策的出发点是与国际接轨，鼓励创新。药监局从监管方向上逐步引导药品的质 量向国际先进水平看齐，国内药品开发今后会更多的考虑患者需求和临床应用， 这也是国外药企研发的思路。 资本市场的助力也成为我国创新药行业发展引擎。环顾近期医药业并购市场，创 新药及创新技术已成为产业资本重金追求的“新宠儿”，大型药企选择并购国内具 有研发能力的小企业，避免研发风险的同时扩大自身产品线。此外，PE/VC 界也 普遍看好创新药市场，去年年底至今，以信达生物、再鼎医药为代表的近十家本 土创新型新药研发公司先后宣布了大笔融资。全球市场上，跨国制药企业曾耗费 巨资建立研发中心，这种大的研发模式已经过去，目前比较流行的趋势是 VIC 模 式，即“VC(风险投资)+IP(知识产权)+CRO(研发外包服务)”相结合的新药 研发模式，创新药企从外部引进产品同时委托 CRO 公司进行区域性或者全球性的 开发。 我们认为，在政策、资本、人才等多方因素共同促进下，很多有实力(技术、经 验、资金)的公司将脱颖而出，企业的研发战略、市场战略必将迎来大的转型， 创新药和制剂出口也将受益于政策利好从而迎来前所未有的发展机遇。随着创新 药政策环境逐步与欧美接轨，A 股、H 股资金来源的国际化和创新药标的的日益 增加，未来创新药估值体系将有望实现从 PEG向 Pipeline 转变，今后具有大品 种 pipeline 的企业将会获得估值溢价。……1.2、我国创新药企业发展路径初探:练功升级还是拿来主义? 中国创新药企的发展路径，总体来说分为:由大型仿制药企业向创新升级的A模式，国外对标企业有:日本的创新药企武田制药、以色列的 Teva 等，这些企 业由仿制药或原料药起家，通过自主研发或者并购的方式，升级转型为创新药企 业，再到国际化，最终成为Big Pharma，国内的代表企业有恒瑞医药、康弘药业、 绿叶制药、复星医药等;生而创新的研发驱动型小型 biotech 药企的 B 模式，中 国代表企业有百济神州、和黄医药、信达生物等，这部分企业创立即定位于创新 药，由于没有利润，故而未上市或者已在美股上市，对标美国的小型生物技术公 司 JUNO、KITE等;C 模式则为通过并购整合初创型生物技术公司或者 license in 新药品种切入行业的上市公司，代表企业有亿帆医药、信立泰、海思科、恩华药 业等。 从另一个角度来看，创新药企的上述 3 种模式也可以大致分为两种类型:一类是 通过投入大量研发费用自主研发新药，第二类是通过并购或者license in 的方式获 得重磅创新药，前者比如我国的百济神州、信达生物，后者比如美国的辉瑞、以 色列的 Teva等。 以美国创新药巨头辉瑞(Pfizer)为例，是典型的通过并购获得重磅品种的公司， 立普妥成为史上最成功 me-best 药物。由于在上世纪 60 年代开始的多元化发展战 略，使辉瑞业务分散于制药、日化及其它消费品多个领域，业务的分散让辉瑞错 失生物制药的发展机遇，同时也失去了在新药研发领域的领先优势。上世纪80年代末，辉瑞通过业务调整重回医药主业，但与默克、礼来等企业相比，研发能 力已经有较大差距，同时，整个行业面临着内外环境的急速变化，研发难度及风 险快速提高，因此单纯依靠研发优势已经不足以保证制药企业的持续良性发展， 针对此种情况，辉瑞开展了一系列的并购，引入重磅品种，做大企业体量，创造 新的利润增长点。辉瑞在降胆固醇药物产品线长期缺乏重磅产品，公司于 2000 年以 900 亿美元价格 收购 Warner-Lambert，获得重磅产品 Lipitor(立普妥)，充分发挥自身强大营销优 势，立普妥成为史上第一款百亿美元级超级重磅药物，作为第五个上市的他汀类 药物，不到三年时间打败上市十年的罗伐他汀，2006 年销售额达到峰值 129 亿美 元，立普妥也成为全球最畅销处方药，凭借立普妥辉瑞重新成为美国顶尖药企。 这与药物的先天优势有关，更离不开辉瑞强大的专利保护及市场推广能力。由于缺乏新的重磅药物，辉瑞营业收入自 2004 年达到峰值 525 亿美元之后，开始 出现逐年下滑至 2008年的 483 亿美元。此外，公司重磅产品立普妥专利于 2010年 3 月到期又会导致其销售收入的进一步下滑。2009 年，面对原研药进展不顺利、 销售下滑困境，公司又以 680 亿美元价格并购惠氏(Wyeth)，此次收购巩固了辉 瑞的龙头创新药企地位，并购使辉瑞取得 64 个在研药品，其中 18 个处于 III 期临 床或注册阶段以及 2个重磅产品“怡诺思”、“泮托拉唑”，2008 年两个产品销售额 分别高达 39 亿美元、27 亿美元。同时，依托惠氏的生物制剂平台和实力，辉瑞 进一步参与到生物制药领域。 反观国内，我们认为中国的创新药研发可以分四步走，首先从“仿制”转型为“创 新”，即从研制“me-too”做起，如恒瑞医药的艾瑞昔布是“me-too”类药物;第二 步是“me-better”，围绕原NCE结构基础上进行二次创新，虽然有结构上仿的特 点，但更有创造其自身独特优势的地方，素有“国产易瑞沙”之称的浙江贝达药业 的埃克替尼、抗肿瘤作用优于同类药物 PTK787(诺华和德国先灵联合研发)的 恒瑞医药的阿帕替尼都属于此类药物;第三步是“best-in-class”(BIC)，是“me-better”里更强的一个，例如辉瑞的立普妥;第四步就是“first-in-class”(FIC) 药物，即全新化合物，同时靶点也是新的，此类药物研发风险极高，但成功者也 是有不少，获得诺贝尔奖的青蒿素就属于此类。 从长期来看，全新创新(first- in-class)类创新药物的研发是我国从医药大国转变为医药强国的重要途径。我国创新的层次主要处于以仿制为主到仿创结合的阶段， 对国内企业而言，结合当前国内临床需求，在国际新药产品基础上开发药效和安 全性相似的药物(me-too)，或更好的新药(me-better)是目前比较切实可行的创 新路径，也是国内创新药研发的主流方向。 化学药仍是创新药的主要来源，但生物类药物增长迅速。从 Big Pharma 的角度来 讲，小分子药物的研发始终是重点，不过对生物药的关注度在不断提高;Biotech 公司的大部分精力都在生物药上，包括单抗和各种治疗性蛋白质，从2013年底康 弘药业的康柏西普获批上市起，我国生物药新药的 IND 开始爆发式涌现。自 2014 年起至今共申报 106 项生物药 I 类新药，其中有 59 款抗体药物、25 个重组蛋白、 13 个融合蛋白，以及一些基因疗法、治疗性疫苗等。针对PD-1/PD-L1靶点累计 有 18 款抗体药物申报，是最热门的靶点，其次是 HER-2、VEGF、EGFR 靶点。 总体来看，国内抗体药物新药研发模式一种是针对热门靶点如 PD-1 进行跟踪开 发 Bio-too，另一种是针对重磅靶点如HER2等进行改良式创新寻求 Bio-better。 1.3、与日俱增的一二级市场对新药项目的投资提升对专业化估值的要 求 无论是对于自主研发新药的企业，还是通过并购或者 license in 的方式获得新药品 种的企业，合理的新药项目价值评估都是非常重要的。2、他山之石--国外创新药企业如何估值2.1、外资医药巨头的重磅品种上市及放量销售对其市值有显著影响传统估值中常用的 PEG 方法在反映当前估值的同时，还考虑了未来几年公司业绩 的成长性，曾一度成为主流的估值方法。然而大量欧美实例证实了创新药企业股价走势与PEG方法存在一定的偏离，常常出现 PEG 大于 1，股价不跌甚至还在涨 的情况，欧美投资者率先作出了估值调整或重塑，在创新药企业方面，逐渐构建 起以 Pipeline 为核心的估值方法:创新药企业在研重磅品种虽然 3-5 年看不到对 业绩有巨大贡献，但一旦产品上市，将带来巨大现金流，因此在研品种上市前 3-5 年市场就对企业估值进行调整，预期逐渐反映在 PE 上，这也是 PEG 方法在创新 药企业估值常常失去效力的原因。 吉列德:Sovaldi 和Harvoni 上市成就公司千亿市值我们以吉利德科学为例，构建出创新药 Pipeline 估值的三个阶段。一般来说，第 一阶段，PE 随着股价波动，随着 HCV 新药临床预期增高，市场股价上扬，此阶 段 EPS 不会有大变化，但PE随着股价增高;第二阶段，PE和股价分道扬镳，随 着 HCV 新药上市，销售额放量，带来较大的 EPS 提升，其幅度大于股价的提升， PE 开始下降。第三阶段，股价随着 EPS 波动，该阶段出现估值修复，股价随着 HCV 新药业绩波动，当增长不及预期，股价会出现下跌，一旦业绩改善，股价就 会提振。 ……2.2、从雾里看花到拨云见日:寻找Pipeline 估值(NPV)的“锚”? 实际上，创新药上市后更加符合两阶段增长模型。我们随机选取几个创新药大品 种上市后的销售曲线，发现第一阶段达到销售峰值S前，一般接近直线增长(国 内考虑到市场导入及招标等影响，可能更加接近“S”形曲线)，峰值附近销售额 比较稳定，其稳定销售期长短因品种而异，随后可能逐步进入衰退期，销售额逐 步递减。 ……鉴于根据自由现金流折现计算的创新药品种的估值(NPV)因为中间涉及到较多 的参数和假设，由此带来NPV 的绝对值大小具有一定的波动性，但上述跨国药企 其在研品种的NPV 大小(绝对值角度)和NPV/总市值的比值(相对值角度)可以 为衡量其它研发公司在研品种的价值提供一定程度的参考。 3、西学东渐，香港医药板块近期估值体系的变迁3.1、回顾过去，低估值乃港股医药板块常态分析内地和香港两地市场的估值体系，在过去存在着较大的差异。相较于 A 股市 场相对较高的估值溢价，港股市场作为一个成熟的资本市场，更偏向于价值投资。 对比两地医药市场过去的静态市盈率均值，A 股市场和港股市场基本保持较为稳 定的估值差距，A 股市场 2016 年的静态市盈率约在40倍左右，而港股市场 2016 年的静态市盈率约在 21 倍左右。考虑到 A 股市场中小市值标的的估值往往偏高， 比较A股市值大于200亿公司的PE均值和港股市值大于100亿公司的PE均值， 两地市场估值差距相对没有那么大，但 A 股仍显著高于港股。此外，两地医药市 场的 PB 亦反映估值水平的差异，港股医药市场的 PB 均值维持在 2-2.5 之间，符 合国际成熟市场的 PB水平，而 A 股医药市场的 PB 均值则在3-4的区间内波动。 3.2、港股医药板块估值体系变化已现2014年 11 月，内地与香港股市互联互通之路开启后，内地资金通过港股通对香 港股票市场的影响已经越来越大，港股通已成为港股市场重要的增量资金来源， 港股市场迎来新机遇。随着 2016年底深港通的开通，在不断拧开阀门加大流通量 的同时，港股医药市场亦持续走牛。 ……4、我们即将迎来自己的pipeline 时代4.1、创新药概念标的股价与估值双双提升回顾今年的市场，中概股和港股医药股中创新药在研品种带来的股价和估值提升 现象同样也在 A 股中上演。从市场表现角度，我们发现 2017 年以来股价涨幅最 高的一批医药股与创新药概念不无关系，创新药概念药企估值提升现象亦逐步形 成趋势。 ……4.2 国内创新药环境加速改善，促进估值体系与海外接轨 诚然，国内医药市场与高度成熟的欧美市场相比还存在较大差距，国外成熟的创 新药 Pipeline估值体系在国内医药领域中存在诸多水土不服因素。创新药类型差 异、上市时间差异与医保制度所影响的上市后放量速度差异等为国内外估值体系 的对接造成诸多的系统误差，但随着今年系列鼓励创新、利好创新药的新政策出 门，国内创新药环境将获得加速改善，有望逐渐减弱与成熟的估值体系接轨的系 统误差。 ……5、常规估值的考量 5.1、影响估值的因素创新药的估值体系将使得医药股估值的核心从PEG 走向 PEG+pipeline，利润增速 将不再是药企估值的唯一核心要素。从国外的创新药估值体系来看，涉及到诸多 的变量，包括药物的创新性、疾病的市场空间、药物的治疗定位(一/二/三线用 药)、生存期、定价、专利期、竞品上市的时间和市场准入/政策壁垒等等。 当前受到国内药企青睐的新药成果，至少应当具有以下几大特征:市场容量大，能够实现进口替代，拥有成熟的技术，竞争优势独特。此外，新的《药品注册管理办法》注重临床价值，实现真正的创新性是很重要的方面。5.2、常见国际药品估值方法新药研发属于研发周期长、风险高、投资巨大的项目，对新药研发项目特别是那 些处于早期阶段的新药研发项目进行财务分析或价值评估并不是一件容易的事， 创新药的估值体系与传统医药制造估值体系具有十分明显的区别。在新药项目估 值方面，国外的成熟市场已经有一套相对完备的评估体系，而中国在这一领域才 起步不久。目前在美国生物制药界及金融机构用于新药研发项目的评估方法很多，主要是基于成本的分析法(Cost-based method)、基于市场的分析法(Market-based method)、预期收益分析法(Revenue-based method) 、现金流折现法(Discount-Cash-Flow method)和实物期权模型(real option)五大类。 ……6、中国特色因素如何评估6.1、中国医药领域和国际市场的不同中国新药无论是研发、上市还是上市后的环境和国际都有很大的不同，比如新药上市时间相对于国际滞后、临床数据查询可及性的差异、me-too 药物难以评估、 上市后医保限制迅速放量等，都导致中国新药的估值不能照搬国外。新药上市时间相对于国际滞后 长期以来，原研新药进入中国与在欧美地区上市时间相比，往往存在明显的滞后， 2012 年，中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC)发布的一份 报告显示，在我国新药临床试验申请审批时间在 10-18 个月之间，比国际平均时 间要长。造成新药中美上市时间差异根源是两国新药审批管理差异，主要体现在 新药标准、药品上市申请政策差异、评审机构组织管理、技术指南与标准完善程 度等多个方面。 以 AbbVie 的重磅药物修美乐为例，FDA 早在 2002年 12 月就批准其在美国上市， 而在中国的获批时间为 2010 年 2 月，整整滞后86个月，新药进入中国严重滞后， 导致许多患者失去最佳治疗时间窗口，也影响到企业研发创新的动力与效率。临床数据可及性中美存在巨大差异 为了促进全球临床试验进展的重要研究和管理信息向公众公开，促进临床试验设 计和实施的透明化，临床试验注册制度应运而生。2004 年 11 月，WHO 在墨西哥 举行了部长峰会，明确建议由 WHO 牵头建立国际临床试验注册平台(ICTRP)， 并于2005年 8 月正式开始运作。截止 2017 年 2月，WHO 公布的 ICTRP 的一级 注册中心共有 18个，及 3 个合作注册中心，检索平台共包括 17 个数据提供方。 美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)由美国国立卫生研究院NIH与 FDA 合 作开发，由 NLM(国立医学图书馆)于 2000 年2月正式运行，主要行使两大功 能:临床试验资料注册、面向公众临床试验信息的查询，该数据库为每日更新。 截止 2017年 2 月初，ClinicalTrials 合计包含由 NIH 及其它机构、企业所资助的23.63万个已注册临床试验。这些研究在美国境内所有 50 个州和 174 个国家进行。ClinicalTrials每月有超过 5000 万的页面浏览量和每天超过 65000 的浏览者。在这 23.63 万个临床试验中，美国最多，有9.92万个，占 41.98%，中国大陆有 9071 个临床试验。ClinicalTrials已经成为世界范围内关注最多应用最广的临床试验数 据库之一，成立时间早，覆盖范围广，数据透明度高，信息有效性强是ClinicalTrials最主要的优点。 ClinicalTrials对临床数据有严格的规定，比如要求每个临床试验必须有草案或实 施计划，对每个部分进行描述研究，包括诸多细节，例如患者参与的标准、测试 的计划、过程、药物治疗以及研究的时间长度等等。同时，为了保证试验方登记 数据有效性，要求所有登记试验严格遵循约定流程并及时更新，NLM 将对有效性 存疑的试验进行搁置并公布。 中国临床试验注册中心作为 CTRP 一级注册机构之一和中国国家临床试验中心， 于 2005 年 10 月成立，2007年 7 月成为 CTRP 一级注册机构，是继澳大利亚临床 试验注册中心等之后的世界第 4 个一级注册机构。目前已完成临床试验注册试验 数量 10151 个(截止 2017 年2月)，其中来源于中国大陆注册试验数量9215个， 占比高达 91%，因此仍主要是区域性的临床试验注册中心。 ……6.2、定性估值--两段法评估体系 由于前述国内药品领域的特殊之处，对国内新药项目的价值评估要做到完善合理， 则需要充分结合国内政策市场环境与本土化特色，在此我们以药渡的“双阶段评 估模型”为例，对国内新药项目的价值定性评估作简单分析。“双阶段评估模型”介绍 在新药研发过程中，解决临床需求为研发最终目的，商业科学手段为研发途径。 从新药研发项目中入手，针对这两个阶段“双阶段评估模型”分别提出两个不同问 题:一是有没有药?二是药贵不贵? 考虑到国内新药研发领域几个主要特征:1)极少创新药真正属于First-in-class， 大多数仍然属于 Me-too/Me-better，新药上市风险相对较小;2)技术先进性较弱， 依靠技术先进性颠覆市场的可能性较小;3)First-in-class 原研药物进口到中国具 有明显时间差，留有特定市场窗口。因此，新药开发的进度、新药上市的时间成 为需要优先考虑的问题。在“双阶段评估模型”的使用中，我们需要系统从3个方 面入手: 1)价值评估:该项目能否进入到双阶段模型中; 2)风险预测:通过项目专业技术评估其上市风险; 3)竞争对手:关注竞争对手的开发进度以及冲击。 “双阶段评估模型”中有几个关键的时间节点:First-in-class 新药上市、进口药物 国内上市、原研药物专利过期，仿制药上市。首先，在市场无有效治疗药物时作 为 First-in-class药物上市或在进口药物国内上市之前作为 Me-too/Me-better药物上 市，都有机会在国内市场取得一定时间独占期，是价值最高的新药项目;第二个 时间节点是，当进口药物获批在国内上市之后，新药即面临与进口厂家的竞争， 此时采取更低的价格保持一定的竞争优势是惯用做法，该类新药项目具有中等价 值;第三个时间节点，当 First-in-class 药物专利到期，大量仿制药进入市场之后， 此时新药价值仅仅等同于仿制药物，同时要负担高昂的前期研发成本和后期推广 费用，该类新药项目价值较低，没有市场的创新药远不如仿制药。除了以上 3 个 关键时间节点外，技术优势也是需要重点考虑因素，相对现有治疗方法具有颠覆 性进展的新药同样可以有机会获得超额收益。 总体而言，新药项目的价值高低，可以通过如下 4 方面来衡量: 1)在没有治疗方法的时候上市，创新药物具有最高的市场价值; 2)在有药治疗的情况下，通过价格优势抢占中等的市场份额; 3)已经有专利过期的药物上市时，任何新药价值等同于仿制药; 4)疗效提升显著的药物，能够产生颠覆性市场收益。简而言之，即是“人无我有，人有我优，人优我廉”。考虑到药物从上市到达到销 售峰值一般需要 4-6年时间，因此好的新药项目应该向 First-in-class 冲击或抢在同 类进口药物国内上市之前进入市场，并尽量与进口药国内上市或专利到期时间留 出较长时间窗口。 ……6.3、中国特色的Pipeline 估值假设 在本篇报告的下一部分我们将对国内 A+H 的主要创新药公司进行 Pipeline 拆分， 并对每个创新药项目进行 DCF 估值，在进行估值时将会进行一系列假设，由于中 国创新药的环境和欧美有很大的不同，因此我们在进行 DCF 估值时需要进行“中 国特色”的DCF假设。 从历史数据来看，中国创新药销售达到峰值的时间通常比美国久 由于中美之间药品销售模式上存在区别，中国创新药上市后达到销售峰值的时间 比美国长。我们随机选取全球排名靠前大企业创新药达到峰值的时间及峰值(难 以获得美国市场销售额，一般来说美国是贡献份额最多的市场，以此峰值时间近 似代替美国达到峰值的时间)。 首先，中国药品销售终端占比最高的是城市等级医院(2016 年为 55%，单独看处 方药比重应该会更高)，一般来说，目前医院仍具有处方权和药品销售权，虽然政 策上一直致力于降低药占比，但短期内仍超过30%，而美国目前已经做到医药分 离，药物一般是通过大型药品零售公司销售，一方面相比国内，零售商拥有更多 的定价权，销售积极性更高;另一方面由于有 PBM(药品福利管理)机构的存在， 该机构基于患者就诊数据的采集分析，药品处方审核等对整个医疗服务流程进行 管理和引导，从而达到对医疗服务进行有效监督、控制医疗费用支出、促进治疗 效果的目的，提高医疗支出的使用效率和药品市场的规模，所以美国医药终端市 场更加活跃。中国创新药价格相对中国民众来说价格普遍较高，药物可及性低， 在进入医保目录之前销量相对有限，与美国商业保险相比，是否纳入医保目录对 中国创新药销售能否较快达到峰值有关键影响。 所以综合来看，由于当前医改零差率政策，医院销售处方药的积极性进一步降低， 根据以往经验创新药纳入医保目录需要较长时间的谈判，在假设中我们估计美国 创新药上市达到峰值可能需要 6-8年左右，而中国则需要更长的时间。但长远来 看，随着处方外流的完成，零售终端药品销售占比的提高，国家鼓励创新的政策 逐步落实，上市后纳入医保的时间有望大大缩短，未来中国新药上市达到销售峰 值的时间应该会缩短至接近美国的水平。 上市成功率比国外高 事实上，当前中国创新药整体水平远落后于欧美，从仿制药走向创新药的布局是 近两年才逐渐成星火燎原之势。中国创新药企业主要遵循的是fast-follow策略， 国外药企大量的的靶点研究为中国企业提供可行性的参考。在特色靶点的治疗领 域，开发相应的me-too、me-better(康柏西普)和 me-best(F-627)药物成为一 种成功率更高的策略。因此，在假设中我们估计中国处于临床III期的药物上市成 功的概率为 80%以上，甚至 90%，而非国外通常的经验数据60%左右。 新药研发成本和上市准备成本更加低廉 国内研发的人力成本比国外要低，科研人员劳动力成本比欧美低很多。此外临床试验的成本来看，在美国做完一个临床III期的花费要上亿美金，而国内 1 亿人民 币绰绰有余。当药品进入临床申请，国内申请费用和之后的建生产车间费用也要 低很多。因此我们假设中的研发费用也会考虑国内外的差异。相同疗效的药品，国内单价会比美国低 美国由于药品价格不受政府监管，而是由第三方机构(PBM)调节，价格普遍较 高，而国内对药品控费的监管非常严格，每一轮医保目录谈判几乎都伴随大降价， 而厂商也愿意用以价换量的形式换取总体收入增长和市场渗透率。我们对比 2017 年进入医保谈判目录的两种单抗药物价格差别超过 60%。因此，进行创新药估值， 进行用药市场分析并估算人均年用药费用时，要注重考虑定价的影响。 考虑医保目录报销和降价，渗透率在进入医保后会有强劲增长 对中国创新药 pipeline 估值时，要考虑渗透率在进入医保目录前后的变化，在中 国市场，这一变化会非常明显。