原料药质量研究

测定方法？先推断杂质吧。 起始物料、中间体、异构体，降解产物，仿制还要参考原研质量标准上的已知杂质。 有标准就参考标准方法。没有标准的话扫描波长可以确定波长，从结构上看极性可以确定方法，调整方法最好把所有杂质都检出来。

基本上都是哪些内容：系统适用性、专属性、进样精密度、线性、检测限、定量限、溶液稳定性、精密度（重复性、中间精密度、回收率）、耐用性试验，具体操作见《中国药典》2010年版二部，附录XIX A药品质量标准分析方法验证指导原则原料药：有关物质、含量、残留溶剂方法学认证。制剂：有关物质、含量、溶出度（固体或半固体制剂）本回答被提问者和网友采纳

不知道楼说的分析指的是分析什么项目，常分析的是它们的百分比含量与杂质含量。一般原料药都是合成的，最常用的是色谱分析法。一般药典里都有原料药含量和杂质的分析方法。制剂的话，主要还是用原料药的分析方法去实验，看看辅料对此测定方法有没有影响，如果有影响，就要想办法进行前处理了，实在不行就得换分析方法。不过最好是用原料药测定方法来测定制剂，这样上报审批的话会快一些，因为方法成熟，如果要换测定方法，审批起来就比较麻烦，做质量研究的内容也要增加，要有说服力才行。测定方法的大原则是越简单越好。希望对楼主有所帮助。

去百度文库，查看完整内容>内容来自用户:董文321附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要

1基毒性杂质基毒性杂质（或遗传毒性杂质Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA产基突变或体内诱变具致癌能或者倾向潜基毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity PGI）结构看类似基毒性杂质警示性未经实验证明黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均见基毒性杂质许化疗药物具定基毒性良反应由化疗药物细胞基毒性所致顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等2何着重研究基毒性杂质基毒性物质特点低浓度即造体遗传物质损伤进导致基突变并能促使肿瘤发其毒性较强用药安全性产强烈威胁近越越现已市药品发现痕量基毒性杂质残留发范围医疗事故FDA强行召案例给药厂造巨经济损失例某知名际制药巨欧洲市场推HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept mesylate)2007 7月EMA暂停欧洲所市场其产品发现甲基磺酸乙酯超标甲基磺酸乙酯种经典基毒性杂质该企业付巨代价先内部调查残留超标原仪器设备清洗乙醇未完全清除残留与甲基磺酸反应形甲基磺酸乙酯要求解决污染问题要求做毒性研究更评估患者风险同达25000 名患者暴露于已知遗传毒性直解决所问题 EMA才恢复欧洲市场授权近各规机构ICH、FDA、EMA等都基毒性杂质更明确要求越越药企新药研发程着重关注基毒性杂质控制检测3哪些化合物基毒性杂质杂质结构种于绝数杂质言往往没充毒性或致癌研究数据难其进行归类缺乏安全性数据支持情况些规指导原则采用警示结构作区普通杂质基毒性杂质标志于含警示结构杂质应进行（Q）SAR预测体内外遗传毒性致癌性研究或者杂质水平控制毒理关注阈（TTC）目前般致癌物两类：类遗传毒性致癌物通化键合直接破坏遗传物质产致癌性 数化致癌物具遗传毒性； 第二类非遗传毒性致癌物 通与发化键合作用 产直接破坏 通遗传物质外间接机制引起致癌作用（ 促进细胞度增殖等）文献警示结构汇总于（见原文PDF）关于基杂质警示结具体详细信息另外参考欧盟发布警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 种致癌物质列表结构式CAS 号作用部位TTC 值等系列信息应注意 含警示结构并意味着该杂质定具遗传毒性 确认遗传毒性物质定产致癌作用杂质理化性质其结构特点（相质量、亲水性、称性 / 空间位阻、反应性及物代谢速率等）其毒性产抑制或调节作用警示结构重要性于提示能存遗传毒性致癌性 进步杂质安全性评价控制策略选择指明向4基毒性杂质规要求及限度初ICH相继推原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2）些指导原则提及于能够产强药理性或毒性潜杂质即使其含量低于0.1%仍建议进行结构鉴定研究修订版进步明确要关注原料药潜遗传毒性杂质及于毒性非强杂质能需要制定更低限度其并未明确阐述遗传毒性杂质研究控制问题未提具体研究原则、控制策略限度要求EMA（欧洲药物评审组织）推《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入接受风险摄入量即毒性物质限量或称毒理关注门槛（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念设置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相于每摄入1.5 μg基毒性杂质认于数药品说接受风险（致癌风险于十万）按照阈值根据预期每摄入量计算性药物接受杂质水平需要指TTC风险管理工具采用概率假基毒性杂质并且我毒性太解每摄

