觚哉
NSAIDs药理学研究概况 王喜龙① 张文亮② (①甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000 ②甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000) 〔摘要〕 目的:介绍非甾体抗炎药物的药理学机理和临床应用现状。方法:通过查阅文献、综述非甾体抗炎药物的药理作用。结果:非甾体抗炎药物是通过抑制前列腺素环氧化酶,阻止花生四烯酸转化 而发挥作用。临床用于关节炎、风湿性疾病、抗肿瘤等方面。结论:合理选用非甾体抗炎药物,并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究 〔关键词〕 非甾体抗炎药物 药理 临床应用 PGs 0.引言 非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)具有解热、消炎、止痛等功效,能缓解疾病症状,对疾病的进程乃至预后发挥着至关重要的作用,临床上的需求量十分巨大,而且现有NSAIDs药物副作用明显,不良反应多,所以NSAIDs研究现状 药效学 药动学 给药方案 临床应用 不良反应等多个方面也越来越受到临床医师、药师、患者、社会的关注。 1. NSAIDs药物研究现状 NSAIDs 的分类及代表药物自1899年阿司匹林问世以来,已有100余种NSAIDs 用于临床,成为治疗R A 、O A 以及各种轻到中度疼痛的一线用药,其中不少已成为非处方药。 1.1 NSAIDs分类 1.1.1 照其化学结构分为八大类 (1)水杨酸类(阿司匹林);(2)丙酸类(布洛芬);(3)苯乙酸类(双氯芬酸);(4)吲哚乙酸类(吲哚美辛);(5)吡咯乙酸类(托美丁);(6)吡唑酮类(保泰松);(7)昔康类(吡罗昔康);(8)昔布类(塞来昔布、罗非昔布等)。此外,还有一些药物未能归入这八类,如尼美舒利、萘丁美酮等。按照其半衰期长短可分为长效药物(吡罗昔康、萘丁美酮等)和短效药物(布洛芬、双氯芬酸钠等)。 1.1.2 目前更为临床医师推崇的是根据NSAIDs对COX的选择性不同进行分类,可将COX抑制剂分为三类:(1)COX- 1 选择性抑制剂:代表药物是小剂量阿司匹林;(2)COX 非特异性抑制剂:代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛,以及吡罗昔康(Piroxicam)、伊索昔康(Isoxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、替洛昔康(Tenoxicam )、异丁昔康(Ibupoxicam )、安吡昔康(Ampiroxicam)、屈昔康(Droxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)等;(3)C O X - 2 选择性抑制剂:代表药物包括塞来昔布(Celecoxib,Celebrex,西乐葆)、罗非昔布(Rofecoxb,Vioxx,万络)、伐地昔布(Valdecoxib,Bextra)、帕瑞昔布(Parecoxib,Dynastat)以及鲁米昔布(Lumiracoxib,Prexige)。 1.2 剂型 1.2.1口服剂型 一般存在较大不良反应 经研究证实,NSAIDs可引起胃肠道、肾脏损伤等不良反应,特别在中老年人较为突出,因此亦应慎用。 1.2.2注射剂 注射要用注射针穿刺皮肤,将药液注入体内,由于吸收过程短或根本没有吸收过程,一旦发生不良反应,反应的严重程度往往比口服药物或其他剂型要大,经研究证实,注射剂发生不良反应的数量也要比口服要多。 1.2.3乳胶剂(外用剂型) 可直接作用于患处,在局部靶组织发挥疗效,安全方便、刺激小且可持续发挥药效48h。如:吡罗昔康透皮控释贴片 1.2.4 前体药 无活性的NSAIDs前体,对胃肠粘膜的生理性PGs的合成影响较小,故不良反应发生率较低,萘丁美酮即是一种无活性的前体药,据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗昔康等明显减少〔1〕。 1.2.5 复方制剂 根据NSAIDs不良反应的发生机制,将防治NSAIDs 不良反应的药物与其制成复方制剂,可减少该药的不良反应,如奥湿克(arthrotec)每片含双氯芬酸50 mg和米索前列醇(misoprostol)200 μg,治疗类风湿性关节炎的疗效与单用双氯芬酸相同,但胃肠道不良反应发生率较后者明显降低〔2〕。 2. NSAIDs 的药效学研究现状 2.1 NSAIDs作用机制 2.1.1 环氧化酶及其同工酶 NSAIDs的作用机制主要是通过抑制前列腺素(PG s)环氧化酶,阻止花生四烯酸转化为PGs而发挥抗炎、止痛和解热作用〔1〕。现已知 环氧化酶有两种异构体 即:环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2) 。COX-1为要素性蛋白,它是维持人体生理需要的要素酶,该酶促进生理需要的PGs合成, 具有调节外周血管阻力,维持肾血流量,保护胃粘膜及调节血小板聚集等功能。COX-2为诱导性蛋白,其最显著的特性是无异常刺激极少在细胞中出现,但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、TN F、IL-1等致炎因子或细胞因子后,这些细胞经诱导可产生大量的COX-2,进而促进组织大量合成致炎性PGs,引起组织的炎症反应。