非劣效性研究

非劣效性试验是检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验，多用于有客观疗效指标的临床研究中。非劣效性试验的原假设为试验药(T)总体疗效比对照药(C)总体疗效要差，且差值是-（非劣效性界值）或更小的负值；而备择假设为试验药总体疗效要比对照药好，或者虽然比对照药差，但其差值比-大。拒绝了原假设即可得出试验药比对照药非劣效的结论。等效性试验是检验一种药物是否与另一种药物疗效“相等”的试验（实际为相差不超过一个指定的界值）。例如研究仿制药与原药的疗效是否“相等”、小剂量来替代大剂量的疗效是否“相等”、短疗程药物来替代长疗程药物的疗效是否“相等”。其原假设为总体参数间差别超过或等于一个研究者规定的等效性界值，而备择假设为总体参数间差别小于研究者规定的等效性界值。为了说明“等效”，需要同时进行两次非劣效检验，分别推断。仅当既说明试验药非劣效于对照药，又说明对照药非劣效于试验药时，才能得出两药“等效”的结论。优效性试验是检验一种药物是否优于另一种药物的试验，一般对于以安慰剂作为对照的试验常用优效性试验。优效性试验的原假设为试验药(T)总体疗效等于对照药(C)的总体疗效，或试验药劣于对照药；而备择假设为试验药总体疗效优于对照药。拒绝了原假设即可得出试验药比对照药优效的结论。在评价临床试验的疗效时，常用的假设检验有非劣效性试验、等效性试验和优效性试验。拓展资料：假设检验(Hypothesis Testing)是数理统计学中根据一定假设条件由样本推断总体的一种方法。具体作法是：根据问题的需要对所研究的总体作某种假设，记作H0；选取合适的统计量，这个统计量的选取要使得在假设H0成立时，其分布为已知；由实测的样本，计算出统计量的值，并根据预先给定的显著性水平进行检验，作出拒绝或接受假设H0的判断。资料参考来源：百度百科-假设检验

求差值的置信区间。然后用置信区间的下限和-临界值进行比较即可判断非劣效性。

阴性对照和阳性对照是针对“预期结果”而说的。凡是肯定出现预期结果的组，为阳性对照组。凡是肯定不会出现预期结果的组，为阴性对照组。例如研究某种药物A的降血糖作用：实验对象为糖尿病小鼠，给药方式为灌胃，预期结果是血糖下降。如果只给小鼠灌生理盐水，是空白对照组；如果给小鼠服用药物A，是阳性对照组，药物A使血糖下降；如果只给小鼠灌葡萄糖水，是阴性对照组，血糖不但没降，反而会上升。扩展资料：“阴性”和“阳性”在医学上使用得较多，已成为一种术语，是泛指存在与否，或用来表示某种检查的结果。一般来说，阳性代表有病或者有病毒，阴性代表正常。表示体格检查的结果时：如果某人患冠心病或范围较小的肺结核，医生听诊时不一定能发现问题，于是就会说心肺无阳性体征，或说心肺阴性，或写成心肺(-)。表示试验的结果时：做结核菌素试验，如局部未出现红肿，叫OT(-)，表明对结核菌无免疫力，应接种卡介苗。表示化验的结果时：乙型肝炎“二对半”化验。如e抗原阳性(+)，表明有很强的传染性，如仅有表面抗体阳性(+)，表明对乙型肝炎病毒已具有免疫力，一般来说没有传染性。表示拍片的结果时：肾结石的成分如是草酸钙，拍平片时影子很深，叫“阳性石”，痛风患者由于肾结石的成分是尿酸，影子很淡，叫“阴性石”。参考资料来源：百度百科-阳性对照参考资料来源：百度百科-阴性对照

在晚期和/或转移性结肠直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗（1331mg/m[sup]2[/sup]/天，每日2 次口服，n=39），卡培他滨间断治疗（2510mg/m[sup]2[/sup]，每日次口服，n=34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨1657 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次口服，n=35；甲酰四氢叶酸60mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的建议剂量。卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势，而不良反应却有所增加。基于总体安全性和疗效，选择卡培他滨1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次口服，治疗2 周后停药1 周的方案用于进一步临床研究。结肠癌辅助化疗在Dukes‘C 期的结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验，研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。该研究旨在比较卡培他滨与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5－FU/LV）静脉滴注的无病生存率（DFS）。