2009 年版医保目录曾造就大品种和市场洗牌，因 此中国创新药进入医保后大概率会获得渗透率的急剧扩张。 6.4、中国创新药投资:“朦胧美”之下的投资机会 从国外尤其是美国生物医药技术公司的新药研发经验来看，由于其临床数据披露 较为充分和及时，从而使得其股价波动和临床试验结果密切相关:以美国生物技 术公司 Bluebird 为例，2014年底在美国血液病学会(ASH)年会公司发布了HGB2015I/II期的研究结果:7 名参加研究的β地中海贫血患者接受一次 Lentiglobin BB305 治疗后，全部不再需要输血治疗。数据公布后 Bluebird的股价 飙升。之后镰状细胞病患者在接受 Lentiglobin BB305 治疗后，也不再依赖输血治 疗。公司股价持续上涨。 但是 2015 年下半年，包含更多患者的 Northstar I/II 期研究数据显示无法重现之前强大的有效率，公司股价随之急速下跌。在某些情 况下，从 II期到 III 期之间由于创新药的部分临床数据(安全性/有效性)已经有 所披露，投资者对新品种未来的空间和试验数据有较为“美好”的憧憬，“朦胧美” 之下往往是比较好的投资机会。 就国内而言，由于创新药物的临床试验数据披露相对不充分，从而使得短期内股 价对临床数据的反映往往并不明显，往往到了报批阶段(申报/优先审评)股价才 会有显著的表现。由于此前国内上市公司获批的创新药物并不多/缺少单纯从事创 新药研发的公司，但即使重磅仿制药品种进入申报或者获批之后股价也会有显著 表现。值得注意的是，股价在重磅新品种获批之前往往已经部分有所反映。但值 得注意的一点是，目前国内的投资者对新药研发失败的风险往往认知并不充分。 此外，销售能力在国内创新药的放量过程中也起着重要作用。随着中办国办“36 条意见”的发布，无论是国产创新药还是进口创新药都将得到加速审批。随之而 来的便是下一个问题——这些产品上市后能否有比较好的销售业绩。 历史上，中国国内企业的学术推广方案是“师夷长技以制夷”的产物——在参考 外企方案上逐步适应中国本土特色形成的。国内企业现在拥有的能够头对头与外 资品种“PK”的创新药数量本身并不多，而企业本身学术推广能力具备与外资竞 争的数量就更是少之又少。这就是我们此前所提出的——创新药的政策利好只是 利好“头部玩家”的原因。这些头部玩家不仅拥有优秀人才、丰富Pipeline和大 额研发投入，也拥有与之匹配的销售能力，能够在创新药的黄金生命周期(一般是专利期，或是竞品上市前的时期)中尽可能放大销售规模(恒瑞医药的阿帕替 尼就是非常好的例子)。即使以学术推广难度相对不高的的仿制药来看销售能力 对于产品放量亦有非常显著的影响。以华东医药和海正药业为例对同类产品的销 售放量速度进行分析。目前华东医药、海正药业上市在售所有品种中，有 3 个相 同品种:他克莫司、吗替麦考酚酯、达托霉素。由于两家达托霉素均为2015年底 获批，尚未形成规模化销售此处暂不讨论。从获批上市时间、中标价格来分析， 他克莫司、吗替麦考酚酯2个品种都十分接近，但上市以来销售放量速度却有明 显区别。 一方面，华东医药强大的销售能力，来源于公司面向基层、渠道下沉，持续推进 基层终端市场建设和强大的自营队伍。公司提出“三个面向，三个下沉”(即面 向科研、面向市场、面向基层;组织下沉、业务下沉、管理或服务下沉)，划小 核算单位、简政放权，大力拓展地县级医院终端市场，从组织上把27个大区进一 步拆分为 96 个大区，是其史上规模最大、涉及人数最多、范围最广组织架构重大 改革。通过基层营销队伍建设、基层医院终端开发，在招标降价及二次议价等政 策及市场压力下仍然可保障实现稳定增长。 另一方面，产品线聚焦，梯队建设合理也有助于销售发力。华东医药产品线围绕 消化、肿瘤、糖尿病、免疫抑制几条主线，产品梯队建设合理，互相协同。相比 海正产品治疗领域分布较宽，而销售能力分配不均，其核心产品基本主要出现于 抗生素产品线。 此外，销售费用投入也反应了企业对销售重视程度。充足的销售投入、适当的销 售费用率水平是企业销售能力的重要保障。因此从这个意义上来说，创新药的投资(特别是当下的A股二级市场投资)，除 了关注品种，也需要关注品种的变现能力(销售)。国内如恒瑞医药、复星医药、 正大天晴、石药集团、丽珠集团等一批拥有品种和销售能力的大型企业将始终成 为医药领域的核心资产，而如康弘药业、贝达药业等在内一些具备特性科室推广 能力(眼科、肿瘤)的企业在产品选择得当的前提下也会获得较快的放量。 7、主体部分:各个公司的 pipeline 展示和估算 …… （报告来源：兴业证券）如需原报告，可登录未来智库获取。

（报告出品方/作者：国泰君安证券，丁丹、张祝源）报告综述：行业环境巨变，创新药进入黄金发展期。化药和生物药不断迭代、 基因和细胞药物崭露头角，全球创新药进入新的阶段。中国创新药发 展势头强劲，预计未来 5 年本土创新药销售额以CAGR 超 30%的速度 增长。未满足的临床需求有待更多供给；制度、人才红利促发医药创 新热潮；医保加速纳入，共同助力创新药产业形成正循环。与此同时， NMPA 审评标准提高、本土行业标准加快接轨国际领先水平，me too 药物竞争更加激烈、部分在研新药项目已一片红海，fast follow 药 物时间窗口缩短、竞争格局恶化带来未来回报率下降，也对创新提出 了更高的要求，前瞻布局 or 差异化创新显得更为重要。从底层技术到临床设计，原始创新时代来临。虽然 fast follow 是目前中国广义创新的主要形式，但是随着本土药物拉近与海外原研药 物的上市时间差，在原有适应症基础上拓展新适应症和联合疗法，乃 至探索全新的靶点、技术进行原始创新就成了医药创新下一个阶段。 中国医药创新新时代已经到来，头部企业开始进行原始创新，在生物 基础研究、药物形式、生物标志物、临床设计方案四个方面持续发力。新型药物范式百花齐放。药物形式逐渐被重新被定义，传统的药物形式为化学合成药物即小分子药物。近年来新的药物形式和给药技术 快速发展，单抗等大分子药物、RNA 药物、细胞疗法、基因编辑技术 不断涌现，造就了一批明星公司和投资机会。传统小分子药物也涌现出了 PROTAC 等新兴技术。中国创新药公司有望借全球医药技术变革 的机遇，成为引领行业发展的重要力量，并大大加快国际化发展。催化剂：创新药加快获批；高价创新药快速放量；临床疗效突出，进入全球市场。1. 创新造就熊彼特租金，中国进入创新药时代需求弹性小，创新药带来投资回报。医药行业是融合了多学科前沿科研 进展和先进技术的行业。自 2008 年全球金融危机爆发以来，世界经济 增长持续放缓，但制药行业仍维持稳定的资金投入。全球 TOP10 制药企 业辉瑞、诺华、默克等研发占比始终维持在 20%左右。虽然面临高额的 创新成本，但是由于特效药需求弹性小和高定价销售，这些大型制药公 司投入和回报均成正比。正是对创新的高度重视，医药巨头才凭借产品 的竞争力获得熊彼特租金，进而带来投资回报。全球创新药进入新的时代，中国后发但势头强劲。世界现代制药工业起 源于 19 世纪中叶，现今的制药巨头在当时还是化工厂和染料厂。之后 合成化学和药理学的应用使制药行业得到了长足的发展。20 世纪初到 70 年代是制药行业蓬勃发展的时代。随后人体生物化学过程的理论不断 发展，生物技术成为制药行业不可或缺的一个重要组成部分，安进、 Genentech 等生物技术企业成为新巨头。近来，生物医学逐渐向数据密 集型科学转化，推动医疗向基因疗法等新型药物范式和精准医疗、个性 化医疗方向发展。中国医药行业发展较晚，过去中国市场被仿制药占据。近年来，医药行 业掀起创新浪潮，资本向创新倾斜。目前中国第一代创新药主要基于 “Fast-follow”；部分企业在原有适应症基础上拓展新适应症和联合疗 法取得成果，进入创新 2.0；头部企业开始探索全新的靶点、进行原始 创新，带领中国进入创新 3.0 时代。医药行业迭代加快，新的赛道不断催生，结构变化突出。近 20 年来，以基因工程、细胞工程为代表的现代生物技术迅猛发展，人类基因组计 划等重大技术相继取得突破。化学药作为最传统的药物范式，已有 100 多年历史，代表性药物阿司匹林 1899 年上市。在经过百年发展探索之 后，很多疾病化学药无法成药。1982 年重组基因工程药物上市，创造了 生物大分子药时代，带来了我们过去 40 年最重要的几个药物，如重组 人胰岛素、肿瘤免疫疗法药物 PD-1、现在的“药王”Humira 等。化药和生物大分子药物内部迭代，基因疗法时代已经拉开序幕，中国与全球同步。拉长药物研发进展的时间维度，化药和生物大分子药物仍可 以通过新的药物发现、构建等技术开发新型药物，但站在今天展望未来 10 年，基因和细胞疗法将崭露头角。以 2017 年美国 FDA 获批上市两款 CAR-T 产品为代表，基因疗法时代到来。2020 年 mRNA 新冠疫苗的诞生 也是新型药物范式的商业化里程碑。基于现有临床试验进度与成功率进 行估计，2025 年起 FDA 将每年批准 10-20 项基因细胞疗法。而在这个领 域，中国企业几乎与全球同步开发，留给中国企业进入全球创新药市场 的极佳窗口。2. 行业环境巨变，创新药将更辉煌2.1. 相对海外创新药市场，发展空间美国生物制药行业在自主研发中所占份额最大，达到全国研发支出的 18%，超过软件、汽车、计算机系统设计等行业。虽然 2005-2016 年美国专利药的处方量份额从 39.9%下降至 10.5%，但是专利药的销售额一 直占据 70%以上，创新药具备很大的市场规模和发展空间。2.2. 药品的需求变化推动中国药企创新转型当前医疗需求仍不断释放。做药是为了病人的需求，中国的药品需求有 如下三个层次：。第一个层次为可及性：便宜的、高质量的仿制药。目前国内正在向纵深 推进的一致性评价和药品集采，致力于提供满足条件的“保基本”药物。第二个层次为可支付性：及时的、经济的使用当前最新和最好的药物。 跨国公司的成熟创新药流入、及国内 me-too 创新药物满足这一层次需 求，也成为最近两年中国制药行业最重要的成长脉络。第三个层次为满足未满足/未充分满足的临床需求。需通过升级的创新来实现，研发 First-in-class 或 me-better 药物满足肿瘤、罕见病、 慢性病等缺乏可治愈药物疾病的临床需求，也是生物制药企业未来的发力方向。Me-too、Me-better 及 First-in-class 创新药主要由生物科技公司和部 分转型中的国内传统药企研发，越来越多的公司关注多样化的前沿技术 领域，如核酸类药物、细胞疗法、双抗等。2.3. Me-too 重复度高，需着眼全球新药物医保政策接轨国际，跨国企业新药加速在中国上市。本土医药龙头正在 肿瘤药等千亿级别的广阔赛道实施 fast follow 战略。创新药的竞争已 经从大的适应症下沉到每个靶点的竞争，热门靶点研发扎堆，竞争激烈， 本土的 Me-too 药物面临低回报的风险。更细分的信号通路研究是更多 研发立项的方向，差异化创新显得更为重要。Fastfollow时间窗口越来越短。和国际接轨加速境外数据的引入、海 外权益转让日趋频繁，将对国内从事创新药的企业带来激烈竞争。中国 本土药物上市与海外同种类药物上市时间差显著缩短，更多新锐药企将 目光投向国际，布局全球创新药物。Me-too 创新竞争加剧。近两年国内创新药以 Me-too 为主，同一个靶点 的新药扎堆，竞争十分激烈。以 PD-1/PD-L1 单抗为例，截至 2020 年 12 月，累计有 66 款国产 PD-1/PD-L1 抗体申报临床，包括 47 款 PD-（L）1 单抗和 19 款 PD-（L）1 双抗。本土的 Me-too、Fast-follow 药物会面 临低回报、强竞争的状况。再以肿瘤的热门靶点 PARP 为例，竞争者有 原研公司、跨国公司、中国的生物科技公司百济神州、本土药企恒瑞医 药以及科研院所，竞争激烈是必然的，具有临床优势或差异化的研发策 略显得非常重要。2.4. 精准医疗是生物医药行业未来发展方向随着人类基因组计划的完成，个人基因组、肿瘤基因组、环境基因组学、 基因测序技术的发展，以及生物医学向数据密集型科学的逐步转化，“精 准医疗”应运而生，即以个体化医疗为基础，精确寻找到疾病的原因和 治疗的靶点，实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提 高疾病诊治与预防的效益。精准医疗下，药物能够准确针对疾病根源。以 Ivacaftor 治疗囊性纤维化为例，囊性纤维化是编码 CFTR 蛋白的基因发生突变引起的遗传病， CFTR 负责调控人体水盐的吸收和分泌。CFTR 基因约有 2000 种突变，127 种突变导致囊性纤维化，Ivacaftor 可以治疗携带 5 种特定 CFTR 基因突变之一的囊性纤维化，带来肺功能显著且持续地改善。个人定制药物已具备可能性。以个体化医疗为基础的精准医疗能够准确 定位患者致病靶点，增强药物对靶点的针对性。个人定制药物则进一步 实现“对症下药”，解决单一罕见病患者无药可用的问题。波士顿儿童 医院 Dr.Tiothy Yu 为患有罕见基因疾病“贝敦氏症”的病人定制 ASO 药物获 FDA 批准临床。基于基因测序技术为基因疾病患者提供个人化的 治疗成为可能。2.5. 原始创新为医药创新的源泉医药创新主要有三种研发模式：自主研发、授权引进和 VIC 模式。自主 研发即是原始技术创新，授权引进和 VIC 模式统称模式创新。授权引进模式是引进其他企业新药并进行二次开发，进行 Me-too、Me-better 式创新。VIC 模式有效结合 VC（风险投资）、IP（知识产权）和 CRO（研发 外包），轻资产运作节省高额资金投入，提高开发效率。技术创新相比 模式创新需要企业有更加强大的研发能力和充足的资金支持。技术创新和模式创新皆可创造价值，本篇报告专注介绍技术创新。虽然 Fast-follow 是目前中国创新的主要形式，但是随着中国本土药物 更快、更好地跟进海外原研药物，在原有适应症基础上拓展新适应症和 联合疗法取得成果，乃至探索全新的靶点、技术进行原始创新就成了医 药创新下一个阶段。中国医药创新 3.0 时代已经到来，部分领域已有突破。原始创新的成功要素有生物基础研究、药物形式、生物标志物、临床设计方案四个方面，下一步国内药企将在四个方面持续发力，推进原始创 新从实验室到临床的快速转化。原始创新，基础研究先行。创新药首先要有基础研究，基础研究应用是创新药物研究与开发的源泉。近年由于政府大力支持，生物技术研究快 速发展，其中一个标志就是中国高质量论文发文量快速增长。虽然基础研究有较大进展，但是基础研究和新药创制的桥梁并没有架起， 主要体现在药物先导物发现效率低、先导物没有进行充分结构优化等方 面。基础研究距离产业化和新药产成仍有很长的距离，与发达国家相比仍有较大差距。制药的发展需要产学研相结合，首要研究生物通路网的 可成药结点，了解人体生物的自身调控模式，进而确定安全有效的靶点 及相关的作用机理和生物学特性。药物形式重新被定义。药物形式多种多样，传统的药物形式为化学合成药物即小分子药物。近年来新的药物形式和给药技术快速发展，单抗等大分子药物、RNA 药物、细胞疗法、基因编辑技术不断涌现，造就了一 批明星公司。报告下一章节主要就本主题进行论述。生物标志物提高效率。生物标志物是可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以 获知机体当前所处的生物学过程中的进程。肿瘤治疗已经进入精准医学 时代，通过生物标志物对病人分层以提高治疗效果。所以在原始创新里 能否找到与疾病相关、易于检测的生物标志物帮助疾病鉴定、早期诊断 及预防、治疗过程的监控也成为原始创新的重要方面。创新性临床试验方案加快新药上市历程。临床试验是评价药物治疗效果 的必要手段。临床试验设计是临床试验的核心问题，如果设计考虑不周， 可能会导致临床试验的失败，或需要大量的重复试验或补充试验，减慢 临床试验进程，提高临床试验的费用。因此，能否快速获取 PoC 数据、 利用生物标志物进行有效监测是提高临床试验成功率的关键问题。而随着基因组学的不断进步，美国癌症研究学会在 2014 年的癌症进展 里面特别指出，针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类 称为“Basket Trial”，即篮子试验，用一种药物应对带有相同靶基因 的不同癌症。第二类临床试验称为“Umbrella Trial”，即伞式试验， 把具有不同驱动基因的肺癌，如 KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之 下，这把大伞将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶 基因分配不同的精准靶药物。Basket 和 Umbrella 这两种类型的临床试 验对于精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展是革命性的创新， 加速药物上市。3. 研发新技术蓬勃发展，药物新范式涌现生物技术创新引领药物研发。随着技术的进步，制药行业不断打破壁垒， 从天然产物提取、分离到化学合成再到生物制药，从单一学科到多学科 交叉融合，带动医疗向更加精准和个性化的方向发展。新药研发技术举 例如下：3.1. PROTAC—小分子药物研发技术创新代表小分子药物主要是指化学合成药物，是最传统的药物类别，即便面临新技术的蓬勃发展，小分子作为传统药物仍具备不可替代性，凭借生产成本低、目标靶点多的特点，目前占据 60%-70%的市场份额。小分子新技术 Protac 技术、DEL、共价变构等的发展还会带来新的局面。典型的小分子新技术是蛋白分解靶向嵌合体（Protac）。和传统蛋白抑制剂作用原理不同，Protac 平台技术是一个双功能杂合化合物，一端靶 向目标靶蛋白的配体，另一端结合 E3 泛素连接酶的配体，再通过 linker 连接将靶蛋白和 E3 泛素连接酶拉近，使靶蛋白被泛素标记，然后通过 泛素-蛋白酶体途径降解。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形 成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化，并且 Protac 在细胞内可多次循环 发挥作用。Protac 技术一方面可以降解造成肿瘤药物耐药性的靶点，另 一方面由于 Protac 分子不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，不需要 与目标蛋白长时间、高强度的结合，因此可以靶向传统难以成药的靶点， 扩大可利用的靶点池。PROTAC 技术代表公司 Arvinas 初步验证疗效。该公司开发的全球首个 Protac 药物 ARV-110，拟用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 目前一线治疗药物主要针对雄性激素受体靶点（AR）的有阿比特龙和恩 杂鲁胺。然而目前一线的治疗药物效果较差，15%-25%的患者对阿比特 龙和恩杂鲁胺等第二代激素治疗没有反应，大多数产生反应性的患者最 终会产生严重的耐药性，导致预后不良。2020 年 ASCO 公布的最新临床试验数据表明 ARV-110 具有良好的口服利用度，可接受的安全性和耐受 性。此外，对于接受过恩杂鲁胺/阿比特龙治疗的患者，ARV-110 已显示 出抗肿瘤活性，其中 2 例患者的 PSA 应答已得到证实。另一款口服靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂药物 ARV-471 针对接受 过多种前期疗法的 ER 阳性/HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌。I 期临床试 验中期数据显示，截至 2020 年 11 月 11 日，ARV-471 能够显著降低患者 肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。Protac 技术仍面临着众多挑战。Protac 的“双头+linker”（三联体） 设计分子量太大从而成药性差，致使水溶性、透膜性能，口服生物利用度，代谢稳定性和药物的 PK/PD 成为多数 Protac 小分子成药的主要障 碍。其相较传统小分子药物化学合成也更困难。此外，Protac 靶标降解 比传统药物更彻底，存在脱靶毒性问题，且降解的脱靶效应在临床前毒 性筛选中不易检测、跟踪，增大后期开发风险。国内公司技术最强的为药明康德，其外包服务收入快速增长中。3.2. 双抗—大分子药物的新代次，多特异性药物的代表大分子药物也被称为生物制品,大分子中单抗占据主要的市场份额，优 质靶点研究较为透彻。大分子新技术包括双抗、纳米单抗、抗体偶联药 物（ADC）、Probody 等快速发展。部分药物开发策略倾向于发挥多特异性功能。过去药物设计一般是先明 确一个靶点，然后针对该靶点进行药物筛选和设计，即一个靶点一个药 （1T1D）。药物与靶点直接结合，形成明确的单一药物靶点结合界面， 进而促进或抑制靶点功能。经典药物的一个特点是它们通常在全身都能 发挥作用，不具有组织特异性。多特异性药物则是在经典药物设计的基础上，增加了另外一重功效：能够在特定位置发挥作用（组织特异）， 例如常见的抗体偶联药物；或者是将治疗靶点与生物效应器相偶联，使 效应器对靶标进行治疗性调节，例如前文中提到的 PROTAC。多特异性药物可以基于小分子或大分子：小分子双特异药物，主要是将效应子与目标靶点链接一处，例 如 PROTAC；双特异多肽，例如 Lilly 公司的 GIP/GLP1 受体拮抗剂 LY3298176；双特异抗体，如利用双抗代替 Factor VIII 将 Factor X 和 Factor IXa 结合一起；双特异抗体-R 融合，如 PD-L1/TGFβ双功能性靶向肿瘤免疫两 个关键通路。双抗有望进入商业加速期。双特异性抗体是多特异性药物的代表，是含 有 2 种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子(细胞) 之间架起桥梁效应，激发具有导向性的免疫反应。以安进公司已上市的 双特异性抗体 Blincyto(通用名 blinatumomab)为例，该款双抗通过 CD3 和 CD19 分别与 T 细胞和肿瘤细胞结合，利用 CD3 招募激活 T 细胞，从 而杀死肿瘤细胞。相比单抗特异性强、靶点少的特点，双抗机理多样，靶点两两组合可以 衍生出众多产品、项目，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景，成 为抗体创新的热门方向。虽然双抗技术设计巧妙，但是由于机体高度复杂，双抗能否成为真正有 效的技术，带来疗效的突破还需要临床验证。与此同时，双抗面临着一 系列技术难点，例如平衡两个靶点的安全性和有效性、与不同抗原表位 的亲和力等。