去百度文库，查看完整内容>内容来自用户:zhlqlkpc2015版药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（一）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察

例如，片剂在压片后进行内包装，压片结束后检测鉴别、含量均匀度等理化项目，而内包装之后仅取样检测微生物限度，最后成品放行的检验报告数据采用压片之后的理化项目数据和内包装之后的微生物限度数据，这样做是否可行？ 答：放行，系指对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。一般情况下，如果企业对成品进行质量评价，能够确认中间产品的关键质量属性到成品时未发生变化，中间产品的检验结果能够代表成品放行前的检验结果，则可以引用中间产品的检验数据和结果。 企业如果采用这种方式，则必须对中间产品的关键质量属性到成品状态时的变化情形进行科学研究或评价，确保中间产品的检验数据能够代表最终包装完成的成品。应当注意，并非所有中间体的关键质量属性到最终放行时都不会产生变化。 2.问： 答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》明确要求制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，并对留样作出了详细要求，而对于原料药则没有详细规定，但在第十二条（七）中明确规定：物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验。 原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。因此，企业还是应当根据其对成品质量影响的情形进行分析，从而决定是否留样、如何留样并形成操作规程。一般而言，原料药生产所用的起始物料、对原料药质量有直接或关键影响的那些关键物料均应当留样。 3.问：我们生产最终灭菌的大容量注射剂，从配制到灭菌的时限，工艺规程描述为不超过12小时，但实际工作中最多也超不过8小时，那么，12小时的时限是否必须要通过验证？8小时的时限也是否必须要通过验证？ 答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十七条规定：应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。 灭菌工艺的有效性不仅与灭菌参数有关，还与待灭菌物品的微生物负荷量有关。建立间隔时间控制标准的目的是为了控制待灭菌产品的微生物负荷量，使灭菌工艺能够达到相应的效果。 药液的微生物负荷量会随着时间的延长而增加。企业根据灭菌工艺能力确定可接受的最大微生物负荷量之后，应根据产品特性和贮存条件考察、建立并控制药液从配制至灭菌的时间，以控制微生物负荷量在可接受的最大范围之内。 问题中工艺规程规定的时限应当是经过验证的。如果最长的12小时时限已经过验证，根据实际工作情况，在其他条件不变的情形下，将时限缩短至8小时可不再验证。 4.问：检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药品监管部门认可的机构培训后发证上岗？ 答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对检验人员提出了要求：质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 该规范没有强制规定企业的检验人员需经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗，其注重的是培训的有效性，企业应确保培训后检验人员检验的准确性。企业可采取理论培训、实践培训、或者师傅带徒弟等多种方式，也可以采取委托第三方机构进行培训的方式对检验人员进行培训，但必须注意，培训和考核仅仅是确保检验结果准确性的手段。