该研究中，1987 例患者随机接受卡培他滨或5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。希罗达用药剂量为1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治疗2 周后停药1周，即3 周为一个疗程，共计8 个疗程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为425 mg/m[sup]2[/sup]和 20 mg/m[sup]2[/sup]，在第1 天至第5 天静脉滴注，以4 周为一个疗程，共计6 个疗程（24周）。入组患者需满足以下条件：年龄18 至75 岁，组织学证实Dukes C 期结肠癌，有至少一个淋巴结阳性，且接受过原发性肿瘤根治术（在随机分组前8 周内），无肉眼或显微镜下观察到残余肿瘤的证据。此外，患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），且在随机分组时，ECOG 体能评分为0 或21(KPS≥70%)，嗜中性粒细胞绝对数（ANC）≥1.5x109/L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5 倍 ULN（正常上限），总胆红素≤1.5 倍ULN（正常上限），天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶(AST/ALT)≤2.5 倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。 表11 中给出了卡培他滨组和5－FU/LV 组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。 所有肾功能正常或轻度受损的患者，按照完整的起始剂量1250 mg/m2 每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损（肌酐清除率为30 至50 mL/min）患者的起始剂量有所降低（参见【用法用量】部分内容）。随后，所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗（见表12）。 中位随访时间为53 个月。在无病生存率（DFS）方面，卡培他滨对比5-FU/LV 的风险比为0.87（95％置信区间为0.76-1.00)。由于风险比的双侧可信区间上限值低于1.20，故认为卡培他滨的疗效同5-FU/LV 相比具有非劣效性。非劣效性界值为1.20，相当于保留了75％的5-FU/LV 治疗收益。中位随访时间53 个月进行分析时，存活率数据并不完善。两组总生存期无显著的统计学差异（风险比0.88，95％C.I. 0.74-1.05，p＝0.169）。 转移性结直肠癌从两项包括了1207 例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料，支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的120 个中心进行。研究1 在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究2 在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。两个试验总共603 例患者随机分入卡培他滨治疗组（1250 mg/m2，每日2次，治疗2 周后停药1 周，即3 周为一个疗程）；604 例患者随机分入5-FU 和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸20 mg/m2 静脉注射后5—氟尿嘧啶425mg/m2 静脉快速注射，第1 天至第5天用药，每28 天一个疗程）治疗组。两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率（完全及部分缓解）进行了评估。缓解根据WHO 的标准定义，并提交给一个独立的审查委员会（IRC）。赞助方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与IRC 之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。卡培他滨组和5-FU/LV 组患者的基线人口统计学特征见表14。 两项III 期临床试验的疗效终点见表15 及表16。 在研究1 和研究2 中，卡培他滨的客观缓解率优于5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异，评估两试验中卡培他滨与5-FU 的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的5-FU/LV 的生存效果百分数。