3.3. ADC—肿瘤治疗领域明日之星抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特异性抗原 的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统 小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。由抗体 （antibody）、连接子（linker）及有效荷载（payload）三部分组成， 通过抗体的靶向作用，特异性地识别肿瘤细胞表面抗原并与其结合， ADC-抗原复合物通过细胞本身具备的内吞作用内化，在溶酶体作用下降 解，从而释放细胞毒性荷载并发挥作用。抗体：特异性是抗体选择的关键要素，ADC 中抗体组分的理想特性包括： 通过选择人源抗体或全人源抗体获得最小的免疫原性，靶标特异性（具 有足够的抗原特异性和亲和力），有效的内吞作用及较长的半衰期。免 疫球蛋白的 IgG 类型（特别是 IgG1 亚型）是大多数 ADC 药物的抗体选 择。连接子：连接子是将细胞毒性药物与单克隆抗体连接的部分，并维持 ADC 药物在系统循环中的稳定性。在稳定性，药代动力学和药效学性质以及 治疗窗口等方面，连接子的化学性质和结合位点在 ADC 药物的性能中起 着至关重要的作用。理想的连接子应具有以下特性：在循环系统中的稳 定性、在肿瘤细胞中快速裂解并释放毒素的能力。有效荷载：有效荷载（细胞毒性药物）是 ADC 药物活性和特征的关键影响因素。目前上市的或研发中的 ADC 药物的有效荷载包括微管抑制剂、 DNA 破坏剂、转录抑制剂、放射性结合物等。高毒性、高稳定性、长半 衰期和小分子量是其设计的关键因素第三代 ADC 药物重点关注毒素和连接子的设计。ADC 药物概念最早可追 溯至德国医学家、诺贝尔奖得主 Paul Erlich 在 1913 年的 Magic Bullet 设想，随着小分子细胞毒素、连接子、抗体平台及偶联技术的不断发展 和迭代，可分为三代 ADC 产品。第三代 ADC 药物通过毒素与抗体的位点 特异性缀合，获得了稳定的 DAR 值（化药/抗体）、更高的药物活性、更 宽的治疗窗口及低抗原水平下的高细胞活性。ADC 药物研发热情高涨，国内外药企纷纷布局。目前有超过 100 家公司 或研究机构正在开展 ADC 药物研发项目，其中约 90%的研究集中于肿瘤 治疗领域。中国是位于美国之后的全球第二大 ADC 药物市场，目前共两 款药物获批，分别为 Roche 的 Kadcyla（HER2）与 Seattle Genetics 的 Adcetris（CD30），另有超过 30 个分子处于临床前研究，超过 20 个候 选药物正在进行临床试验。3.4. 基因疗法—革命性的药物范式传统药物是直接补充人体所需的重要因子或调节信号通路中的蛋白靶 点，基因疗法与之不同，后者作用位点更“上游”，在核酸水平上开展 治疗。常见的小分子化药和大分子生物药面临着很多困境，比如小分子化药有 着组织分布、亲和力等难题，而抗体类药物无法靶向胞内靶点。且对于 很多患者来说，传统药物需要终身服药。基因疗法可以实现治疗性蛋白 的长期表达，并可治疗传统药物不能治疗的疾病；由于可以靶向异常的 基因，基因疗法也被看作能从“根源”上治愈疾病。以 2017 年 FDA 获批上市两款 CAR-T 产品为代表，基因疗法时代已经到来。根据目前 FDA 所接收的正在进行临床试验申请中的多达 800 余项细胞疗法与基因疗法，预计未来 5 年每年 FDA 将收到 200 项临床申请。基于现有临床试验进度与成功率进行估计，从 2025 年开始，FDA 将每年批准 10-20 项基因细胞疗法。根据 Frost & Sullivan 数据，2014-2018 年， 全球基因细胞疗法市场增速保持在 20%以上，2018 年市场规模达到 12 亿美元。虽然细胞及基因疗法在交付模式、功效及过程开发等方面有别于生物大 分子药物，但整个行业处于爆发前夜。据 Pharmaprojects 数据，过去 5 年，基因疗法的在研品种增长两倍，在 2018 年达到 674 个。许多大型 药企开始投入细胞与基因疗法，国际领先企业争相布局卡位，大型并购 频现：2019 年 Thermo Fisher 以 17 亿美元收购 Brammer Bio，以扩大 基因治疗领域的规模，有望在中期继续实现超过 25%的市场增长。 Catalent 斥资 12 亿美元收购 Paragon Bioservices,有望在基因治疗市 场持续保持 25%的增长率。基因疗法是指经基因组测序确定致病的突变或缺失基因，进而用健康基 因替换致病基因、使致病基因失活或将修饰基因导入体内从而治疗疾病 的手段。具体包括以下三种方式：基因调节：通过基因的转录、翻译过程改变致病蛋白的表达（包 括 RNA 干扰、信使 RNA 和反义寡核苷酸治疗）；基因治疗：插入或添加基因的功能性拷贝（不整合进细胞基因 组）；基因编辑：改正细胞的 DNA，基因编辑理论上可以解决更广泛 的疾病，而且相对基因治疗具有更好的持久性。3.4.1. AAV（腺相关病毒）基因治疗—“一针治愈”的疗法腺相关病毒是一种单链 DNA 病毒，重组腺相关病毒是将野生型 AAV 衣壳 内的基因组中编码病毒蛋白的部分完全删除，取而代之的是治疗性转基 因，保留的部分 ITRs 起到指导基因组的复制和病毒载体组装的作用。 AAV 因安全性高（基本不致病）、免疫原性较低、表达稳定及组织特异性 表达等特征，成为体内基因疗法的重要载体：安全性高：目前还没有发现 AAV 对人体致病；而重组腺相关病 毒 rAAV 更是去除了大部分的 AAV 基因组，进一步确保了安全性；免疫原性较低：当 AAV 感染组织后，少有感染的细胞被免疫系统所清除；表达稳定：AAV 在体治疗后疗效持久，单次给药甚至可持续数 年，保持疗效同时提高患者的用药体验，保证依从性；组织特异性：AAV 靶向性较好，不同血清型特异性可分别用于 不同适应症开发。2017 年，Spark Therapeutics 开发的 Luxturna 获得 FDA 批准上市，成 为首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法。而诺华公司开发的 Zolgensma 也在 2019 年获得 FDA 批准，成为第二款“体内给药型”基因 疗法。此两种药物皆基于 AAV 递送载体。Spark Therapeutics、Solid Biosciences、4D Molecular Therapeutics（4DMT）等企业积极布局 AAV 相关管线。典型案例：血友病疗法不断更迭，将进入基因治疗时代。血友病为一组 遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。第一代的血友病用药是血源凝血因 子，原料从血浆提取，不仅获取困难而且存在血源感染的可能性。随后 重组技术解决了凝血因子安全性和供应量的问题，长效重组凝血因子将 产品半衰期延长一倍以上，提高了患者顺应性。新一代的双特异性抗体可将凝血因子 IXa 和 X 聚在一起，激活天然凝血级联，解决 了注射外源凝血因子出现抑制物的问题，成为首个非凝血因子药物。基因治疗被认为是治愈血友病的希望所在，目前已有在研基因疗法试图 恢复内源 FVIII 和 FIX 的表达。例如 BioMarin 公司开发的 Valrox 通过 AAV 载体将正常的凝血因子编码基因导入肝细胞内，在肝细胞中表达 FVIII。该疗法在临床 1/2 期试验中能够将患者年出血率降低 97%，而且 患者 FVIII 用量平均减少 96%。目前 BoiMarin 预测血友病患者注射 Valrox 后，FVIII 高表达在患者体内可以维持 8 年。3.4.2. 基因手术刀—CRISPR-Cas9 技术应用前景广泛CRISPR-Cas9 是近年来发展迅速的一项由 RNA 指导 Cas 核酸酶对靶向基 因进行特定 DNA 编辑的技术。该技术基于规律性短重复回文序列簇 (CRISPR)和 Cas9 核酸酶(Cas9)构成的 CRISPR-Cas9 系统而形成,近年来 被很多研究人员大量用于动物及植物细胞基因的定点修饰。该技术较其他同类技术具有明显的高效性、准确性,对基因工程有着极 大的促进作用和广泛的应用前景。但是基因编辑技术的发展还有很长的 路要走，比如如何将 CRISPR-Cas9 递送到细胞、组织里现在仍没有好的 解决方案。基因编辑技术代表公司 Editas 的临床使用也主要针对便于 给药的罕见病比如眼病，并且大多还处于早期阶段。该系统存在的脱靶 现象也限制了其应用。2020 年 3 月 4 日，Editas 和 Allergan 宣布 CRISPR 药物 AGN-151587 (EDIT-101)治疗先天性黑蒙症 10 型（LCA10）的 I/II 期临床试验，已 完成首例患者给药。这是世界上首个患者体内给药的 CRISPR 基因编辑 疗法，为基于 CRISPR 基因编辑的在体基因治疗奠定了基础。未来 CRISPR 基因编辑在免疫细胞编辑治疗肿瘤、造血干细胞编辑治疗血液病、传染 病、中枢神经系统疾病、遗传病等方面都具有广泛的应用前景。3.5. CAR-T—新一代细胞治疗的代表，基因疗法的排头兵细胞治疗是指利用某些具有特定功能的细胞的特性，获取和/或通过体 外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和 肿瘤细胞和促进组织器官再生等治疗功效，再将改造细胞移植或输入患 者体内，从而达到治疗疾病的目的。CAR-T 是细胞疗法新一代的代表。CAR-T 细胞疗法，即提取、激活 T 细胞，装上定位导航装置 CAR（肿瘤嵌合抗原受体），再输入人体内杀灭肿 瘤细胞。因为 CAR-T 细胞可以在体内扩增并长期存在，带来治愈肿瘤的 可能性。CAR-T 疗法也有严重不良反应，主要是细胞因子释放综合征和神经毒性， 现也有多种技术解决不可控副作用的问题。另一个存在的问题是目前上 市的是自体 CAR-T，成本很高。一个新的热门方向是研发通用型 CAR-T 以降低成本，而这需要先解决免疫原性问题。CAR-T 在临床上还是主要应用于血液瘤，但血液瘤仅是癌症中的一小部 分，90%的癌症都是实体瘤。尽管初步研究已表明通过改造 CAR-T 细胞 免疫疗法在实体瘤方面具有不错的安全性和有效性，但是接受治疗的患 者也会出现败血症、白细胞水平升高等副作用，CAR-T 能否攻破实体瘤 也是今后 5-10 年的一大看点。此外，肿瘤细胞的免疫逃逸机制引起对 CAR-T 的耐药性更是对此疗法的一大挑战。CAR-T 细胞疗法代表公司诺华和 Kite，开启 CAR-T 疗法新纪元。2017 年 8 月，Kymriah 静脉输注悬浮液获 FDA 批准上市，用于治疗 25 岁以下、 难治性或两次或多次复发的 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）患 者，成为全球第一个获批上市的 CAR-T 产品。并且 Kymriah 的安全性和 有效性在一项针对复发性或难治性 B 细胞 ALL 的儿科和年轻成人患者的 多中心临床试验中得到证实，FDA 公布治疗三个月内的总体缓解率为 83％。2017 年 10 月，Kite 的 Yescarta 静脉输注悬浮液获 FDA 批准上 市，用于治疗接受过至少两次其他疗法均无效或出现复发的大 B 细胞淋巴瘤成人患者，这是 FDA 批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 疗法，Yescarta 带来的完全缓解率（CR）可达到 51%。目前上市的两种 CAR-T 药物疗效出色，但均是自体细胞疗法，且具有较 强副作用，未来企业需在安全性、适应症、普及度等方面不断突破。首款 CAR-T 即将国内上市，商业化前景待观察。20201 年 1 月 12 日，复 星凯特引进的 Yescarta 在中国的上市申请进入“在审批”阶段，有望 于近期获 NMPA 批准上市，成为国内首个上市的 CAR-T 疗法。诺华的 CAR-T 细胞药物 Kymriah 在美国的定价为 47.5 万美元，Kite 的 Yescarta 定价 为 37.3 万美元。Yescarta 作为海外高价药物在中国的商业化定价目前 仍不清楚。CAR-T 疗法是“一针治愈”的药物，如果全球定价出现大幅 度差别，病人存在迁移治疗的动机；而如果和海外定价一致，那几十万 美元的治疗费用对于国内患者来说，无疑是一笔天价的治疗费用，将导 致 CAR-T 疗法的患者可及性受到限制。以 CAR-T 为代表的创新药在中国 的商业化前景仍有待观察。3.6. RNA 药物—未来主流药物的代表RNA 药物包括多种药物形式，其中以 siRNA 和 mRNA 为主。适应症涵盖癌 症、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、传染病等。RNA 药物成为继小分子、 单抗之后又一个热门领域。RNAi 药物靶向治疗优势明显。RNA 很长一段时间被认为只是在基因与蛋 白质之间传递信息的分子，但是 RNA 除了充当蛋白合成的信使（mRNA） 外，还具有重要的调控功能，这样的非转录 RNA 包括 miRNA，siRNA 等。 一直以来因 RNA 半衰期短容易降解及基因测序技术限制，RNA 并没有成 为药物研究中的最佳靶点。2001-2004 年人类基因组测序完成及诺奖成果 RNAi 的发现形成 RNA 药物 的第一个浪潮。RNAi 现象是降解 mRNA 的后转录基因沉默（PTGS）。双链 RNA在胞质中可以被核酸内切酶Dicer切割成多个小片段（siRNA）。siRNA 再与体内解旋酶等结合形成沉默复合物（RISC)。RISC 诱导降解与 siRNA 中反义链互补结合的 mRNA。RNAi 治疗具有诸多优势：靶点丰富：小核酸药物从转录后水平进行治疗，能够针对一些 蛋白靶点难有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克目前尚无药可治的遗 传性疾病，提供新解决方案；源头阻断：从更加源头的位置抑制病毒蛋白的产生，抗体和小 分子靶向药物有抑制致病蛋白的功能，而核酸药物可直接阻断致病蛋白 的生成；精准打击：RNAi 药物根据目标 RNA 人工设计出 RNA 片段，其特 异性基于 RNA 序列，因此具有较高的特异性；长效持久：小核酸药物的药代动力学具有优势，可以使目标蛋 白一直处于稳定低表达水平，用药间隔甚至可至 1-2 次/年。RNA 药物现在开发的难点：面临着靶向递送的困难，RNA 分子稳定性差， 很难递送到细胞、组织里面。且 siRNA 结合非靶基因诱发的脱靶效应会产生严重的毒副作用。此外，目前 RNA 药物主要用于罕见病治疗，如何 扩展临床适应症也是 RNA 药物的突破方向之一。针对 RNAi 的限制目前 已有部分成果，比如纳米脂质颗粒及 GalNac 偶联技术的出现基本上解决了 RNA 药物肝脏给药的困难，RNAi 降血脂药物 Inclisiran 的成功使 RNAi 技术的应用有了更多可能，掀起了 RNAi 的第二个浪潮。RNA 药物可以直接在人体表达出蛋白，作为蛋白药物的替代，相较传统 疫苗具有研发耗时短、成本低，生产简便、储运方便，安全性好、免疫 持久等优点。在今后 10 年，RNA 药物将会是一个重要的药物形式，预计 RNA 药物 2025 年市场超百亿美元。 RNA 干扰技术代表公司 Alnylam 在 siRNA 领域广受关注。Alnylam 的 RNAi 管线覆盖遗传病、心血管、感染疾病等多个领域，已有两种药物处于三 期临床，4 种药物处于上市或上市申请阶段，还有数种药物处于 1期或2 期。Alnylam 最著名的药物是被诺华近百亿美元收购的降血脂的药物 Inclisiran，Inclisiran 开发使用 Alnylam 的 ESC-GalNAc 共轭技术， 对 siRNA 进行 GalNAc 偶联，实现 siRNA 向肝脏的特异性递送。除 RNAi 以外，mRNA 疫苗也是一个主要的研发方向。Moderna 是 mRNA 疫苗领域的龙头公司，此次新冠疫苗研发进展最快的疫苗之一便是 Moderna 的 mRNA 疫苗，从拿到疫苗序列到临床试验仅用 61 天，体现了 RNA 疫苗研发迅速的特点。RNA 疫苗在已知序列的情况下即可进行程序 化设计，快速得到疫苗。同一 mRNA 还可以表达多种抗原蛋白，诱导免 疫反应，即便病毒发生变异也可以发挥作用。mRNA 疫苗同样面临着一系列亟待解决的技术问题，例如 mRNA 相比 DNA 和蛋白质稳定性差、易被降解，怎样解决 mRNA 引起的机体免疫反应， 如何调控单条 mRNA 分子产生的蛋白量，选取怎样的递送工具，如何靶 向特定细胞等。对于短小的 RNA 分子递送问题，树状聚合物和脂质纳米 颗粒可以成为良好的递送工具。Moderna 采取优化密码子控制调控单条 mRNA 分子能产生的蛋白量，可能可以解决蛋白表达量控制的问题。4. 重点企业分析（详见报告原文）（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

（报告出品方/作者：平安证券，叶寅、黄施齐）一、 大多双抗药物仍处于早期临床，近年有望迎来收获期1.1 历经 60 年发展，双抗技术已逐步成熟天然抗体是由两条重链（H 链）和两条轻链（L 链）的氨基酸组成的四聚体，含两个相同的结合抗 原位点的 Fab结构域以及一个 Fc 结构域，靶向单一抗原表位。而双特异性抗体（BsAb）则是通过 化学偶联、重组 DNA 或细胞融合的方式，将 2个不同的 H链和 2个不同的 L链组合，从而可以同 时特异性结合两个不同抗原表位的人工抗体。自概念首次被提出，双抗技术至今已发展了 60年。随 着基因工程和抗体工程等分子生物学技术不断突破，双抗的研发和生产日益成熟。1.2 双抗药物已出现超 20 亿美元收入的重磅品种目前已获批上市的三款产品分别为 Removab、Blincyto 和 Hemlibra。其中，Removab 作为全球首 个商业化的双抗药物，因销售不佳及副作用等原因于 2017 年退市。而 Blincyto和 Hemlibra两款双抗药物技术相对更成熟，在临床上也展现了较好的疗效，因此自上市 后一直保持放量，2020 年分别实现 3.79 亿美元和 21.90 亿瑞郎（约24.44 亿美元）收入。从放量速度来看，Blincyto 的放量速度相对较慢，上市后的年复合增速约为 138%，可能是由于 Blincyto 半衰期仅 2 小时，患者需要频繁给药，因此虽然疗效显著但与其他现有疗法相比依从性更 差所致。而 Hemlibra 上市后的年复合增速超过 300%，并于上市第三年成功突破 20 亿美元销售额 大关，成为重磅品种，主要是由于 Hemlibra相比血友病传统疗法在给药便利性和疗效上均有所提升 所致：与现有血友病每周注射三次的治疗方式相比，Hemlibra仅需每周甚至每两周注射一次，显著 提高患者依从性；同时，Hemlibra疗效提升较为显著，还可以避免耐药性出现，因此部分取代了传 统疗法，实现快速放量。伴随双抗研发技术的不断进步，在研的双抗药物也进一步改善了用药周期 和副作用的问题，未来有望产生更多重磅品种。1.3 肿瘤领域热度最高，未来 3-5 年有望迎来上市爆发期由于双抗相比单抗在成本、副作用和疗效等方面具备一定优势，因此被视为第二代抗体疗法，近年 发展迅速，成为了癌症、炎症、病毒感染及自身免疫病等许多疾病治疗的开发热点。此外，双抗还 具有能够靶向过去“不可成药”靶点的潜力。近日，约翰霍普金斯大学的研究团队在《Science》杂 志上发布最新研究，成功开发出靶向 RAS 和 p53突变体的双抗，这两个靶点在传统小分子药物领域 很难被有效靶向，而双抗取得了突破性进展，其治疗潜力得到进一步验证。根据药渡数据库显示（不完全统计），全球目前有 218款双抗药物处于临床及临床前阶段。从适应症 来看，超过 80%的管线集中在肿瘤领域，其中实体瘤赛道较为热门。从研发阶段来看，在研管线中，有 157 个已经进入临床阶段，其中大多数处于临床 I 期阶段。伴随 研发逐步推进，未来 3-5 年将有望迎来双抗药物上市井喷。从国内外进展情况来看，我国的双抗研 发相比国外起步较晚，因此目前我国大部分管线主要集中在临床前阶段。现在进入临床 III 期的双抗药物一共有 8款，其中 1款由国内企业自主开发，是康宁杰瑞的 KN-046。 而进入 III 期双抗药物数量最多的公司是 Roche，共有 3 款药物。1.4 双抗近年成为管线合作的热门投资方向从目前企业的布局情况来看，国外企业由于起步较早，因此双抗研发管线较为丰富。拥有最多双抗 研发管线的企业是 Roche，Amgen 和 Janssen 紧随其后。国内企业方面，拥有较多双抗药物布局 的企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。除了自主研发外，为快速抢占赛道，国内外各大企业也通过合作研发以及授权引入等方式对双抗管 线进行布局。二、 双抗作为第二代抗体药物有望填补治疗空白由于双抗是人工构建的功能性抗体，虽然相比单抗有更多优势，但其设计和生产相比天然抗体存在 更多难点。双抗主要通过将 2个不同的 H链和 2个不同的 L链组合而成，这种随机组合方式可以产 生 16种不同的组合，而其中仅有 12.5%的产品具有所需的双重特异性，很难从中分离出目标组，这 一问题被称为“链错配问题”。双抗的研发主要是围绕如何在有效组合 2个不同抗原识别位点的同时 提高目标抗体均一性和产量开展合理的结构设计。2.1 双抗结构分为全长型和片段型，技术平台各有千秋根据结构特征，双特异性抗体可以大致被分为 2类，分别为不含 Fc 片段的双特异性抗体(非 IgG样双抗，片段型双抗) 和含有 Fc 片段的双特异性抗体(IgG 样双抗，全长型双抗)。IgG 样双抗和非 IgG 样双抗的主要是区别为是否有与天然的 IgG 相似的结构和分子量，其中， 是否含有 Fc 区域是导致这两个类型双抗产生生物活性差异的主要原因之一：IgG 样双抗（有 Fc 部分）：具有 Fc 介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC) 、补体依赖性细胞毒性作用(CDC) 和抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)，可 以进一步加强双抗的肿瘤杀伤能力，具有较高免疫原性。IgG 样双抗由于具有较大分子量以及 能够通过结合 Fcγn参与循环利用，因此具有较长的血清半衰期。此外，IgG样抗体的工艺较 为成熟，并且 Fc 部分有助于提高抗体纯化的溶解度和稳定性，生产相对便利。非 IgG样双抗（缺乏 Fc 部分）：仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低，安全性相对 较高。由于其相对分子质量较小可渗透到肿瘤组织，因此具有更强的治疗效果。