目前多数学者认为对COX-1和COX -2作用的不同是NSAIDs药理作用和不良反应的主要原因〔1,3〕。对COX-1的抑制作用越强,导致消化道、肾等不良反应就越大;而对COX-2的抑制作用越强,其抗炎、镇痛 效果就越显著。常用IC50来表示抑制酶活性所需的药物浓度,即抑制50%酶活性所需 的药物浓度。人们常将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC 50 COX-2/COX-1的比值来表示,该比值越大,说明其对COX-1的选择性抑制作用越强 ,该药的不良反应亦越大,反之亦然。吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对COX-1的抑制作 用较强,不良反应的发生率较高;而布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、Celecoxib等对COX-2有选择性抑制作用,不良反应较少发生〔1,3〕。 2.1.2 对脂氧化酶的抑制作用 众所周知,花生四烯酸经两种酶代谢,一为C OX,另一为脂氧化酶(lipoxygenase,LOX)。在NSAIDs抑制COX的活性,阻断PGs的生物合成 的情况下,LOX催化的代谢产物-白三烯(Leurotriens,LTs)的生成将相对增加,LTs亦为一 类重要的致炎物质〔1.〕,目前已知某些NSAIDs如齐留通(zileuton)对脂氧化酶有 较强抑制作用,可减少其代谢产物-白三烯的生成;替美加定、替尼达普等对COX和LOX有 双重抑制作用,有较好的抗炎镇痛作用。 2.1.3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 某些NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷酯酶C以及超氧阴离子的生成;抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖;抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放〔1.〕。 2.2 NSAIDs药理作用 NSAIDs化学结构不同,但都通过抑制前列腺素的合成,发挥其解热、镇痛、消炎作用。 2.2.1. 解热作用 NSAIDs通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用,这类药物只能使发热者的体温下降,而对正常体温没有影响。解热药仅是对症治疗,体内药物消除后体温将会再度升高,故对发热病人应着重病因治疗,仅高热时使用。 2.2.2. 镇痛作用 NSAIDs产生中等程度的镇痛作用,镇痛作用部位主要在外周。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。在组织损伤或炎症时,局部产生和释放致痛物质,同时前列腺素的合成增加。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性,对炎性疼痛起放大作用。同时PGE1、PGE2和PGF2α是致痛物质,引起疼痛。NSAIDs的镇痛机理是:①抑制前列腺素的合成;②抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化,减少对传入神经末梢的刺激;③直接作用于伤害性感受器,阻止致痛物质的形成和释放。 2.2.3. 消炎作用 大多数的NSAIDs具有消炎作用。NSAIDs通过抑制前列腺素的合成,抑制白细胞的聚集,减少缓激肽的形成,抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定. 2.2.4其他作用 NSAIDs通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的。不可逆的抑制作用,NSAIDs对肿瘤的 发生发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外,还与其激活caspase-3和caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞怎知,以及抗新生血管形成有关。此外尚有预防和 延缓阿尔茨海默病发病,延缓角膜老化等 作用 3. NSAIDs药动学及给药方案研究进展 3.1 NSAIDs药动学特点 (1)吸收:口服后主要在胃肠道粘膜吸收,小部分在胃,1-2H后血药浓度达峰值,其他途径吸收迅速.(2)分布:吸收后迅速被胃黏膜,血浆,红细胞及肝中的酯酶水解而分布至全身的组织包括关节腔,脑脊液和胎盘.(3)代谢:大部分在肝内氧化代谢.(4)排泄:其代谢 产物大部分经尿排除,尿液PH值的变化对排泄量影响很大 3.2 NSAIDs的一般给药方案 (1)诊断 严格掌握NSAIDs的适应症,防止滥用,尽量避免不必要的大剂量长期应用,以最大限度降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的,绝不用大剂量,避免重复用药。(2).应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能,一旦肌酐清除率下降应立即停药。(3).既往有溃疡病,应慎用或避免使用NSAIDs。(4).老年人慎用,必须详细了解老年人的病史及用药史以便制定合理的用药方案。 (5).合理选用不良反应小的品种 剂型和给药途径。