对5-FU/LV 生存效果的估计，来自于一篇荟萃分析，该分析总结了10 篇文献发表的5-FU 对比5-FU/LV 的随机研究（其中5-FU/LV 与研究1 和2 中的对照组相似）。比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例（95%可信区间的上限）在5-FU/LV 和卡培他滨间的差别，如果5-FU/LV 的生存效果损失超过50%则排除。结果证明在研究2，5-FU/LV 维持的生存效果至少是61%，在研究1 至少是10%。合并分析的结果进一步明确了5-FU/LV 至少可以维持50%的效果。应当注意，效果维持的值是基于5-FU/LV 对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与5-FU/LV 真正等价的可能性（见表15 和表16以及图1）。乳腺癌在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西紫杉醇合用治疗乳腺癌进行了评估。乳腺癌联合化疗：根据I 期研究的结果确立了卡培他滨在III 期临床试验中与多西紫杉醇合用时所使用的剂量。I 期试验中，在3 周的疗程中使用一定剂量范围的多西紫杉醇与间断使用卡培他滨（治疗14 天后停药7 天）的疗法联合。联合剂量方案的选择基于3 周的疗程中使用多西紫杉醇75 mg/m[sup]2[/sup] 联合卡培他滨（1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治疗2 周后停药1 周）的耐受情况。3 周的疗程中使用100 mg/m[sup]2[/sup]剂量的多西紫杉醇在III 期研究中作为对照组。在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的75 个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西紫杉醇的疗效进行了评估。共511 例转移性乳腺癌患者入组，基本特点为对蒽环类药物耐药或者在含蒽环类药物方案化疗中或化疗后复发，或在含有蒽环类药物方案辅助化疗中或化疗完成后二年内复发。255 例患者随机分入联合治疗组，以3 周为一个疗程接受卡培他滨1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，以及多西他赛75 mg/m[sup]2[/sup]静脉滴注1 小时。在单药治疗组，256 例患者以3 周为一个疗程接受多西紫杉醇100 mg/m[sup]2[/sup]静脉滴注1 小时。患者的人口统计学特征见表17。 如表18 以及图2 和图3 所示，卡培他滨联合多西他赛化疗较多西他赛单药化疗显著改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率，并有统计学意义。 乳腺癌单药化疗：在美国和加拿大的24 个中心进行的一个开放单组试验对卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有162 例IV 期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤缓解率，缓解定义为可测量的肿瘤二维垂直方向直径之积的总和减少≥50％至少1 个月。给药方案为卡培他滨1255mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，以3 周为一个疗程。所有患者（n=162）和那些肿瘤可测量者（n=135）的基线人口统计学和临床特征见表19。耐药定义为治疗期间出现疾病进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗6 个月内复发。 对紫杉醇和一种蒽环类药物均耐药患者肿瘤的缓解率见表20。 对于43 位双重耐药的亚组患者，中位疾病进展时间是102 天，中位生存期是255 天。135位具有可测量病灶的患者人群缓解率为18.5%（1 例完全缓解，24 例部分缓解），这135 例患者化疗较少耐药（见表20），中位疾病进展时间是90 天，中位生存期是306 天。胃癌：一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，探讨了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。全球共有42 个研究中心参与，分别来自中国（包括香港）、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭。入组患者按地区随机分层分为如下四个地区：中国、韩国、俄罗斯和中美/南美地区（C/S）。