然而，非 IgG 样双抗的血清半衰期非常短，已上市的 Blincyto半衰期仅为 2小时，而单抗药物的半衰期通常 超过 100 小时。此外，非 IgG 样双抗CMC 工艺较为复杂。2.1.1 IgG 样（全长型）双抗技术开发旨在解决错配问题IgG 样双抗分子设计时利用整个 IgG 结构作为骨架，构建一个具有双特异性或者多特异性的二价或 多价抗体，由于具有跟天然抗体一样的结构，CMC工艺更成熟，且体内分布行为更好预测。从结构 来看，IgG-like 双抗又可以进一步被分为对称模式和不对称模式。对称 IgG 样双抗具备和天然 IgG 相似的结构和较高的稳定性，不存在错配问题，因此 CMC 相对简单且易于生产；而不对称 IgG 样 双抗具有桥接功能，并且可以通过调节两个抗体的效价进一步调节双抗对两个靶点的亲和力，有望 提高双抗的安全性和特异性，但其生产相对复杂，需要解决重链和轻重链的错配问题。由于 IgG-like 双抗面临的主要问题是生产中的错配问题，各技术平台的设计也主要是围绕如何解决不同重链之间的错配、重链和轻链之间错配开展，逐步形成各自的特色：针对重链之间错配问题杵臼结构（knobs-into-holes，KIH）是最早被提出来用于解决重链错配问题的技术，由Genentech 公司开发。具体方法是利用基因技术将重链 CH3区的体积较小的氨基酸突变为较大氨基酸，形 成突出的“Knobs”型结构; 同时将另一个抗体重链 CH3区较大的氨基酸突变为较小的氨基酸， 形成凹陷的“holes”型结构，从而使两个重链结构可以咬合形成异源二聚体，减少约 90%的 重链错配。目前 KIH 专利保护期已过，多家企业在其基础上进行改良衍生出新的技术平台。针对重链和轻链之间错配问题虽然 KIH解决了重链错配问题，在生产中仍然面临轻链错配问题，即两种不同的轻链会与重链 的异源二聚体错配，目标双抗的占比仅从 12.5%提升至 25%。为进一步解决这个问题，Roche 在 KIH 的基础上发展了 CrossMab技术：首先在 Fc 部分设计了 KIH 异源二聚体连结，同时将 其中一个抗体轻重链 Fab部分进行完整或部分交换。从而实现轻链的正确联合，避免在同一宿 主细胞共表达的过程中两种抗体因发生轻链错配而出现一些无功能的 BsAb，产出率提升至 90%。该技术的代表产品为Roche研发的 RG7221和 RG7716，两者均为抗Ang2/VEGF双抗。从天然抗体形成中得到启发Fab臂交换是人体内的 IgG4抗体也会天然发生的一个过程，然而该过程是随机的，可以在两个相同 抗体之间发生。Genmab 对交换机制深入研究后发现，在抗体的 CH3 区引入不对称突变，可迫使 Fab 臂互换反应变为定向的，从而得到高度稳定的异二聚体蛋白，并基于此开发了可以产生稳定双 抗的 DuoBody 技术平台。该技术已实现 1500L 规模的产业化应用，受到广泛关注。Genmab 已与 多个制药公司，包括艾伯维、强生和吉利德等达成合作，利用 DuoBody 共同开发双抗药物。随着双抗研发热度持续提升，目前全球范围内已出现了超过 30个 IgG-like双抗技术平台，部分产品 已进入临床试验。2.1.2 non-IgG-like 双抗技术开发旨在解决半衰期问题非 IgG 样双抗主要是以可变域或 scFvs 为构建骨架，一般没有 Fc 区域，分子量相对 IgG 样双抗更 小，而这也是导致非 IgG 样双抗半衰期短的主要原因：完整的 IgG 抗体分子量约为 150kDa，通过 肝脏被清除；没有 Fc 片段的抗体分子量小于 60kDa，通过肾脏被清除，肾脏清除的速度快于肝脏。 此外，由于没有 Fc 结构，片段型双抗无法参与受体 Fcγn结合介导的循环利用，导致半衰期较短。 因此，各技术平台持续改良提升双抗的半衰期，主要通过融合 Fc 区域以及增加分子量。融合 Fc 结构区Amgen公司开发的 BiTE 是非 IgG样双抗中最早拥有上市品种的技术平台，主要是将一个抗体 的scFv与另一个抗体的scFv通过合理的linker串联成双抗。基于该平台开发的 Blincyto于2014 年获 FDA 批准上市，其使患者的中位总生存期相比标准化疗延长了一倍，效果显著。然而， Blincyto 的半衰期仅有 2 个小时，患者需要频繁给药，依从性较差，因此上市后的销售表现也 受到影响，2020年仅实现 3.79亿美元收入。为改善半衰期问题，Amgen在 BiTE 平台基础上 发明了 Half-Life Extended（HLE）-BiTE 技术，通过将 Fc 结构融合入 BiTE 结构，大幅改良其 半衰期，从 2小时延长至 44-167 小时。增加分子量，形成多聚体增加分子量使其通过肝脏清除也可以延长半衰期，主要通过串联多个抗体识别区域的方式，构 建“1 + 2”或者“2 + 2”结构。这种方式在增加相对分子质量的同时，还可增强抗体的效应机 制，例如 TandAb。TandAb是由 Affimed 公司利用 ROCK 平台开发的一类四价双抗，该类双抗 包含 4个 Scfv结构，可以同时结合两种抗原并且每种抗原有两个结合位点，具有更高效力，在 研药物包括 AFM24、AFM11、AFM13等。TandAb分子量介于全分子抗体和 BiTE 之间，约为 106kDa，具有比 IgG更短但比 BiTE 更长的半衰期。Affimed 与 Genentech达成了 50亿美元 合作，将利用该平台共同开发更多新型免疫疗法。融合人血白蛋白结构区，与其他分子偶联Nanobody 首先由 Ablynx 公司开发而成，是一种单域抗体，来自于骆驼及羊驼体内的一种缺失 轻链的重链抗体的可变区片段。Nanobody 可以通过接头连接从而实现多特异性结合，其优点 主要是分子小、稳定性高、易于连接，小尺寸使其易于穿过较深的组织并靶向一些正常 IgG抗 体难以靶向的表位。但缺点是半衰期较短。为解决半衰期问题，Ablynx 将 Nanobody 与人血清 白蛋白或白蛋白结合蛋白融合，半衰期可由几个小时延长至 2-3 周。目前 Ablynx 已经与诺华、 诺和诺德、默克、艾伯维、勃林格殷格翰等多家药企达成了合作。目前全球范围内已出现了超过 10 个 non-IgG-like 双抗技术平台，部分产品也已进入临床试验。2.1.3 双抗具体结构的设计还要取决于其靶点作用机制整体来看，双抗的结构形式决定分子的生物学活性。不同靶点双抗或者相同靶点双抗之间的差异性 以及其效果和安全性，主要会被五个结构因素影响，分别为抗体亲和力和效价、Fc 区、几何结构、 连接子和分子量。而这五个结构的选择通常取决于双抗作用机制以及适应症的类型，根据使用靶点 机制的不同，双抗的设计和结构也会有不同考量。2.2 双抗作用机制主要分为四类，有望填补现有疗法的治疗空白按照双抗不同的作用机制来看，双抗的靶点机制主要分为 4 类，分别为细胞桥接、双靶点阻断、免 疫细胞激活、促蛋白复合体生成。双抗的出现有望填补部分目前小分子药物和单抗难以解决的适应症空白。2.2.1 细胞桥接机制展现出相较 CAR-T更好的疗效双抗的一个重要作用机制是介导免疫细胞杀伤肿瘤。机体免疫系统本身就具备免疫监视功能，可以 识别和清除癌变细胞。然而，肿瘤细胞可以通过下调 MHC 分子表达等方式逃逸免疫监视，从而在 体内迅速增殖，形成病灶。双抗具有两条抗原结合臂，可以设计成其中一条与肿瘤靶抗原结合，另 一条与效应细胞上的抗原结合，从而使效应细胞激活，并重新识别、清除肿瘤细胞，与 CAR-T作用 机制有点相似。T细胞和 NK 细胞是较常用效应细胞类型，其中热门的表面靶点是 CD3 和 CD16。 但该机制主要是激活肿瘤浸润 T细胞，因此对“热肿瘤”以及血液肿瘤的效果相对较好。除 CD3外，部分公司选择 PD-1、4-1BB 等免疫靶点，相比之下，CD3 对 T细胞的激活和招募能力 更强，但对双抗平台的研发设计能力要求也较高。已上市的三款药物中，Removab（CD3 x EpCAM） 和 Blincyto（CD3 x CD19）都是使用靶向 CD3的桥接机制。其中 Removab 虽然展现出较好的疗效， 但会产生较严重的副作用，其主要原因是该药即使低剂量给药也会引起 T细胞过度活化，从而诱发 细胞因子快速且剧烈的释放，引发较严重的细胞因子风暴。研究发现，T 细胞的过度活化主要和该 抗体的 CD3 抗体 Fc 介导的免疫效应以及亲和力等因素相关。 因此，为避免出现 Removab 类似的毒副作用，细胞桥接双特异性抗体的设计重点在于选择合理的 CD3 抗体亲和力范围，具有特异性的肿瘤靶点、同时尽可能抑制 Fc 介导的效应功能。Blincyto采用 的是 BiTE 技术，与 Removab 相比去除了 Fc 结构，因此不会引发其他效应细胞活化并进一步激活 细胞因子，降低了 T细胞过度活化风险。此外，Blincyto的 2个抗体均采用 ScFv结构，相比 Removab 的完整 IgG结构，一定程度上降低了 CD3亲和力。同时，CD19靶点的特异性较高，而 EpCAM 也 普遍表达于正常细胞，因此 Blincyto 的肿瘤特异性更强，安全性相对较好。为进一步提升安全性，Roche开发了 2:1 TCB 结构的双抗 Glofitamab，通过设计成 2价结合 CD20，单价结合 CD3的结构， 增强双抗的特异性靶向能力，并降低 CD3 亲和力。从临床数据来看，双抗已体现出与单抗相比差不多甚至更好的疗效，CR（完全缓解率）普遍较高。 与目前较为热门的 CAR-T疗法相比，双抗也展现出亮眼的治疗效果，甚至在 CAR-T 治疗失败患者 中也体现出完全缓解的疗效，同时还具备给药方便以及费用低的优势。2.2.2 双靶点信号通路机制有望阻断解决耐药问题同时阻断双信号通路也是双特异性抗体重要靶向机制，常用于肿瘤治疗和自免疫治疗领域。受体酪 氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要调节作用，其在肿瘤细胞表 面的异常表达会导致肿瘤细胞恶性增生，因此 RTK 抑制剂是肿瘤药的热点开发方向，目前已在治疗 中得到广泛应用。但是，肿瘤细胞可以通过补偿信号通路或同靶点不同表位之间的同源或异源二聚 体激活细胞内信号进行逃逸或产生耐药性。因此双抗通过同时靶向两个或多个 RTKs 或其配体，可 以减少肿瘤细胞逃逸，克服耐药性，提高治疗效果。在自免疫疾病治疗中该作用机制也较为常见。在肿瘤治疗中，由于部分抗原不止表达于肿瘤细胞，因此该机制可能会杀伤表达相应抗原的正常细 胞，造成与治疗相关的不良反应，存在脱靶毒性。为减少副作用，需要寻找具备较强特异性的肿瘤 靶点，例如 CD19、CD20、HER2等。此外，为提高效果，这类双抗需要寻找选择具有协同作用的 两个靶点，其设计重点和难点在于调节两个靶点之间的亲和力以及空间距离，使双抗结构能够同时 阻断两个信号通路，达到杀伤效果。该机制下，根据不同靶点选择主要可以被分为三类：补偿通路 阻断、不同表位阻断以及靶向肿瘤生长环境。补偿通路阻断此前强生在 EMSO大会上公布的数据亮眼的 Amivantamab（c-Met x EGFR）属于这个作用机 制。该款双抗被设计为 1+1不对称结构，可以同时阻断 MET和 EGFR两条信号通路，用于治 疗非小细胞肺癌。EGFR 突变的 NSCLC 患者会先使用 EGFR 激酶抑制剂（TKI）治疗，然而 在用药后多数会出现耐药性，目前还没有治疗三代 EGFR抑制剂耐药的药物上市。此外，EGFR 第 20 号外显子插入突变是肺腺癌的一个独特亚群，占所有 EGFR 突变的 9%，该类患者对目 前的 TKI治疗不敏感，无标准治疗。Amivantamab在临床试验中体现出对于奥西替尼耐药患者 和第 20 号外显子插入突变患者的疗效，填补目前仍然空白的适应症，有望成为三代 EGFR 抑 制剂耐药后的治疗选择。从临床结果来看，Amivantamab 联合拉泽替尼的治疗组合能够对奥西替尼耐药的患者产生疗效， 总体反应率（ORR）达到了 36%，临床收益率（DCR）达到 60%，有望为部分耐药以及目前 治疗手段空白的适应症带来更多选择。由于这两个靶点之间的协同作用比较清晰，因此研发热度相对较高，国内外至少 6家企业同时 在推进，其中进度最快的是 Amivantamab，正在开展临床 II期。虽然靶点相同，但各个企业在 双抗设计上有所区别。例如，Amivantamab（强生）通过引入突变减少轻重链错配，而 MCLA-129 （Merus/贝达）通过使用共同轻链减少错配。相比这两款双抗都是单价结合抗原，岸迈生物的 EMB-01 采取了 4 价（2+2）结构，理论上能够加强抗原和抗体的结合能力。不同表位阻断人表皮生长因子受体 2（Her2）的表达对细胞增殖、分化、迁移和凋亡起到重要调节作用，该 基因的过表达与许多上皮细胞癌症的发生和恶化关系密切，目前在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道癌 症和肺癌里都发现了 Her2 过表达的情况。此外，Her2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵 润能力，对化疗的敏感性也较差。赫赛汀 (曲妥珠单抗) 是一种靶向 HER2 的单抗，能竞争性 结合 HER2受体，阻断下游通路激活。但大部分初始接受赫赛汀治疗有效的病人常在短期内出 现耐药，主要原因是尽管阻断了 HER2 通路，但 HER2 可以和其他家族成员（HER1,3,4）形 成二聚体激活下游通路。帕捷特（帕妥珠单抗）是另一款 HER2单抗，与赫赛汀的结合位点不同，其主要是跟 Her2 蛋白的 CR1 区域结合，阻止 Her2 与其他家族受体形成二聚体，进一步 阻断下游通路。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具备协同效应，其联合疗法在临床上也体现较好疗效。HER2-HER2 双抗的理论基础主要是曲妥珠+帕妥珠联合疗法的成功。该类双抗通过同时结合两 个非重叠的 HER2表位，实现对于 HER2信号通路的更完整的阻断。这种独特的设计可形成多 种作用机制，包括双重阻断 HER2信号、增强结合并去除细胞表面的 HER2蛋白、强有力的抗 体效应子功能，提高肿瘤细胞杀伤作用等。目前国内在研的主要有康宁杰瑞的 KN026，以及百 济神州与 Zymeworks 合作的 ZW25，类似机制的还有 Merus 的 MCLA-128（HER2 x HER3）。靶向肿瘤生长环境肿瘤的生长需要血管供给营养以及微环境抑制免疫细胞，靶向肿瘤生长必需品也是杀伤肿瘤的 重要机制之一。抗血管生成主要是通过同时阻断两个或多个血管生成的通路，例如 VEGF、 VEGFR2、DLL4 等，来增强抗血管生成的效果，从而使癌细胞缺乏氧气和营养而死亡。目前 比较热门的抗血管生成靶点组合有 VEGF x DLL4，已有三家推进临床，结构各不相同。此外， 肿瘤会通过表达免疫抑制因子（如 TGFβ、CD73）和招募免疫抑制细胞等方式，实现免疫逃 逸。为加强免疫治疗效果，部分双抗被设计用来抑制肿瘤微环境，增强免疫细胞杀伤。2.2.3 免疫细胞激活机制改善单药毒性较大及无响应的问题伴随免疫疗法的研发推进，近年以 PD-1 单抗为代表的药物取得突破性进展，已成为肿瘤治疗的重 要手段。然而，免疫检查点单抗药物的临床效果较为有限，患者中的应答率仍然较低。因此，以联 合用药产生的协同效应为理论基础，靶向 2 个免疫细胞表面抗原的双抗药物成为研究热点，旨在加 强免疫细胞肿瘤识别杀伤作用。按照靶点机制，该类双抗可以分为松刹车+松刹车（作用于两个免疫 检查点）、松刹车+踩油门（作用于一个免疫检查点和一个免疫活化靶点）。由于目前多数企业具备相 应的免疫检查点抗体药物研发管线，因此在此基础上设计构建该类双抗速度相对较快。松刹车+松刹车免疫检查点单抗的联合疗法在多个临床实验中已经展现出其强于单药的治疗效果，由于具备理 论基础，该机制成为较为热门的双抗研发方向。与单药的联合疗法相比，双抗的形式有望进一 步提升安全性。例如，此前 CTLA-4抗体伊匹木单抗由于其较大毒性，在临床中应用较为受限， 而通过设计高 PD-1 亲和力、低 CTLA4 亲和力的双抗，能够尽量保障药物在促进浸润 PD-1/CTLA4 双阳性淋巴细胞激活的情况下，同时减少 CTLA4 对外周 T细胞的结合，提高临 床安全性。目前国内进度较快的品种主要是 KN-046（康宁杰瑞）和 AK-104（康方生物）。临床数据显示，与联合治疗相比，双抗展现出相似甚至更好的治疗效果，且改善了部分靶点药物单药毒性较大的问题。此外，相比生产两个单药，部分双抗的成本相对更低，患者用药费用也有望进一步下降。而对于单抗治疗失败的患者，双抗也呈现出一定效果，有望成为免疫检查点单抗药物治疗失败或复发患者的选择。免疫活化靶点由于其毒性较大，此前单抗研发较为受阻，而双抗可以使得其激活效应局限于肿 瘤环境，特异性更强，从而在提高病人抗肿瘤免疫反应的同时降低这类治疗中伴随的副作用。 例如科望生物从 Inhibrx 引进的 ES101（PD-L1 x 4-1BB）。4-1BB 作为免疫激活剂单药使用时 会出现较严重肝毒性，该款双抗通过设计成上面是 PD-L1 下面是 4-1BB 的 4 价抗体，使得双 抗要先与 PD-L1 结合产生触合效果，才能激活 4-1BB，保障其肿瘤环境中发挥作用，大幅提高 安全性。I 期临床中，该款双抗也表现出相比使用 4-1BB 单药显著降低的肝毒性。2.2.4 促进蛋白形成功能性复合体利用双特异性抗体两个抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，两个抗原结合臂分别结合两种特定蛋 白分子，形成功能性复合体，从而促进完整的级联反应，激活下游通路。利用该种复合体给药，可 以减少机体内排斥反应，提高临床治疗效果。目前已上市的 Emicizumab（凝血因子 IXa x 凝血因子 X）就属于这个机制，用于治疗血友病。血友 病是凝血因子 VIII 缺陷性疾病。FVIII 的作用是活化后把 FX和 FIXa 连在一起，促进 FIXa 对 FX的 激活。Emicizumab被设计为可以同时靶向桥联 FIXa 和 FX，通过模拟替代 FVIII，促进凝血酶的产 生，降低血友病患者的出血率。2.2.5 细胞桥接机制最为热门，国内更多布局免疫目前在研的 218款双抗药物中，大部分属于细胞桥接作用机制，约占 43%。从国内外管线布局情况 来看，我国企业在免疫细胞靶点领域中的布局热度较高，管线数量是全球的一半。从研发格局来看，由于双抗的靶点选择较多，因此研发布局整体呈现分散的态势，尚未形成明显的 竞争格局。其中，几个单抗研发被证实有效的靶点在双抗中也较为热门，包括 CD19、CD20、CD33、 BCMA 等血液瘤靶点，以及 EGFR、HER2、VEGF 等实体瘤靶点。在这些管线中，大部分项目仍处于持续推进的状态，但由于新药研发风险较高，部分项目也出现终 止或失败的情况。2021年 1月 20日，Merck 宣布终止 PD-L1/TGFβ双抗 Bintrafusp alfa（M7824） 的肺癌 III 期临床试验，原因是其疗效难以击败 Keytruda 单药达到临床终点。而此前的单臂临床数 据显示，M7824在治疗 PD-L1阳性 NSCLC患者中，ORR达到 37%，而在 PD-L1高表达的患者群 体(肿瘤细胞 PD-L1表达≥80%)中，ORR高达 85.7%。随后，公司又于 2021年 3月 16日宣布 M7824 治疗胆管癌的 II 期临床未达到主要终点，患者 ORR 仅为 10.1%。PD-L1/TGFβ作为双抗热门靶点 之一，全球有多个企业在推进研究，其中国内恒瑞医药和普米斯的同靶点双抗已进入临床阶段。详见报告原文。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库官网】。

中商情报网讯：创新药物是指具有自主知识产权专利的药物。相对于仿制药，创新药物强调化学结构新颖或新的治疗用途，在以前的研究文献或专利中，均未见报道。 随着我国对知识产权现状的逐步改善，创新药物的研究将给企业带来高额的收益。创新药物研究对我国建设创新型国家具有重大的意义。在国家（2006-2020）的中长期国家科技重大专项中，专门有“重大新药创制专项”，目的是创制一批对重大疾病具有较好治疗作用，具有自主知识产权的药物，降低对国外新药的依赖。国家政策利好支持中国对于医药创新发展不断给予政策支持，进一步引导医药企业加大研发投入，支持医药行业创新。鼓励创新的同时，国家加速推进固体口服制剂的一致性评价，另外注射剂一致性评价也即将开始，一致性评价为后续的带量采购打下基础，目前国家集采已经进行到第三次，预计2021年将开始第四次，同时注射剂的集采后续也将启动。国家集采大幅压低仿制药价格，倒逼药企转型创新研发。资料来源：中商产业研究院整理市场规模不断扩大近年来，我国相关部门在加强临床试验数据核查、加快创新药审评审批等方面出台支持政策，中国创新药行业日益发展，市场规模不断扩大。数据显示，中国创新药市场规模从2016年的1137亿美元增长到2020年的1400亿美元，年均复合增长率为5.3%。中商产业研究预测，2021年创新药的市场规模将达到1467亿美元。数据来源：中商产业研究院整理创新药申报数量呈上升趋势从上市情况来看，数据显示，我国国内创新药申报数量呈上升趋势。至今为止，国内化学创新药和生物制品数量均呈现增长趋势，2019年化学创新药申报数量为12个，生物制品创新药申报数量为37个。2020年数据截止至12月4日，化学创新药申报数量为18个，生物制品创新药申报数量为33个。数据来源：医药创新促进会、中商产业研究院整理创新药临床试验项目逐年增长从临床试验项目数量看，我国创新药临床试验项目数量从2016年的3367个增长至2020年的13862个。2016年到2020年的年复合增长率为42.4%，说明我国对创新药物的重视程度逐步提升，企业的研发投入逐渐加大，从而助力国内创新药市场的蓬勃发展。数据来源：药智网、中商产业研究院整理全国各省市十四五规划中创新药产业相关发展建议在中国十四五年规划和2035年远景目标建议/纲要中提到，完善创新药物、疫苗、医疗器械等快速审评审批机制，加快临床急需和罕见病治疗药品、医疗器械审评审批，促进临床急需境外已上市新药和医疗器械尽快在境内上市。全国各地积极促进创新药行业发展，中商产业研究院整理了全国各省市“十四五”发展规划建议/纲要中有关创新药行业发展相关内容，以供参考：资料来源：中商产业研究院整理更多资料请参考中商产业研究院发布的《十四五时期中国创新药行业市场前景及投资机会研究报告》，同时中商产业研究院还提供产业大数据、产业情报、产业研究报告、产业规划、园区规划、十四五规划、产业招商引资等服务。