(6)选择合适的饮食 4.NSAIDs临床应用和不良反应 4.1NSAIDs临床应用 NSAIDs目前仍是治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等的主要药物;短期常用于解热及各种疼痛的镇痛。此外,近年来不少学者还将NSAIDs用于下列疾病的防治。 4.1.1在肿瘤防治方面 除了对癌性疼痛有一定的止痛作用外,目前已发现NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用,并且与其他抗肿瘤药物有协同作用。体外 实验表明〔5〕:肿瘤细胞能产生大量PGE-2,而且随着肿瘤的生长增殖,PGs水平逐渐升高,NSAIDs能抑制体外培养的肿瘤细胞的生长,经NSAIDs处理的动物对诱癌物质如 甲基氧化偶氮甲醇等有一定的抗致癌作用。经NSAIDs预处理的瘤细胞,在毛细血管中的迁移 能力以及在病人体内的播散能力均较未经NSAIDs预处理的瘤细胞低. 4.1.2 治疗Alzheimer病(alzheimer's disease,AD) 长期服用NSAIDs可使A D的发病率明显降低,有研究表明长期应用NSAIDs对65岁以上的老年人认知功能有保护作用〔1〕。其机制可能与NSAIDs的良好抗炎作用及抗血栓作用有关。 4.1.3 防治心血管疾病 有报道,利用阿司匹林和抗血小板聚集作用能使急性心肌梗死、脑卒中的高危人群发生血栓性疾病的发病率较对照组减少27%,不良反应极少发生,还可用于周围血管性疾病的治疗和心脏手术后血栓的防治〔4〕。 4.1.4 其他方面 有报道,某些NSAIDs可治疗家族性肠息肉病〔1〕 。 前列腺素产生过多是导致习惯性流产的主要原因之一,因此服用NSAIDs可防治流产〔1〕 4.2 NSAIDs不良反应 NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制COX,减少炎性介质PGs的生成,产生抗炎、镇痛、解热的作用。和其他任何药物一样,NSAIDs在发挥治疗效果的同时,也会产生一些与用药目的无关的有害反应,即药物不良反应。NSAIDs的不良反应主要表现在以下多个方面。[1,3] 4.2.1胃肠道不良反应:可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服非甾体抗炎药的患者中,大约有10%~25%的病人发生消化性溃疡,其中有小于1%的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。 4.2.2肝脏不良反应:在治疗剂量下,能导致10%的患者出现肝脏轻度受损的生化异常,但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2%。 4.2.3神经系统不良反应:可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。有些症状不常见,如多动、兴奋、幻觉、震颤等,发生率一般小于5%。 4.2.4泌尿系统不良反应:可引起尿蛋白、管型,尿中可出现红、白细胞等,严重者可引起间质性肾炎。长期或大量使用NSAIDs可使肾脏合成的PGs尤其是PGE 1受到抑制,PGE1是肾脏的肾素-血管紧张素调节介质,对肾血流动力学与机体的水盐平,在一项多中心的临床研究中,长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2.1倍。[6] 4.2.5血液系统不良反应:部分NSAIDs可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等。 4.2.6过敏反应:特异体质者可出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。滥用可能会造成成瘾 4.2.7心血管系统不良反应:有研究发现,NSAIDs能明显干扰血压,使平均动脉压上升。另有报道,服用罗非昔布18个月后,患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性增加了。 4.2.8 其他不良反应 所有NSAIDs都有中枢神经系统反应,如头晕,头痛,嗜睡,精神错乱等。其他不良反应如耳聋,耳鸣,视力模糊,味觉异常心动过速和高血压等[1] NSAIDs即为非甾体抗炎药,是一大类不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物。NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后,100多年来已有百余种上千个品牌上市,而且在不断增加,新型的NSAIDs不断问世投入临床使用。时至今日,N S A I D s 的有效性和安全性一度受到了严峻的考验,合理选用非甾体抗炎药物,并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究对于NSAIDs 的研究及认识尚待深化 参考文献 〔1〕药理学 杨宝峰主编 第七版 北京:人民卫生出版社 2008.1 〔2〕非甾体类抗炎药的研究进展刘敏 赵子剑 现代中医药2005年1期 〔3〕非甾体类抗炎药的常见不良反应及预防 韩爱强 中国乡村医药2008年8期 〔4〕非甾体类抗炎药与心血管疾病的研究进展 朱毓[1] 吴美华[2] 中国临床药理学与治疗学-2008年3期 〔5〕非甾体类抗炎药抗肿瘤作用及其机制研究进展 付剑江 陈晓光 国外医学:肿瘤学分册2004年1期 [6] 止痛药和非甾体类抗炎药肾损害 裴雯 胡昭 中国社区医师 2006年6期