各个区域分配到研究组和对照组的患者例数比较均衡 (见下表) 。 本试验共入组316 例患者，160 位患者随机接受卡培他滨（1000 mg/m[sup]2[/sup] 每天2 次，连续治疗2 周后，停药1 周）和顺铂（80 mg/m[sup]2[/sup] 2 小时输完，每3 周一次）治疗。156 位患者随机接受5-FU（每天800 mg/m[sup]2[/sup]，第1 天至第5 天连续输注，每3 周1 次）和顺铂（80mg/m[sup]2[/sup]在第1 天2 小时输完，每3 周1 次）治疗。研究组和对照组的患者基线特征均衡良好 (表21) 。 本试验的疗效分析结果显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期和转移性胃癌的疗效不亚于5-FU/顺铂，并且具有显著统计学意义。无进展生存时间、生存期、疾病进展时间的风险比也显示了卡培他滨/顺铂对比5-FU/顺铂能够减少10％－20％的疾病进展或死亡风险。具体结果见表22，图4和图5。 在本试验中，中国入组了127 例患者，卡培他滨/顺铂组63 例，5-FU/顺铂组64 例。疗效分析结果也证实了卡培他滨/顺铂组无疾病进展生存时间(PFS)不亚于5-FU/顺铂组，有显著统计学意义。卡培他滨/顺铂组与5-FU/顺铂组相比，总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)均优于FP 组（表23，图6 和图7）。

本节内容所展示的数据分别来自4个在成年类风湿关节炎患者中进行的随机对照临床试验和4个在成年强直性脊柱炎患者中进行的临床试验。　　[u]成人类风湿关节炎[/u]　　一项随机、双盲、安慰剂对照的研究对依那西普的有效性进行了评估。该研究评价了234位活动性类风湿关节炎患者，这些患者至少使用了一种但不超过四种改善病情的抗风湿药物（DMARD）治疗无效，连续6个月每周2次皮下注射给予10mg或25mg依那西普或安慰剂。将这项对照试验的结果以美国风湿病学会（ACR）反应标准对类风湿关节炎改善的百分比进行呈现。　　在治疗第3个月和第6个月，依那西普治疗患者的ACR20和ACR50反应高于安慰剂对照组（第3个月和第6个月依那西普的ACR20分别为62%和59%，安慰剂的ACR20分别为23%和11%，依那西普的ACR50分别为41%和40%，安慰剂的ACR50分别为8%和5%；在所有时间点依那西普与安慰剂的ACR20和ACR50反应进行比较的p[0.01）。接受依那西普治疗的患者中约有15%在3个月和6个月时达到ACR70，与之相比，安慰剂治疗组的患者则少于5%。依那西普治疗组的患者中，临床疗效一般在开始治疗后1-2周内出现，基本上总会在3个月内出现。试验可见剂量效应关系，10mg剂量的疗效介于安慰剂与25mg之间。对于ACR标准中所有指标以及ACR中没有涉及的其他RA指标，如晨僵，依那西普都明显优于安慰剂。试验中每三个月要进行一次健康评价问卷（HAQ），对包括残疾、生活力、精神健康状态、一般健康状态以及关节炎相关的健康状况子项进行评价。与安慰剂组相比，依那西普治疗的患者在第3个月和6个月时，HAQ的所有亚项均有所改善。　　依那西普停药后，关节炎症状一般在一个月内再次出现。停药达24个月后再次使用依那西普治疗，根据开放性研究结果，这些患者能和未中断用药的患者取得一致的临床疗效。在接受依那西普连续治疗的开放性延长期治疗的患者中，已经观察到长达10年的持续疗效。　　在一项随机、活性药对照的研究中对依那西普与甲氨蝶呤有效性进行了比较，该试验以盲性放射相评价作为主要终点，在632位从未接受过甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿关节炎成人患者中（病程[3年）进行。连续24个月每周两次皮下注射10mg或25mg的依那西普，甲氨蝶呤的剂量在试验的前8周从每周7.5mg逐渐增加到每周20mg，并持续到24个月。25mg依那西普组在治疗2周内包括活动性发作在内的临床改善效果与先前进行的试验相同，并持续到24个月。在用药前患者中度失能，平均HAQ值为1.4到1.5。25mg依那西普治疗12个月后获得实质性改善，约44%的患者HAQ达到正常值（小于0.5）。这个效果可以维持到研究的第二年。　　在此研究中，关节结构性损伤采用放射相评价，以Sharp总分（TSS）及组成部分即侵蚀（Erosions）评分、关节间隙狭窄（JSN）评分的变化表示。获得手/腕和脚部在基线、第6个月、12个月、24个月的放射学图像。10mg依那西普对关节结构性损伤的效果始终低于25mg的依那西普。25mg依那西普在12个月和24个月的侵蚀评分都明显优于甲氨蝶呤。甲氨蝶呤和25mg依那西普的TSS和JSN得分无显著的统计学差异。结果见下图。　　