（登陆未来智库获取本报告及更多卓越报告。）报告综述：政策红利助推2018年成为国产创新药批量落地的元年。随着2015年以来药政审评审批新政逐步推进，审评积压的状况显著改善，MAH 等制度试 点也在很大程度上减轻了初创型研发企业的投入要求，企业申报创新药数 量和品种获批数量较此前有了显著提升，医保对创新药的承接力度也在逐 步加大;与此同时，海外创新药也将加速进入国内，国内新药研发也面临 重复申报导致竞争激烈和定价低于预期，临床用药日益规范等新挑战。创新成为企业的必然选项，不同路径殊途同归。产业层面，在带量采购的 冲击下，仿制药企业原有的“高定价、高费用、高毛利”的销售模式逐步 发生变化，进而影响仿制药企业原有的估值中枢。对于多数医药企业而言， 拓展包括创新药在内的新的增量品种成为企业面临政策冲击之下的必然 选择。国内企业的研发类型从单纯的模仿/改进(Me-too/Me-better)到快 速跟进(Fast-follow)甚至逐步追求 First-in-class。而后续创新药产品如何 快速推进临床、上市之后如何进行销售推广以及如何进行国际化的布局也 成为企业面临的重要问题。资本市场层面，研发型企业上市之后如何保持 管理团队的稳定和持续的融资能力以及促进企业内部不同文化的融合也 将成为具有挑战性的课题。 港股和 A 股科创板推出的利好研发性企业融资的新政成为助推创新药企 业加速发展的重要动力。研发管线逐步成为投资者估值和决定企业股价走 势的重要考量因素。在产业和资本市场政策的影响之下，国内医药企业特 别是上市公司在研发投入层面逐步进入“军备竞赛的模式”，研发投入增 速显著提升。另一方面，随着 A 股国际化水平的提升，外资也逐步成为 影响部分 A 股龙头医药企业定价的重要边际力量。 投资建议:政策和资本、人才的驱动之下，国内创新药领域仍将持续维持 较高的景气程度。但新的政策环境对于企业在立项、临床和市场准入及销 售等各个环节都提出了新的要求。长期来看，我们建议投资者关注 big pharma+biotech 组合:一方面关注以恒瑞医药、复星医药、丽珠集团、石 药集团、中国生物制药、三生制药、绿叶制药等为代表的中国规模型创新 药企的发展机遇，另一方面关注康弘药业、贝达药业、百济神州、信达生 物、君实生物等具备特色品种的优秀生物技术类公司。报告节选：1、政策篇:回首 2018，关注国内创新药政策环境的“变” 和“不变” 1.1、审评:提升标准接轨国际，国内创新药迎来上市元年 近年来政策驱动下医药行业正处于深刻变革进程中。一方面，受医保控费的影响， 招标、二次议价、最低价联动、带量采购等带来的药品价格压力，特别是仿制药 的利润率降幅较大，医药行业进入整体增速放缓的新常态;另一方面，随着 MAH、 药包材药用辅料关联审批、优先审评、eCTD 等一系列政策持续推进，促使医药 行业未来更加规范化和集中化，鼓励创新，与国际接轨。 1.2.1、CDE 审评加速，大量创新药品种获批上市自 2015 年起，国务院、国家药品监督管理局陆续出台多项政策来解决药品注册存 在的诸多问题，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)审评速度显著提升。 2018 年，CDE共受理药品注册申请任务 7336 件，完成任务 9796 件，待审评审批 任务减至 3440件，同比降低 14%，任务积压得到显著改善。一批用于公共卫生防 控、抗肿瘤、罕见病等患者急需的新药好药完成技术审评获批上市，企业研发创 新动力不断激活，患者用药获得感逐步提升。历史原因造成的药品注册申请严重 积压情况得到解决，预计 2019 年 CDE 将进一步优化审评流程，建立按时限审评 常态化机制，努力实现全年审评任务 90%以上按时限审评。 在药品注册申请积压情况改善、政府鼓励药品创新的背景下，从 2016 年起，药品 研发的申报数量从临床核查后的低谷逐步回升，2018 年化药、生物制品、中药的 申报数量都创了 2016 年以来的新高。 从微观层面来看，经过国家药监局近几年多管齐下的政策改革，审评人员的增多、审评速度也显著加快。以近年来获批上市/进口的生物药审评时长为例，治疗用生物制品其审评时长已经从 2013 年超过 1600 天逐步压缩到不到300天的水平，审 评速度和效率有了显著提升。 2018年从药品审评来看，国务院 44 号、中办国办 42 号文件精神和改革措施继续 持续推进，药品审评制度改革不断深化，境外已上市临床急需新药审评加快，临 床试验默示许可制度得到落实，原辅包与制剂实施共同审评审批，上市药品目录 集上线运行，仿制药质量和疗效一致性评价及ICH工作继续推进。 上述措施针对国内创新药研发端激励不足、临床试验产能受限、临床和上市申报 审批时间过长等多方面困境，为创新药提供了诸多实际的利好，一批重要或急需 的品种在 2018年获批上市实现弯道超车。国内企业获批方面，安罗替尼、吡咯替 尼等一系列具备一定临床特点或有效的产品不断涌现。整体来看，2018 年国内的 药物研发申报数量和上市数量均呈逐步上升的趋势。 1.2.2、法规接轨国际，审评方式灵活但标准提升国家政策在我国创新药物研发中起着决定性的作用，其中包括宏观经济和产业政 策、科技政策、注册监管政策、医保支付政策、财税金融政策以及采购政策等。 其中审评政策是影响药品上市速度的关键因素，自相关部门解决了药品审评积压 问题之后，国家又出台了一系列创新政策加速药品审评审批，如 MAH、药包材药 用辅料与药品关联审评审批、药物研发与技术审评沟通交流会、优先审评、加入 国际 ICH、以及加快建立 eCTD 系统等。……1.2.3、外资品种进入速度加快，国产品种面临头对头竞争2018年以来，国内不断释放着手解决国内新药上市滞后和仿制药价格居高不下两 大问题的信号，一手加快创新药上市，一手加快仿制药药品降价，新药可及性问 题的解决正在中国进入一个新高潮。国家将一方面优先支持国内药企研发临床急 需抗癌药，鼓励新靶点、新机制抗癌药研究和原始创新;另一方面，为满足患者 对进口药物的需求，对进口抗癌药实施零关税，加快进口创新药的审评审批速度， 鼓励进口创新药上市。 ……1.2.4、部分品种获批难度增加，企业立项标准需提升国家加快药品审评审批，进口创新药加速进入国内，面对上述新的政策环境，国 内企业在迎来了发展机遇的同时也面临着更多的挑战。具体表现在部分热门靶点 重复申报现象严重和产品定价可能低于企业及投资者此前的预期等。 1.2、定价:竞争格局是重要考量，兼顾投资回报和患者用药可及性 l获批加快和重复研发导致部分领域竞争激烈从历史来看，此前由于国内仿制药领域存在审评标准宽松、研发的投入较少、临 床用药不规范等因素导致了较为显著的低水平重复申报等现象。近年来在政策的 引导和监管、市场的共同驱动之下，国内企业不断从仿制药向创新药进行升级探 索。但仍然由于政策环境变化较快、研发能力不足等原因，导致即使在创新药等 领域也存在一定程度的“高水平重复建设”的情况。以重磅单抗的生物类似为例，此前由于部分单抗品种在海外较快的放量速度和较高的销售金额吸引了诸多国内研发企业的目光，且开发生物类似物更符合国内企业由仿制到创新的思路，导致了国内企业在贝伐珠单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗的重磅生物类似药研发竞争异常激烈。例如贝伐单抗生物类似药截至目前有齐 鲁制药和信达生物 2 个厂家处于 NDA 上市申请阶段，处在三期临床阶段的有百 奥泰、东曜药业、复宏汉霖、恒瑞医药、华兰生物、嘉和生物、天广实、正大天 晴等 8 家，处在 I 期及之前阶段的同靶点的研发企业超过7家。不光在国内如此， 阿达木单抗在欧洲也遇到了类似的情况。在 2018 年 10 月31日在欧洲的专利到期 之后截至到 2018 年底，已经有安进、三星、BI 等开发的 8种生物类似药在欧洲 获得上市批准，作为原研的艾伯维(Abbvie)不得不将欧洲地区的药价下调 80% 以进一步吸引患者和阻止竞争者进一步进入。 整体来看，由于在重磅单抗的生物类似药等领域竞争非常激烈且第一梯队的竞争 格局均已经相对比较清晰的情况之下，后续成功上市的企业其产品的价格也将低 于此前的预期;对于进度并不领先的企业而言，后面可能会面临两难的抉择，如 果继续推进现有项目的研发则三期临床和生产设施的建设将带来研发费用的骤增(特别是对于融资能力较差的企业而言)，如果停止研发则面临一定的沉没成本。 因此，在这种状况之下就对企业的研发立项提出了更高的要求，后续针对有差异 性的靶点开发有差异性的创新药物未必不是一种更好的选择。 竞争+医保导致部分品种定价低于预期，厂家定价需考虑多重因素 一般而言，药品价格定价需要覆盖以下几个方面:研发费用、生产成本、流通费 用、国家税金及企业利润。此外作为一种特殊的商品，创新药定价还会受到药品 本身的临床价值、国家政策因素(医保)、市场竞争情况和患者支付能力等的影响。 作为类似于 PD-1 单抗这样的创新药，从定价理论而言药企的定价策略一般分为 如下几种:1) 撇脂定价:即高价策略，在新药上市时就采取尽量把价格定高的方式，以便在短期内获取高额利润，以后再根据产品的生命周期变化分阶段降价。使用 这种定价规则一般来说需要满足其患者的需求足够刚性以及其它竞争者少等 条件。这种策略的优点一是有利于投资迅速回收，减少风险，二是定高价格有利于后续降价和掌握主动权，三是为企业生产能力的扩大和市场发展相适 应创造机会。在欧美等患者支付能力较强的地区是一种较为通行的策略。 2)渗透定价:是指在新药上市之初就把价格定在相对低的水平(以价换量)，一 般来说需要满足患者对价格敏感且患者基数足够大以及低价可驱逐竞争者的条件。 其优点一是便于消费者迅速接受新产品，市场导入期短，二是销量增多，市场份 额扩大，从而降低成本。但初始利润率较撇脂定价低。部分生物仿制药和一般仿 制药较为适合采取此种策略。3)中间定价策略:介于撇脂定价策略和渗透定价策略之间的一种策略，综合考虑 市场需求和市场竞争情况，制定能获得一定利润率的定价策略。 价格方面，在生物类似药等竞争激烈的领域，上市的厂家可能会面临原研厂家降 价+其它研发企业的价格战导致定价往往低于此前的预期。但另外一方面较低的定 价也在很大程度上提升了患者用药的可及性，对于促进产品放量有较大的帮助。 因此，厂家定价时往往需要综合考虑各方面的因素。 由于创新药上市之初其高定价因素往往制约了患者渗透率，而一旦纳入医保之后 伴随价格下降往往可以带来渗透率的显著提升。但面对单一的购买方，往往也需 要企业在价格上做出较大的让步。从 2016 年以来国家针对近 20 个创新药产品在 谈判降价之后将其纳入医保。从实际的效果来看，多数谈判品种在纳入医保之后 其销量都有了显著的提升，部分品种甚至出现了产能的问题。因此，创新药上市 支出制定价格时往往也需要为后续的医保谈判留足空间。值得注意的是，由于谈 判之后往往赠药政策会取消，因此实际的价格降幅往往会较公布的谈判降幅显著 减少。 整体来看，由于目前阶段国内药企在研发成本、临床试验成本和生产成本等部分 环节仍较欧美发达地区低，我们预计在定价策略上国内的创新药定价仍将参考同 类外资专利药在国内的价格，并根据生产研发成本、国内庞大的患者基数等进行 不同程度的折让，同时也要为后续的医保谈判留下足够的空间。后续随着同类竞 品增多、外资药专利到期、医保谈判等因素的影响，不排除后续国内创新药的价 格出于扩大患者渗透率/提升药品可及性的考虑进行大幅度的价格调整。值得注意 的是，由于本身创新药的高毛利率和后续随着产品上量所带来的规模效应(生产/ 销售等方面)的提升，在一定的幅度之内，降价仍有望带来产品收入和净利润水 平的提升。 1.3、市场准入和销售:放量速度加快，产品要适应新的医保和用药政 策 医保谈判加速创新药放量 此前创新药在国内获批之后，往往很难实现放量提速，因为我国在药物招标，进 院采购，医保准入等环节周期过长。在这个期间，药企只能以医院和省份为单位 做招标和医保准入工作，大大压制了创新药的放量速度。医保局成立之后，医保 谈判品种将直接实现在各省挂网采购，突破了之前医保准入周期过长的限制，创 新药进入医保周期大幅缩短，进而企业愿意接受药价更大的降幅，以换取更大的 市场，提高了药品的可及性，降低了患者负担，大大加速创新药放量。从样本医 院数据来看，西安杨森的阿比特龙，GSK 的帕罗西汀，康缘药业的银杏二萜内酯 葡胺注射液，信立泰的阿利沙坦酯都是 2017 年 7 月纳入国家医保的，从2017年 第一季度到 2018 年第三季度，这四个产品销售额都实现了几十倍的巨大放量增长， 帕罗西汀更是明显，实现了 100 多倍的放量增长，极大的体现了纳入医保可以助 推创新药加速放量增长。因为纳入医保之前，这些药物的价格相对较高，市场渗 透率较低，进入医保之后，这些药物的临床使用率得到迅速提升。 用药规范性和合规性要求逐步提升，创新药销售成为“带着镣铐的舞蹈”2018年 12 月 12 日，国家卫健委发布了《关于做好辅助用药临床应用管理有关 工作的通知》，要求加强辅助用药管理，对提高合理用药水平作出明确规定，强调 将制订和公布全国版辅助用药目录。通知还明确要求，各省二级以上医疗机构， 需要将本机构辅助用药以通用名并按照年度使用金额由多到少排序，不少于20个品种，形成辅助用药目录，并上报省级卫生健康行政部门。各省级卫生健康行 政部门汇总后，以通用名并按照使用总金额由多到少排序，将前20个品种信息上 报国家卫健委。国家卫健委将制订全国辅助用药目录并公布。 同时该通知还规定，辅助用药收入占比也被列为三级公立医院的考核内容，这也将进一步限制辅助用药的使用，提升药物的使用规范性。从通知来看，对于辅助用药的监管，已经形成了从国家到地方的一系列大动作。并且国家到地方的医保控费力度也越来越大，对辅助用药的监管只会越来越严。限制辅助用药并不影响正常的临床需求，而部分治疗效果不明显的辅助用药肯定逐渐被医院淘汰，大量消耗医保金额的品种也会陆续退出医疗市场，从而提升了药物使用的规范性，也达到了国家医保控费的目的。抗肿瘤药规范性提升伴随着新型肿瘤药大规模进入医保和基药目录后，国家卫健委在 2018 年 9 月底发 布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018 年版)》，其中涉及 33 个抗肿瘤 药品种，包括 26 个小分子药物和 7 个生物制品(其中 6 个单克隆抗体)。未来 随着更多新型优质抗肿瘤药的加速上市，指导原则将定期修订更新。该指导原则 在病理学确诊、相关基因检测和按照适应症使用等方面进行了强调，将极大的规 范抗癌药的临床使用，提升医疗资源使用效率，加速抗癌药的放量。首先，要求 有明确靶点的药物，必须遵循基因检测后方可对症用药，将肿瘤伴随诊断从无明 确规定的可选项确定为必选项，将使医院在肿瘤基因检测上规范化，同时也能使 医院更精准的选用药物。另外，还要求肿瘤检测所用的仪器设备，诊断试剂和检 测方法必须经过国家药品监督管理部门的批准，这些要求将极大的提升医院的临 床行为的规范性。同时该指导原则规定，没有列入基药、医保目录及国家谈判的 品种将被归为限制使用级，需副高及以上职称的医师才能处方，进一步提升了抗 癌药使用的规范性。 DRGS 政策影响用药结构和治疗费用最近，医保局发布了关于申报按疾病诊断相关分组(DRGS)付费国家试点的通 知，组织开展 DRGs国家试点申报工作，本次试点通知要求各省可推荐 1-2 个城 市参与试点。DRG 是指以出院患者信息为依据，综合考虑患者的主要诊断和主要 治疗方式，结合个体体征如年龄、并发症和伴随病，将疾病的复杂程度和费用相 似的病例分到同一个(DRG)组中，从而让不同强度和复杂程度的医疗服务之间有 了客观对比依据。同时确定好每一个组的打包价格，制定所有分组标准的医保支 付水平，也就是预付款制度。医保局希望借助 DRGS 进一步优化医保资金的运行 效率，提升医保精细化管理水平，实现控费的效果。对于医院而言，医保是收入 项，药品是成本项，由于 DRGS 是费用总额打包方式，所以医院为了降低费用， 提高利润，有动力去优化用药结构，提升用药规范性，从而进一步规范医院医疗 服务行为，提升服务效率和服务质量。未来将持续影响到医疗端处方行为和规范 治疗流程体系，优化整个医疗资源配置。从支付的角度来看，一方面国内医保政 策对创新药的覆盖逐步提升，在提升患者支付能力的同时也显著提升了放量的速 度，另一方面由于医保未来也将面临收支的压力，精细化管理也逐步加强，对于 产品的临床的价值、适应症的申报策略和市场推广也提出了更高的要求。如何在 医保的框架下实现最大化的销售和利润以及如何拓展在医保之外的销售都将成为 企业面临的重要课题。 整体来看，随着 2015 年以来药政审评审批政策的逐步推进，药品审评积压的状 况得到了显著的改善，MAH等制度的试点也在很大程度上减轻了初创型研发企 业的投入要求，企业申报数量和创新药品种获批的数量较此前有了显著提升，我 们预计后续这一趋势仍将持续，创新药企业仍然能够持续享受到政策带来的持续 红利;但另一方面，随着审评标准提升并逐步和国际接轨，海外创新药也将加速 进入国内，后续国内创新药企业在立项、申报、研发、临床等诸多环节也将面临 更加激烈的竞争，深刻影响企业的发展路径模式(详见后文产业篇和资本篇)。 ……2、产业篇:带量采购政策之后看国内药企发展路径的分化 2.1、仿制药企:超额利润逐步被压缩，定价和销售模式长期面临重塑 2018年 12 月，业内关注的 4+7 药品带量采购预中标结果发布。根据采购预中标 结果来看，整体价格较 2017 年最低价降幅约 52%，药价水平显著降低。本次的采 购方案经过深改委讨论，是最高层对药品采购做的“顶层设计”。其政策核心包括: 1.单一货源中标;2.最低价中标;3.配合一致性评价推进。从价格层面来看，本次 带量采购同品种报价最低的企业获得预中选资格，然后进入议价谈判确认程序， 根据同品种不同企业的数量以最低报价(3 家及以上/不多于2家但降幅排名前列) 或者在最低报价基础之上再进行一定的议价降幅(不多于 2 家企业)确定拟中标资 格。整体来看，有 6 个品种因为未能确定最终价格而流标。本次带量采购拟中标 的企业之中国内企业占 92%(仅吉非替尼和福辛普利由外资企业中标，且价格较 周边国家和地区低 25%以上)，本次带量采购的平均降幅(相对于 2017 年试点地 区有参考数据的最低价)约为 52%，降幅最大的品种达 96%，参与竞标的国内企 业数在3家及以上的品种平均降幅为 57%，参与竞标的国内企业数为 2 家和 1家 的降幅分别为 49%和 29%。整体来看，多数品种的药价水平较之前显著降低，有 望进一步节省患者的用药负担和医保费用的支出。 此次带量采购改变了此前药品采购受诟病较多的招采分离、量价脱钩的影响。量 价挂钩的背景之下试点品种的价格预计普遍较现有的中标价格有所下调。本质上 是在质量有保证的品种(未来可能是通过一致性评价的品种)中选择价格最低者， 给予其最大的市场份额。带量采购之后，医保部门通过医保额度、定期核查等方 式保证带量采购品种的使用，从而使得之前药企为了推广仿制药品种产生的大量 的销售费用得以节约。当然，相比于价格的下降，销售费用的降低具备滞后性， 也将是一个长期的过程。此外，医保/医院部门对医院的结算从数月甚至更长时间 的账期到提前预付，也将减轻企业的财务费用率。 从价格分析来看，虽然带量采购政策之下，仿制药的终端价格下降是必然趋势， 但利润端的变化幅度将远小于收入端，主要原因在于销售费用和财务费用的缓冲。 和国外相比，由于独具特色的国情，国内企业的销售费用率显著较高，从而为缓 解降价对利润的冲击充当了较厚的“安全垫”。 从海外仿制药企业的经营来看，由于多数仿制药定价较国内低，多数海外仿制药 企业的盈利能力(毛利率/净利率)等较国内仿制药企业低。海外仿制药企业的主 要业务基本上分为两块，一方面是大量普通的仿制药品种，该类业务主要通过薄 利多销的形式，销售收入的体量往往并不大，面临一定的竞争，利润率水平不高， 但庞大的品种数量可以增加企业在面对下游客户/采购商的议价能力;另外一类是 盈利能力较强的主打品种(包括部分难仿品种和创新药)，往往单个品种可以做到 上亿美金甚至超过 10 亿美金的体量，是很多仿制药公司利润的主要来源(例如 MYLAN 旗下 epipen、TEVA 旗下格拉替雷等品种)。从短期来看，带量采购利好部分品种的进口替代，但长期来看，国内此前定价较高的仿制药价格将会逐步下降，向美国日本等成熟市场靠拢。带量采购对仿制药企业原有的发展模式产生了较大冲击，对企业的研发、生产、销售等环节都将带来显著的影响。从品种上考虑，此前仿制药的立项往往聚焦在“大品种”，追求争首仿/保前三，强 调“唯快不破”，部分国内优质的典型仿制药企业通过凭借“产品(大病种)、时间(CFDA 审批和首仿及招标准入带来的时间窗口)、销售(多数以自营为主)”打 造三个维度护城河，维持了“90%毛利，30%净利，30%增长”的高速发展，也在特 定的历史环境下给投资者带来了显著的超额收益。但是在新的带量采购环境之下， 仿制药研发“唯快不破”的状况正在发生变化，产品的立项标准逐步发生变化，“销 售”和“时间”上的要求将逐步降低，对于企业成本和规模的要求却将显著提升，成 本将在很大成都上决定企业的利润和所能够获得的市场规模，成为各大厂家比拼 的重要环节。 展望未来，后续储备品种较多且有能力通过一致性评价，且愿意以降价换取市场的企业有望成为新的招采规则下的受益者。此外，具备一定的研发能力和销售渠道的行业龙头企业在估值合理的情况下依然会获得确定性的绝对收益。从长期来看，只有具备一定的产品管线和在研品种梯队并且能够持续的进行研发投入的公司才有可能在激烈的市场竞争当中胜出，这也将逼迫企业加大研发投入进行转型升级。2.2、从仿制到创新:路径不同，殊途同归 整体来看，由于国内医药行业从研发、申报到销售等众多环节的政策都在逐步发 生显著变化，过去企业以仿制药为主的经营模式将面临日益增加的压力，而创新 药领域则将逐步享受从加速审评到医保承接力度加强的红利，因此从 2015 年开始 国内仿制药企业逐步提升研发费用的投入力度，国内医药企业进入研发阶段的“军 备竞赛”。值得注意的是，借助于资本市场的力量，部分典型的 Biotech 类的研发 型企业借助资本市场的力量融资，其研发投入力度往往更是领先于传统的医药企 业。后续随着港股和 A 股对于研发型企业的上市政策更加利好，也在一定程度上 加速了上述企业在研产品的上市进程。 另外一方面，由于传统的医药研发型企业部分不具备从源头开发创新药的技术水 平，同时自己开发创新药也往往面临着投入强度较大、风险较高的不确定性。对 这些企业而言，采取从外部引进或者合作开发的模式往往更为可行。 对于国内医药行业头部的企业而言，由于其往往具备较大的收入体量和现金流状 况，且通过此前多年的积累已经积累了一定的研发能力，因此对于这类企业而言， 往往结合现有的有优势的治疗领域进行自主的研发，且部分企业在个别领域已经 具备了相当的技术水平。 2.3、善用产业链分工提升研发效率目前中小型生物技术公司、虚拟公司和个人创业者在内的小型制药公司已经成为 医药创新的重要驱动力。根据Frost&Sullivan报告，2017 年，全球小型制药公司 数量达到 7,454 家，占制药公司总数的 76%;而 FDA 批准新药数量的 39%来 自于小型制药公司。到 2022年，预计小型制药公司数量将达到 13,523 家，占制 药公司总数的 80%;FDA 批准新药数量的47%将来自于小型制药公司。 