人与神
1. 药物设计方法研究:发展计算蛋白质和小分子结合能的半经验预测方法,发展快速熵效应计算方法。在发展结合能的半经验预测方法的同时发展蛋白质和小分子的分子对接方法,并开发具有自主知识产权且计算准确的分子对接程序。基于人工智能以及统计建模等领域的最新技术,进行基于分子结构的ADMET预测方法的研究,继续改进和发展几种重要但难度较大ADMET性质的预测模型。2. 计算生物学和生物信息学研究:发展基于分子动力学模拟、自由能计算、自由能分解以及统计分析的蛋白质/多肽以及蛋白质/蛋白质相互作用预测方法研究。研究的重点是预测通过蛋白质结构域(SH3, SH2,WW以及PDZ)介导的蛋白质/蛋白质相互作用网络。3. 药物设计中重要问题的研究:研究药物设计和开发中的重要问题,尤其是药物的抗药性问题。采用分子动力学、自由能计算等理论方法研究与艾滋病、流感以及丙型肝炎相关靶点中由单点或多点突变所导致的抗药性的机制。发展抗药性的定量预测模型,基于理论预测和化学生物学实验,设计具有较好抗药性特性的先导化合物。4. 基于重要靶点的药物设计研究:结合计算机辅助药物分子设计方法以及化学生物学实验,开展与癌症和丙型肝炎相关的重要靶点的药物设计研究,力争发现具有较好活性的先导化合物。5. 基于传统中药资源的药物设计研究:发展包含传统中药方剂、中草药信息以及化合物成分在内的中药资源专家系统。采用计算机辅助药物分子设计方法,从中药资源专家系统中确定能抑制重要靶点的活性分子。结合化学生物实验(主要是中草药分离提取以及生物活性测试),从中草药中发现治疗重要疾病的先导化合物。主要成果和技术贡献:共发表SCI收录杂志论文100余篇,合作出版论著《计算机辅助药物分子设计》、《化学统计学》、《Frontier in Medicinal Chemistry》和《Annual Reports in Computational Chemistry》4部,参与世界著名计算机辅助药物分子设计多媒体教材《Molecular Conceptor courseware》编写工作;以主要撰写人编写的《计算机辅助药物分子设计》一书已成为国内相关专业研究生最重要的教材和专业参考书之一,具有广泛的影响。发表论文和著作被他人引用800余次,H-指数为19。从2004至今受邀为国际杂志(Current Medicinal Chemistry, Current Pharmaceutical Design, Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, Current Computer-Aided Drug Design)撰写综述性论文8篇。担任国际杂志Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening客座编委和多个国内外重要杂志的审稿人,包括Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Physical Chemistry B, Molecular Pharmaceutics, Expert review of clinical pharmacology, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, ChemMedChem, Proteins, Bioorganic & Medicinal Chemistry letters, Journal of Pharmacy and Pharmacology, Biomarker Insights, Medicinal Chemistry, 中国科学、化学学报以及物化学报等等。近年主要在计算生物学、生物信息学、化学信息学和药物分子设计等领域从事研究工作。在耐药性预测中,申请人和其合作者发展了一种基于贝叶斯统计模型的耐药性分析方法;该工作首次把生物信息学分析和分子模拟进行了很好的结合并用于耐药性的研究,研究论文以并列第一作者在PNAS发表后,引起了很大的关注,Science Daily、UCSD News Center和The Harvard Crimson等媒体进行了专访和报道,认为这是耐药性研究领域的重大进展。在生物信息学和计算生物学方面,发展了基于残基/残基能量(MIEC)分解,偏最小二乘(PLS)以及支持向量机(SVM)的能较为准确地预测蛋白质结构域和多肽之间相互作用的MIEC-PLS和MIEC-SVM模型;该方法首次把自由能计算和传统生物信息学方法进行了较好地结合,对于蛋白质结构域的专一性的研究以及揭示基于蛋白质结构域家族的蛋白质/蛋白质相互作用网络具有重要的意义。在分子模拟方面,发展了MORT C++模板库;基于MORT,发展了新一代的分子结构处理模块gleap,MORT和gleap被著名的分子模拟软件包AMBER10所采用。在化学信息学和药物设计方面,采用传统统计方法以及人工智能方法发展了一系列基于分子结构的药代动力学性质(ADME)预测模型和数据库;水溶性预测模型被著名分子模拟软件系统MOE采用,脑血屏障数据库被著名ADME专家系统KnowItAll采用,生物利用度数据库被QSAR World Challenge 2008用作为竞赛的标准数据。多种预测模型和数据库被国际大型药物公司广泛使用。此外,在定量构效关系、药效团模型、计算机辅助药物分子设计以及分子筛和高分子模拟等领域也做了大量的工作。