放射相变化：RA患者（病程[3年）中依那西普与甲氨蝶呤的比较　　　　另外一项活性对照的随机双盲试验中在682名成年类风湿关节炎患者中（病程从6个月至20年，平均5年，并对MTX外至少一种DMARD治疗不佳）比较了依那西普单独用药（25mg 每周2次）、甲氨蝶呤单独用药（7.5-20mg 每周1次，平均20mg）以及依那西普和甲氨蝶呤联合用药的临床有效性、安全性和放射学进展。　　与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药治疗组患者在第24和52周达到ACR20、ACR50、ACR70的比例以及DAS和HAQ评分改善显著提高（详见下表）。治疗24个月以后，与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药的优势也较为显著。　　12个月的临床有效性结果：比较依那西普、甲氨蝶呤以及依那西普/甲氨蝶呤合用治疗病程为6个月-20年的RA患者　　　　12个月时，依那西普单药治疗比MTX单药治疗的放射相进展较小。与依那西普组或MTX单独用药相比，依那西普/MTX联用后放射相进展得到显著改善（参见下图）。　　放射相进展：比较依那西普、甲氨蝶呤以及依那西普/甲氨蝶呤合用治疗病程为6个月-20年的RA患者（治疗12个月的结果）　　　　治疗24个月后，与依那西普组或MTX单独用药相比，依那西普/MTX联用后放射性进展也得到显著改善。同样依那西普单药治疗也优于MTX单药治疗。　　在一项分析中，将试验中由于任何原因脱落的患者均视为发生进展，治疗24个月时与单独使用依那西普或甲氨蝶呤相比，依那西普与甲氨蝶呤合并使用后未出现进展（TSS改变≤0.5）的患者比例较高（分别为62%，50%和36%；p[0.05）。依那西普和甲氨蝶呤单独使用之间也具有显著性差异（p[0.05）。试验中完成全部24个月治疗的患者中，无进展率分别为78%、70%和61%。　　一项在420位活动性RA患者中进行的双盲、安慰剂对照的临床研究中评价50mg依那西普（25mg×2，皮下注射）每周一次给药的安全性和有效性。在此项研究中，给予53名受试者安慰剂、给予214名受试者50mg依那西普每周1次以及给予153名受试者25mg依那西普每周2次。在第8周，两种依那西普治疗方案对改善RA指征和症状的安全性和有效性相当；第16周的数据并未显示两种治疗方案具有可比性（非劣效）。　　[u]成人强直性脊柱炎[/u]　　在3项随机、双盲的研究中评价了依那西普治疗强直性脊柱炎的疗效，给药方案为每周2次给予25mg依那西普或安慰剂，试验总共入组401例患者，其中203例给予依那西普治疗。三个试验中最大的一个试验，入组的患者年龄在18岁到70岁之间（n=277），患有活动性的强直性脊柱炎，其定义为：平均晨僵持续时间和严重程度的视觉模拟评分（VAS）须≥30分，且有如下3项其它指标中的2项的VAS评分须≥30分：患者总体评价、夜间疼痛和背部总疼痛的VAS均值以及10项Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）问卷的平均评分。使用DMARDs、NSAIDs或皮质类固醇治疗的患者可在研究期间继续使用这些药物的稳定剂量。试验排除脊椎完全强直的患者。138例患者持续6个月每周两次皮下注射25 mg依那西普或安慰剂治疗（剂量设定是依据在RA患者中进行的剂量摸索试验确定的）。　　主要疗性指标是强直性脊柱炎评估指标（ASAS20）4项中至少有3项（包括患者的总体评价、背痛、BASFI和炎症）的改善≥20%（ASAS 20），且无剩余指标的恶化。ASAS 50和70反应者适用相同的标准，即分别有50%的改善或70%的改善。　　与安慰剂相比，在开始治疗后两周，依那西普治疗患者的ASAS20、ASAS50和ASAS 70得到显著改善。　　安慰剂对照试验中强直性脊柱炎患者的反应　　　　在接受依那西普治疗的强直性脊柱炎患者在第一次访视时（第2周）即出现临床反应，并在6个月的治疗期间一直保持不变。基线期接受药物联合治疗的和不联合用药的患者，临床疗效相似。　　在两个较小的强直性脊柱炎试验中也获得了类似的结果。　　第4项双盲、安慰剂对照的试验中入组了活动期强直性脊柱炎患者356例，评价给药方案为50mg（25×2）每周1次皮下给药与25mg每周2次皮下给药的安全性和有效性。50mg每周1次与25mg每周2次给药的安全性和有效性特点相似。　　[国内临床试验]　　国内开展了两项针对活动性类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）的注册临床试验。第一项临床试验是为期24周的随机、多中心、安慰剂对照研究，评价依那西普在未能对甲氨蝶呤有效应答的中国活动性类风湿关节炎（RA）受试者中的疗效和安全性（0881A1-319-CN）。该研究比较正在接受甲氨蝶呤（MTX）治疗的RA患者，每周一次皮下注射50mg依那西普与安慰剂的疗效和安全性，包括12周双盲治疗阶段和12周安全性开放研究阶段。