原料药医药产业重要领域占医药制造业产总值29. 5%占医药商品口额50%承化工产业启医药市场；兼经济贸 易特性家医疗保障特性割作用今1月份举行世界经济论坛 热门题印度崛起世界重转向东印度能够制造 同西质量相同产品本更低产量更导致全球商品市场格局 剧变其原料药已经加入转变产业军员 由北京东比特科技限公司美Agno Pharma 公司主办第二届制药 际化论坛全球原料药采购及外包顺应发展搭建沟通外企业界、 医药贸易界交流习平台通采购与供应士直接习外制药企 业cGMP认证经验理解ICH Q7A 实施要点外采购我供应哪些合作要 求娓娓道 《医药济报》产业经济版资深编辑、记者郑智敏采访主办----东比 特科技限公司（健康网）副总经理吴惠芳原料行业、企业实施cGM P现实意义新形势全球制药业供应链关系三面问题给予综合概述 郑智敏：请您例举具体数字说明我原料药行业医药制造业具 规模占位增趋势 吴惠芳： 严格说原料药范围广义理解具体理解我说原料药 般指用药化药品未制剂前主药份除终产品外 类前体化合物、间体化品或精细化工产品制药游产品视 间体英文Active Pharmaceutical Ingredient（缩写API）指性药物组 包括药用间体些仅仅用于制药同食品、饮料、 饲料添加效份比维素、氨基酸、柠檬酸归入原料药类部 占比重严格说应该归入营养添加剂或营养补充剂（Dietary Suppl ement） 原料药产业产规模相于100万吨（计添加剂）近三产量平均增 率达26%2005初步统计原料药行业创造产值1163亿元化制剂药、 化原料药、药、药饮片、物化药五药品制造业化原料药所 占产值比重29.5%近三产值平均增率24.6%速度高于医药制造业 整体增率高化制剂药药行业产值平均增率原料药口创汇 总额40亿美元约占原料药产业总值30%近三平均增率20.5%更重 点原料药具际化能力产业领域占口商品创汇总额5 0% 郑智敏：优势原料药产品类别集些领域世界范围内些优势 目前世界范围使用药品4000种2000种属于用药品我都 产按规模划产销量千吨宗产品产量 几百克微量产品我企业抗素、解热镇痛药、枢神经系统药、血管药 抗肿瘤药等治疗类别仅内销售量口特别些应用范围广 、产品链较、能够形规模产产品更加突自身优势工艺技术 我微物发酵类、半合类具世界领先水平全世界范围内本、欧 洲原料药技术领先家拥专利家区些发达家 普遍面临问题产本、环保本力本高于印度高速发展 竞争力家印度与我相似经济基础家制药工业似乎 比我要早走步原料药与印度仅竞争关系游供需关系 近断现贸易事件背景 郑智敏：原料药产企业布情况与其制造业关系 我已经注册、通GMP认证、能够产原料药药厂1600家其 半企业原料药产品仅自用销售给制剂药厂家制药百强企业 基本自都能产自用品种说企业都原料药车间即产原料自 用外销点与外专利制药企业些同际些药厂产原 料药要专门产原料药外销要给自品牌产原料药外 销我原料药企业部精细化工产业转向医药产业企业些企业 般产销售原料药产制剂 我原料药工业比较强企业集农业、化工产业比较发达区比 河北、山东、江苏、浙江广东粮食、石化产品制药工业基础所 些区制药业比较发达另外些区科研、才基本工业条件比较优越 给制药较高技术含量产业提供必要保障 郑智敏：原料药外包采购形原料药世界制药专业化工 趋势遇新发展机 目前世界药品约四千种市场交易定规模、较频繁品种约 千种通情况除几种用量特抗素及维素用量都少部份 产量都达定经济规模部份原料药厂转向运用功能化 产设备同产种原料药形专业化原料产线再加近各政府积极控 制药价降低民众医疗支促使制剂药厂降低各种产本原料药产 转定向采购使原料药产业逐渐走向全球工趋势专业化原料药 产业应包括合、发酵、工艺放、现场产管理、产品营销、药研究等各种 技术性极强专业构高度团队智慧规模化管理才能体现高效率经 营水平美原料药采购美药厂比较早始原料药采购转向 境外先欧洲接着印度现瞄 企业具备本低、工艺设备优良条件基础必须产程、质 量管理及目标药政资格功夫才能够紧跟世界产业发展需要建立 新型原料药贸易式并且企业与跨公司合作程获更管理经验 创新思路些都制药工业发展新机遇

药品生产后，经检验合格，即可进行稳定性试验。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。　　稳定性试验的基本要求是：　　（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。　　（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。　　（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。　　（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。　　（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。　　（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。