这些小型制药公司没有时间或足够的资本自行建设期研发项目所需的实验室和生产设施却需要在短时间内获得满足研发项目所需的多项不同服务，现在部分一体化的研发外包平台能够满足其由概念验证到产品上市的研发服务需求，贯穿药物发现、临床前开发、临床研究，以及商业化生产全产业链提高整体研发效率。例 如 2018 年药明康德帮助歌礼制药的丙型肝炎新药戈诺卫、和记黄埔的结直肠癌 新药爱优特在国内成功获批，成为中国 MAH 试点开展以来首个支持获批创新 药的受托生产商。2.4、临床进度竞争激烈，患者入组+KOL 重要性不容小觑 从目前临床试验的申报情况来看，由于目前阶段国内药企的研发类型以“Fast-follow”类型或者“Me-too/Me better”类型居多，从而使得在研发的临床阶段 当中，部分热门领域的重复性较高，在同类项目较多的情况之下，不同企业的研 发进度就显得尤为重要。如何通过部分关键的研究者加快患者入组的进度成为很 多企业面临的重要问题。 根据 2018 年中国肿瘤临床试验蓝皮书的数据，2018 年中国肿瘤临床试验总人数 达 49517，比 2016 年和2017年有较大增长，是 2017 年 15253 的3.2倍(这里试 验人数并不代表 2018 年参加试验的人数，只是试验登记中的人数)。 就肿瘤等特定领域的治疗而言，国内相应的医疗资源高度集中一线和省会城市， 肿瘤的诊断治疗向大城市和头部医院的聚集效应十分明显。因此，不管是临床试 验还是上市之后的销售，其地域/医院/专家的集中度都相对较高。在同靶点项目较多的情况之下，推进/加快患者临床试验的入组进度一方面需要企 业的创新药项目具备差异化的优势，另一方面也需要在临床/上市后获得关键意见 领袖(KOL)等大的学术专家的支持，进而利好公司产品后续进入各种诊疗指南 和相关的学术推广。从近年来的临床试验申报数据来看，受制于研究能力的制约， 国内的临床试验仍然集中在少数大型医院，且临床试验的牵头专家也较为集中。 如果在临床阶段就和上述医院/专家形成紧密的合作，对于公司上市之后的临床推 广也将有较大的帮助。 此外，对于一些此前在肿瘤等相关领域有较强大的销售网络的公司而言，借助其 原有的销售网络的帮助，也有助于加快患者的入组和产品上市后的放量。2.5、创新药上市后如何成功的进行商业化成为国内企业面临的重要课 题 随着近年来国产创新药品种陆续上市，如何在国内特殊的医药环境之下成功的实 现创新药成功的商业化也成为诸多研发企业面临的重要议题。和海外相比，国内 的医药市场各地区差异极大。分层较为明显，患者的支付能力、医生对于创新药 物的接受能力参差不齐。和仿制药相比，国产创新药在销售上未必能获得外资原 研药学术推广的“红利”，传统上以价格为核心的“性价比”策略逐步失效，因此， 从成功上市到成功实现商业化，对于国内研发企业而言依然面临一定的不确定性， 且需要平衡短期和长期的利益。 借鉴海外中小型新药研发公司的历史经验，当首个创新药产品上市时，大部分公 司既往没有产品销售经验，也没有其他收入来源，公司未必有能力承担产品早期 学术推广的费用，而第一个产品的销售又可能关系到公司的生死存亡，因此每家 公司都会慎重选择。在自身规模不大或者产品较为单一时，选择销售能力较强的 Bigpharma进行合作不失为一种符合短期利益且较为保守的方式。例如和记黄埔 通过和礼来合作推广呋奎替尼、信达和礼来合作借助其渠道和影响力进行商业推 广等。 但是，随着后续创新药上市品种增加和规模的扩大，几乎所有企业都会建立起内 部团队负责产品的学术推广。鉴于研发型企业其早期的管理层多为科研背景出身， 如何搭建其商业和销售团队以及如何对其进行激励成为管理层需要考虑的重要因 素。从目前为数不多的案例来看，外企销售经验+科班出身+高学历+各级专家资 源+能做学术沟通和推广，成为国内创新药企较为青睐的背景，而吸引的手段则多 为高薪+期权挖人(以擅长肿瘤药销售的罗氏为例，在诸多国产抗肿瘤新药陆续上市的背景下，其商业团队被国内药企哄抢)。 但是，如何在中外药企不同的文化背景、激励力度之下保持商业团队的稳定和高 效也成为团队组建之后亟待解决的问题。不同的底薪/激励的力度、不同的学术/ 市场支持力度都将考验着新团队的适应能力和执行能力。此外，相对于外资原研 药，国内的创新药除了价格之外在临床认可度仍然不足，如何从试验数据中发现 学术推广的差异点也成为创新药企从研发到销售环节需要密切配合的问题。 2.6、未来中国的创新型bigpharma 需要更加具备国际化的项目运作能 力 长期以来，由于在社会环境、医疗环境和研发水平等方面存在差异，导致国内企业在药物研发领域的国际化水平一直处于较低的层次，也落后于器械等领域。但近年来，国内企业不管是从“引进来”还是“走出去”来看，都已经有了长足的进步。仿制药领域，华海、普利等企业早已实现了在欧美等规范市场成规模的销售。创新药领域，部分国内医药企业也早已从单纯的品种引进向专利/产品授权进行升 级，合作的方式也从研发逐步过渡到销售等领域。早在 2013 年，百济神州就将旗下小分子在研药物全球市场开发和销售权许可给默克，价格高达 2.33 亿美元。2017 年7月，百济神州与美国新基达成意向总额超过 10 亿美元的产品授权合作，再次 刷新国内制药企业单品种权益转让的最高纪录，虽然后面随着新基被收购后续的 合作面临不确定性，但仍然表明了跨国制药巨头对于公司产品和研发能力的认可。 而进入 2015年以后，本土企业品种海外授权越来越频繁。除百济神州外，还有信 达生物将三个单抗药物转让给礼来，正大天晴将抗乙肝病毒药物中国大陆外的国 际开发许可权转让给强生等。此外，还有如恒瑞、和记黄埔、再鼎等在海外的临 床试验持续推进。 对于国内的纯研发型企业而言，和外企合作可以借助对方在国内对应领域的推广经验等实现快速的放量。此外，对于创新药的国际化而言，由于国内企业在独立推进海外临床和销售等领域还缺乏一定的经验，因此通过海外授权或者合作的方式等有助于加快产品的临床试验和上市销售的进度，减轻研发过程当中的不确定性风险。整体来看，相较于国内患者有限的支付能力对于创新药放量的制约，欧美等发达 地区对于高定价的创新药其接受程度更高，尤其是对于部分罕见病用药等品种， 海外的市场规模更是远高于国内。因此对于国内部分在研的具备 first-in-class 或者 best-in-class 潜质的品种而言，通过合作实现产品的海外上市将在极大程度上增厚 品种上市后的销售和利润。 另一方面，近年来随着越来越多的海外人才纷纷回国创业或者加盟国内药企，其对新药研发环节的熟悉和对海外市场的了解也将有助于国内企业进一步加快国际化的进程并且在融资过程当中更加有吸引投资者。整体来看，药政审评审批制度改革和带量采购模式对于国内医药企业的发展模式 产生了深刻的影响。在带量采购的冲击下，仿制药企业原有的“高定价、高费用、 高毛利”的销售模式逐步发生变化，进而影响仿制药企业原有的估值中枢。对于 多数医药企业而言，拓展包括创新药在内的新的增量品种成为企业面临政策冲击 之下的必然选择。借助国内近年来药政审评审批的政策红利和资本市场的助力(详见后文投资篇部分)，国内企业的研发类型从单纯的模仿/改进(Me-too/Me-better)到快速跟进(Fast-follow)甚至逐步追求First-in-class。而 后续创新药产品上市之后如何进行销售推广也成为企业面临的重要问题。随着创 新程度和临床疗效的改进，预计未来也将有更多的国内创新药企业逐步得到国际 的认可，加速自身国际化的进程。 3、投资篇:从医药独角兽赴港上市到科创板，资本投资新 药研发热情依旧 资本助力医药企业创新研发，研发成果反哺投资者以高额回报。在生物医药领域， 以市场占有量较大、目前广泛开展科技创新的药品子领域为例。新药研发上市需 要经历药物发现、临床前研究、临床 I 期、II 期、III 期试验，经监管部门审批后 方可上市销售，整个过程投入巨大，耗时长达数年，而每一步的失败率也非常之 高，根据第三方数据，从早期药物发现到商业化平均需要 10 年以上，研发成本超 过 10 亿美元，而从发现到最终通过审批的成功率极低，甚至低于 0.01%。因此新 药研发需要资本市场助力和输血。 然而，前期的资本投入与风险，和产品成功上市后的高额收益也是对等的，这在 海外资本市场早已屡见不鲜。定位于服务具有高成长性的科技型、创新型企业的 纳斯达克已多次验证了“资本驱动研发，研发创造价值”。而在众多的高新企业中， 生物技术公司(Bio-tech)无疑是其中的佼佼者，2000 年以来，纳斯达克生物技 术指数(NBI.GI)几乎稳稳跑赢纳斯达克指数(IXIC.GI)，截至 2018 年12月 30 日，在经历了两次较大幅度的回调后，仍领先 131 个百分点。 具体到个股，以曾研发出美罗华、赫赛汀、安维汀等重磅创新生物药企业基因泰 克为例。1978 年公司第三次风投融资，市值从 40 万美元上升至 1100 万美元;1980 年于纳斯达克上市时，总收入仅900万美元，税后利润 30 万美元，总资产 500 万美元，但首日市值就已达到3500万美元;1988 年，公司总收入达 3.4 亿美元， 总资产达 6.7 亿美元，转板规模更大，更有影响力的纽交所，其后公司市值从1990年的 35 亿美元，增至 2004 年的500亿美元，并最终于 2008 年突破千亿美元，一 度超越老牌制药巨头辉瑞及默克;2009 年 3 月，公司大股东罗氏最终以每股86.50美元，总代价 437 亿美元，全资收购基因泰克，为其股价神话画上句号。无疑， 基因泰克市值的逐步腾飞与其研发管线的不断成熟与收获密不可分。从纳斯达克到港股生物技术板块，再到如今 A 股科创板，“资本驱动研发”的理 念是一脉相承的。开放、包容的融资平台为这些质地优良、具有科技创新属性、 研发实力强劲的生物医药企业解决了资金流问题，同时也提高了公司于市场的曝 光度，间接促成与大型药企的合作。百济神州于纳斯达克、港交所两地上市就是 最好的实证，百济神州 2016年 2 月在纳斯达克 IPO(股票代码:BGNE.O)，合共 出售 6.6 百万股美国存托股份(ADR)，共募得资金约 1.82 亿美元，此后三年内 分别完成 2.12亿美元、1.9 亿美元及 8 亿美元的随后公开发售;2018 年 8 月公司 又在香港联交所上市(股票代码:6160.HK)，在香港 IPO 及全球发行65.6百万股 普通股，共募得约 9.03 亿美元。百济神州美股于 2018 年 6月 8 日达历史最高点 216.77 美元，上涨665%，股价的上扬反映出公司的价值及在研产品线得到了海外 投资者的普遍认可。不仅直接提升了公司的国际声誉，让海外投资者看到中国制 药企业的创新研发实力;同时也间接促成了公司与跨国药企默克、新基等的合作， 吸引行业经验丰富的商业化人才及科研人才加入公司，并为公司广泛开展全球临 床试验进行前期铺垫。由此走上不同于传统中国大型制药企业“从仿制到创新转 型”的“生而创新”之路。此类公司往往研发实力卓越，具有 1-2 个核心重磅“first-in-class”或“best-in-class”产品即将问世，未来随着产品管线的陆续成熟， 有望获得不错的收益，继而持续推动研发，形成良性闭环。3.1、资本助力研发军备竞赛，创新药企业逐步分化研发投入是支撑医药企业长期繁荣的重要推动力。在欧美等法规市场，“专利悬崖” 现象明显，大型制药企业想要维持公司业绩长盛不衰，仅仅依靠过往的成功产品 是远远不够的。推陈出新，产品迭代，才是推动公司业绩不断攀升的原动力，而 新产品的上市必须依赖前期大笔研发费用的投入。纵观海外大型制药企业，研发 费用率相对稳定，基本维持在 10%-30%的水平;而以新基为代表的新兴大型制药 企业，研发投入的体量较收入端的波动相对较大，主要取决于在研管线的研发进 展，尤其是临床开展情况，费用率较成熟制药企业更高，通常在 30%以上。多方因素利好中国创新药物研发市场，催生多样创新模式。在海外人员归国创业 增加，国家给予创新药从资金到政策的全方面支持下，中国创新药时代正逐步到 来。以恒瑞医药、中国生物制药为代表的大型仿制药企业通过自主研发及并购成 功升级为创新药企业;而以百济神州、信达生物为代表的生而创新的研发驱动型 Biotech，则另辟蹊径，集结杰出人才，紧握政策机遇，借助风投、IPO 等融资， 持续加大研发投入。中国医药产业的创新研发水平与国际的差距正在逐步收窄， 中国正在经历“仿制药-难仿药-同类最佳-同类首创”的转变与突破。与此同时， 中国医药企业的研发费用也在快速增加，向全球行业平均水平逐步趋近，尤其是 创新药转型企业。2018 年恒瑞医药的研发投入为 26.70 亿元人民币，研发费用率 为 15.3%;港股未盈利生物技术公司则更为注重研发投入，绝对数值甚至超过诸 多盈利能力颇为强劲的大型 A股上市公司，2018 年百济神州的研发投入为 46.60 亿元人民币，信达生物的研发投入为 12.22 亿元人民币。 资本市场繁荣为创新药企业持续研发提供源头活水。过往中国一级市场的健全与 繁荣催生了一大批目前已有多个在研产品处于临床后期的创新药企业，经过多轮 的市场检验与融资，市值已如滚雪球般不断上升，亟待进入二级市场，为企业注 入新鲜血液的同时，扩大企业影响力，协同产品销售，并为之后与大型成熟要求 的合作牵线搭桥。而在科创板提上日程之前，纳斯达克与港交所成为这些盈利规 模小，甚至未盈利科创企业远走海外的上市之所。随着一、二级市场机制不断健 全与发展，广阔的投融资平台为中国新药研发提供充足动力，加速产业创新升级。 研发能力、产品管线决定公司市场价值。随着 4+7 带量采购的推进，投资者对于 仿制药价格下行已逐步形成长期稳定的预期;加之科创板的临近，质地优良，但 未盈利或存在累计未弥补亏损的科技创新型生物医药公司将登陆中国大陆二级市 场，有望重塑行业估值体系，研发能力与创新药管线将更多地获得投资者的青睐。 因此，以创新为持续增长动力、研发投入巨大的龙头企业，如恒瑞医药、科伦药 业、复星医药、乐普医疗、华东医药、丽珠集团，有望在长期的仿制药降价中胜 出。而在港股生物技术板上市的未盈利企业则更加说明了研发管线、产品上市推 进程度与公司市值之间的联系，具有良好管线的公司将随着产品不断获批上市而 持续走强。把握市场热点，君实与信达的PD-1单克隆抗体相继获批后，推动公 司市值稳步向上。相反，对标海外丙肝药物龙头企业吉利德，虽然产品疗效极佳，“吉三代”丙通沙的治愈率可高达 99%以上，但也正因如此，全球患者基数逐年 萎缩，2018 年吉利德的“吉二代”Harvoni收入同比下滑 72.0%，“吉三代”丙通 沙收入也同比下滑 44.0%，而竞品 BMS 的Hepatitis C Franchise 收入更是同比下 滑 98.0%，艾伯维的 Viekira 收入也同比下滑 77.2%，丙肝药物市场预期规模相应 骤减。当前我国创新药行业整体呈现上市批准少但研发活跃的特征，多数生物医 药科创企业的产品线仍有待临床检验，尚未登陆市场，且无重磅临床数据或交易、 合作公布，因此短期内股价反映平平，但长期增长可期。杰出人才团队放大公司市场价值。推动产品的是研发，而研发的背后则是“人”。 纵观海内外创新医药企业，都离不开领袖式的企业家、标杆式的科学家及优秀的 研发、管理与商业化团队。海外，基因泰克最早由风险投资家Robert A. Swanson 与生物工程学之父 Herbert W. Boyer 联合成立;致力于挑战阿兹海默症的全球生物 技术公司 Biogen则在早期联合了多为颇有建树的科学家，其中 Walter Gilbert 于 1980 年荣获诺贝尔化学奖，Phillip Allen Sharp 于 1993 年荣获诺贝尔医学奖。国 内，百济神州创始人为中美两国科学院院士王晓东与创业企业家欧雷强，后期更 是联合了辉瑞大中华区前总裁吴晓滨执掌商业化;信达生物创始人俞德超博士则 是世界上第一款上市的抗肿瘤病毒类药物安柯瑞与拥有全球知识产权的单抗新药 康柏西普的发明人;君实生物的陈列平博士在肿瘤免疫领域也做出了巨大的贡献。 如果说研发管线与科研实力决定了创新药企业 DCF 估值模型中的多数因素，那么 管理与商业化团队的优势则体现在产品上市后渗透率的峰值、达峰速度，以及净 利润率，也将最终影响公司的现金流，决定企业成败。 3.2、加入MSCI 权重增加后外资对龙头和中盘股标的配置加强 MSCI纳入因子提升为A股引流，医药板块受青睐。MSC(I MorganStanleyCapital International)指数是由摩根士丹利资本国际公司(明晟公司)所编制的指数，该 指数也是全球投资组合经理最多采用的基准指数。2018 年 6 月 1 日起，中国 A 股 被正式纳入MSCI新兴市场指数和全球指数。随着 MSCI 逐步提升 A 股纳入因子，A股市场有望引入增量资金。特别值得关注的是，预计 2019 年 11 月后A股 168 支中盘股或将全部纳入 MSCI 指数，而医药板块的占比约为 15%，在各一级行业 中权重最大。 外资逐步成为A 股市场重要的边际定价力量，创新龙头标的或获优选。随着 MSCI 指数纳入因子的扩大，外资逐步成为A股市场的重要参与者。由于投资理念及对 市场的认知程度的不同，外资的选股标准更倾向于考虑企业的行业地位、股票的 流动性及公司业绩的持续性，业绩必然是衡量公司的第一标准;其次业绩确定性 高的，能够维持稳定增长的公司要优于增速时快时慢，波动较大的企业;公司在 全球视野下的系统重要性，与龙头地位匹配的，且有较大的市值和较好的流动性， 这无疑也是外资非常看重的选股要素之一;口碑、容易理解的业务模式也是重要 因素。因此一些海外具有大市值对标，国内行业地位突出的细分龙头公司有望成 为海外投资者布局的新热点。如我国最大规模的眼科医疗机构，爱尔眼科，由于 其明显的业界龙头地位，确定性较高的业绩增长，以及易理解的民营专科连锁医 疗业态，备受外资推崇。截至 2018 年三季报，爱尔眼科的前十大流通股东中，陆 股通位列第二，持股占总股本比例的 4.35%，超过前四大公募持股之和。 中国正在逐步崛起的创新药产业也备受外资关注。以 A 股“处方药+创新”龙头 恒瑞为例，虽然对标国际龙头，罗氏、辉瑞等，恒瑞接近 70 倍的 PE 相对较高， 且短期内，业绩很难实现爆发式增长，但其作为中国制药行业的龙头，优势明显， 代表着中国市场不同的估值中枢，深受外资青睐。自 2016 年 6 月 29 日开通沪股 通后，恒瑞医药有三次大规模沪港通资金流入，分别在沪港通开通首周，除权除 息日 2017 年 5 月 31 日，及 A 股纳入MSCI前除权除息日 2018 年 5 月 30 日;而 在 2018 年中之前，沪港通持股比例随公司股价稳步上涨，2018 年下半年有所回 调，2019 年后随大盘开始整体向好。截至 2018 年年报，恒瑞医药前十大流通股 东中已经没有公募基金，除去大股东、产业资本、证金、汇金外，就是陆股通(占 总股本 11.52%)和一家 QFII 奥本海默基金(1.50%)，外资已经深度影响着公司 的证券定价。 整体来看，近年来港股和 A 股科创板推出的利好研发性企业融资的新政成为助推 创新药企业加速发展的重要动力，也在一定程度上改变了二级市场对于医药企业 的估值体系，研发管线逐步成为投资者估值和决定企业股价走势的重要考量因素。 在产业和资本市场政策的影响之下，国内医药企业特别是上市公司在研发投入层 面逐步进入“军备竞赛的模式”，研发投入增速显著提升。另一方面，随着 A 股 国际化水平的提升，外资也逐步成为影响部分 A 股龙头医药企业定价的重要边际 力量。 4、重点创新药企业在研管线一览在本部分我们针对国内部分创新药企业的重点在研品种从分子机理、研发进度和 临床数据、竞争格局等方面进行了系统梳理，并通过DCF模型对创新药的价值进 行了初步的定量评估。正如在《创新药价值评估初探--创新药行业深度研究之二》 等报告中阐述的，创新药的价值评估是需要科学性和艺术性的工作，包括临床数 据、研发阶段、定价、竞争格局、患者人群和渗透率等诸多参数都会影响最终的 评估结果，基于未来创新药上市后放量的测算方法本身即有相当的不确定性。尽 管如此，通过 DCF 模型仍然可以为创新药投资提供初步的参考。另外需要指出的 是，DCF 模型测算的数据并非是创新药企业估值的唯一决定因素。公司更早期的 研发管线、当下的业绩及成长性、管理层的背景以及未来国际化的潜力都将成为 创新药企业估值的影响因素。对于一些既有一定体量的成熟药品业务又有一定规 模研发管线的公司而言，如何结合两方面的业务进而对公司总体的价值做出合理 的评估也将是今后医药投资者面临的普遍挑战。余下220页，请参见原报告。……（报告来源：兴业证券）登陆未来智库获取本报告及更多卓越报告。

