多中心临床研究

　　医疗器械临床试验中的统计学问题　　《医疗器械临床试验规定》第十四条要求，医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。因此，医疗器械临床试验中的统计学问题是至关重要的，主要体现在以下几个方面：　　（一）试验的数据管理　　为了保证临床试验的质量，申办者应指派有经验的监查员对临床试验的全过程进行监控。监查员在研究者和数据管理员之间起着桥梁作用。为了保证数据的可溯源性，应做好以下几点工作：　　1、对每一临床试验的所有受试者，均应建立原始观察记录表（如病历）和一式三联、无碳复写的病例报告表（CRF）。　　2、在试验实施过程中的每次随访后，研究者要及时、准确、完整、无误清晰地填写病例报告表。试验结束后，病例报告表的原件应由监查员送交数据管理员，其余两份复印件分别由研究者和申办者各执一份，以便在试验监查及数据管理发现错误时对CRF进行及时、有效的修改和更正。　　3、数据管理员应根据病例报告表建立数据库，并保证数据库运行的正确性。　　对于研究时间很长、随访次数很多的临床试验，为了早日发现临床试验实施及CRF填写中的问题、缩短数据管理和统计分析的时间，可以采取每完成一次随访送一次CRF到数据管理和统计分析机构的做法。　　4、数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核（目视检查）。初步审核通过后，由两名计算机数据录入人员分别独立地将病例报告表输入数据库中（两遍录入），并用软件对两遍录入的结果进行比较（两遍核对的原则）。如果两个数据库中数据不一致，需对照原始病例报告表查出原因，进行范围和逻辑检查。　　只有在试验的全过程进行了严格的质量控制，才能建立高质量数据库，完成试验计划并达到最初的目的。　　5、临床统计学专家应根据临床试验方案和病历报告表，采用国内外公认的标准统计方法和统计分析软件对数据进行分析，并写出统计分析报告，以便提供给研究者作为撰写临床试验报告的依据。　　（二）样本量的计算　　临床试验的目的是在目标人群的样本中收集有关医疗器械安全性和有效性的证据，然后用统计分析将试验结论推广到真实世界中与试验人群具有相同特征的全部人群。因此，必须选择有代表性的样本进行临床试验，才能保证得到科学、有效的结论。　　通常，为了评价试验器械的有效性和安全性，应分别基于主要疗效评价指标或安全指标计算样本量，取其大者作为临床试验样本量。　　但是，基于安全性评价指标计算得出的样本量往往很大，对于目前国内厂家实力，临床试验难以实施。因此，目前国内医疗器械临床试验的样本量计算往往基于主要疗效评价指标。　　样本量计算时，首先应基于研究目的建立研究假设。研究假设分为零假设（或无效假设）和备择假设。例如，如果研究问题是“对于某个疾病，用试验器械治疗后，试验器械组疗效优于对照组吗”? 针对该问题的两个假设是：　　1、零假设H0。治疗组疗效不如对照组疗效。　　2、备择假设H1。治疗组疗效优于对照组疗效。　　实施者和研究者的目的就是要否定零假设，接受备择假设，即治疗组疗优于对照组疗效，并将从样本得出的结论推断到总体。　　在上述统计推断过程中，可能会犯两类决策错误，分别是Ⅰ类错误（也称为α错误或假阳性错误）和Ⅱ类错误(也称为β错误或假阴性错误)。我们通常将α叫做显著性水平，把1-β定义为检验效能，或把握度。　　一般而言，临床试验中对Ⅰ类错误和Ⅱ类错误的大小是有明确规定的。通常情况下，α不得超过5%（0.05），β不应大于20%(把握度不得低于80%)。　　