双盲期共入组156例患者，其中依那西普+MTX组77例，安慰剂+MTX组79例；共149例受试者完成双盲期治疗， 146例完成开放期治疗。　　经过12周治疗，依那西普+MTX组有62.3%（48/77例）的受试者达到ACR20（主要终点），其可信区间为[51.5~73.2%]，比安慰剂+MTX组（22.8%）高约40%，比例差值的95%可信区间为[25~54%]。给药第4周时，两组间的比例差值为23%，其95%可信区间为[9~36%]。此结果具有显著的意义，表明依那西普+MTX起效迅速，与安慰剂+MTX相比显著改善RA。超过24周的给药证明，依那西普+MTX的安全性与耐药性与之前的全球临床研究结果保持一致。　　另一项是为期12周针对中国强直性脊柱炎（AS）受试者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床研究，包括6周双盲治疗阶段和6周的开放性治疗阶段（0881A1-322-CN）。双盲治疗期，受试者随机接受50mg依那西普或安慰剂每周一次皮下给药。　　共入组152例受试者，其中依那西普组74例，安慰剂组78例；147例受试者完成开放治疗。经过6周治疗，依那西普组有86.5%（64/74例）受试者达到ASAS20[主要终点]，其95%可信区间[78.7~94.3%]，比安慰剂组高57%，比例差值的95%可信区间为[44.2~69.8%]。给药第2周时，两组间获得反应的患者比例差为45.3%，可信区间为95%。具有显著意义，表明依那西普起效迅速，与安慰剂相比显著改善强直性脊柱炎。12周的给药证明，依那西普+MTX的安全性与耐药性与全球临床研究结果保持一致。

临床上的效果评价很少用等效性来评价，一般等效性是指不能比对照差，但是也不能比对照好。。必须在一个范围内，在统计检验上是双侧的。所以等效性检验的确是常用语生物等效性里。在临床上，我觉得楼主可能想问的是试验药和对照药相比没差别的那种试验，那最常使用的就是非劣效试验。比较单侧，只要试验不比对照差就可以了。。。生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。生物等效试验跟临床等效试验是不一样的，不过还是要谢谢你。

本指导原则的目的是向药品注册申请人(简称申请人)或/临床研究者提供合理思路,以便于其能够整理出内容完整、表述明确、结构良好、易于评价的临床试验报告。临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述;对试验实施过程应条理分明地描述;应该包括必要的基础数据和分 析方法,以便于能够重现对数据和结果的分析。 本指导原则包括了以下的临床研究:I期临床试验(耐受性试验和临床药代动力学试验)、II期/III期临床试验、生物利用度/生物等效性试验。关于这几类临床研究的技术要求,请参阅相关的指导原则。本指导原则主要针对试验报告的格式和内容进行阐述,也适用于其它以注册为目的的临床研究。 本指导原则只对临床试验报告的结构和内容提出了原则框架,列出了报告 中应涵盖的基本点,不可能做到完全细化。鉴于临床研究的复杂性,对格式和内容可根据研究的具体情况进行适当的调整。 二、临床试验报告的结构与内容 (一)首篇 首篇是每份临床试验报告的第一部分内容,所有单个的临床试验报告均应 包含该部分内容。 首篇中各标题下的内容均应分页单列。首篇内容不必标注“首篇”的字样。1、封面标题 包括受试药物通用名、研究类型、研究编号、研究开始日期、研究完成日 期、主要研究者(签名)、研究单位(盖章)、统计学负责人签名及单位盖章、药品注册申请人(盖章)、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资 料保存地点。2、目录 列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。3、研究摘要(附样表) 对所完成的研究的摘要介绍,应以重要的数据体现结果,而不能仅以文字和P 值来叙述。如需要,应附有完成的各期临床试验一览表。 4、伦理学相关资料 须申明完成的临床试验严格遵守赫尔辛基宣言(the Declaration of Helsinki) 的人体医学研究的伦理准则,须申明本临床试验方案及其修订申请均经伦理委 员会(IEC 或IRB)审核批准,须提供伦理委员会批准件,须提供向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本。5、试验研究人员 列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历(列 于附件中),主要研究人员包括主要研究者及各中心主要参加人员、统计学分析 的负责人、临床试验报告的撰写人。6、缩略语 临床试验报告中所用的缩略语的全称。 (二)正文内容和报告格式1、基本内容 本部分内容为各类临床试验报告的格式中所包含的主要项目的原则性说 明。 