来源：e公司近年来，我国医药领域改革持续推进，释放鼓励创新信号，创新药市场环境不断改善，新药研发进入了新的发展阶段。为反映中国创新药现状、推动中国创新药发展，证券时报8月7日正式发布“人民金融·创新药指数”，按照新的药品注册管理办法对创新药的定义，将真正的创新药纳入指数，并进行评价。截至8月底，“人民金融·创新药指数”追踪的创新药升至565个，当月新纳入25个成分样本，指数月涨4.83%，反映出我国创新药研发持续稳步推进。其中，上市药企和一批创新药公司成为我国新药创制的主力军，不同梯队上市公司布局创新药的策略有所不同。上市公司创新药概述“人民金融·创新药指数”8月底的565个成分样本，来自于87家上市药企（包括在国内、香港和美国上市的公司）和196家非上市药企的创新药。其中，87家上市药企贡献了311个，占比超过五成。另一方面，非上市药企也展现出蓬勃的创新力，近两百家非上市药企拥有在研创新药，表明我国仍有大量创新性生物医药公司具有上市潜力。此前，不少小型生物技术药企定位于创新药，但受制于没有利润，故而未上市。而2018年的港交所改革、2019年的科创板落地，以及最近创业板注册制的实施，为这类企业“敞开”了大门，目前已有多家未盈利的创新型药企成功登陆资本市场。在上市公司贡献的311个创新药样本中，1类化药有233个，占比75%，说明小分子药物是创新药企研发的重点。但近年来生物类药物增长迅速，尤其是随着国内Biotech公司的逐步崛起，大分子生物药IND批量涌现，目前上市药企有76个1类生物药入选“人民金融·创新药指数”成分样本，占比32%。从创新布局来看，上市公司在研创新药主要集中在抗肿瘤领域，有161个，占比约52%。同时，存在同靶点扎堆的情况，比如CAR-T细胞治疗领域的临床研究集中于CD19、BCMA等热门靶点，ADC药物的研发靶点集中在HER2。抗肿瘤创新药的竞争将是全球化的，即使是创新药，随着获批数量的增加，以及产品迭代速度的加快，难免有被市场淘汰的风险。除此之外，抗感染药物、免疫系统药物、心血管药物也是上市公司相对集中创新的领域。整体上，上市公司的在研创新药体现了临床需求的导向。创新药研发呈马太效应上市公司创新药研发呈现出马太效应，38%的公司仅有1个创新药，而头部公司拥有多个或一批创新药品种。从数量来看，排名前12的上市公司均有5个以上创新药，创新药数量占到总数的半壁江山，其中第一梯队的5家公司在研创新药共有95个，占上市公司创新药样本的31%。以数量计，创新药第一梯队有5家公司，分别是恒瑞医药、中国生物制药、东阳光、石药集团和复星医药。这5家公司均有10个以上创新药，恒瑞医药表现最为突出，有31个创新药被纳入指数，恒瑞医药也是唯一一家创新药得分超过1000的公司，无论是创新药数量还是得分均遥遥领先。其次是中国生物制药，有24个创新药被纳入指数，创新药得分为667，公司处于向创新药转型的关键时期，近5年累计研发费用近90亿元，5年复合增长率达23%。东阳光、石药集团、复星医药也是公认的创新药龙头，创新药得分均超350分。第二梯队包括信达生物、科伦药业、君实生物、贝达药业等12家公司，共有71个创新药，占上市公司创新药样本的23%。其中，信达生物、君实生物、亚盛医药、翰森制药、基石药业等是资本市场的新面孔，多为研发布局以肿瘤靶向药物为主的生物科技企业；科伦药业、众生药业、康缘药业、天士力是老牌上市公司，科伦药业、天士力均计划将旗下创新药平台公司分拆上市。上市公司创新药布局大型制药公司的研发管线往往储备丰富，且有众多潜力品种，快速跟进全球热门靶点药物的同时，在一些领域甚至抢占First-in-class的机会。恒瑞医药目前产品线主要覆盖抗肿瘤、手术麻醉和造影剂等领域，从其创新药布局来看，抗肿瘤布局依然最广，也在向免疫疾病、糖尿病等大病种领域扩展。其EZH2、CD47、c-Met等靶点药物国内最早进入临床，有望成为“中国新”；SHR8554、SHR0302、SHR0410、SHR-1222、SHR-1806、SHR0410等国内外尚无同靶点药物上市，有望成为First-in-class品种。与恒瑞医药通过投入大量研发费用自主研发新药，石药集团的情况略有不同，在自主研发之外，还在积极对外寻找合作及收购的机会。如为加速生物药的布局，2018年石药集团收购了武汉友芝友股权39.5%。目前石药集团大分子创新药、小分子创新药的布局趋于全面，布局涵盖抗肿瘤药物、消化系统、神经系统、呼吸系统、心血管系统药物。石药集团在研品种SYHA1803、SYHA1805、SYHA1807等全球均无同类产品上市。第二、第三梯队的创新药公司布局多倾向于专注特定细分治疗领域。比如，素有“抗癌第一股”之称的贝达药业有7个品种入选“人民金融·创新药指数”成分样本，均为抗肿瘤药物。此外，贝达药业在半年报中称，还在推进20余个临床前研究项目，聚焦肿瘤领域，扎根小分子靶向药物，拓展大分子药物研发。广生堂则专注于肝病治疗药物的研发，在其入选“人民金融·创新药指数”成分样本的5个创新药中，有3个是治愈乙肝“登峰计划”药物，1个是治疗非酒精性脂肪性肝炎药物。传统中药企业也在布局创新药。作为中药行业的领先企业，康缘药业在创新药领域进行了深度布局，建立了国际先进的创新药物研发体系，在新药证书、有效发明专利、承担国家重大科研项目的数量上均居行业领先水平。目前，康缘药业有6个1类化药入选“人民金融·创新药指数”成分样本，其中3个进入了1期临床。珍宝岛近年来也持续发力推进创新转型。8月12日，珍宝岛公告，拟募集资金不超过20.81亿元用于创新药及仿制药研发平台等项目。在“人民金融·创新药指数”的500多个成分中，珍宝岛贡献了4个，其抗流感1类新药注射用HNC042已进入1期临床。去海外开展临床试验，也是上市公司创新药布局的一大特点。在上市公司的311个在研创新药中，有27个在海外获批开展临床研究，涉及复星医药、恒瑞医药、亚盛医药、天境生物、基石药业、信达生物等15家公司。亿帆医药的两个创新药进度领先，F-627海内外三期临床均达到主要治疗终点，公司计划今年向美国FDA申请上市，有望成中国首个在美国申报上市的生物创新药。F-652去年获得作为治疗“急性移植物抗宿主病”的孤儿药资格，目前已在美国完成IIa期临床试验。F-627属于重磅创新药，适合所有肿瘤患者在放化疗过程中引起的嗜中性粒细胞减少症，有望成为重组人G-CSF药物未来的Best-in-Class品种。国海证券预测F-627在美国的销售峰值约在8亿美元左右，在中国销售峰值有望达到3亿美元。除了亿帆医药，荣昌生物、传奇生物等产品线中也有重磅产品。荣昌生物的泰它西普是一款TACI-Fc融合蛋白，具有全新的药物结构和双靶点作用机制，用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等多种自身免疫疾病，在国内正在申报上市，去年9月取得美国2期临床许可。目前，红斑狼疮的治疗手段有限，对新药具有巨大的临床需求。鉴于泰他西普的国际化布局和临床数据显示出的显著临床疗效，有望成为自身免疫疾病领域的“阿达木单抗二号”。8月，传奇生物的LCAR-B38M细胞制剂成为我国首个“突破性疗法”药物，用于治疗多发性骨髓瘤患者。LCAR-B38M已于2019年12月获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，有望成为全球首个BCMA靶点的CAR-T上市产品。目前，全球仅有诺华和Kite的CAR-T产品获批上市，均靶向CD19，2019年销售收入分别为2.78亿美元和4.56亿美元。值得关注的是，我国上市的医药制造企业和生物技术企业在300家左右，还有相当数量的上市公司在创新药门外徘徊。未来，医药制造企业的竞争是创新药的竞争，并且，好的独家品种才有可能在竞争中胜出，仍在坚守仿制药的上市公司前景堪忧。此外，创新药数量较少的上市公司，既有研发是否成功的风险，也有上市后市场竞争的风险。多个创新药品种有望今年上市据国家药监局网站信息，8月初，歌礼制药的依达拉奉右旋莰醇注射液和先声药业的盐酸拉维达韦片的上市申请状态变更为“已发批件”。至此，“人民金融·创新药指数”的成分中有3个获批上市。本月初，歌礼制药的第二款丙肝创新药盐酸拉维达韦片通过了优先审评审批程序获批上市。盐酸拉维达韦是一种Best-in-class的NS5A抑制剂，具有高耐药屏障、高应答率、高耐受性及具有泛基因型的特点。II/ III期临床试验结果显示，经过12周治疗，拉维达韦联合达诺瑞韦及利巴韦林治疗方案的治愈率高达99%，与目前主要治疗方案的治愈率约为60%，且一个疗程为48至72周相比，拉维达韦具有明显优势。戈诺卫（达诺瑞韦）是歌礼制药首个商业化的创新药，也是第一个国产丙肝DAA药物，2019年产生销售额约1.24亿元，较2018年增长72.2%。拉维达韦上市后，与达诺瑞韦组成的全口服方案有望给歌礼制药贡献业绩增长。依达拉奉右旋莰醇注射液是先声药业历经13年自主研制开发的具有自主知识产权的1类创新药，用于治疗脑卒中。一项涉及1200例急性缺血性脑卒中患者的III期研究表明，对比单方依达拉奉注射液，依达拉奉右莰醇注射液显示出明确的疗效优势，临床安全性相似，并大幅度将现有治疗窗从24小时延长到48小时。依达拉奉右旋莰醇注射液属于“老药新用”，依达拉奉早在2003年已经在国内获批上市。先声药业的依达拉奉（商品名：必存）是其中枢神经系统的主打产品，2019年全国销售额为9.37亿元，占总营收18.6%。截至目前，在上市公司贡献的311个创新药样本中，有9个处于上市申请阶段，其中贝达药业的盐酸恩莎替尼胶囊、海思科的环泊酚乳状注射液、诺诚健华的奥布替尼片等进展较快，从审评审批时限分析，均有望在四季度获批上市。贝达药业的盐酸恩莎替尼胶囊已完成各专业技术审评工作及临床试验数据核查工作，七月初收到注册生产现场检查，如进展顺利，最快有望两三个月内获批上市。盐酸恩莎替尼胶囊是贝达药业开发的全新的、拥有完全自主知识产权的分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂。在申报国内二线治疗的药品注册的同时，贝达药业也在积极推进盐酸恩沙替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的全球多中心Ⅲ期临床。目前国内ALK阳性NSCLC的靶向治疗药均是进口药，盐酸恩沙替尼有望打破进口药垄断的局面，并成为公司第一个在全球上市的创新药。海思科的环泊酚乳状注射液和诺诚健华的奥布替尼片8月20日完成了临床实验数据现场核查，如进展顺利，有望在四季度获批上市。环泊酚乳状注射液有两个适应症申报上市，目前均完成了技术审评，均有望于年内获批，其中“全身麻醉诱导”适应症新药申请进展稍快，于8月20日完成临床实验数据现场核查。该产品是经典麻醉药丙泊酚的me-better，具有脂质用量显著降低、基本无注射痛、安全剂量宽等优势。海思科还计划2020年底在美国启动该产品全麻诱导III期临床，有望成为世界级的创新药。诺诚健华的BTK抑制剂奥布替尼也有两个适应症申报上市，该药在国内申报的第一个适应症是复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，已完成临床实验数据现场核查。此外，荣昌生物的注射用泰它西普、人福医药的注射用磷丙泊酚二钠已完成第一轮发补资料，如进展顺利，从审评审批时限分析，有望在年底或明年初获批上市。

1、 “魔法子弹”——ADC 药物迎来黄金时代1.1、 ADC 药物集靶向性和杀伤性于一身，精确制导的 “魔法子弹”威力凸显ADC(Antibody-drug conjugates)即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药 物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较 于其他化疗药物，ADC 药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特 异性，抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上 连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞 并通过 DNA 插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。ADC 药物作为单克隆抗体和小分子药物的集合体，有非常好的靶向肿瘤杀伤效 果，其不仅具备单抗药物的靶向、特效的优点，也有小分子药物对肿瘤细胞极高 的杀伤能力。但由于 ADC 药物的抗体部分相较于小分子药物更容易降解，且静 脉注射的给药方式决定了 ADC 药物在全身血液中分布广泛，因此 ADC 药物在 到达肿瘤病灶前的代谢情况会部分影响毒副作用情况。ADC 药物的概念由来已久，最早在 1913 年由 Paul Ehrlich 首次提出，但过往受 限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题， ADC 行业发展坎坷，后续科学家们就如何合成 ADC 药物、提高安全性、降低脱 靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年 ADC 药物才迎来 快速发展。ADC 共经历了三代技术变革，治疗窗口得到较大改善。第一代 ADC 的小分子 毒性不够强，ADC 不够稳定，大多以失败告终；第二代药物采用毒性更强大的 小分子，克服了第一代效力不足的弱点，并对抗体进行了优化，但仍采用传统化 学方式偶联，抗体偶联比（DAR）均一性差(0-8 个甚至更高)且接头稳定性不佳， 容易在血液中裂解造成严重毒副作用，目前共有两个第二代 ADC 药物获批上市； 第三代 ADC 药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展，如 ThioBridge 技术、 非天然氨基酸偶联、酶促偶联等，定点偶联技术解决了抗体欧联比（DAR）均 一性差的老问题，使得药物在体内分布、代谢和排泄等复杂问题变得简单，此外 一些新型的毒性小分子如 PBD、SN-38 等也被逐渐用于偶联抗体，ADC 药物迎 来大发展。2000 年 FDA 批准了第一个 ADC 药物上市，至今已有 9 个 ADC 药物被 FDA 批 准上市，主要针对 CD 系列和 HER2 靶点，另外 FDA 在 2020 年分别批准了首 个 TROP2 靶点和 BCMA 靶点的 ADC 药物上市；适应症目前主要包括白血病、 淋巴瘤和乳腺癌、多发性骨髓瘤等。ADC 药物经过多年发展终于迈向收获期，精确制导的“魔法子弹”威力凸显。首先随着 ADC 技术的迭代和成熟，ADC 治疗窗口变大，越来越多已上市或在研 的 ADC 药物展现出的临床数据非常优异，尤其在过往难治肿瘤或者肿瘤末线治 疗方面仍有明显疗效：如阿斯利康 2019 年上市的 Enhertu 在晚期 HER2 阳性转 移性乳腺癌方面的应用（DESTINY-Breast01 研究）；Immunomedics 的 Trodelvy 在治疗三阴性乳腺癌方面的突破；GSK 的 Blenrep 在末线治疗多发性骨髓瘤患者的优异疗效（DREAMM-2 研究）。其次是已经有 ADC 药物在商业化取得了成功，激发了 ADC 的研究热情。在已 上市的 ADC 药物中，罗氏的第一款 ADC 药物 Kadcyla 在全球市场表现出色， 2019 年 Kadcyla 的年销售额约 14.35 亿美元，并且随着适应症的拓展还在快速 增长，2019 年同比增长超过 40%。近年来制药界对 ADC 药物的开发热情空前高涨，大量 ADC 药物适应症在向前 推进。2015 年后全球 ADC 在研适应症数量迅猛增加，2019 年有 200 项 ADC 药物适应症的临床试验在开展，创历史新高；此外 Cortellis 的统计数据表明， 有大量 ADC 药物的适应症研发处于临床 1-2 期，随着临床进展的推进将有更多 的适应症研究进入临床三期，未来几年将看到更多的 ADC 药物被批准上市。目 前临床研究的众多 ADC 药物首选的治疗领域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非实 体瘤, 同时也在向乳腺癌、卵巢癌等实体瘤过渡。1.2、 三要素+组合技术打造 ADC 药物核心竞争力，技术平台专利价值凸显ADC 药物由抗体、接头和效应分子三部分组成，每个部分的选择以及各个部分 的组合形式都能影响 ADC 的最终效果，因此一个高效的 ADC 药物需要综合考 虑抗体（靶点+抗体筛选优化）、效应分子、接头及连接方式（主要为接头与抗 体的连接）。抗体是 ADC 的精确制导部件，将效应分子带到肿瘤细胞表面，理论上能起靶向 运输作用的分子都可以扮演抗体制导的角色。抗体的选择取决于疾病的靶标， 靶标按照表达情况可以分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关性抗原（TAA）： 仅在肿瘤细胞表达而在正常细胞不表达的抗原是肿瘤特异性抗原，也是最理想的 靶标；在正常组织中低表达而在肿瘤组织高表达的抗原是肿瘤相关性抗原，也可 以作为合适的候选靶标。肿瘤特异性抗原仅存在于肿瘤细胞表明的细胞膜蛋白 或膜蛋白复合物，主要有肿瘤细胞表面突变 pMHC 和胞外区突变的膜蛋白；肿瘤相关性抗原可以细分为细胞增殖相关、癌胚抗原、白细胞分化抗原等。抗体分子的高度特异性是实现 ADC 药物疗效的基本要求，lgG1为最常用亚型。在选定靶标抗原之后，抗体需要与抗原特异结合来精确制导，因此要考虑抗体的 高靶向性和潜在的免疫原性。目前 ADC 药物均采用人源化单克隆抗体，对 Fc 片段进行修饰以增强其 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）效应和 CDC （补体依赖性细胞毒性）效应等。ADC 药物多采用人源化单抗亚型中的 IgG1 分子，其优势是对靶标抗原有较高亲和力，在血液中半衰期较长，是有多个天然 位点可用于偶联，在血浆中含量占比 60-70%，远高于其他亚型。随着技术的提 高，IgG4 也开始用于 ADC 药物的研发中，但 IgG4 在血浆中含量较低，结构稳 定性不如 IgG1，低 pH 条件下容易聚集。考虑到 IgG 不同亚型各有独特作用，后续研发重点可能是选择不同亚型的重、 轻链进行重组以产生新的单克隆抗体。Konitzer等以IgG2 或 IgG4 重链替代 IgG1 重链重新构建 Rituximab 显著提高其体外诱导细胞凋亡能力，产生这种行 为的决定因素在于重链的铰链区和 CH1 区。因此针对抗体的体外修饰从而提高 细胞毒性或者增强抗体特异性等其他能力是 ADC 药物中抗体研发的新方向。接头是 ADC 的关键成分之一，需要满足两个条件：保持药物在血液循环中的稳 定性，到达肿瘤组织后在靶细胞中必须使药物有效释放。在 ADC 药物设计过程 中需要根据抗体和毒素分子的差异设计不同的接头，有时候相同的接头在不同 ADC 中会呈现不同的功能，亦或者对于不同的靶点也需要选择不同性质的接头，如以B 细胞抗原为例，在具有可切割 linker 的 ADC 中，靶标为 CD19、CD20， CD21、CD22、CD79B 和 CD180 等被证实在体内非常有效，而带有不可切割 linker 的 ADC 中，靶标为 CD22、CD79b 的在体内可以被吞并快速转运到溶酶 体。经过多年的实践和改进，抗体和毒素分子的连接技术日趋完善，诞生出了包括可 裂解型和不可裂解型在内的多种接头。此外为了药物效果，不同接头不仅可以单 独使用还可以联合使用，如 SPDP 与二硫键的接头。小分子毒素是影响 ADC 活性的关键因素，考虑到肿瘤细胞表面抗原表达量有限 和 ADC 药物能够有效转入肿瘤细胞的药物效率较低，ADC 携带的小分子化合 物需要高毒性、高亲和力、高稳定性、低免疫原性，存在可以和抗体连接的官 能团，同时需要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的细胞外排作用不太敏感。目前 可以选择的小分子化合物主要集中于微管抑制剂和 DNA 毒性药物，微管抑制剂 主要包括海兔毒素衍生物和美登素衍生物，DNA 毒性药物主要有刺孢霉素、吡 咯并苯二氮卓类等，其他小分子化合物如选择性 RNA 聚合酶抑制剂、拓扑异构 酶抑制剂等也在研究中。定点偶联技术发展推动 ADC行业大发展，并较大地拓展抗体偶联药物应用范围。此前传统 ADC 药物均采用链接段随机偶联而成（如赖氨酸、半胱氨酸偶联）， 难以控制偶联位置和数量，造成产物多样性，不仅难以重复和改进设计，而且使 药物分布代谢变得更复杂。定点偶联技术的开发，不仅使不同位点偶联对 ADC 药效影响的研究成为可能，较大程度推动了 ADC 用于肿瘤治疗领域的发展，而 且可以广泛应用于其他分子如核素，免疫毒素、蛋白、前体酶、SiRNA 等与抗 体的偶联药物开发上，较大拓展了抗体偶联药物应用范围。近年来随着第三代定点偶联技术的发展，位点专一的 ADC 药物成为研究新趋势，定点偶联技术主要 有引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天然氨基酸、酶催化法等。全球有很多研发机构在在持续开发更多的新型定点偶联技术，期待获得理化性质 更好的 ADC 药物。就目前这四种定量偶联的原理及技术而言，二硫键还原和引 入非天然氨基酸的特点更为明显，二硫键还原理论可以连接 8 个毒素小分子，在 毒素连接数量方面具有更大优势；引入非天然氨基酸法在 linker 和小分子连接方 面的化学键非常稳定，不易在血液中解离，因此血液稳定性好是其优势。从技术层面来看，ADC 研发的难度已经达到生物制品的高峰，涉及 ADC 的设计、 单抗的生产和优化、接头的选择和连接、效应分子的选择及 ADC 药物的生产和 纯化等等，目前 ADC 研发所面临的主要挑战是来自技术和专利的挑战，已经有 许多大公司在这方面占得先机，将核心技术打造成平台并通过专利授权获取可观的专利技术使用费，西雅图公司即是该路径成功的典范，因此目前很多公司都在 开发具有自己独立知识产权的 ADC 技术来避开专利限制，包括接头、效应分子、 偶联技术等。1.3、 ADC 药物潜力丰富，有望持续拓宽肿瘤治疗边界ADC 技术持续进步，治疗窗口仍有更多的进步空间。ADC 药物的设计理念是为 了改进化疗药物，传统化疗药物不具备识别肿瘤特异性，抗体将细胞毒性药物靶 向递送至癌细胞增加到达肿瘤的药物分子比例，从而降低化疗药最小有效剂量并 增加耐受剂量，拓宽治疗窗口。但第一代和第二代 ADC 药物因为连接子和连接 方式的原因，仍然具有脱靶毒性和产生不均一的抗体偶联物，使得治疗窗口仍然 较窄，如今科学家们已经开发出多种技术来优化 ADC 药物，如抗体优化提升亲和力、定点偶联技术提升产品均一性、新型效应分子增强分子毒性等，ADC 药 物治疗窗口已经得到较大拓宽，治疗指数上升，ADC 药物的作用力越来越大， 并且在旁杀者效应和低表达靶点方面也有明显突破。1）潜力一：旁杀者效应（Bystander killing effect）可能是未来 ADC 努力方向 之一。旁杀者效应来自于可降解连接物的 ADC，在其连接物被降解后释放出毒 素，在毒素对膜通透性较好的情况可以透过细胞膜去攻击附近的癌症细胞，由于 肿瘤细胞具有集聚效应，旁杀效应的出现使得 ADC 在爆破方面具有更大威力。 因此使用可降解连接物需要兼顾两者平衡，既对 ADC 在体内循环的稳定性要求 更高，也要求杀伤效果更好。近年来实体瘤方面越来越多证据显示，ADC 药物 的旁杀者效应很重要，尤其是近年来取得成功的 Enhertu 和 Trodvlvy 等 ADC 药 物中的毒素都有比较明显的旁杀者效应（Bystander Killing effect）。2）潜力二：ADC 药物对靶标低表达的癌症也有作用。部分 ADC 药物由于拥有 较强的导向性和毒素攻击性等因素，在对靶标表达水平低的癌症中也显示出有效 效果，该应用突破了靶向药物应用的限制，未来也有望成为 ADC 药物的发展方 向之一，目前全球有多款明星药物均在探索 ADC 在靶点低表达或者不表达的肿 瘤中的应用。3）潜力三：ADC 药物对末线/复发难治肿瘤能带来更好的表现。因为末线/难治 癌症对毒副作用容忍度更高，ADC 药物虽然有部分副作用，但对这类患者来说 带来的获益有望大于风险，因此在经过充分的临床评估后，未来 ADC 药物也有 望在末线/复发难治肿瘤治疗方面期待有更好的发挥。除了寻找更高毒性的毒素、优化连接技术、优化抗体外，ADC 药物同时也在探 索其他的改进方式，如开发小型化抗体偶联药物（单链抗体 scFv、Fab、daibody）、 新型载体(TRAIL 及其受体)等，期待进一步挖掘 ADC 类药物的应用潜力。2、 靶点不断扩大，助力 ADC 成为肿瘤治疗平台型方法，非癌适应症有望成为下一片蓝海ADC 药物发挥作用主要依靠小分子药物，靶点作为标志物只要有足够的特异性 和较低的免疫原性，生物学效应并不十分重要，因此理论上 ADC 药物的靶点选 择比抗体药物更多，在肿瘤表面过表达或在肿瘤微环境中广泛分布的标志物都可 以作为潜在的 ADC 靶点，未来将有越来越多的新靶点被用于 ADC 开发，助力 ADC 成为肿瘤治疗的平台型方法，并且随着定点偶联技术的持续发展，ADC 药 物连接其他非细胞毒性分子后有望扩展至免疫炎症等其他非癌适应症，非癌适应 症有望成为下一片蓝海。