在用于假设检验的样本量计算中，不但要用到上述两个错误概率，还应考虑检验的类型(有效、非劣效或等效)，进行非劣效或等效试验时必须指明有临床意义的治疗组与对照组疗效的差值，即：由临床专家确定的具有显著临床意义的结果变量间的差别。　　总而言之，样本的大小通常按照受试产品具体的特性、主要疗效评价指标及其参数来确定。应将样本量及其计算依据写在临床试验方案中。一般来说，进行样本量计算时，统计量应参照对照组已公开发表的国内外文献资料、国际标准、行业标准、部标或待测产品预试验的结果来估算。　　（三）偏倚的控制　　偏倚又称偏性，指在临床试验方案设计、实施及统计分析评价结果时，有关影响因素所致的系统误差，使得器械疗效或安全性的评价偏离真值。偏倚干扰得出正确的结论，在临床试验的全过程中均需防范其发生。有以下两个重要的控制措施：　　1、随机化　　多中心临床试验中，应采用中心随机的方法，即保证各研究中心内的治疗组与对照组是均衡可比的。随机分配表应由统计学专业人员使用国内外公用的统计分析软件产生，且具有可重现性。随机分配表是用文件形式写出的对受试者的处理安排，即处理的顺序表。　　2、盲法　　临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为双盲、单盲和非盲（开放）。所需要的设盲程度取决于潜在偏性的强度和严重性。单盲设计使病人不知道自己进入的是治疗组还是对照组；双盲设计使病人和研究者都不知道那一组是治疗组。　　医疗器械临床试验由于伦理、可操作性或器械的特殊性，经常无法进行盲法试验，此时可进行非盲的临床试验。但是，无论是单盲或非盲的临床试验，均应制定相应的控制试验偏倚的措施，使可能的偏倚达到最小。　　（四）统计分析方法　　临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件是国内外公认的，统计分析应建立在正确、完整的数据基础上，应根据研究目的、试验方案和观察指标选择正确的统计方法。一般可概括为以下几个方面：　　1、描述性统计：一般多用于人口统计学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。如：指出均数、标准差、最大值、最小值、中位数、百分率等。　　2、计量资料：采用T检验、秩和检验等方法进行。　　3、计数资料：采用卡方检验、校正卡方检验、Fisher精确检验等。　　（五）统计分析报告　　临床试验结束后，为了给研究者撰写临床试验总结报告提供依据，应将收集临床试验数据的病例报告表送交专业的数据管理和统计分析机构，以便对研究结果进行统计分析。专业的数据管理和统计分析机构除对各分中心数据进行统计分析外（国家药监局5号令要求），还应将所有各中心的数据合并在一起进行统计分析，并写出总结统计分析报告。统计分析报告中主要包括描述统计分析结果的表格和图形。　　对器械进行有效性评价时，应给出每个观察时间点（随访点）的描述性统计分析结果。列出检验统计量、P值。例如，两治疗组t检验结果中应包含每组人数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、两组比较的t值和P值。对于多中心临床试验，疗效评价时应调整中心效应和基线效应（如果基线变量组间不均衡）。　　器械的安全性评价，主要以描述性统计分析为主，包括使用器械情况（使用器械持续时间等）、不良事件发生率及不良事件的具体描述（包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验器械的关系等）；试验前后实验室化验值的变化情况，特别是试验前正常、试验后异常且有临床意义的情况；异常改变及其与试验用器械的关系及随访结果等。必要时可进行组间差异的显著性检验。