1.1 引言 介绍受试药物研发的背景、依据及合理性,所针对的目标适应症人群,目 前治疗方法及治疗效果等;说明本研究实施的合法依据及申请人和临床研究单位间的合作情况。1.2 试验目的本临床试验所要达到的目的。 1.3 试验管理对试验的管理结构和实施 GCP 的情况进行描述。管理结构包括主要研究者、主要参加人员、指导委员会、管理/监查/评价人员、临床试验机构、统计分析人员、中心实验室设施、合同研究组织(C.R.O.) 及配送管理等。 实施GCP的情况指试验参加人员的培训、监查/稽查情况、发生严重不良事件的报告制度、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问 题及其处理措施等。1.4 试验设计 1.4.1 试验总体设计及方案的描述 试验的总体设计(如平行设计、交叉设计等)和方案的描述应清晰、简洁, 必要时采用图表等直观的方式,试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。包括下列方面:治疗方法(药物、剂量和具体用法)、受试研究对象及样本量、设盲方法和程度(非盲、单盲、双盲等)、对照类型、研究设计(平行、交叉)、分组方法(随机、分层等)、试验各阶段的顺序和持续时间(包括随机化前和治疗后、撤药期和单盲、双盲治疗期,应指明患者随机分组的时间,尽量采用流程图的方式以直观表示时间安排情况)、数据稽查及安全性问题或特殊情况的处理预案、期中分析情况。1.4.2 试验设计及对照组选择的考虑 应阐明所设对照的确定依据及合理性。对试验设计中涉及的药物的清洗期、给药间隔时间的合理性的考虑应进行 说明。如果未采用随机化分组,则应详细解释和说明用以有效克服系统选择性 偏倚的其他技术措施。 如果研究中不设对照组,应说明原因。 1.4.3 研究对象的选择确定合理可行的入选标准、排除标准和剔除标准。 根据研究目的确定入选标准,说明适应症范围及确定依据,选择公认的诊断 标准,注意疾病的严重程度和病程、病史特征、体格检查的评分值、各项实验室检验的结果、既往治疗情况、可能影响预后的因素、年龄、性别、体重、种族等。 必要时进行合理的论证。 从安全性和试验管理便利性考虑的排除标准应进行说明,并注意排除标准对 整个研究的通用性及安全有效评价方面的影响。 事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑,并说明理由。对剔除的 受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。 1.4.4 试验过程 详细描述试验用药在临床试验中的应用过程及其相关事宜。 列出试验用药的名称、剂型、规格、来源、批号(如采用多个批号,对各受试者采用的药物批号应登记)、效期及保存条件,对特殊情况的对照药品应进行说明和评价。对试验用药的用法用量(包括剂量及其确定依据、给药途径、 方式和给药时间安排)应详细描述。 详细描述随机化分组的方法和操作,说明随机号码的生成方法,应在附件 中提供随机表(多中心的研究应按各中心分别列出)。 描述盲法的具体操作方式(如何标注瓶签、编盲过程、设置应急信件,双模拟技术等)、紧急破盲的条件、数据稽查或期中分析时如何确保盲法的继续、 无法设盲或可以不设盲的合理理由并说明如何控制偏倚。 描述除试验药品外的其他药品的使用、禁用、记录情况及其规定和步骤, 并评价其对受试药物的结果观察的影响,阐明如何区分和判断其与受试药物对观察指标的不同效应。描述保证受试者良好依从性的措施(如药品计数、日记 卡、血/尿等体液标本药物浓度测定、医学事件监测等)。1.4.5 有效性和安全性指标 包括具体的有效性和安全性指标、实验室检查项目、测定时间安排、检测 方法、负责人员、流程图、注意事项、各种指标的定义及其检测结果(如心电图、脑电图、影像学检查、实验室检查等)。说明不良事件数据的获得方法,实 验室检查发现的不良事件的判断标准及其处理等。 如采用的有效性或安全性指标是非常规、非标准的特殊指标,应当对其准 确性、可靠性和相关性进行说明。 判断疗效的主要终点指标应清晰阐述,并提供相应的确定依据(如出版物、 研究指导原则等)。如使用替代指标,应提供相应依据。 测定药物浓度时,详细说明生物样本的采样时间和服药时间之间的相隔时 间,服药及采取标本时,饮食、合并用药、吸烟、饮酒和喝咖啡等的可能影响。 样本处理和测量方法应进行方法学确证,特殊情况应加以说明。 1.4.6 数据质量保证对保证指标测量的数据达到准确可靠的质量控制过程进行简要阐述,包括监 查/稽查的情况、数据录入的一致性、数值范围和逻辑检查、盲态审核及揭盲过程等。必要时,须提供质量控制的有关文件,如数据一致性检查、数值范围和逻辑检查的原始记录、盲态审核时的原始记录、研究者与监查员间交流的质疑表等。