当前 ADC 药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体瘤，寻找合适的药物靶点成 为 ADC 研发企业当然竞争的热点，目前 ADC 已上市药物中最主要的靶点为 HER2 和 CD 家族，TROP2 和 BCMA 靶点 2020 年也均有 ADC 药物上市，验 证了这两个靶点的可行性，未来有望成为 ADC 新潮流，此外还有更多的新型靶 点在临床 2-3 期实验中，如叶酸受体、CA6、结合素-4 等。2.1、 HER2 靶点开发趋于成熟，乳腺癌以外适应症有明 显突破HER2 是一种具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体，因为其无可溶性的配体 又被称成“孤儿受体”，HER2 在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表 达或扩增，易与 HER 其他家族受体形成异二聚体，导致受体酪氨酸残基磷酸化， 并启动多种信号通路包括 MPK、PI3K、JAK、STAT3 和 PKC 等，导致细胞增殖和肿瘤发生。Her2 与恶性肿瘤的形成和进展密切相关，Her2 高表达的肿瘤表 现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。HER2 阳性作为乳腺癌中的高发类型，在膀胱癌和胃癌等癌种中也有较高发生率。HER2 最早于 20 世纪 80 年代被研究者发现，是乳腺癌研究中的一个重要靶点， 乳腺癌是世界范围内女性最常诊断的癌症，占所有癌症 25％，是女性癌症死亡 的首要原因。此外 HER-2 在膀胱癌和胃癌等癌种方面也有较高的阳性率，根据 一个较大样本量的综述分析数据，HER2 阳性百分比在膀胱癌、乳腺癌和胃食管 癌方面分别为 12.4%、10.5%和 11.3%（仅计算 ICH3+占比，如果算上 ICH2+&FISH+数量，实际阳性占比更高），为 HER-ADC 在后续膀胱癌和胃癌方 面的应用提供了理论基础。HER2-ADC 药物首先在乳腺癌领域大获成功，正逐步拓展乳腺癌使用场景。HER2 作为乳腺癌治疗中的重要靶点已经经过了多年开发，相关单抗、小分子和 ADC 药物均有上市，全球目前共批准两款治疗乳腺癌的 ADC 药物：Kadcyla 和 Enhertu。Kadcyla 作为第二代 ADC 药物，在和拉帕替尼+卡培他滨对比的 EMILA 研究中展现出出色的 OS 和 PFS，因此 2013 年被 FDA 批准用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者（二线治疗）；2019 年 又因在 KATHERINE 研究中表现出能够显著降低术后 50%的复发风险，被批准 用于接受术前新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。根据目前注册登记的临床实验情况来看，Kadcyla 仍在进一步 拓展乳腺癌使用场景，期望获得更多的适应症推动销售额持续增长。Enhertu（DS-8201）由于独特设计和出色疗效受到业界广泛关注。Enhertu 原 研为第一三共，后将日本以外开发权转让给阿斯利康，Enhertu 使用第一三公专 有的 DXd 技术改善疏水性，使其能够装载 7-8 个效应分子，是已经获批 ADC 的 2-4 倍，其效应分子为一种创新 DNA 拓扑异构酶抑制剂 Dxd，活性是伊立替康 的 10 倍，此外 Enhertu 还具有稳定且能被特异性切割的连接子和较强的细胞膜 渗透能力，因此 Enhertu 受到了业界很高关注并且也取得了很好的治疗效果，获 得多个突破性药物资格，尤其是在多线治疗后的乳腺癌及其他 HER2 阳性/突变 的癌种方面。2019 年 12 月 Enhertu 获得 FDA 加速批准用于在转移性疾病中已接受过 2 种或 2 种以上抗 HER2 药物治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，主要是基于 DESTINY-Breast01 研究：在 184 例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估 ORR 为 60.9%，其中 6.0%患者完全缓解，54.9%患者部分 缓解，大部分患者肿瘤大小相比基线时有缩小，疾病控制率为 97.3%，临床获 益率为 76.1%，中位无进展生存期为 16.4 个月。HER2-ADC 药物在胃癌、NSCLC、膀胱癌等方面在持续突破，未来将不断拓宽 HER2 靶点相关适应症。虽然罗氏的 Kadcyla 在乳腺癌上表现不俗，但在 HER 阳性的胃癌、NSCLC 等领域均宣告失败，而 HER2-ADC 后来者则在拓展其他 适应症方面取得较大进展，如今年 5 月 Ehertu 获得日本批准治疗HER2 阳性不 可切除性或复发性胃癌患者，并获得了美国的 BTD 认证。在 DESTINY-Gastric01 研究中，Enhertu 相比化疗对经治胃癌患者的客观应答率（ORR）和总生存期（OS） 具有统计学意义和临床意义上的显著改善, ORR 达到 51%，OS12.5 个月。Enhertu 也正在持续拓展用于治疗HER2表达的多种癌症，包括乳腺癌、NSCLC、 结直肠癌、膀胱癌，甚至于“不限癌种”适应症患者等，乳腺癌方面在积极拓展 使用场景，开展同 T-DM1 头对头、序贯及在 HER2 低表达领域等多项研究，未 来有望取得 HER2 相关肿瘤疗法的革命性突破。国内荣昌生物的在研药物 RC-48 也在除乳腺癌之外的尿路上皮癌和晚期胃癌方 面取得优异疗效，RC48 通过 CDR 移植得到一个全新的、亲和力更强、内吞效 果更好的人源化抗体，比曲妥珠单抗有更强的结合细胞表面 HER2 的亲和力， 并且 RC48 的裸抗也有移植肿瘤生长的能力且强于曲妥珠单抗。在尿路上皮癌和胃癌方面，目前 RC48 已在国内提交了胃癌的 NDA，尿路上皮 癌也将于明年申报 NDA，海外方面尿路上皮癌适应症获得了 FDA 的突破性疗法 认定，并直接在美国进行 2 期临床，胃癌适应症也获得了 FDA 授予孤儿药资格。从以上药物研究可以看出，HER2-ADC 药物在 HER2 表达的相关癌种治疗方面 取得持续突破，如乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌，凸显了在 HER2 靶点研 究已经趋向成熟的当下，ADC 药物进一步拓宽了靶向治疗的应用范围，成熟靶 点的赛道潜力被进一步挖掘，尤其是在后线治疗和低表达的肿瘤方面将会出现更 加出色的疗效表现。2.2、 CD 家族:ADC 药物出现新起点，已验证靶点逐步 增加促进药物开发CD 抗原也称为人白细胞分化抗原，是免疫白细胞在分化的不同阶段或在其活化 期出现或消失的抗原分子，也是免疫细胞分化不同阶段的重要标志，CD 分子在 生理学上有许多用途，通常用作细胞的重要受体或配体。作为新型的抗肿瘤治疗 靶点，CD 系列抗原分子一直是临床和科研研究的热点，目前已经鉴定出 CD 抗 原 70 余种，种类繁多，仍有一部分尚处于研究开发阶段。过去数年 CD 抗原 已经成为血液肿瘤治疗的重要靶抗原（也可以针对部分实体瘤），并有诸多靶向 CD 抗原的 ADC 药物上市，占目前已上市 ADC 药物的比重较大。从靶点来看，目前在 CD30、CD22、CD33 及 CD79b 的靶点已有药物批准上市， 多集中于血液瘤，如白血病、淋巴瘤和非霍淋巴瘤等。在研靶点中，有 CD19、 CD56、CD138、CD37 等靶点均有药物在推进临床，其中 CD19 是治疗多种 B 细胞恶性肿瘤的理想靶点，近两年已经超越 pd-1 和 pd-l1 成为肿瘤免疫治疗领 域中最热门的研发靶点，同时也是 CAR-T 疗法的靶点，目前还未有靶向 CD19 的 ADC 药物上市，但已有 ADCT-402（loncastuximab tesirine）申请 FDA 上市 用于治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)，因此基本已经验证 CD19 在 ADC 领域的成药性，后续有望看见同靶向药物陆续上市。从适应症来看，目前 CD 系列靶点的 ADC 药物仍集中在血液瘤开发中，实体瘤 方面还没有观察到实质性进展，靶向 CD56 的 IMGN901（Lorvotuzumab mertansine）曾经体现出治疗小细胞肺癌效果出色，但因潜在的患者感染问题而 被搁置，因此未来在 CD 系列方面实体瘤是一个有待突破的方向。2.3、 TROP2 与 BCMA 靶点已有新药上市，后续有望出现多个 me-better 类药物上市Trop2 是潜在治疗多种癌症的新兴靶点。Trop2 是由 TACSTD2 基因编码表达的 细胞表面蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子，在多种肿瘤中表达水平会显著 升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头 颈癌和卵巢癌等，是在人绒毛膜滋养层细胞中分离得到，因此最初在女性生殖系 统中研究较多。其高度表达在肿瘤生长过程中起关键作用，还与更具侵袭性的疾 病和预后不良相关，其高表达和表达差异化的特点是很好的 ADC 药物靶点选择。Trop2 已在三阴性乳腺癌治疗中得到验证。乳腺癌中有 15%的患者为三阴乳腺 癌，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2） 均为阴性，由于目前研究进展较快的 HER2 靶点在三阴乳腺癌中并无表达，很 长时间内其治疗方案选择仅局限于化疗。2020 年首个 Trop2 靶向的 ADC 药物 sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy)经 FDA 快速审批通过，用于先前已接受 过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。 Trodelvy 使用人源化 IgG1 单抗和拓扑酶抑制剂 SN-38 偶联而成，靶向在 90% 以上三阴性乳腺癌中表达的细胞表面糖蛋白 Trop2。Trodelvy 单臂多中心 II 期临 床试验中表现出很好的客观缓解率（33.3%）和中位无进展生存期（7.7 月），使 其被 FDA 授予突破性疗法药物资格，是在三阴性乳腺癌治疗方面的历史性进步。由于 TROP2 在多种癌症类型中高度表达，可以用于治疗多种不同的癌症，因此后续有望看见靶向 Trop2 的 ADC 在多项癌种中发挥作用，且目前从第一三共和 Immunomedics 公司公布的初步临床试验数据来看，靶向 Trop2 的 ADC 药物在 非小细胞肺癌、尿路上皮癌及乳腺癌其他亚型方面都展现出可喜的疗效，在中国 已有多家生物医药和技术公司开始开发靶向 TROP2 的抗体偶联药物。BCMA 靶点是 血液瘤治疗中新热门靶点 ：BCMA 又名 TNFRSF17 ，是 TNF-receptor 家族的一员，该受体表达于 B 淋巴细胞及浆细胞表面，通常高表 达于浆细胞、浆母细胞及扁桃体生发中心的 B 细胞，BCMA 与配体的结合可激 活 p38、Elk 等细胞内一系列信号通路，在自身免疫疾病和体液免疫中均有重要 作用，于霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病有很大关系，同样也是 CAR-T 疗 法的热门靶点。GSK 的 Blenrep 是全球首个获批的靶向 BCMA 的 ADC 药物，FDA 基于 DREAMM 临床试验项 目的数据 ，包括关键 性的 DREAMM-2 研究。在 DREAMM-2 研究中，单药 Blenrep 2.5 mg/kg，每三周一次的治疗显示，在接受 过中位七线治疗（n=97）的患者中，有临床意义的总体反应率（ORR）为 31% （97.5% CI；21-43）。Blenrep 的获批不仅标志着 BCMA 靶点在 ADC 领域的成 功，更说明了 ADC 药物具有治疗复发或难治性疾病方面的潜力。2.4、 百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场目前全球有多种新靶点的 ADC 药物在研，除已有相关药物上市的靶点外，还有 如 DLL3、FolRα、结合素-4、EFGR 等多个靶向的 ADC 药物处在临床 2期或3 期中，多个理论靶点将被验证其可行性，未来 ADC 药物靶点将会逐渐增多， 百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场。C-Met 和 RoR1 靶点有较大潜力，未来有望应用于多种癌症。C-Met 靶点：C-Met 是具有络氨酸激酶活性的膜表面受体蛋白，参与细胞骨架重 排的调控、胞内信号转导等众多生理过程，与细胞增殖、分化密切相关。C-Met 相较于正常组织，在肿瘤组织有明显高表达情况，C-Met 信号通路过度活化与多 种恶性肿瘤的发生有密切关系，许多恶性肿瘤包括胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、 肝癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、头颈癌、卵巢癌、神经胶质瘤等均检 测到了 C-Met 信号通路的异常活化，因此 C-Met 作为 ADC 药物拥有较大潜力， 未来有望应用于多种癌症。靶向 C-Met 的 ADC 现在还处于相对早期，在研药物中进展最快的是艾伯维开发 的ABBV-399，非小细胞进入临床2期，目前国内多家企业进行跟随布局如恒瑞、 荣昌等，充分说明了 C-Met 的潜力。RoR1 靶点：ROR1 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，然在胚胎和婴儿发育阶段高度 表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液癌症和实体瘤中显著提高，血 液瘤包括 B 细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，非霍 奇金淋巴瘤(NHL)和髓系血液癌症，实体瘤包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌 等多种癌症，因此成为备注关注的肿瘤特异性靶点，也开发出了如单抗、CAR-T、ADC、小分子抑制剂等治疗手段。今年 11 月 5 日默沙东斥资 27.5 亿美元收购 VelosBios 公司，获得其主打在研产 品VLS-101，是靶向ROR1的ADC药物，此外今年基石药业也宣布同LegoChem 公司合作一款靶向 ROR1 的 ADC 药物 LCB71，可见 ROR1 靶点在 ADC 药物 中应用的潜力，以 VLS-101 在治疗血液肿瘤的 1 期临床为例，经过多重其他抗 癌疗法治疗的 MCL 患者 ORR 达到 47%，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者的 ORR 达到 80%，未来 ROR1 靶点有可能产生新一代的 ADC 明星药物。2.5、 ADC 技术未来将向 XDC 方面拓展，非癌适应症有望成为下一片蓝海目前大多数 ADC 药物均用来开发肿瘤适应症，包括实体瘤或血液肿瘤，然而随 着 ADC 设计技术的成熟，全球多家生物医药公司开始探索使用 ADC 治疗肿瘤 学以外的适应症，它们包括眼科、免疫学、抗感染、内分泌/代谢等疾病领域。 这些治疗非癌症适应症的在研 ADC 目前大部分仍然处于早期开发阶段，但比例 逐步增加，在早期开发阶段的比例显着高于临床期开发的比例，未来随着临床前 实验逐步向临床中后期推进，非癌症适应症可能成为 ADC 药物开发的下一片“蓝 海”。据不完全统计，在治疗非癌症适应症时的 ADC 药物中，绝大多数载荷为 非细胞毒素药物，占研发项目 90%，这些非细胞毒性药物载荷包括免疫调节剂、 酶、以及反义寡核苷酸和 siRNA 等创新治疗模式，未来非癌适应症也有望迎来 创新疗法。此外在疾病诊疗方面 ADC 技术也有新的拓展，如远大医药针对放射性核素偶联 药物（RDC）与 Telix Pharmaceuticals Limited 集团达成合作协议。放射性核素 偶联药物是将放射性核素和特异性药物通过偶联剂结合，核素起到影像诊断或杀 灭肿瘤的作用，靶向分子或抗体药物起到精准靶向肿瘤的作用，这一技术能够有 效提高肿瘤诊断及杀灭效果，并降低不良反应，在多个癌种显示出其他治疗不具 备的优势。近年来 FDA 批准多款创新放射性核素偶联药物（RDC），如 Zevalin 用于治疗复发难治性 B 细胞非霍淋巴瘤、Lutathera用于治疗生长抑素受体阳 性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，此外还有多家医药巨头布局前列腺癌、非霍淋巴 瘤、白血病、乳腺癌等常见癌种。3、 中国 ADC 药物商业化元年开启，重点关注平台价值、疗效新突破以及外包产业投资机会近年来全球 ADC 药物开发浪潮迭起，有很多 ADC 药物获得了很好的治疗效果， 国内也随之掀起了 ADC 药物研发的热潮，且今年可以称为国内 ADC 药物商业 化的元年，先是国内首个 ADC 药物罗氏于今年 3 月份上市，然后进度最快的国 产 ADC 药物已经申报上市如荣昌生物的 RC48 等，后续可以看到更多的海内外 ADC 药物陆续在国内申报上市，目前拥有 ADC 药物在研的上市公司有恒瑞医药、 科伦药业、荣昌生物、百奥泰、东曜药业、浙江医药、石药集团、复旦张江等等， 非上市公司有多禧生物、特瑞斯、美雅珂等。从靶点组成来看，国内企业仍然集中于追随热门靶点，如 HER2、Trop2、CD19 等，也有部分企业布局 C-Met、特殊糖蛋白抗体等相对早期的靶点；从抗体设计 结构来看，毒素小分子多以 MMAE 系列为主，也有部分企业用自研的毒素小分 子；从适应症方面来看，多集中于乳腺癌、胃癌及血液瘤方面。整体来看国内的 ADC 药物发展仍然处于 fast-follow 海外先进公司的水平，在靶点、适应症和设 计结构方面都有进一步提升潜力，因此未来不仅要结合国内具体情况关注国内即 将商业化品种的市场价值，还应更多关注海外新技术的进展来评判国内研发平台 或在研药物的潜力和成长空间。3.1、 专利平台是管线扩张的关键，应为首要关注点ADC 作为抗体、接头和毒素的组合型药物，理论上来说任何一个部分都可以和 其他部分进行组合，因此专利平台拥有很大的外延价值，在研发端的体现就是 可以持续组合迭代出新的产品扩充研发管线，拥有某一或某几个领域的专利平台至关重要，是提升公司 ADC 平台潜力的重要因素。参考海外西雅图等公司发 展历程，均是先有优势平台立身，通过拓展多种盈利模式发展壮大。平台技术可 以分为引进型和自研型，自研型拥有自己的专利平台，包括结构专利、工艺专利等，国内相关公司如荣昌生物、多禧生物、百奥泰、诺灵生物等等；引进型是指 利用其他公司的专利技术，在专利授予使用期内用于研发自己的 ADC 专利药物， 这类合作也是目前海外公司较为常见的合作模式，公司有美雅柯等。荣昌生物：荣昌生物成立于 2008 年，由荣昌制药和留美科学家房健民博士共同 创立，房博士取得加拿大 Dalhousie University 生物学博士学位，并接受哈佛医 学院博士后培训，拥有 20 多年的生物制药研发经验及 40 多项药物发明专利， 是泰他西普、康柏西普等药物的发明者。公司自 2012 年开始进入 ADC 赛道， 目前已建立了领先的 ADC 生产和研发平台，在中国 ADC 行业处于领先地位， 在 ADC 候选药物方面已筛选多种偶联药物、连接子及有效载荷的组成，公司已开发有Thiel-Bridge 技术，并开发出多个 ADC 在研药物。多禧生物：杭州多禧生物于 2012 年成立，致力于研发和临床上市靶向治疗癌症 的单克隆抗体药物共轭体系列生物新药，团队四位核心成员均在美国抗体偶联药物巨头 ImmunoGen 公司工作多年，在该领域具有丰富的经验。公司独立研发出 4 大类（微管蛋白抑制剂， DNA 小沟槽抑制剂，DNA 烷基化和 RNA 聚合酶抑 制剂）近三十多个共轭体的小分子药物，五十几个新智能化链接体（包括定点定 位链接技术），确定 24 个癌细胞靶抗原（计划研发其中的 11 大类，24 个靶向癌症药物），并申报 23 个 PCT（世界知识产权专利），多个专利已在多国授权。百奥泰：百奥泰成立于 2003 年，是由李胜峰博士创办，李博士于 1991 年获得 美国乔治亚大学博士学位，随后进入耶鲁大学从事博士后研究，在李博士的带领 下公司研发具有完全自主知识产权的药物-连接子美登素衍生物“Batansine”具 有很好的稳定性，采用不可切割型的连接子，在血液循环中不会脱落，因此稳定 性较好，体内安全性较高。此外公司开发出一种新颖、高效、成本低的催化偶联 方法，降低规模化生产成本。目前 Batansine 技术已获得多项国内外专利授权， 公司基于此平台开发了 HER2-ADC 药物 BAT8001 以及新一代定点偶联技术药 物 BAT8003。3.2、 治疗新突破提升产品力，关注新适应症和疗效突破带来的爆款机会ADC 药物的突出优势是给肿瘤及疾病治疗带来的突破，产品力得到有效突破且仍在继续提升，近年来 ADC 药物在一些末线难治肿瘤方面取得优异疗效就是有 力证明。因此从产品端来看，我们需要关注公司产品力的提升，包括在新适应症 方向的突破和疗效方面的新突破，一个新的适应症或疗效的突破都有望酝酿一个 创新药市场的“重磅炸弹”。ADC 产品可以分为引进型和自研型，引进产品的相 关公司有浙江医药、华东医药、云鼎新耀等，在研的相关公司有恒瑞医药、科伦 药业、荣昌生物等。3.3、 ADC 工艺难度极高，CDMO 市场前景光明利好全产业链龙头借助 ADC 技术进步、癌症发病率上升以及人们对生物疗法需求不断增长诸多因 素的推动，全球 ADC 药物市场将持续增加，多数在后期临床开发阶段的 ADC 药物将催化市场增长，国内市场也将快速增长。由于 ADC 药物结构特殊，药理学及毒性学特征复杂，且研发生产集合生物药、 化学药等多项复杂的研究和分析技术，因此 ADC 药物的生产具有非常较高的壁垒，尤其是在控制 DAR 比值相关技术方面。全球大多数 ADC 药物生产是通过 外包，快速增长的 ADC 药物市场给外包产业带来了机遇，我们看好相关外包公 司能够在这一轮大浪潮中也迎来快速增长，由于 ADC 药物生产具有高壁垒特性， 国内仅有少数几家有能力承接 ADC 药物制造订单的外包公司有药明生物、迈百瑞等。……（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：国海证券）如需完整报告请登录【未来智库官网】。