成人临床研究的结果按照各自适应症陈述如下，其后为儿童临床试验结果。侵袭性曲霉菌病在一项开放、无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病(IA)的病人（年龄：18岁至80岁）进行了使用本品的安全性、耐受性和疗效的研究。这些病人是对其它抗真菌治疗无效(采用其它疗法病情继续发展或没有改善），或者是不能耐受(肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其它急性反应）的病人。患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的，或者是很可能的。而患肺部以外曲霉菌病的病人其诊断都是确定的。病人在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg。平均持续的治疗时间为31.1天（范围：1至162天）。81%的病人为对既往抗真菌治疗无效的病人，而且他们中的大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或者接受了同种异基因骨髓移植。由一个独立的专家小组对病人的资料进行了分析。在接受了至少一剂本品治疗的病人中，有41%的病人(22/54)治疗有效。即所有体征和症状以及相关的放射学表现彻底消失(完全有效)或者出现有临床意义的改善(部分有效)。病情稳定、又未出现恶化被认为是治疗无效。在接受了7天以上本品治疗的病人中，有49%的病人（22/45）治疗有效。对于既往治疗无效或不能耐受的病人，本品治疗的有效率分别为34%（15/44）和70%（7/10）。另外，还对206名患侵袭性曲霉菌病的病人（与上述研究较好地匹配）的医疗记录进行了回顾，以便分析标准治疗（非研究性）的疗效。与本品在开放、无对照组设计的研究中的有效率41%(22/54)相比，既往标准治疗的有效率为17%(35/206)。多变量分析的结果显示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品治疗将是有益的。发热伴中性粒细胞减少病人中的经验性治疗共1111名持续发热伴中性粒细胞减少病人入组的一项临床试验使用的治疗药为本品（用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日1次50mg）或两性霉素B脂质体（用药方式为3.0mg/kg/天）。合适入选的病人接受了恶性肿瘤的化疗或造血干细胞移植，都是抗生素治疗无效的中性粒细胞减少者（持续96小时小于500个细胞/mm3）和发烧者（>38.0 C）。病人接受治疗直至中性粒细胞恢复正常，治疗期最长28天。然而，已确诊为真菌感染的病人可以延长治疗期。如果病人对药物耐受良好，但在治疗5天后发烧仍持续和临床症状加重，可以将用药剂量提高至70mg/天（对本品而言）和5.0mg/kg/天（对两性霉素B脂质体而言）。总体有效要符合以下5个标准：(1) 成功治疗任何基线的真菌感染，(2)用药期或治疗结束7日内无复发的真菌感染，(3)治疗结束后存活7日，(4)没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药，(5) 在中性粒细胞减少期间发烧症状消退。总体看来，本品（33.9%）和两性霉素B脂质体（33.7%）一样有效【0.2%的差异（95.2% CI -5.6, 6.0）】。儿童患者两项在年龄为3个月至17岁的儿童患者中开展的前瞻性、多中心的临床试验对本品的安全性和有效性进行了评估。第一项研究共募集了82名患者，年龄2至17岁，为随机化、双盲研究，作为儿童持续性发热和中性粒细胞减少症患者的经验治疗,以2:1的治疗方式（56名接受卡泊芬净，26名接受AmBisome）对本品（第1天给予70mg/m2负荷剂量，随后每日50 mg/m2 IV [每日不超过70 mg]）和AmBisome（每日3mg/kg IV）进行了比较。该研究的设计和有效性评价标准与在成人患者中的研究相似（参见XIXd.在发热性中性粒细胞减少患者中开展经验治疗的临床研究）。患者按危险类别分层（高危患者已行同种异体干细胞移植或患有复发性急性白血病）。两个治疗组均含有27%的高危患者。MITT分析结果显示，经过危险分层调整后的总成功率如下：本品为46.6% (26/56)，AmBisome为32.2% (8/25)。本品组和AmBisome组中高危患者的良好总应答率分别为60%（9/15）和0%（0/7）。第二项研究为前瞻性、开放性、非对照研究，评估了卡波芬净在侵袭性曲霉菌病（作为挽救性治疗用药）的儿童患者（年龄在3个月至17岁）中的安全性和有效性。基于已确立的关于确诊或疑似感染的EORTC/MSG标准确定该研究的诊断标准；这些标准与成人研究中为各种适应症所采用的标准类似。同样，本研究中使用的有效性时间点和终点与对应的成人研究类似。所有患者在第1天接受了70mg/m负荷剂量的本品后，以每日一次50 mg/m2 IV维持（每日不超过70mg）。在49名参与本品治疗的患者中，有48名进行了MITT分析。这48名患者中， 10名患有侵袭性曲霉菌病。卡泊芬净治疗结束后，经过MITT分析，治疗良好应答率如下：侵袭性曲霉菌病为50% (5/10)。