1.4.7 统计处理方案及样本量确定 应明确列出统计分析集(按意向性分析原则确定的全分析集 FAS、符合方 案集 PPS、安全性数据集)的定义、试验比较的类型(如优效性、等效性或非劣效性检验)、主要指标和次要指标的定义、各种指标的统计分析方法(为国内 外所公认的方法和软件)、疗效及安全性评价方法等。 重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理,包括描述性分析、参数估计(点估计、区间估计)、假设检验以及协变量分析(包括多中心研究时中心间效应的处理)。应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间, 并说明估计方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧,如果采用单 侧检验,应说明理由。 对各种主要和次要指标的定义应清晰明确,分析时对某些有数据病例的剔除应解释原因并加以详细说明。对研究中任何统计方案的修订须进行说明。 提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量 的估计值及其来源依据。1.4.8 试验进行中方案的修改 试验方案不宜更改。对进行中的研究进行的任何修改(如治疗组改变、入选标准改变、给药剂量改变、样本量改变等)均应说明,并应有伦理委员会批件。对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个 研究结果评价的影响。 1.4.9 期中分析 说明有无期中分析。如进行期中分析,应按照所确定的试验方案进行并说 明α消耗函数的计算方法。1.5 结果1.5.1 研究对象 1.5.1.1 受试者的描述参加试验的所有受试者人数可以图表方式加以描述,包括筛选人数、随机 化人数、完成试验人数及未完成试验人数。 对所有未完成试验的受试者应按中心和试验分组列出随机编码、人口学信 息(如年龄、性别)、入组及最后一次访视时间、药物剂量、同时合用其他药物的情况、未完成试验的原因(如失访、不良事件、依从性差等)、是否对其继续 随访及停药时是否破盲等进行分析说明。 1.5.1.2 试验方案的偏离 所有关于入选标准、排除标准、受试者管理、受试者评估和研究过程的偏 离均应阐述。报告中应按中心列出以下分类并进行总结分析:

缺铁性贫血是最常见的一种贫血，对人体的损害极大，那么缺铁性贫血的危害究竟有哪些呢？首先就是引发免疫力功能下降，缺铁性贫血可导致免疫力低下，这种小儿常患有各种感染且难以治愈。一、缺铁性贫血的一些危害，我们首先要弄明白，这样才能找到更准确合理的治疗方法。1、引发免疫功能下降免疫机能的下降，尤其反映在细胞免疫和白细胞吞噬力减退方面。所以，中度以上缺铁性贫血青少年，对疾病，尤其是呼吸道疾病，抵抗力普遍较低。2、体力劳动能力减底缺铁使骨骨骼肌里的呼吸酶、线粒体氧化酶和肌红蛋白浓度都下降，造成肌肉供氧不足、有氧代谢能力下降，血内乳酸堆集。所以，缺铁性贫血少年会肌肉爆发力、等张肌力等明显减低，更重要的是耐力活动的持久性也下降。3、 心血管系统较重的缺铁性贫血当血色素低于7克/分升时会有心率增快、心脏扩大甚至可听到收缩期杂音。 4、消化系统常出现舌乳头萎缩、厌食、胃肠功能弱、胃酸减少、消化吸收差。二、缺铁性贫血会导致免疫力下降，用什么治疗方法最好？1、如果确诊为缺铁性贫血，首先要给予补充铁剂，一般情况下口服铁剂的效果是比较好的，而且容易吸收，副反应也不是很重。2、饮食上多进食含铁丰富的食物，如海带、木耳、香菇、动物肝脏以及血制品、豆类等，少喝茶、咖啡，以免影响铁的吸收。3、也可以饭后服用铁剂或者小剂量开始服用，维生素C可以促进铁的吸收，可以同时服用维生素C。4、月经过多引起的缺铁性贫血，应调理月经，寄生虫感染者应驱虫治疗；恶性肿瘤者应手术或放、化疗；消化性溃疡引起者应抑酸治疗等。5、缺铁性贫血主要是补铁治疗，治疗性铁剂有无机铁和有机铁两类。缺铁性贫血为慢性疾病，经过治疗后，一般可治愈，且不会影响患者自然寿命。但根据疾病程度不同，治疗时间各异。6、缺铁性贫血应日常注意多吃富含铁的食物，如动物肝脏、动物血以及深绿色蔬菜等，及时补充流失的铁。婴幼儿应及时添加适当的辅助食品，避免偏食。多吃新鲜蔬菜及水果，利于铁的吸收。缺铁性贫血轻度的可适当活动，严重的应及时卧床休息，若有头晕、眼花等症状应立刻卧床。缺铁性贫血是体内铁的储存不能满足正常红细胞生成需要而发生的贫血。铁是合成血红蛋白必需的元素，当铁摄入量不足、吸收量减少、需要量增加、铁利用障碍或丢失过多时，会导致血红蛋白合成减少，形态学表现为小细胞低色素性贫血。

糖友降糖除了看重血糖外，糖化更重要，而纪立农教授的Free研究结果显示，无针注射胰岛素与有针注射胰岛素相比，无针注射胰岛素治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）下降幅度非劣效于有针胰岛素治疗组，并且具有统计学优效和临床优效；换言之，使用无针注射器的糖友，糖化血红蛋白达标率要明显高于使用传统有针胰岛素笔的。