奇怪，上面的帖子，我怎么没办法编辑呢？补充说明一下，药代，需要分别单独做，专还是按新药本身的不属同规格就可以做算做不同剂量？多中心临床研究，可以先做1个，其余做生物等效性？还是可能需要根据不同剂量不同适应症，均做临床？晕啊，狂晕啊！！！

Ⅱ期临床3363363434试验是对治疗作用的初步评价阶段，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，允许从儿童开始药理评价,对那些影响肠.可见，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人)、Ⅳ期临床试验 主要是I期安全性 II期有效性 Ⅰ期临床试验 在新药开发过程中.但是;排泄性质和任何有益反应或不良作用，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量，称之为Ⅲ期临床试验，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以评价药物在人体内的性质，Ⅱ期临床研究的基础上,将给药于少数病人志愿者，即在不存在成人数据参照的情况下，使得他们对不良反应的耐受性更差.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护。在国外.即在严格控制的条件下，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上。 可以说。除了对成年病人研究外，并且很严重又没有其他治疗方法，进行扩大的多中心临床试验,称之为Ⅰ期临床试验,并可以多剂量给药。 以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例.通过Ⅰ期临床试验。而儿童人群具有突变敏感性、肝，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性）,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量。一般来讲、胃。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较，所以应当进行特别的研究来确定剂量,即药代动力学数据,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学。我国对此尚无明确规定，因此在决定药物应用于儿童人群时,为制定给药方案提供依据，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。 Ⅲ期临床试验 在Ⅰ，有时还要包括儿童的安全性,给药的剂量可逐渐提高、和肾的药物尤其如此,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的. 在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况，因为他们的身体不能有产地清除药物。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段,然生仔细监测药物的血液浓度\。如果一种疾病主要发生在儿童。Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何. Ⅱ期临床试验 通过Ⅰ期临床研究.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的，对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。试验结果应当具有可重复性,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式）、Ⅱ.随着对新药的安全性了解的增加，还要特别研究药物对老年病人、Ⅲ。 可以说临床前 小试产品--药效筛选--制备工艺优化数据---质量标准---中试放大---药理毒理----药剂工艺----稳定性实验----资料整理报批 临床 各类新药视类别不同进行Ⅰ本回答被网友采纳

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临床前小试产品--药效筛选--制备工艺优化数据---质量标准---中试放大---药理毒内理----药剂工艺----稳定性实容验----资料整理报批临床各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验主要是I期安全性II期有效性临床前小试产品--药效筛选3431333965--制备工艺优化数据---质量标准---中试放大---药理毒理----药剂工艺----稳定性实验----资料整理报批临床各类新药视类别不同进行ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ期临床试验主要是i期安全性ii期有效性ⅰ期临床试验在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然生仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.ⅱ期临床试验通过ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说，ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。ⅲ期临床试验在ⅰ，ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为ⅲ期临床试验。ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。

我想，楼主关心的应该是Global 和 Local 试验相比，经手的CRA能学到什么不同的东西吧？楼上的版各位都说过了，就临床研权究的本质来讲没有什么区别。但是，打个不恰当的比方，2所学校，1所是国内普通高中，1所是国际交流学校，1年下来，英语水平，看待问题的方式，对某个领域研究的理解，应该也是会有不同的吧？当然，任何试验的完成质量如何都是由各方面决定的。so local的试验也能积累经验，锻炼能力。比较而言，global的SOP更加完善，要求更加严格，需要协调的各方也会增加。各方的Audit会贯穿于试验，加上时不时收到的全球项目进展简报，试验中用到的各种操作系统，这些会使参与的医生也更加的投入，以更专业的姿态来面对CRA,面对试验。 查看原帖>>

据了解，近些年，各级医院普遍存在对DR设备不重视的现状，由此引发操作不规范，检查参数设置不合理，检查剂量偏差大等等不良使用方式，加剧了DR设备使用率的下降。目前世界发达国家对于DR各项参数均有规范要求，但国内外还没有包含全部四项参数的DR规范化检查指南，且各级医院对此需求越来越迫切，从而加速了本次“多中心研究”项目诞生的步伐。

此次中华医学会影像技术学会的专家团队和迈瑞DR科研团队和迈瑞DR设备核心用户团队携手合作，共同开展 DR 摄影规范化检查成像多中心临床研究，旨在探讨迈瑞DR摄影规范化检查成像的规范化、最优化摄影参数，获得基于迈瑞DR摄影设备、适合中国婴幼儿体型、并能够有效降低辐射剂量的DR规范化检查成像指南，期望通过此项研究可以使DR规范化检查成像成为常态，以造福广大患者。